Гетероциклизации SHN-типа в ряду 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-c]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Сердюк, Ольга Владимировна

• Сердюк, Ольга Владимировна
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Сердюк, Ольга Владимировна

Введение

1. Реакции нуклеофильного ароматического замещения водорода как способ аннелирования гетерокольца (литературный обзор)

1.1. Внутримолекулярные VNS-реакции

1.2. Внутримолекулярное /е/е-замещение

1.3. Внутримолекулярные окислительные с^—реакции

1.4. Тандемные с^ - ^Pso-reTepoциклизации

1.5. Тандемные с^-с^-гетероциклизации

1.6. Другие тандемные процессы, инициируемые с^—реакциями

1.7. Каскадные гетероциклизации, инициируемые с^—реакцией

2. Гетероциклизации g^-типа в ряду 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5с]пиридазин-5,7(6#,8//)-дионов (обсуждение результатов)

2.1. Аннелирование имидазолинового и имидазольного ядер

2.2. Аннелирование циклоалкано[6]пиррольного фрагмента

2.3. Синтез и свойства гетероциклических аналогов дибензо[а,о]пицена

2.4. Синтез циклогепта[1",2":4,5;4",3":4',5']бис(пирроло[2,3-с]пиримидо-[5,4-е]пиридазинов)

3. Экспериментальная часть

3.1. Взаимодействие 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин

5,7(6Я,8//)-дионов с первичными алкиламинами

3.2. Взаимодействие 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин

5,7(6#,8#)-дионов с циклогексиламином

3.3. Взаимодействие 3 -ал киламино-6,8 - диметилпиримидо [4,5-с] пир ид аз ин

5,7(6Я,8Я)-дионов с циклогептил- и циклооктиламинами

3.4. Синтез и окисление циклоалкано[4,5]пирроло[2,3-с]пиримидо[5,4-е]пиридазин-1,3(2#,4Я)-дионов

3.5. Синтез соединений 13a-d из циклогексапирролов 243 k,d,e

3.6. Синтез соединений 14a-d

3.7. Взаимодействие 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Я,8#)-дионов с циклогептапирролами 243g-i

3.8. Синтез 8,8'-бис[2,4-диметил-7-Я-7,8,9,10,11,12-гексагидроциклогепта-[4,5]пирроло[2,3-с]пиримидо[5,4-е]пиридазин-1,3(2Я,4//)-дионов] 250а-с

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гетероциклизации SHN-типа в ряду 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-c]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов»

Нуклеофильное ароматическое замещение водорода находит все большее применение в органическом синтезе [1-10] благодаря ряду преимуществ перед традиционным нуклеофильным /pjo-замещением. Во-первых, современные синтетические 3^-процедуры позволяют вводить остатки разнообразных N-, О-, С-, S-,

Hal- и Р-нуклеофилов в л-дефицитную карбо- и гетероароматику в достаточно мягких условиях. Во-вторых, 3"-методология избавляет от необходимости предварительного введения в ароматический субстрат хорошо уходящей группы. Наконец, в классических

3^pso -реакциях выделяются ядовитые HHal, H2SO4 или HNO2. В -процессах освобождается молекула воды. Это обстоятельство можно рассматривать, как определенный вклад в "зеленую химию".

Имеется немало сообщений об использовании 3"-реакций в синтезе конденсированных гетероциклов, включая природные соединения [6,8]. Однако в большинстве случаев нуклеофильное замещение водорода служит лишь способом введения подходящего заместителя в ароматический или гетероароматический субстрат. 3^-Реакции, ведущие к замыканию гетерокольца (внутримолекулярные 3"-реакции), достаточно редки и менее изучены. Между тем накопленные к настоящему времени экспериментальные данные (глава 1 диссертации) свидетельствуют, что это весьма перспективная стратегия гетероаннелирования.

Например, ранее на кафедре органической химии Ростовского государственного университета было показано, что 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8//)-дион

1 подвергается тандемному з"-з"-аминированию при обработке алифатическими а,содиаминами в присутствии окислителя, образуя полициклические соединения 2,3 [12].

О HN—(СН2)„ О

NH NH2(CH2)„NH2 AgPy2Mn04

Me N А

H2N H,N

СГ "N N Me

AgPy2Mn04

2 (n = 2- 4)

Взаимодействие пиримидопиридазина 1 с ациклическими вторичными аминами, альдиминами или кетиминами в присутствии окислителя сопровождается Символ, предложенный О.Н. Чупахиным, В.Н. Чарушиным и X. Ван дер Пласом [1], несколько отличается от символа SN(Ar)H, предложенного Ф. Терье [11]. аннелированием пиррольного ядра к исходной гетеросистеме и образованием 6,8-диметил-3Я-пиримидо[5,4-с]пирроло[3,2-е]пиридазин-7,9(6/7,8Я)-дионов 4 [ 13]. Ж

RCH2CH2)2NH or

RCH2CH=NR'

-,N AgPy2Mn04

N-CH2CH2R

N N

Me

1 4

Отправной точкой настоящей работы послужило еще одно необычное превращение, обнаруженное в нашей лаборатории. Было установлено, что Ы(2)-оксид 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6#,8//)-диона 5 реагирует с аммиаком, первичными и вторичными аминами в присутствии окислителя, давая смесь 3-аминопроизводных 6 и 7 [14]. Продуктами же аналогичной реакции с циклогексиламином и изопропиламином являются также имидазолины 8а и 8Ь . О

Ме^Д Ж

О' N

Me

RNH,

M'N N

AgPy2Mn04

NHR

Me

H%N-\-Me N

CHMe2

Было предположено, что механизм превращения 5—>8 включает следующие основные стадии: а) образование 3-алкиламинопроизводного 6; б) окисление циклогексил- или изопропиламина в соответствующий имин; в) присоединение аминогруппы соединения 6 по C=N связи имина и, наконец, замыканию гетерокольца (схема 1).

RH

R^H внутримолекулярную д^-реакцию, ведущую к

И I

IN I н

N Н .ft

О]

-Н,0

8а,b

6,8: R,R = (СН2)5 (a), R = Me (b)

Целью данной диссертационной работы явилось изучение механизма и установление границ применимости данной реакции, а основным объектом стали З-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(б//,8//)-диоиы 6.

В ходе исследования был разработан принципиально новый, основанный на g"методологии, метод синтеза конденсированных имидазолинов 9,10 и имидазолов 11,12. Результаты этой работы представлены в разделе 2.1.

Me

9 Ю 11 12

Обнаружено новое каскадное превращение 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Я,8//)-дионов 6 в циклогекса[1",2":4,5;4",3":4',5']бис(пирроло[2,3-с]-пиримидо[5,4-е]пиридазины) 13, включающее наряду с другими стадиями две внутримолекулярные 3"- реакции (раздел 2.3).

Необычность структуры соединений 13 и тот факт, что продукты их окисления -бензобис(пирролопиримидопиридазины) 14 являются первыми изо-я-электронными аналогами все еще неизвестного углеводорода дибензо[а,о]пицена 15, заставили нас подробно изучить структуру и проанализировать свойства этих соединений. Самостоятельная часть работы посвящена синтезу циклопента-, циклогепта- и циклооктаконденсированных аналогов соединений 13 (раздел 2.4 диссертации).

Диссертацию традиционно завершают выводы и список цитируемой литературы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Сердюк, Ольга Владимировна

Выводы

1. Обнаружен новый метод аннелирования имидазолинового и имидазольного колец к пнридазнновому ядру, основанный на внутримолекулярной реакции нуклеофильного ароматического замещения водорода. Показано, что взаимодействие различных комбинаций 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Я,8//)-дионов 6 и первичных алкиламинов в присутствии окислителя приводит к образованию производных ранее неизвестных гетеросистем 3,6-дигидро-1#-имидазо[4,5-с]пиримидо[5,4-е]пиридазина 9,10, 1#-имидазо[4,5-с]пиримидо[5,4-е]пиридазина 11 и 3#-имидазо[5,4-с]пиримидо[5,4-е]пиридазина 12.

2. Найдено, что побочными продуктами реакции З-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6//,8#)-дионов 6 с циклогексиламином и окислителем являются циклогекса[1",2":4,5;4",3":4',5']бис(пирроло[2,3-с]пиримидо-[5,4-е]пиридазины) 13. Их образование представляет собой каскадный процесс, включающий сразу две стадии внутримолекулярного нуклеофильного замещения водорода. Окисление соединений 13 позволяет получить соответствующие беизобис(пирролопиримидопиридазины) 14. Последние являются изо-л-электронными аналогами неизвестного ароматического углеводорода дибензо[я, о]пицена и имеют общие структурные черты с антибиотиками индолокарбазольного ряда.

3. Показано, что реакции 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6#,8//)-дионов 6 с циклогексил-, циклогептил- и циклооктиламинами в присутствии AgPy2Mn04 протекают по одному и тому же пути вплоть до образования соответствующих циклоалканопирролов 243. Дальнейшее развитие процесса зависит от природы циклоалкиламина. При проведении реакции с циклооктиламином циклооктапиррол 243j является конечным продуктом. В двух других случаях соответствующие циклоалканопирролы 243 служат лишь интермедиатами, способными трансформироваться в циклоалканобис(пирролопиримидопиридазины) 13 и 249.

4. Установлено, что начальной стадией превращения циклоалканопирролов 243 в цикло-алканобис(пирролопиримидопиридазины) 13 и 249 является одноэлектронное окисление, ведущее к образованию соответствующих катион-радикалов и далее радикалов бензильного типа. В случае циклогептапирролов 243g-i промежуточные радикалы способны к димеризации в 8,8'-бис[2,4-диметил-7-11-7,8,9,10,11,12-гексагидро-циклогепта[4,5]пирроло[2,3-с]пиримидо[5,4-е]пиридазин-1,3(2//;4//)-дионы] 250.

5. Найдено, что взаимодействие 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6#,8#)-дионов с циклоалканониминами в присутствии окислителя приводит к аннелированию циклоалканопиррольного фрагмента к исходной гетеросистеме и образованию циклоалкано[4,5]пирроло[2,3-с]пиримидо[5,4-е]пиридазинов 243.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10

11.

12,

13.

14,

15,

16,

17,

18,

19,

20,

21,

22,

23,

24,

25,

26,

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Сердюк, Ольга Владимировна, 2005 год

1. O.N. Chupakhin, V.N. Charushin, H.C.van der Plas. Nucleophilic Aromatic Substitution of

2. Hydrogen. Academic Press, 1994,396 p.

3. H.C. van der Plas. Adv. Heterocycl. Chem., 1999, 74, 1.

4. M. Макоша. Известия РАН. Сер. хим., 1996, 531-544.

5. О.Н. Чупахин, Д.Г. Береснев. Успехи химии, 2002, 71, 804-818.

6. H.C. van der Plas. Adv. Heterocycl. Chem., 2004, 86, 1-40.

7. M. M^kosza, K. Wojciechowski. Chem. Rev., 2004,104, 2631-2666.

8. V.N. Charushin, O.N. Chupakhin, H.C. van der Plas. Adv. Heterocycl. Chem., 1988, 43,301.

9. M. M^kosza, K. Stalinski. Polish J. Chem. 1999, 73, 151-161.

10. M. M^kosza, K. Wojciechowski. Heterocycles, 2001,54,445-474.

11. M. Mqkosza, K. Stalinski. Chem. Eur. J., 1997, 3,2025-2031.

12. F. Terrier. Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group; in

13. Organic Nitro Chemistry Serries", VCH Publishers, Inc., New York, 1991.

14. D.V. Besedin, A.V. Gulevskaya, A.F. Pozharskii. Mendeleev Commun., 2000,10, 150-151.

15. A.V. Gulevskaya, D.V. Besedin, A.F. Pozharskii, Z.A. Starikova. Tetrahedron Lett., 2001,42, 5981-5983.

16. Д.В. Беседин, A.B. Гулевская, А.Ф. Пожарский. Химия гетероцикл. соедии., 2000, 1403-1408.

17. P. Held, М. Gross, Н. Schubert. Z. Chem., 1973, 292-293.

18. F. Esser, P. Ehrengart, P. Ignatow. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 1153-1154.

19. M. M^kosza, J. Winiarsky. Acc. Chem. Res., 1987,20,282-289.

20. M. Mqkosza, H. Hoser. Heterocycles, 1994, 37, 1701-1704.

21. M. M^kosza, K. Wojciechowski. Tetrahedron Lett., 1984, 25,4791-4792.

22. K. Wojciechowski, M. Mqkosza. Synthesis, 1992, 571-576.

23. K. Wojciechowski, S. Kosinski. Tetrahedron, 2001, 57, 5009-5014.

24. C.B. Литвиненко, Ю.М. Воловенко, В.И. Савич, Ф.С. Бабичев. Химия гетероцикл.соедии., 1992, 107-111.

25. М. Armengol, J.A. Joule. J. Chem. Soc., Perkin Trans.l, 2001, 154-158. A. Karim Karim, M. Armengol, J.A. Joule. Heterocycles, 2001,55,2139-2145. A.B. Гулевская, Данг Ван Ши, А.Ф. Пожарский. Известия РАН. Сер. хим., 2003, 1328-1334.

26. A.V. Gulevskaya, Shee Van Dang, A.F. Pozharskii. J. Heterocyclic Chem., 2005, 42, 413419.

27. G. Henseke, W. Dose, K. Dittrich. Angew. Chem., 1957, 69,479-480.

28. G. Henseke. Z. Chem., 1966,329-336.

29. P. Madhavan Pillai, P. Ramabhadran. Ind. J. Chem., Sect. B, 1986, 25B, 215.

30. P. Madhavan Pillai, P. Ramabhadran. Ind. J. Chem., Sect. B, 1986, 25B, 901-904.

31. A.M. Богуславский, М.Г. Понизовский, М.И. Кодесс, В.Н. Чарушин. Известия РАН. Сер. хим., 2003, 2060-2068.

32. M.G. Ponizovsky, A.M. Boguslavsky, M.I. Kodess, V.N. Charushin, O.N. Chupakhin. Mendeleev Commun., 2002,12, 68-70.

33. G. Sarodnick, M. Heydenreich, T. Linker, E. Kleinpeter. Tetrahedron, 2003, 59, 63116321.

34. G. Sarodnick, T. Linker. J. Heterocycl. Chem., 2001,38, 829-836.

35. A. Rykowski, M. Mojzych, Z. Karczmarzyk. Heterocycles, 2000,53, 2175-2181.

36. G. Henseke, E. Brose. Chem. Ber., 1958, 91,2273-2281.

37. G. Henseke, W. Lemke. Chem. Ber., 1958, 91, 113-122.

38. F. Esser, K.-H. Pook. Synthesis, 1992, 596-601.

39. G.A. Kraus, N. Selvakumar. J. Org. Chem., 1998, 63, 9846-9849.

40. G.A. Kraus, N. Selvakumar. Synlett, 1998, 845-846.

41. В.Н. Чарушин, A.M. Богуславский, М.Г. Понизовский, М.И. Кодесс, А.НЛехлов, Ш.Г. Мкоян, С.М. Алдошин. Известия РАН. Сер. хим., 2004,1216-1220.

42. М. Grabenwoger, N. Haider, G. Heinish. Liebigs Ann. Chem., 1989,481-484.

43. А.Ф. Пожарский, A.B. Гулевская. Химия гетероцикл. соедин., 2001, 1611-1640.

44. N. Moskalev, М. Barbasiewicz, М. M^kosza. Tetrahedron, 2004, 60,247-358.

45. D.W. Bayne, G. Tennant, T.W.M. Spence. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1972, 849-850.

46. K. Wojciechowski. Pol. J. Chem., 1992, 66, 1121-1124.

47. D.R. Carver, J.S. Hubbard, J.F. Wolfe. J. Org. Chem., 1982, 47, 1036-1040.

48. R.K. Anderson, G.W.H. Cheeseman. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1974, 129-132.

49. O.N. Chupakhin, G.L. Rusinov, D.G. Beresnev, V.N. Charushin, H. Neunhoeffer. J. Heterocycl. Chem., 2001, 38, 901-907.

50. D.G. Beresnev, G.L. Rusinov, O.N. Chupakhin, H. Neunhoeffer. Mendeleev Commun., 2000,10, 58-59.

51. J.K. Sutherland. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1997, 325-326.

52. T. Kawakami, K. Uehata, H. Suzuki, Org. Lett., 2000, 2,413-415.

53. А.Ф. Пожарский, A.M. Симонов, В.Н. Доронькин. Успехи химии, 1978, 47, 1933-1969.

54. J7.M. Наумова, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин. Химия гетероцикл. соедин., 1987, 11181121.55,56