Окислительное алкиламинирование диазинонов: экспериментальное и теоретическое исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Буров, Олег Николаевич

• Буров, Олег Николаевич
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Буров, Олег Николаевич

Введение.

1. Синтез аминопроизводных диазинонов и бензодиазинонов литературный обзор).

1.1. Аминопиразиноны и аминохиноксалиноны.

1.2. Аминопиридазиноны и конденсированные аналоги.

1.3. Аминопиримидиноны и аминохиназолоны.

2. Окислительное алкиламинирование диазинонов обсуждение результатов).

2.1. Окислительное алкиламинирование диазинонов, конденсированных с урацильным кольцом.

2.2. Окислительное алкиламинирование бензодиазинонов и ^ моноциклических диазинонов.

2.3. Сравнительный анализ реакционной способности диазинонов.

3. Экспериментальная часть.

3.1. Физико-химические измерения.

3.2. Квантово-механические расчеты.

3.3. Синтез исходных веществ.

3.4. Взаимодействие (6,8-диметил-5,7-диоксо-5,6,7,8-тетрагидро-пиримидо[4,5-с]пиридазин-3-ил)трифторметансульфоната

271 с с бутиламином и окислителем.

3.5. Синтез 4-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин- ^ 3,5,7(2#,6#,8//)-трионов 273 (общая методика).

3.6. Синтез 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин- ^ 5,7(6#,8#)-дионов 275 (общая методика).

3.7. Синтез 4-алкиламино-2,6,8-триметилпиримидо[4,5-с]пиридазин- ^ 3,5,7(2#,6Я,8#)-трионов 280 (общая методика).

3.8. Синтез 7-алкиламино-1,3-диметилптеридин-2,4,6(1Я,3#,5#)- ^ трионов 277 (общая методика).

3.9. Синтез 7-алкиламино-1,3,5-триметилптеридин-2,4,6(1#,ЗД5#)- ^ трионов 281 (общая методика).

3.10. Синтез 3-алкиламино-1-метилхиноксалин-2(1#)-онов 290 ^ (общая методика).

3.11. Синтез 4-алкиламино-2-метилциннолин-3(2#)-онов 291 ^ (общая методика).

3.12. Взаимодействие 2-метилциннолин-3(2#)-она 283Ь с первичными ^ ал кил аминами при 20 °С (общая методика).

3.13. Взаимодействие 2-метилциннолин-3(2#)-она 283Ь с первичными ^ алкиламинами при -12 °С (общая методика).

3.14. Синтез 3-пропиламино-2-метилпиразин-2(1Я)-она 300.

3.15. Синтез 5-бутиламино-1,3,6-триметилпиримидо[4,5-й?]пиримидин-2,4,7(1Я,ЗЯ,6Я)-триона 308.

3.16. Синтез 2- и 4-алкиламино-1-нитронафталинов 267 и 268 (общая методика).

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Окислительное алкиламинирование диазинонов: экспериментальное и теоретическое исследование»

Алкиламинопроизводные аренов и гетаренов широко используются в качестве лекарственных препаратов (нейролептиков, транквилизаторов, антидепрессантов, ос-адреноблокаторов, кардиотоников, антиагрегантов, противоаллергических и противомалярийных средств), гербицидов и инсектицидов, активаторов и вулканизирующих агентов в производстве резин, антистатиков в производстве пластмасс и т.д. [1,2]. Некоторые арилалкиламины обладают нелинейными оптическими свойствами, входят в состав флуоресцентных сенсорных систем [3,4].

Классическая стратегия синтеза этих соединений основана на нуклеофильном нисо-замещении, как правило, в активированных электроноакцепторными заместителями ароматических субстратах [5] (схема 1). Более общий подход, получивший распространение в последние годы, - катализируемое комплексами палладия сочетание арилгалогенидов (или трифлатов) с аминами по Бухвальду-Хартвигу [6]. Однако в случае таких тс-дефицитных субстратов, как азины и нитроарены, хорошей альтернативой этим методам может быть нуклеофильное замещение водорода (S ") [7], в частности, реакция окислительного алкиламинирования. X 6

X = Hal, OTf или другая хорошо уходящая группа Н NR1R2

Ц R1R2NH / [О] Д^ cj -н2о jbJ

1П ТП

Y = N02 или азагруппа

С точки зрения механизма, окислительное алкиламинирование - это двухстадийный процесс, включающий образование ан-аддукта и его окислительную ароматизацию (схема 2) [8]. Данная методология достаточно эффективна, не требует предварительного введения в ароматический субстрат хорошей уходящей группы и дорогостоящих катализаторов и лигандов. Однако

Схема 1

NR1R2

R1R2NH (Cat.) -НХ примеры ее использования ограничены преимущественно нитроазинами и азинами, конденсированными с урацильным кольцом (для обзора см. [9]).

Схема 2

2мн ^Ьн [ОД ^ н

Целью настоящей работы было экспериментальное и теоретическое исследование реакции окислительного алкиламинирования моноциклических и конденсированных диазинонов 1-5, и разработка на этой основе нового метода синтеза алкиламинодиазинонов. хУг° ХГГ° Х>Л V» V» Д А- >Ло V

X X X . X . X ^

2 3 4 О N X

Н ^ О

Ме

Подобная цель была продиктована следующими обстоятельствами. Во-первых, аминоазиноны - важный класс биомолекул, наиболее яркими представителями которого являются азотистые основания нуклеиновых кислот цитозин 6 и гуанин 7. Интерес исследователей к амино- и алкиламиноазинонам определяется их разнообразной фармакологической активностью: антиаритмической, гипотензивной, антитромботической и т.д. (см. главу 1). Некоторые из них введены в медицинскую практику: например, антивирусный препарат ацикловир 8, иммуномодулятор бропиримин 9, используемые при лечении ВИЧ-инфекции ламивудин 10 и зальцитабин 11. Уникальные свойства этих природных веществ (склонность к образованию водородных связей, комплексообразованию и самоорганизации) во многом связаны с наличием в их составе амидного карбонила, циклической группы №1 и аминогруппы.

NH2

NH2 О О О N'

N^ HN" HN' V'\ HN" V" O^N'

IN- n niM HN-^Y-1^ HN^YBr O^N н " CH2OCH2CH2OH нон2с^х-^

6 7 8 9 10 (X = Э)

11 (Х = СН2)

Введение диазинонов 1-5 в реакцию окислительного алкиламинирования позволило бы получить аминоазиноны 12-16, близкие по структуре к природным веществам.

К N(^2 о N(^2 О х X X ^ X £ X £

12 13 14 15 16

Во-вторых, известные методы получения амино- и алкиламиноазинонов основаны преимущественно на реакциях циклизации и нуклеофильного замещения хорошо уходящих групп (Hal, RS, CN, SCN). Многие из них отличаются трудоемкостью, недостаточной селективностью и универсальностью (см. главу 1), т.е. разработка нового синтетического подхода к аминоазинонам - актуальная задача.

Наконец, в отличие от окислительного аминирования в системе KNH2/NH3/KMn04 или NH3/KM11O4 [8], реакция окислительного алкиламинирования сравнительно мало изучена. Большая часть опубликованных примеров связана с метиламинированием. Данные об использовании других алкиламинов немногочисленны. Подобное ограничение объясняется двумя обстоятельствами: 1) КМ1Ю4 хуже растворим или вовсе нерастворим в алкиламинах; 2) алкиламины, особенно вторичные, более чувствительны к окислению, чем аммиак. Другими словами, существует проблема селективного окислителя для реакций окислительного алкиламинирования. Ранее в нашей лаборатории для этих целей был предложен комплекс AgPy2Mn04. Сравнительные исследования различных окислителей (KMnO^ CAN, AgMnC>4 и AgPy2Mn04) в реакциях алкиламинирования азинов и нитроаренов показали, что в большинстве случаев только А^у2Мп04 способен эффективно окислять соответствующие алкиламино-ан-аддукты независимо от природы используемого алкиламина и субстрата [10]. В исследованиях по окислительному алкиламинированию азинонов мы предполагали продолжить эти сравнительные эксперименты и использовать различные системы: алкиламинМ^Ру2Мп04, алкиламин М^МпС>4 или алкиламин /КМп04.

Экспериментальное исследование поставило перед нами ряд вопросов, касающихся сравнительной реакционной способности диазинонов, региоселективности реакции окислительного алкиламинирования и ее механизма. Мы попытались ответить на эти вопросы на основе квантовохимических расчетов.

Диссертационная работа состоит из трех глав. Первая глава - литературный обзор, посвященный синтезу аминодиазинонов. Во второй главе обсуждены результаты собственных исследований автора. В третьей главе представлены экспериментальные методики. Завершают работу выводы и список цитируемой литературы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Буров, Олег Николаевич

1. Впервые показано, что моноциклические и конденсированные с урацильным или бензольным кольцом диазиноны вступают в реакцию окислительного алкиламинирования в системе алкиламин/окислитель. Реакция протекает как нуклеофильное ароматическое замещение водорода в а положении по отношению к карбонильной группе диазинона. Реакционная способность диазинонов определяется взаимным расположением гетероатомов и карбонильной группы, а также наличием, ориентацией и природой аннелированного ядра.2. Диазиноны, конденсированные с урацильным кольцом, наиболее активны в реакции окислительного алкиламинирования. Их реакционная способность не зависит от наличия заместителя при амидном атоме азота: алкиламинированию подвергаются как N-алкилдиазиноны, так и соединения с незамещенной NH-

группой. В то же время, алкоксидиазиноны, существующие в закрепленной лактимной форме, не вступают в реакцию окислительного алкиламинирования.Это свидетельствует о том, что NH-незамещенные диазиноны реагируют с алкиламинами в форме лактама.3. В отличие от урацилсодержащих диазинонов, моноциклические диазиноны и бензодиазиноны подвергаются окислительному алкиламинированию только при наличии заместителя при амидном азоте. Моноциклические диазиноны демонстрируют самую низкую активность, а некоторых случаях разрушаются в системе алкиламин/окислитель.4. В ряду изученных бензодиазинонов только 1-метилхиноксалин-2(1^-он и 2-

метилциннолин-3(2//)-он подвергаются окислительному алкиламинированию.При этом поведение 2-метилциннолин-3(2Я)-она специфично: в то время как действие вторичных алкиламинов в присутствии КМп04 приводит к гладкому образованию ожидаемых 4-алкиламино-2-метилциннолин-3(2Я)-онов, аналогичная реакция с первичными алкиламинами в зависимости от температуры сопровождается частичным или полным N-дезалкилированием входящей алкиламиногруппы. Ранее подобные процессы в реакциях окислительного алкиламинирования не наблюдались. Предложен механизм дезалкилирования, включающий NH-депротонирование 4-

алкиламиноциннолонов, окисление соответствующего N-аниона до азометина и последующий гидролиз (или аминолиз).5. Диазиноны более активны в реакциях окислительного алкиламинирования по сравнению с соответствующими диазинами, что связано с более низкой ароматичностью диазинонов.6. Существенным фактором, отвечающим за реакционную способность диазинонов, является присутствие акцепторной азагруппы в соседнем с реакционным центром положении. Об этом свидетельствует тот факт, что 1-

метилхинолин-2(1//)-он, в отличие от 1-метилхиноксалин-2(1//)-она, не реагирует с алкиламинами в присутствии окислителя.7. Полученные экспериментальные данные хорошо коррелируют с рассчитанными индексами общей и локальной электрофильности диазинонов, а также термодинамической стабильностью их ст-комплексов с метиламином.Одновременно теоретические расчеты позволяют с большой вероятностью прогнозировать реакционную способность диазинонов.Таким образом, предложен новый синтетический подход к алкиламиноазинонам, отличающийся экспериментальной простотой и позволяющий варьировать как гетероциклическое ядро, так и алкиламинный заместитель.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Буров, Олег Николаевич, 2009 год

1. М. Д. Машковский. Лекарственные средства. Новая волна, Москва, 2006, 1206 с.

2. A. S. Travis, in The Chemistry of Anilines (Patai Series "The Chemistry of Functional Groups", Ed. Z. Rappoport), Wiley, Chichester, 2007, Part 2, Chapter 13, p. 715-782.

3. P. Gangopadhyay and T. P. Radhakrishnan. Influence of Alkyl Chain Length on the Crystal Structures and Optical SHG of #-«-Alkyl-2,4-dinitroanilines: Role of Dipolar and Dispersion Energies. Chem. Mater., 2000, 12, 3362-3368.

4. B. Bag and P. K. Bharadwaj. Perturbation of the PET Process in Fluorophore-Spacer-Receptor Systems through Structural Modification: Transition Metal Induced Fluorescence Enhancement and Selectivity. J. Phys. Chem. B, 2005, 109, 4377.

5. M. В. Горелик, JI. С. Эфрос. Основы химии и технологии ароматических соединений. Химия, Москва, 1992, с. 302-340.

6. J. P. Wolfe, Н. Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin, and S. L. Buchwald. Simple, Efficient Catalyst System for the Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Chlorides, Bromides, and Triflates. J. Org. Chem., 2000, 65, 1158-1174.

7. O. N. Chupakhin, V. N. Charushin, and H. van der Plas. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen. Academic Press, San Diego, 1994, 367 p.

8. H. C. van der Plas. Oxidative Amino-Dehydrogenation of Azines. Adv. Heterocycl. Chem., 2004, 86, 1-40.

9. А. В. Гулевская, А. Ф. Пожарский. Окислительное алкиламинирование ароматических и гетероароматических субстратов и сопутствующие гетероциклизации. Известия АН, Сер. хим., 2008, 899-913.

10. А. V. Gulevskaya, S. Verbeeck, О. N. Burov, С. Meyers, I. N. Korbukova, W. Herrebout, B. U. W. Maes. Synthesis of TV-Alkyl-nitroarylamines via Oxidative Alkylamination of Nitroarenes. Eur. J. Org. Chem. 2009, (4), 564-574.

11. J. J. Voegel, U. Krosigk, S. A. Benner. Synthesis and Tautomeric Equilibrium of 6-Amino-5-benzyl-3-methylpyrazin-2-one. An Accepted-Donor-Donor Nucleoside Base Analog. J. Org Chem., 1993, 58, 7542-7547.

12. M. Kuse, N. Kondo, Y. Ohyabu, M. Isobe. Novel synthetic route of aryl-aminopyrazine. Tetrahedron, 2004, 60, 835-840.

13. N. Kondo, M. Kuse, T. Mutarapat, N. Thasana, M. Isobe. Novel synthetic route of Coelenterazines -2-: Synthesis of Various Dehydrocoelenterazines Analogs. Heterocycles, 2005, 65, 843-856.

14. S. Hashizume, A. Sano, M. Oka. An Alternative Synthesis of 2-Benzyloxy-6-hydroxymethyl-3-isobutyl-5-methoxypyrazine 4-Oxide, a Key Intermediate for Synthesis of OPC-15161. Heterocycles, 1994, 38, 1581-1588.

15. F. J. Fleitz, T. A. Lyle, N. Zheng, J. D. Armstrong, R. P. Volante. Kilogram Scale Synthesis of the Pyrazinone Acetic Acid Core of Orally Efficacious Thrombin Inhibitor. Synth. Commun., 2000, 30, 3171-3180.

16. J. Alen, K. Robeyns, W. M. De Borggraeve, L. Van Meervelt, F. Compernolle. Synthesis of pyrazinol,2-a.benzimidazol-l(2H)-ones via a microwave assisted Buchwald-Hartwig type reaction. Tetrahedron, 2008, 64, 8128-8133.

17. J. Vekemans, C. Pollers-Wieers, G. Hoornaert. A New Synthesis of Substituted 2(1 H)-Pyrazinones. J. Heterocycl. Chem., 1983, 20, 919-923.

18. M. G. Tutonda, S. M. Vandenberghe, K. J Van Aken, G. J. Hoornaert. Ring transformations of 3-(diethylamino)-5-chloro-2(lH)-pyrazinones and the corresponding 2H-l,4-oxazin-2-ones on reaction with acetylenic compounds, J. Org. Chem., 1992, 57, 2935-2937.

19. P. G. Nanterment, H. G. Selnick. Potent thrombin inhibitors via a 20-membered ring olefin metathesis macrocyclization. Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2401-2404.

20. A. Sharma, V. P. Mehta, E. Van der Eycken. A convenient microwave-assisted desulfitative dimethylamination of the 2(lH)-pyrazinone scaffold using N,N-dimethylformamide. Tetrahedron, 2008, 64, 2605-2610.

21. A. Sharma, V. P. Mehta, E. Van der Eycken. A convenient microwave-assisted desulfitative dimethylamination of the 2(lH)-pyrazinone scaffold using N,N-dimethylformamide. Tetrahedron, 2008, 64, 2605-2610.

22. E. Csikos, C. Gonczi, B. Podanyi, G. Toth, I. Hermecz. Regioselectivity in preparation of asymmetrically substituted 3-aminoquinaxolin-2(lH)-ones. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 1789-1793.

23. J. Dudash, Y. Zhang, J. B. Moore, R. Look, Y. Liang, M. P. Beavers, B. R. Conway, P. J. Rybczynski, K. T. Demarest. Synthesis and evaluation of 3-anilino-quinoxalinones as glycogen phosphorylase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005,15, 4790-4793.

24. J. R. Stevens, K. Pfister, F. J. Wolf. Substituted Sulfaquinoxalines. I. The Isolation and Synthesis of 3-Hydroxy-2-sulfanilamidoquinoxaline and of Related Quinoxalines. J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1035-1039.

25. O. S. Moustafa. Synthesis and Some Reaction of Quinoxalinecarboazides. J. Chin. Chem. Soc., 2000, 47, 351-357.

26. Estevez, E. Ravina, E. Sotelo. Pyridazines. XV. Synthesis of 6-Aryl-5-amino-3(2H)-pyridazinones as Potential Platelet Aggregation Inhibitor, J. Heterocycl. Chem., 1998, 35, 1421-1428.

27. C. Ma, S.-J. Xin, J. R. Falk, D.-S. Shin. Novel formation of 1,3-oxazepine heterocycles via palladium-catalyzed intramolecular coupling reaction. Tetrahedron, 2006, 62, 9002-9006.

28. P. S. Humphries, R. M. Oliver. Facile synthesis of 4,5-disubstituted-3(2H)-pyridazinones. Tetrahedron Lett., 2009, 50, 2682-2684.

29. H.-A Chung, D.-H. Kweon, Y.-J. Kang, J.-won Park, Y.-J. Yoon. Direct Functionalization of 4,5-dichloropyridazin-6-one. J. Heterocycl. Chem., 1999, 36, 905-910.

30. D.-H. Kweon, Y.-J. Kang, H.-A Chung, Y.-J. Yoon. Dehalogenation of l-Methyl-5-halo-4-substituted-pyridazin-6-ones, J. Heterocycl. Chem., 1998, 35, 819-825.

31. P. Cao, J. Qu, G. Burton, R. A. Rivero. Facile Synthesis of 6-Aryl 5-N-Substituted Pyridazinones: Microwave-Assisted Suzuki-Miyaura Cross Coupling of 6-Chloropyridazinones, J. Org. Chem., 2008, 73,7204-7208.

32. P. Matyus, K. Czako, A. Behr, I. Vagra, B. Podanyi, M. Von Arnim, P. Varkonyi. Kinetic and Theoretic Aspects of Regiochemistry in the Reaction of 4,5-Dihalo-3(2H)-pyridazinones with Benzylamines. Heterocycles, 1993, 36, 785-798.

33. Y.-J. Kang, H.-A Chung, D.-H. Kweon, S.-D. Cho, S.-G. Lee, S.-K. Kim, Y.-J. Yoon. Functionalization of 4,5-Dihalopyridazin-6-ones Using l-(l,l-Dibromo-2-oxopropyl) Derivatives. J. Heterocycl. Chem., 1998, 35, 595-600.

34. L. Karolihazy, D. Szabo, M. A. S. Anwair, A. P. Borosy, K. Takacs-Novak, P. Matyus. Lipophilicity of regeoisomers: a case study on 3(2H)-pyridazinones. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2002, 578, 89-91.

35. M. A. S. Anwair, L. Karolyhazy, D. Szabo, B. Balogh, I. Kovesdi, V. Harmat, J. Krenyacz, A. Gellert, K. Takacs-Novak, P. Matyus. Lipophilicity of Aminopyridazinone Regioisomers. J. Agric. Food Chem., 2003, 51, 5262-5270.

36. J. Kosmrlj, B. Maes, G. L. F. Lemiere, A. Haemers. The First Pd-Catalyzed Amination of 4-Chloro-3(2H)-Pyridazinones. Synlett, 2000, 1581-1584.

37. J. Nikolai, G. Maas. Alkoxycarbonyl-Substituted 3-Trifloxypropene Iminium Salts and Iminium-Substituted A' -Butenolides: Synthesis and Reactivity toward Nucleophiles. Synthesis, 2003, 2679-2688.

38. Sircar. Synthesis of 4-Amino-6-phenyl-3(2H)-pyridazinones: A General Procedure. J. Heterocycl. Chem., 1983, 20, 1473-1476.

39. L. Costantino, G. Rastelli, M. C. Gamberini, M. P. Giovannoni, V. Dal Piaz, P. Vianello, D. Barlocco. Isoxazolo-3,4-d.-pyridazin-7-(6H)-one as a Potential Substrate for New Aldose Reductase Inhibitors. J. Med. Chem., 1999, 42, 1894-1900.

40. S. Cao, X. Qian, G. Song, X. Huang. A Novel and Practical Amination of 4,5-Dichloropyridazin-3-ones via Reduction with Hydrazine Hydrate. Chem. Lett., 2001, 30, 54.

41. B. Singh. Novel Amination of 6-Aryl-3(2H)-pyridazinones with Hydrazine. Heterocycles, 1984, 22, 1801-1804.

42. С. В. Гресько, H. H. Смоляр, Ю.М. Ютилов. Синтез замещенных 2-арил- и 2-гетарилимидазо4,5^.пиридазинов. Журн. орг. хим., 2001, 37, 1076-1079.

43. Н. Н. Смоляр, Ю.М. Ютилов, С. В. Гресько. Синтез 4-амино-6-(гетарил)пиридазин-З-онов как аналогов кардиотонических агентов на основе пиридазина. Хим.-фарм. журн., 2009, 43, 18-19.

44. V. Del Piaz, G. Ciciani, M. P. Giovannoni. Reductive Cleavage of Isoxa^;0j0p 4 d.pyridazinones: A Synthetic Approach to Various 4,5-FunctionalizecL 3(2H)-Pyridazinones. Heterocycles, 1991, 32, 1173-1179.

45. V. Dal Piaz, C. Vergelli, M. Giovannoni, M. A. Scheideler, G. Petron, P. Z^ratin 4 Amino-3(2H)-pyridazinones bearing arylpiperazinylalkyl groups and related compounds: synthesis and antinociceptive activity. II Farmaco, 2003, 58, 10632071

46. B. Singh, G. Y. Lesher. Synthesis of Aza Analogs of Amrinone. HeterocycZes, 1990 31,2163-2172.

47. P. S. Dragovich, J. K. Blazel, K. Dao, D. A. Ellis, L. S. Li, D. E. VTurpi1y5 F Reubsam, C. V. Tran, Y. Zhou. Regiospecific Synthesis of Novel 6-J/\rriirio5 hydroxypyridazin-3(2H)-ones. Synthesis, 2008, 4, 610-616.

48. M. Gok<?e, D. Dogruer, M. F. Sahim. Synthesys and antinociceptive activity of 6-substituded-3-pyridazinone derivatives. II Farmaco 2001, 56, 233-237.

49. M. Gokfe, S. Utku, E. Kiipeli. Synthesys and analgesic and anti-inflammatoryactivities 6-substituded-3(2H)-pyridazinone-2-acetyl-2-(/>-substituded/nonsubstitudedbenzal) hydrazone derivatives. Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 3760-3764.

50. J. X. de Araujo-Junior, M. Schmitt, C. Antheaume, J.-J. Bourguignon. Synthesis of regiospecifically polysubstituted pyridazinones. Tetrahedron Lett., 2007, 78177820.

51. J.-W. Park, J.-J. Kim, H.-K. Kim, Y.-J. Kang, W. S. Lee, Y.-J. Yoon. Methoxylation of 4,5-Dichloro-2-methyl-6-nitropyridazin-3-one. J. Heterocycl. Chem., 2000 37 1603-1606.

52. S. Villa, G. L. Evoli, G. Cignarella, M. M. Curzu, G. A. Pinna. Behavior of 5,6-Dihydrobenzo/z.cinnolinones Towards Hydrazine. Synthesis ofBenzo/z.cinnolinones and of 4-Aminobenzo[h]cinnolinones. J. Heterocycl. Chem., 1999, 36, 485-492.

53. W. Köhler, M. Bubner, G. Ulbricht. Über die Einwirkung von Hydrazinhydrat auf Monothiophthalimid und dessen yV-Alkyl- und TV-Aryl-Derivate Chem. Ber., 1967, 100, 1073-1081.

54. J. S. Elvidge, R. P. Linstead. Heterocyclic imines. Part I. Imino-derivatives of isoindoline and their reaction with primary bases. J. Chem. Soc., 1952, 5000-5007.

55. K. Körmendy, K. Ä. Juhäsz, E. Lemberkovics. Aminophthalazinone derivatives, V. Synthesis of 4-hydrazino-l(2H)- phthalazinones. Acta Chim. Acad. Sei. Hung., 1979, 102, 39-50.

56. G. H. Hitchings, P. B. Russell, N. Whittaker. Some 2 : 6-diamino- and 2-amino-6-hydroxy-derivatives of 5-aryl-4 : 5-dihydropyrimidines. A new synthesis of 4-alkyl-5-arylpyrimidines. J. Chem. Soc., 1956, 1019-1027.

57. T. Eicher, G. Franke, F. Abdesaken. Zur reaktion von cyclopropenonen mit azomethinen V : 5.6-Dihydro-pyrimidone-4 durch Cycloaddition von Guanidinen und Amidinen an Diphenyl-cyclopropenon. Tetrahedron Lett., 1977, 4067-4069.

58. Y. Rose, S. Ciblat, R. Reddy, A. C. Belley, E. Dietrich, D. Lehoux, G. A. McKay, H. Poirier, A. R. Far, D. Delorme. Novel non-nucleobase inhibitors of Staphylococcus aureus DNA polymerase IIIC. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006,16, 891-896.

59. A. Kumar, S. Sinha, P. M. S. Chauhan. Syntheses of Novel Antimycobacterial Combinatorial Libraries of Structurally Diverse Substituted Pyrimidines by Three-component Solid-Phase Reactions. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002,12, 667-669.

60. K. Eger, E. M. Kluender, M. Schmidt. Synthesis of New Acyclic Pyrimidine Nucleoside Analogs as Potential Antiviral Drugs. J. Med. Chem., 1994, 37, 30573061.

61. II. Wojtowicz-Rajchel, М. Suchowiak, P. Fiedorow, К. Golankiewicz. Studies on the synthesis of the derivatives of 5-(dihydroxyboryl)-cytosines and -isocytosines. J. Soc. Chem., Perkin Trans. 2, 1998, 841-845.

62. N. Nguyen-Ba, N. Lee, L. Chan, B. Zacharie. Synthesis of 7V-l-oxypyrimidine 1,3-dioxolane and 1,3-oxathiolane nucleosides. Chem. Commun., 2000, 11, 2311-2312.

63. K. Miyata, R. Mineo, R. Tamamushi, M. Mizuta, A. Ohkubo, H. Taguchi, K. Seio, T. Santa, M. Sekine. Synthesis and Fluorescent Properties of Bi- and Tricyclic 4-N-Carbamoyldeoxycytidine Derivatives. J. Org. Chem., 2007, 72, 102-108.

64. W. L. Sung. Synthesis of 4-(l,2,4-triazol-l-yl)-pyrimidin-2(lH)-one ribonucleotide and its application in synthesis of oligoribonucleotides. J. Org. Chem., 1982, 47, 3623-3628.

65. H. Komatsu, K. Morizane, T. Kohno, H. Tanikawa. An Efficient Amination Method for Manufacturing Cytidines. Org. Proc. Res. Dev., 2004, 8, 564-567.

66. J. Teixido, J. I. Borrell, C. Colominas, X. Deupi, J. L. Matallana, J. L. Falco, B. Martinez-Teipel. Selective Hydrolysis of 2,4-Diaminopyrimidine Systems: " A Theoretical and Experimental Insight into an Old Rule. J. Org. Chem., 2001, 66, 192199.

67. K. L. Seley, S. Salim, L. Zhang, P. I. O'Daniel. "Molecular Chameleons". Design and Synthesis of a Second Series of Flexible Nucleosides. J. Org. Chem., 2005, 70, 16121619.

68. A. G. Padilla, B. A. Pearlman. Highly Selective Hydrolysis of Chloropyrimidines to Pyrimidones in 12 N Hydrochloric Acid. Org. Proc. Res. Dev., 2006,10, 921-926.

69. G. Luo. Facile synthesis of novel 5-amino 1,3-disubstituted tetrahydropyrimidinones. Tetrahedron Lett., 2004, 45, 8331-8334.

70. M. M. Vogtle, A. L. Marzinzik. Syhthetic Approaches Towards Quinazolines, Quinazolinones and Quinazolinediones on Solid Phase. QSAR Comb. Sci., 2004, 23, 440-459.

71. D. J. Connoly, D. Cusack, T. P. O'Sullivan, P. J. Guiry. Synthesis of quinazolinones and quinazolines. Tetrahedron, 2005, 61, 10153-10202.

72. M. Gruner, M. Rehwald, K. Eckert, K. Gewald. New Synthesis of 2-Alkylthio-4-oxo-3,4-dihydroquinazolines, as well as Their Hetero Analogues. Heterocycles, 2000, 53, 2363-2377.

73. H. J. Hess, T. H. Cronin, A. Scriabine. Antihypertensive 2-Amino-4(3H)-quinazolinones.Med. Chem., 1968,11, 130-136.

74. J. DeRuiter, A. N. Brubaker, J. Millen, T. N. Riley. Design and Synthesis of 2-(Arylamino)-4(3H)-quinazolinones as Novel Inhibitors of Rat Lens Aldose Reductase. J. Med. Chem., 1986, 29, 627-629.

75. H. Miki. Formation Mechanism of 2-(N-Alkyl-4-chlorobutylamino)-4-chloroquinazoline. Heterocycles, 1982, 19, 15-18.

76. H. Malmgren, B. Backstrom, E. Selver, J. Wennerberg. A Large Scale Process for the Preparation ofThymitaq. Org. Proc. Dev., 2008,12, 1195-1200.

77. Y. Yu, J. M. Ostresh, R. A. Houghten. A Traceless Approach for the Parallel Solid-Phase Synthesis of 2-(Arylamino)quinazolinones. J. Org. Chem., 2002, 67, 5831-5834.

78. A. P. Kesarwani, G. K. Srivastava, S. K. Rastogi, B. Kundu. Solid-phase synthesis of quinazolin-4(3H)-ones with three-point diversity. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 5579-5581.

79. B. Kundu, P. Partani, S. Duggineni, D. Sawant. Solid-Phase Synthesis of 2-Aminoquinazolinone Derivatives with Two- and Three-Point Diversity. J. Comb. Chem., 2005, 7,909-915.

80. W. Zhang, J. P. Mayer, S. E. Hall, J. A. Weigel. A Polymer-Bond Iminophosphorane Approach for the Synthesis of Quinazolines. J. Comb. Chem, 2001, 1, 255-256.

81. M. J. Fray, J. P. Mathias, C.L. Nichols, Y. M. Po-Ba, H. Snow. Synthesis of substituted 2-amino-4-quinazolinones via ori/zo-fluorobenzoyl guanidines. Tetrahedron Lett, 2006, 47, 6365-6368.

82. R.-Y. Yang, A. Kaplan. A concise and efficient solid-phase synthesis of 2-amino-4(3H)-quinazolinones. Tetrahedron Lett., 2000, 41, 7005-7008.

83. W.-M. Chen, S.-H. Wan. New Straightforward Synthesis of 2-Amino-6-methyl-5-(pyridin-4-ylsulfanyl)-3H-quinazolin-4-one. Synth. Commun., 2007, 37, 53-61.

84. A. Gopalsamy, H. Yang. Combinatorial synthesis of heterocycles: Solid-phase synthesis of 2-amino-4(lH)-quinazolinone derivatives. J. Comb. Chem., 2000, 2, 378381.

85. C. Larksarp, H. Alper. Palladium-Catalyzed Cyclocarbonylation of o-Iodoanilines with Heterocumulenes: Regioselective Preparation of 4(3H)-Quinazolinone Derivatives. J. Org. Chem., 2000, 65, 2773-2777.

86. W. Zeghida, J. Debray, S. Chierici, P. Dumy, M. Demeunynck. Concise Synthesis of 2-Amino-4(3H)-quinazolinones from Simple (Hetero)aromatic Amines. J. Org. Chem., 2008, 73, 2473-2475.

87. W. Zielinski, A. Kudelko. A study concerting the synthesis, basicity and hydrolysis of 4-amino-2-(N,N-diethylamino)quinazoline derivatives. J. Heterocycl. Chem., 2002, 39, 1289-1292.

88. A. Gangjee, M. Kothare, R. L. Kisliuk. The Synthesis of Novel Nonclassic Reversed Bridge Quinazoline Antifolates as Inhibitors of Thymidylate Synthase. J. Heterocycl. Chem., 2000, 37, 1097-1101.

89. С. Weber, A. Demeter, G.I. Szendrei, I. Greiner. Solid-phase synthesis of 2,6- and2.7-diamino-4(3H)-quinazolinones via palladium-catalyzed amination. Tetrahedron Lett., 2003, 44, 7533-7536.

90. C. Weber, A. Bielik, G. I. Szendrei, I. Greiner. Novel solid-phase synthesis of 2,6-disubstituted 4(3H)-quinazolinones for combinatorial library generation. Tetrahedron Lett, 2002, 43, 2971-2974.

91. Ю. С. Цизин, H. Б. Карпова, И. E. Шумакович. Исследование гетероциклических хинонов, XVIII. Синтез и строение 4-оксихиназолинонов. Химия гетероцикл. соедин., 1972, 836-840.

92. Н. Б. Карпова, Ю. С. Цизин. Исследование гетероциклических хинонов, XXI. Замещение метальной группы при окислительном аминировании. Химия гетероцикл. соедин., 1973, 1697-1699.

93. В. Erb, R. Akue, В. Rigo, В. Pirotte, D. Couturier. Synthesis of 2-Aminoquinazoline-4(3H)-one Derivatives as Potential Potassium Channel Openners. J. Heterocycl. Chem., 2000, 37, 253-260.

94. M. Wozniak, P. Suryio, H. van der Plas. Methylamino-dehydrogenation of 3-nitro1.8-naphthyridines. Химия гетероцикл. соедин., 1996, 1652-1660.

95. M. Grzegozek, В. Szpakiewicz. Methylamination of Some 3-Nitro-l,5-Naphthyridines with Liquid Methylamine / Potassium Permanganate. J. Heterocycl. Chem., 2006, 43, 425-430.

96. A. V. Gulevskaya, S. Verbeeck, O. N. Burov, C. Meyers, I. N. Korbukova, W. Herrebout, B. U. W. Maes. Synthesis of 7V-Alkyl-nitroarylamines via Oxidative Alkylamination of Nitroarenes. Eur. J. Org. Chem. 2009, 564 574.

97. А. В. Гулевская, Д. В. Беседин, А. Ф. Пожарский. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 16. Окислительное аминирование 6,8-диметилпиримидо4,5-с.пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона. Известия АН, Сер. хим., 1999, 1161-1164.

98. В. В. Горюненко, А. В. Гулевская, А. Ф. Пожарский. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 21. Окислительное аминирование 6,8-диметил-3-хлорпиримидо4,5-с.пиридазин-5,7(6Я,8//)-диона. Известия АН, Сер. хим., 2004, 810-816.

99. Р. Сильверстейн, Г. Басслер, Т. Моррил. Спектрометрическая идентификация органических соединений. Мир, Москва, 1977.

100. Б. В. Иоффе, Р. Р. Костиков, В. В. Разин. Физические методы определения строения органических соединений. Высшая школа, Москва, 1984.

101. Р. Джонстон. Руководство по масс-спектрометрии для химиков-органиков. Мир, Москва, 1975.

102. Е. Н. White, D. J. Woodcock, in The Chemistry of the Amino Group, S. Patai (Ed.), Wiley @ Sons, London, 1968, p. 429-430.

103. И. П. Грагеров, Jl. К. Скрунц, Б. А. Геллер. Кинетика и механизмы окисления алифатических аминов. Успехи химии, 1982, 51, 119-153.

104. A. R. Katritzky; A. F. Pozharskii. Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd ed.; Pergamon: Amsterdam, 2000; p. 43-52, 195-220, 272-276.

105. W. J. Coates, A. McKillop. Preparation of 4-Amino-3(2#)-pyridazinones by Direct Amination of 3(2ii)-Pyridazinones with Hydrazine. Heterocycles, 1989, 29, 1077-1090.

106. W. J. Coates, A. McKillop. Direct Amination of 3(2#)-Pyridazinones: Reinvestigation of the Reaction of 3,6-Dimethoxypyridazine with Hydrazine. Heterocycles, 1993, 35, 1313-1329.

107. A. Ostrowicz, S. Baloniak, M. Mqkosza, A. Rykowski. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in pyridazines. Tetrahedron Lett., 1992, 33, 4787-4790.

108. О. H. Чупахин, E. О. Сидоров, И. Я. Постовский. Нуклеофильное замещение водорода (ЗН) в хиноксалоне ариламинами. Химия гетероцикл. соедин., 1974, 993-996.

109. Н. Bojarska-Dahlig, P. Nautka-Namirski. Roczniki Chem., 1956, 30, 461 (Chem. Abstr. 1957, 51, 14722).

110. A. E. Chichibabin. Germany Pat. 374291 {Chem. Abstr. 1924, 18, 2176).

111. Е. М. Cabaleiro-Largo, М. А. Rois. Ab initio study of interactions in methylamine clusters. The significance of cooperative effects. J. Chem. Phys., 2000, 112, 21552163

112. E. M. Cabaleiro-Largo, M. A. Rois. An ab initio study of the interaction in dimethylamine dimer andtrimer. J. Chem. Phys., 2000, 113, 9523-9531.

113. G. L. Csonka, L. Straka. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 1997, 410-411, 385.

114. F. Bergero, C. E. S. Alvaro, N. S. Nudelman, S. R. De Debiaggi. Hydrogen bonding in aromatic poly amine 2-guanidinobenzimidazole: Study based on density functional theory calculations. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2009, 896, 18-24.

115. С. E. S. Alvaro, N. S. Nudelman. Unusual solvent effects in the reactions of 1-halo-2,4-dinitrobenzenes and aniline in aprotic and dipolar-aprotic solvents. Effects of aggregates. ARKIVOC, 2003 (x), 95-106.

116. S. D. Ross. Catalysis of intermediate formation in nucleophilic aromatic substitution. Tetrahedron, 1969, 25, 4427-4436.

117. В. Дженкс. Катализ в химии и этимологии. Мир, Москва, 1972.

118. Е. V. Anslyn, D. A. Dougherty. Modern Physisal Organic chemistry. University Science Books, Sausalito, California, 2006.

119. A. R. Katritzky, A. F. Pozharskii. Handbook of heterocyclic chemistry. 2nd ed. Elsevier, Amsterdam, 2000.

120. A. D. Becke. Density-functional exchange-energy approximation with correct asymptotic behavior. Phys. Rev. A, 1988, 38, 3098-3100.

121. A. D. Becke. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange. J. Chem. Phys., 1993, 98, 5648-5652.

122. C. Lee, W. Yang, R. G. Parr. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density. Phys. Rev. В., 1988, 37, 785-789.

123. P. M. Миняев. Свойства симметрии пути химической реакции на поверхности потенциальной энергии. Журн. физ. хим., 1995, 69, 408-415.

124. Т. A. Halgren, W. N. Lipscomb. The synchronous-transit method for determining reaction pathways and locating molecular transition states. Chem. Phys. Lett., 1977, 49, 225-232.

125. S. F. Boys, F. Bernardi. The calculation of small molecular interactions by the differences of separate total energies. Some procedures with reduced errors. Mol. Phys., 1970,19, 553-556.

126. R. G. Parr, L. von Szentpaly, S. Liu. Electrophilicity Index. J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 1922-1924.

127. R. G. Parr, R. G. Pearson. Absolute hardness: companion parameter to absolute electronegativity. J. Am. Chem. Soc., 1983,105, 7512-7516.

128. L. R. Domingo, M. J. Aurell, P. Perez, R. Contreras. Quantitative Characterization of the Local Electrophilicity of Organic Molecules. Understanding the Regioselectivity on Diels-Alder Reactions. J. Phys. Chem. A, 2002,106, 6871-6875.

129. L. R. Domingo, M. J. Aurell, P. Perez, R. Contreras. Quantitative characterization of the global electrophilicity pattern of some reagents involved in 1,3-dipolar cycloaddition reactions. Tetrahedron, 2003, 59, 3117-3125.

130. L. R. Domingo, M. J. Aurell, P. Pérez, R. Contreras. Quantitative characterization of the global electrophilicity power of common diene/dienophile pairs in Diels-Alder reactions. Tetrahedron, 2002, 58, 4417-4423.

131. R. G. Parr, W. Yang. Density-Functional Theory of Atoms and Molecules. Oxford University Press, New-York, 1989.

132. G. A. Zhurko. ChemCraft version 1.6 build 315 issued, 2009.

133. S. Nishigaki, М. Ichiba, К. Senga. Synthesis of Azlopyrimido5,4-e.-as-triazines and Azolopyrimido[4,5-c]pyridazines Related to Fervenulin. J. Org. Chem., 1983, 48, 1628-1631.

134. H. Steppan, J. Hammer, R. H. Baur, R. Gotlieb, W. Pfleiderer. Pteridine, LXXII. Synthese und Eigenschaften von 6- und 7-Amino-l,3-dimethyl-lumazinen. Liebigs Ann. Chem., 1982, 67, 2135-2145.

135. A. Heckel, W. Pfleiderer. Pteridine. Teil LXXIX. Synthese, Reaktionen und Photochemie heterocyclischer TV-Alkylthioamide. Helv. Chim. Acta, 1986, 69, 704707.

136. D. S. Lawrence, J. Е. Copper, С. D. Smith. Structure-Activity Studies of Substituted Quinoxalines as Multiple-Drug Resistance Antagonists. J. Med. Chem., 2001, 44, 594-601.

137. A. R. Bassindale, D. J. Parker, P. Patel, P. G. Taylor. Chemoselective methylation of amides and heterocycles using chloromethyldimethylsilyl chloride. Tetrahedron Lett, 2000, 41, 4933-4936.

138. R. L. Zey. A Convenient Preparation of 3-Cinnolinol. J. Heterocycl. Chem., 1972, 9, 1177.

139. E. J. Alford, К. Schofield. Cinnolines. Part XXXI. The Nature of the exposition. Some Experiments with 3-Substituted Cinnolines. J. Chem. Soc., 1953, 1811-1817.

140. A. O. Fitton, R. K. Smalley. Practical Heterocyclic Chemistry. Academic Press, London-N.-Y., 1968, p. 146.

141. D. E. Ames, H. R. Ansari, A. D. G. France, A. C. Lovesey, B. Novitt, R. Simpson. Cinnolines. Part XV. Methylation of Methoxy- and Alkyl-cinnolines and 4(1H)-cinnolines. J. Chem. Soc. (C), 1971, 3088-3097.

142. Б. И. Бузыкин, H. H. Быстрых, А. П. Столяров, Ю.П. Китаев. Синтез и некоторые свойства гидразонов 2-метилфталазонов. Химия гетероцикл. соедин., 1977, 1264-1267.

143. N. J. Leonard, D. Y. Curtin. Some novel reaction of 4-quinazolone. J. Amer. Chem. Soc., 1946, 341-348.

144. S. Gabriel, T. Posner. Zur Kenntniss der halogenisierten Amine. II. Ber., 1895, 28, 1029-1038.

145. R. G. Jones. Pyrazines and Related Compounds Л. A New Synthesis of Hydroxypyrazines. J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 78-81.

146. E. Sotelo, E. Ravina. Pyridazine derivatives. XXIV. Effecient N-methylation of diversely substituted 3(2H)-pyridazinones using N,N-dimethylformamide dimethylacetal. Synth. Commun., 2002, 32, 1675-1680.

147. J. P. Jonak, G. C. Hopkins, H. J. Minnemeyer, H. Tieckelmann. Alkylations of Heterocyclic Ambident Anions. III. 4-Hydroxypyrimidines. J. Org. Chem., 1970, 35, 2512-2516.

148. D. J. Brown, R. V. Foster. Pyrimidine Reactions. Part XII. The Thermal Rearrangement of 2-Alkoxypyrimidines. J. Chem. Soc., 1965, 4911-4915.

149. А. Ф. Пожарский, В. А. Анисимов, E. Б. Цупак. Практические работы по химии гетероциклов. Ростов-на-Дону, Изд-во Ростовского университета, 1988, 49-50.

150. Н. Decker. Ueber die Einwirkung von Alkalien auf Jodalkylate des Pyridins und ähnlicher Basen. J. Prakt. Chem., 1893, 47, 28 44.

151. II. Firouzabadi, B. Vessal, M. Naderi. Bispyridinesilver permanganateAg(C5H5N)2.MnC>4: an efficient oxidizing reagent for organic substrates. Tetrahedron Lett., 1982, 23, 1847-1850.