Селективное нуклеофильное замещение в ряду дигалогенпроизводных пиразина и пиридазина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Чекмарев, Дмитрий Сергеевич

• Чекмарев, Дмитрий Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Чекмарев, Дмитрий Сергеевич

Список используемых сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. РЕАКЦИИ ИУКЛЕОФИЛЬИОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В ШЕСТИЧЛЕННЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛАХ (аналитический обзор литературы).

1.1. Предпосылки и задачи исследования.

1.1.1. Общий обзор соединений, содержащих пиразиновые либо пиридазиновые фрагменты.

1.1.2. Синтез и свойства замещенных [5Я]пирроло[2,3-6]пиразинов (алоизинов).

1.2. Реакция Негиши: реагенты, условия и механизм.

1.2.1. Фосфиновые комплексы палладия.

1.2.2. Цинкорганические соединения.

1.3. Обзор реакций селективного нуклеофильного замещения в шестичленных азотсодержащих гетероциклах.

1.3.1. Реакции селективного нуклеофильного замещения в пиридинах.

1.3.2. Реакции селективного нуклеофильного замещения в пиразинах.

1.3.3. Реакции селективного нуклеофильного замещения в пиримидинах.

1.3.4. Реакции селективного нуклеофильного замещения в пиридазинах.

1.4. Реакции нуклеофильного замещения арил- и гетарилгалогенидов с литиевыми производными кетонов, эфиров, амидов и нитрилов.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ З,6-ДИЗАМЕЩЕННЫХ ПИРИДАЗИНОВ И 2,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ ПИРАЗИНОВ обсуждение результатов).

2.1. Селективный синтез 3,6-дизамещенных пиридазинов.

2.1.1. Синтез исходных цинкорганических соединений.

2.1.2. Селективный синтез монозамещенных хлорпиридазинов из 3,6-дихлорпиридазина.

2.1.2.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях

3,6-дихлорпиридазина с цинкорганическими соединениями алкильного, алкинильного и бензильного типа.

2.1.2.2. Селективное нуклеофилыюе замещение в реакциях

3,6-дихлорпиридазина с цинкорганическими соединениями ар ильного типа.

2.1.3. Синтез 3,6-дизамещенных пиридазинов.

2.2. Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов.

2.2.1. Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов в реакции

Негиши.

2.2.1.1. Селективное нуклеофилыюе замещение в реакциях 2-иод-З-хлорпиразина с цинкорганическими соединениями алкилыюго и бензилыюго типа.

2.2.1.2. Селективное нуклеофилыюе замещение в реакциях 2-иод-З-хлорпиразина с цинкорганическими соединениями арилыюго типа.

2.2.2. Селективное нуклеофилыюе замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с литиевыми производными кетонов, эфиров, амидов и нитрилов.

2.2.2.1. Селективное нуклеофилыюе замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами сложных эфиров.

2.2.2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами кетонов.

2.2.2.3. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами амидов.

2.2.2.4. Селективное нуклеофилыюе замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с литиевыми производными нитрилов.

2.3. Трансформации полученных 2-замещенных-З-хлорпиразинов.

2.3.1. Межмолекулярная циклизация 2-кетозамещенных 3-хлорпиразинов с аминами. Синтез алоизинов.

2.3.2. Межмолекулярная циклизация 2-кетозамещенных 3-хлорпиразинов с гидразинами.

2.3.3. Межмолекулярная циклизация нитрил- и эфирпроизводных 3-хлорпиразина с аминами.

2.3.4. Внутримолекулярная циклизация 2-кетозамещенных-3-хлорпиразинов.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Селективный синтез 3,6-дизамещенных пиридазинов.

3.1.1. Селективный синтез монозамещенных хлорпиридазинов из 3,6-дихлорпиридазина.

3.1.1.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 3,6-дихлорпиридазина с цинкорганическими соединениями алкильного и бензильного типа.

3.1.1.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 3,6-дихлорпиридазина с цинкорганическими соединениями арилыюго и алкинилыюго типа.

3.1.2. Синтез 3,6-дизамещенных пиридазинов из монозамещенных хлорпиридазинов.

3.2. Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов.

3.2.1. Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов в реакции Негиши.

3.2.1.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2-иод-З-хлорпиразина с цинкорганическими соединениями алкильного и бензильного типа.

3.2.1.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2-иод-З-хлорпиразина с цинкорганическими соединениями арилыюго типа.

3.2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с литиевыми производными эфиров, кетонов, амидов и нитрилов.

3.2.2.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами сложных эфиров.

3.2.2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами кетонов.

3.2.2.3. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами амидов.

3.2.2.4. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с литиевыми производными нитрилов.

3.3. Трансформации полученных 2-замещенных-З-хлорпиразинов.

3.3.1. Межмолекулярная циклизация 2-кетозамещенных

З-хлорпиразинов с аминами. Синтез алоизинов.

3.3.2. Межмолекулярная циклизация 2-кетозамещенных З-хлорпиразинов с гидразинами.

3.3.3. Межмолекулярная циклизация нитрил- и эфирпроизводных 3-хлорпиразина с аминами.

3.3.4. Внутримолекулярная циклизация 2-кетозамещенных-З-хлорпиразинов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Селективное нуклеофильное замещение в ряду дигалогенпроизводных пиразина и пиридазина»

Синтетические и структурно-функциональные исследования шестичленных азотсодержащих гетероциклических соединений являются перспективными и быстроразвивающимися направлениями химии гетероциклов, связанными с поиском и созданием новых лекарственных и диагностических препаратов. Это подтверждается тем фактом, что более 50% всех работ, опубликованных в последние годы в области органической или биоорганической химии, так или иначе связаны с разработкой методов синтеза и изучением свойств этого класса соединений. Особое место в ряду шестичленных гетероциклов занимают производные пиразина и пиридазина, многие представители которых обладают различными видами биологической активности и на основе которых созданы медицинские препараты - антидепрессанты, противовирусные, противораковые средства и др. Недавно опубликованные работы свидетельствуют об их способности блокировать действие циклин-зависимых киназ (cyclin-dependent kinases, CDKs) -ферментов, регулирующих клеточный цикл, апоптоз, нейрональную функцию, транскрипцию и экзоцитоз. Эти свойства гетероциклических соединений могут быть использованы при конструировании новых высокоэффективных препаратов для лечения тяжелых нейродегенеративных заболеваний.

Таким образом, разработка малостадийных методов синтеза замещенных пиразинов и пиридазинов является актуальной исследовательской задачей для органической и биоорганической химии. В литературе описано значительное число синтезов производных пиразина и пиридазина, но несмотря на разнообразие имеющихся методик, все же остается задача разработки новых синтетических подходов, позволяющих более рационально получать серии таких производных, в том числе и их оптические изомеры. Биологическое тестирование новых функциональных производных пиразина и пиридазина позволит провести отбор активных соединений для создания новых лекарственных препаратов.

В последние годы в разработке новых синтетических методов широко применяются комплексы переходных металлов в качестве катализаторов различных органических реакций. Однако, этот подход, ведущий к карбоциклическим структурам, в значительно меньшей степени исследован применительно к синтезу N-содержащих гетероциклических систем, при этом получение целевых продуктов представляет определенные трудности и с точки зрения селективности протекания реакций. Это предопределило необходимость и целесообразность исследований в выбранном направлении нашей работы.

Таким образом, целью работы являлось исследование методов синтеза N-содержащих гетероциклических систем, ключевая стадия которых состоит в селективном нуклеофильном замещении в дигалогенпроизводных пиразина и пиридазина, в том числе и с использованием катализируемых комплексами палладия реакций, с последующим выходом к соединениям с потенциальной биологической активностью и синтезу соответствующих комбинаторных библиотек.

В рамках этой цели основными задачами данной работы были:

• показать синтетическое значение таких реакций путем расширения круга используемых на всех стадиях выбранного сочетания компонентов;

• изучение селективности реакций для разных по природе субстратов, варьирование условий проведения реакций и разработка на этой основе путей селективного проведения процесса;

• поиск возможных путей превращения полученных соединений.

Научная новизна. Впервые показано, что катализируемые комплексами палладия реакции кросс-сочетания 3,6-дихлорпиридазина с бензил-, арил- и алкилцинкорганическими соединениями представляют эффективный и практичный метод синтеза 3,6-дизамещенных пиридазинов с независимым варьированием заместителей.

Изучена возможность использования 2-иод-З-хлорпиразина в реакции Негиши. Найдено, что реакции кросс-сочетания с арил-, бензил- и алкилцинкорганическими соединениями в присутствии Pd(PPh3)4 приводят с высокой селективностью к продуктам монозамещения. Таким образом, этот альтернативный подход дает возможность легко получать несимметричные 2,3-дизамещенные пиразины в три стадии из коммерчески доступного 2-хлорпиразина.

Показана возможность селективного замещения одного атома галогена в 2,3-дихлорпиразине в реакциях с литиевыми производными кетонов, сложных эфиров, амидов и нитрилов. Изучена возможность дальнейших трансформаций полученных соединений путем внутримолекулярной циклизации, либо межмолекулярной циклизации с рядом алифатических и ароматических аминов и гидразинов.

Предложен и разработан альтернативный препаративный метод синтеза (как в условиях традиционного термического нагрева, так и с применением микроволновой технологии) [5Я]пирроло[2,3-6]пиразииов (алоизинов), содержащих заместители в положениях 5, 6 и 7, из коммерчески доступного 2,3-дихлорпиразина. Практическая ценность работы. Предложены и разработаны новые препаративные методы получения пиразин- и пиридазинсодержащих гетероциклических систем из легкодоступных, в том числе и продажных исходных соединений. В результате проведенных исследований осуществлен синтез комбинаторной библиотеки, составленной из новых органических соединений, содержащих в своем ядре пиразиновый или пиридазиновый фрагмент и переданной на биологические испытания для выявления и отбора веществ с антипролиферативной активностью.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии МИТХТ им. М. В. Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1Б-5-856 «Синтез новых фармакологически активных веществ, изучение их биологических свойств и методов направленного транспорта с целью создания противоопухолевых, противовирусных, антипаркинсонических средств», а также по грантам президента РФ по поддержке ведущих научных школ № НШ-2329.2003.4 и №РИ-112/001/609.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертационной работы были представлены на Международном симпозиуме «Достижения в синтетической, комбинаторной и медицинской химии» (ASCMC, Москва, 2004); на Ш-м Московском Международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2005); на Международном симпозиуме по методам поиска новых лекарств (ASDD, Москва - Санкт-Петербург, 2005); на Московской Международной конференции «Биотехнология и медицина» (Москва, 2006); на II Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2006); на 7-ом симпозиуме «Тетраэдроп» (The Seventh Tetrahedron Symposium, Kyoto, Япония, 2006). По теме диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ, в том числе 1 статья и 6 тезисов докладов в сборниках Научных Международных конференций. Еще 1 статья находится в печати в журнале «Tetrahedron».

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, включающих литературный обзор, обсуждение результатов и экспериментальную часть, а также выводов и списка цитируемой литературы, содержащего 204 библиографических ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Чекмарев, Дмитрий Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. Впервые предложен и разработан препаративный метод синтеза 3,6-дизамещенных пиридазинов с независимым варьированием заместителей с использованием катализируемых комплексами палладия реакций кросс-сочетания 3,6-дихлорпиридазина с бензил-, арил- и алкилцинкорганическими соединениями.

2. Найден альтернативный подход к получению несимметрично-2,3-дизамещенных пиразинов в три стадии из доступного 2-хлорпиразина путем использования на ключевой стадии реакции Негиши. Изучены общность и ограничения данного замещения в случае использования 2-иод-З-хлорпиразина. Найдено, что реакции кросс-сочетания с арил-, бензил- и алкил- цинкорганическими соединениями в присутствии Pd(PPh3)4 приводят с высокой селективностью к продуктам монозамещения.

3. Впервые показана возможность получения широкого спектра дизамещенных производных пиразина путем селективного замещения одного атома галогена в 2,3-дихлорпиразине в реакциях с кетонами, сложными эфирами, нитрилами и амидами. Изучена возможность дальнейших трансформаций полученных соединений путем внутримолекулярной циклизации, либо межмолекулярной циклизации с рядом алифатических и ароматических аминов и гидразинов.

4. Впервые предложен и разработан альтернативный препаративный метод синтеза (как в условиях традиционного термического нагрева, так и с применением микроволновой технологии) [5//]пирроло[2,3-6]пиразинов (алоизинов), содержащих заместители в положении 5, 6 и 7, из доступного 2,3-дихлорпиразина.

5. По разработанной методологии синтезирована комбинаторная библиотека, составленная из новых органических соединений, содержащих в своем ядре пиразиновый или пиридазиновый фрагмент. Полученная комбинаторная библиотека сведена в базу структурных данных и передана для тестирования методами in silico и в стандартных биологических системах для выявления и отбора веществ с антипролиферативной активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Чекмарев, Дмитрий Сергеевич, 2006 год

1. Cavill, G. W. К.; Houghton, E. Some pyrazine derivatives from the Argentine ant, Iridomyrmex humilis II Aust. J. Chem. 1974, 27, 879-889.

2. Attygalle, А. В.; Morgan, E.D. Identification of trail pheromone of the ant Tetramorium caespitum L. (Hymenoptera: Myrmicinae) // J. Chem. Ecol. 1984, 10, 1453-1468.

3. Deki, M.; Yoshimura, M. Studies on the volatile components of peated malt. III. Identification of acidic and basic components // Chem. Pharm. Bull. 1974, 22, 1760-1764.

4. Goldman, I. M.; Seibl, J.; Flament, I.; Gautschi, F.; Winter, M.; Willhalm, В.; Stoll, M. Research on the aromas. On the aroma of coffee. II. Pyrazines and pyridines И Helv. Chim. Acta 1967, 50, 694-705.

5. Flament, I., Willhalm, В., Stool, M. Recherche sur les aromes. Sur l'arome du cacao. III. II Helv. Chim. Acta 1967, 50, 2233-2243.

6. Forrest, H. S.; Mitchell H. K. Pteridines from drosophila. III. Isolation and identification of three more pteridines II J. Am. Chem. Soc. 1955,4865-4869.

7. Toriizuka, K.; Nishiyama, P.; Adachi, I.; Kawashiri, N.; Ueno, M; Terasawa, K.; Horikoshi, I. Isolation of a platelet aggregation inhibitor from Angelicae radix // Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 5011-5015.

8. Shaaban, M.; Maskey, R. P.; Wagner-Dobler, I.; Laatsch, H. Marine Bacteria, XIV: Pharacine, a Natural p-Cyclophane and other new Indol Derivatives from Cytophaga sp. Strain AM 13.1 II J. Nat. Prod. 2002, 65, 1660-1663.

9. Bussolari, J. C.; Ramesh, K.; Stoeckler, J. D.; Chen, S.-F.; Panzica, R. P. Synthesis and biological evaluation of N4-substituted imidazo- and v-triazolo4,5-</.pyridazine nucleosides II J. Med. Chem. 1993, 36,4113-4120.

10. Yamada, Т.; Nobuhara, Y.; Shimamura, H.; Yoshihara, K.; Yamaguchi, A.; Ohki, M. Studies on new antiulcer agents. I. Synthesis and antisecretory activity of pyridazine derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3433-3439.

11. Easmon, J.; Heinisch, G.; Holzer, W.; Rosenwirth, B. Pyridazines. 63. Novel thiosemicarbazones derived from formyl- and acyldiazines: synthesis, effects on cell proliferation, and synergism with antiviral agents // J. Med. Chem. 1992, 35, 3288-3296.

12. Hopkins, C. R.; Collar N. 6-Substituted-5#-pyrrolo2,3-Z?.pyrazines via palladium-catalyzed heteroannulation from iV-(3-chloropyrazin-2-yl)-methanesulfonamide and alkynes // Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8087-8090.

13. Hopkins, C. R.; Collar N. An improved method for the synthesis of 6-substituted-5#-pyrrolo2,3-Z>.pyrazines via palladium-catalyzed heteroannulation using microwave heating // Tetrahedron Lett. 2004, 45, 86318633.

14. Vierfond, J. M.; Mettey, Y.; Mascrier-Demagny, L.; Miocque, M. Cyclisation par amination intramoleculaire dans la serie de la pyrazine // Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1219-1222.

15. Davis, M. L.; Wakefield, B. J.; Wardell, J. A. Reactions of p-(Lithiomethyl)azines with nitriles as a route to pyrrolo-pyridines, -quinolines, -pyrazines, -quinoxalines and -pyrimidines // Tetrahedron 1992, 48, 939-952.

16. Mapelli, M.; Massimiliano, L.; Grovace, C.; Seeliger, M. A.; Tsai, L.-H.; Meijer, L.; Musacchio, A. Mechanism of CDK5/p25 binding by CDK inhibitors // J. Med. Chem. 2005, 48, 671-679.

17. Lather, V.; Madan, A. K. Application of graph theory: topological models for prediction of CDK-1 inhibitory activity of aloisines // Croat. Chem. Acta 2005, 78, 55-61.

18. Zeng, M.; Jiang, Y.; Zhang, В.; Zheng, K.; Zhang, N.; Yu, Q. 3D QSAR studies on GSK-3 inhibition by aloisines ll'Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005,15, 395-399.

19. Машковский, M. Д. Лекарственные средства // 14 изд.; M.: Новая Волна, 2001, т. 1, стр. 394-395.

20. Cherkez, S.; Herzig, J.; Yellin, H. Synthesis, saludiuretic, and antihypertensive activity of 6,7-disubstituted Ц2Н)- and 3,4-Dihydro-l(2#)-phthalazinones // J. Med. Chem. 1986, 29, 947-959.

21. Машковский, M. Д. Лекарственные средства // 14 изд.; M.: Новая Волна, 2001, т. 1, стр. 485-486.

22. Hester, J. В.; Ludens, J. Н.; Emmert, D. E.; West, В. E.; l-(2-Aminoethyl)-6-aryl-4Я-l,2,4.triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepines with diuretic and natriuretic activity // J. Med. Chem. 1989, 32, 1157-1163.

23. Goya, P.; Paez, J. A.; Alkorta, I.; Carrasco, E.; Grau, M.; Anton, F.; Julia, S.; Martinez-Ripoll, M. N-substituted pyrazino2,3-c.[l,2,6]thiadiazine 2,2-dioxides. A new class of diuretics II J. Med. Chem. 1992, 35, 3977-3983.

24. Машковский, M. Д. Лекарственные средства // 14 изд.; M.: Новая Волна, 2001, т. 2, стр. 310-311.

25. Wachter, G. A.; Davis, М. С.; Martin, A. R.; Franzblau, S. G. Antimycobacterial activity of substituted isosteres of pyridine- and pyrazinecarboxylic acids // J. Med. Chem. 1998, 41, 2436-2438.

26. Машковский, M. Д. Лекарственные средства // 14 изд.; M.: Новая Волна, 2001, т. 2, стр. 279-282.

27. Машковский, М. Д. Лекарственные средства // 14 изд.; М.: Новая Волна, 2001, т. 2, стр. 82-83.

28. Машковский, М. Д. Лекарственные средства // 14 изд.; М.: Новая Волна, 2001, т. 2, стр. 422-423.

29. Химическая энциклопедия, под ред. И. JI. Кнунянца // М.: Научное издательство «Большая российская энциклопедия», 1992, т. 3, стр. 440-441.

30. Химическая энциклопедия, под ред. И. JI. Кнунянца // М.: Научное издательство «Большая российская энциклопедия», 1992, т. 3, стр. 570-571.

31. Rutherford, J. L.; Rainka, M. P.; Buchwald, S. L. An annulative approach to highly substituted indoles: unusual effect of phenolic additives on the success of the arylation of ketone enolates II J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 15168-15169.

32. Negishi, E.-i. Palladium- or nickel-catalyzed cross coupling. A new selective method for carbon-carbon bond formation // Acc.Chem. Res. 1982,15, 340-348.

33. Li, J. J., Gribble, G. W. B: Palladium in heterocyclic chemistry: a guide for the synthetic chemist; Pergamon Press: Oxford, 2002,4-6.

34. Negishi, E.-i.; Matsushita, H. ; Kobayashi, M. ; Rand, C. L. A convenient synthesis of unsymmetrical bibenzyls, homoallylarenes, and homopropargylarenes via palladium-catalyzed cross-coupling // Tetrahedron Lett. 1983,24, 3823-3824.

35. Erdik, E. Transition metal catalyzed reactions of organozinc reagents // Tetrahedron, 1992, 44, 9577-9648.

36. Knochel, P.; Singer, R. D. Preparation and reactions of polyfunctionai organozinc reagents in organic synthesis // Chem. Rev., 1993, 93, 2117-2188.

37. Negishi, E.-i.; Luo, F.-T.; Frisbee, R.; Matsushita, H. A regiospecific synthesis of carbosubstituted heteroaromatic derivatives via palladium-catalyzed cross-coupling // Tetrahedron Lett. 1983,24, 3823-3824.

38. Knochel, P.; Yeh, M. C. P.; Berk, S. C.; Talbert J. Synthesis and reactivity toward acyl chlorides and enones of the new highly functionalized copper reagents RCu (CN) Znl HJ. Org. Chem., 1988, 53, 2390-2392.

39. Majid, T. N.; Knochel, P. A new preparation of highly functionalized aromatic and heteroaromatic zinc and copper organometallics // Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4413-4416.

40. Jubert, C.; Knochel, P. Preparation of polyfunctionai nitro olefins and nitroalkanes using the copper-zinc reagents RCu(CN)ZnI // J. Org. Chem. 1992, 57, 54315438.

41. Yeh, M. C. P.; Knochel, P.; Santa, L. E. The reaction of the highly functionalized copper reagents RCu(CN)ZnI.BF3 with aldehydes // Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3887.

42. Rozema, M. J.; AchyuthaRao, S.; Knochel, P. Preparation of functionalized dialkylzinc reagents via an iodine-zinc exchange reaction. Highly enantioselective synthesis of functionalized secondary alcohols II J. Org. Chem. 1992, 57, 1956— 1958.

43. Chen, H. G.; Hoechstetter, C.; Knochel, P. Mixed copper, zinc 2-amino benzylic organometallics as efficient reagents for the synthesis of heterocycles // Tetrahedron Lett. 1989, 30. 4795-4798.

44. Knoess, H. P.; Furlong, M. Т.; Rozema, M. J.; Knochel, P. Preparation and reactions of zinc and copper organometallics bearing acidic hydrogens // J. Org. Chem. 1991, 56, 5974-5978.

45. AchyuthaRao, S.; Tucker, С. E.; Knochel, P. Preparation of functionalized zinc and copper organometallics containing sulfur functionalities at the alpha or gamma position // Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7575-7578.

46. AchyuthaRao, S.; Chou, T.-S.; Schipor, I.; Knochel, P. Preparation and reactivity of polyfunctionai zinc and copper organometallics bearing sulfur functionalities // Tetrahedron 1992, 48, 2025-2043.

47. Knochel, P.; Janikaram Rao, C. Preparation and reactivity of functionalized alkenyl-zinc, -copper, and -chromium organometallics // Tetrahedron 1993, 49, 29-48.

48. Chen, H. G.; Gage, J. L.; Barrett, S. D.; Knochel, P. SN2' Substitutions of 1,3-dichloropropenes with the functionalized copper-zinc reagents RCu(CN)ZnX // Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1829-1832.

49. Retherford, C.; Chou, T.-S.; Schelkun, R. M.; Knochel, P. Preparation and reactivity of P-zinc and copper phosphonates // Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1833— 1836.

50. Yeh, M. C. P.; Knochel, P. 2-Cyanoethylzinc Iodide: A new reagent with reactivity umpolung // Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2395-2396.

51. Li, J. J., Gribble, G. W. In Palladium in heterocyclic chemistry: a guide for the synthetic chemist; Pergamon Press: Oxford, 2002, pp 186-191.

52. Negishi, E.-i. In Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis; John Wiley & Sons:New York, 2002; Vol. 1, pp 229-249.

53. King, A. O.; Negishi, E.-i. A general synthesis of terminal and internal arylalkynes by the palladium-catalyzed reaction of alkynylzinc reagents with aryl halides II J. Org. Chem., 1978, 43, 358-360.

54. Turner, R. M.; Ley, S.V.;Lindell, S. D. Synthesis of 4-substituted imidazoles via 4-metallo imidazole intermediates // Synlett 1993,10, 748-750.

55. Erdik, E. Use of activation methods for organozinc reagents // Tetrahedron, 1987, 43, 2203-2212.

56. Prasad, A. S. В.; Stevenson, Т. M.; Citineni, J. R.; Nyzam, V.; Knochel, P. Preparation and reactions of new zincated nitrogen-containing heterocycles // Tetrahedron, 1997, 53, 7237-7254.

57. Simkovsky, N. M.; Ermann, M.; Roberts, S. M.; Parry, D.M; Baxter, A. D. Some regioselective cross-coupling reactions of halopyridines and halopyrimidines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002, 1847-1849.

58. Flynn, В. L.; Flynn, G. P.; Hamel, E.; Jung, M. K. The synthesis and tubulin binding activity of thiophene-based analogues of combretastatin A-4 // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2001,11, 2341-2343.

59. Trecourt, F.; Gervais, В.; Mallet, M.; Queguiner, G. First synthesis of Caerulomycin С // J. Org. Chem. 1996, 61, 1673-1676.

60. Trecourt, F.; Gervais, В.; Mongin, O.; Le Gal, C.; Mongin, F.; Queguiner, G. First syntheses of Caerulomycin E and Collismycins A and C. A new synthesis of Caerulomycin A // J. Org. Chem. 1998, 63, 2892-2897.

61. Cruskie, M. P.; Zolteweiez, J. A.; Abboud, K. A. Revised structure and convergent synthesis of Nemertelline, the neurotoxic quaterpyridine isolated from the Hoplonemertine sea worm// J. Org. Chem. 1995, 60, 7491-7495.

62. Gronowitz, S.; Bjork, P.; Malm, J.; Hornfeldt, A.-B. The effect of some additives on the Stille Pd°-catalyzed cross-coupling reaction // J. Organomet. Chem. 1993, 460, 127-129.

63. Minato, A.; Tamao, K.; Hayashi, Т.; Suzuki, K.; Kumada, M. Selective mono-alkylation and arylation of aromatic dihalides by palladium-catalyzed cross-coupling with the grignard and organozinc reagents // Tetrahedron Lett. 1980, 21, 845-848.

64. Miyaura, N.; Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds // Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.

65. Mello, J. V.; Finney, N. S. Convenient synthesis and transformation of 2,6-dichloro-4-iodopyridine // Org. Lett. 2001, 3, 4263-4265.

66. Benaglia, M.; Ponzini, F.; Woods, G. R.; Siegel, J. S. Synthesis of oligopyridines and their metal complexes as precursors to topological stereoisomers // Org. Lett., 2001, 3, 967-969.

67. Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G. Connection between metalation and cross-coupling strategies. A new convergent route to azacarbazoles // Tetrahedron 1993, 49, 49-64.

68. Baxter, P. N. W. A synthesis of conjugatively bridged bis- and tris-5-(2,2'-bipyridines): multitopic metal ion-binding modules for supramolecular nanoengineering // J. Org. Chem. 2000,65, 1257-1272.

69. Wolfe, J. P.; Tomori, H.; Sadighi, J. P.; Yin, J.; Buchwald, S. L. Simple, efficient catalyst system for the palladium-catalyzed amination of aryl chlorides, bromides, and triflates // J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174.

70. Wagaw, S.; Buchwald, S. L. The synthesis of aminopyridines: a method employing palladium-catalyzed carbon-nitrogen bond formation // J. Org. Chem. 1996, 61, 7240-7241.

71. Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Buchwald, S. L. An improved catalyst system for aromatic carbon-nitrogen bond formation: the possible involvement of bis(phosphine) palladium complexes as key intermediates // J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216.

72. Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Scope and limitations of the Pd/BINAP-catalyzed amination of aryl bromides II J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157.

73. АН M. H.; Buchwald S. L.; An improved method for the palladium-catalyzed amination of aryl iodides // J. Org. Chem. 2001, 66, 2560-2565.

74. Harris, M. C.; Geis, O.; Buchwald S. L. Sequential N-aiylation of primary amines as a route to alkyldiarylamines II J. Org. Chem., 1999, 64, 6019-6022.

75. Yang, В. H.; Buchwald, S. L. Palladium-catalyzed amination of aryl halides and sulfonates // J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146.

76. Driver, M. S.; Hartwig, J. F. A second-generation catalyst for aryl halide amination: mixed secondary amines from aryl halides and primary amines catalyzed by (DPPF)PdCl2 // J. Am. Chem. Soc. 1996,118, 7217-7218.

77. Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed amination of aryl halides: mechanism and rational catalyst design // Synlett, 1997, 329-340.

78. Driver, M. S.; Hartwig, J. F. Carbon-nitrogen-bond-forming reductive elimination of arylamines from palladium(ii) phosphine complexes II J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8232-8245.

79. Kataoka, N.; Shelby, Q.; Stambuli, J. P.; Hartwig, J. F. Air stable, sterically hindered ferrocenyl dialkylphosphines for palladium-catalyzed C-C, C-N, and CO bond-forming cross-couplings // J. Org. Chem. 2002, 67, 5553-5566.

80. Hartwig, J. F. Transition metal catalyzed synthesis of arylamines and aryl ethers from aryl halides and triflates: scope and mechanism // Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067.

81. March, J. In Advanced organic chemistry: reactions, mechanisms and structure. 4th edition, 1992, pp. 641-642.

82. Lindley, J. Copper assisted nucleophilic substitution of aryl halogen // Tetrahedron, 1984, 40, 1433-1456.

83. Jonckers, Т. H. M.; Maes, B. U. W.; Lemiere, G. L. F.; Dommisse, R. Selective palladium-catalyzed aminations on dichloropyridines // Tetrahedron 2001, 57, 7027-7034.

84. Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. A highly active catalyst for palladium-catalyzed cross-coupling reactions: room-temperature Suzuki couplings and amination of unactivated aryl chlorides // J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 97229723.

85. Marcoux, J.-F.; Wagaw, S.; Buchwald, S. L. Palladium-catalyzed amination of aryl bromides: use of phosphinoether ligands for the efficient coupling of acyclic secondary amines // J. Org. Chem. 1997, 62, 1568 1569.

86. Connon, S. J.; Hegarty; A. F. Substituted 3,4-pyridynes: clean cycloadditions // J. Chem. Soc., Per kin Trans. 1, 2000, 1245-1249.

87. Shelby, Q.; Kataoka, N.; Mann, G.; Hartwig, J. Unusual in situ ligand modification to generate a catalyst for room temperature aromatic C-0 bond formation // J. Am. Chem. Soc. 2000,122, 10718-10719.

88. Watanabe, M.; Nishiyama, M.; Koie, Y. Palladium/P(t-Bu)3-catalyzed synthesis of aryl t-butyl ethers and application to the first synthesis of 4-chlorobenzofuran // Tetrahedron Lett., 1999, 40, 8837-8840.

89. Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Palladium-catalyzed intermolecular carbon-oxygen bond formation: a new synthesis of aryl ethers // J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3395-3396.

90. Testaferri, L.; Tiecco, M.; Tingoli, M.; Bartoli, D.; Massoli, A. The reactions of some halogenated pyridines with methoxide and methanethiolate ions in dimethylformamide // Tetrahedron 1985, 41, 1373-1384.

91. Murata, N.; Sugihara, Т.; Kondo, Y.; Sakamoto. Synthesis of functionalized heteroaromatics: application to formal total synthesis of Camptothecin // Synlett 1997, 298-300.

92. Curran, D. P.; Liu, H.; Josien, H.; Ко, S.-B.; Tandem radical reactions of isonitriles with 2-pyridonyl and other aryl radicals: scope and limitations, and first generation synthesis of (+/-)-Camptothecin // Tetrahedron; 1996, 52 1138511404.

93. Testaferri, L.; Tiecco, M.; Tingoli, M.; Bartoli, D.; Massoli, A. The reactions of some halogenated pyridines with methoxide and methanethiolate ions in dimethylformamide // Tetrahedron, 1985, 41, 1373-1384.

94. Yue, W. S.; Li, J. J. A concise synthesis of all four possible benzo4,5.furopyridines via palladium-mediated reactions // Org. Lett., 2002, 4, 2201-2203.

95. Maes, B. U. W.; Loones, К. T. J.; Jonckers, Т. H. M.; Lemiere, G. L. F.; Dommisse, R. A.; Haemers A. Selective palladium-catalyzed aminations on 2-chloro-3-iodo- and 2-chloro-5-iodopyridine // Synlett 2002, 1995-1998.

96. Schopfer, U.; Schlapbach, A. A General Palladium-Catalysed Synthesis of Aromatic and Heteroaromatic Thioethers // Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073.

97. Furukawa, N.; Ogawa, S.; Kawai, Т.; Oae, S. Selective ipso-substitution in pyridine ring and its application for the synthesis of macrocycles containing both oxa- and thia-bridges // Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3243-3246.

98. Tiecco, M.; Tingoli, M.; Testaferri, L.; Bartoli, D.; Chianelli, D.Synthesis of bis(alkylthio)bipyridyls by nickel mediated homo coupling of halogenopyridyl alkyl sulphides // Tetrahedron 1989, 45, 2857-2868.

99. Pavia, M. R.; Taylor, C. P.; Lobbestael, S. J. 6-Alkyl-N,N-disubstituted-2-pyridinamines as anticonvulsant agents // J. Med. Chem., 1989, 32, 1237-1242.

100. Chambers, R. D.; Hall, C. W.; Hutchinson, J.; Millar, R. W. Polyhalogenated heterocyclic compounds. Part 42.1 Fluorinated nitrogen heterocycles with unusual substitution patterns II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998,10, 1705-1714.

101. Ali, N. M.; McKillop, A.; Mitchell, M. В.; Rebelo, R. A.; Walbank, P. J. Palladium-catalysed cross-coupling reactions of arylboronic acids with .pi.-deficient heteroaryl chlorides // Tetrahedron 1992, 48, 8117-8126.

102. Milne, J. E.; Buchwald, S. L. An extremely active catalyst for the Negishi cross-coupling reaction // J. Am. Chem. Soc. 2004,126, 13028-13032.

103. Shultheiss, N.; Bosch, E. Facile synthesis of diarylpyrazines using Suzuki coupling of dichloropyrazines with aryl boronic acids // Heterocycles 2003, 60, 1891-1897.

104. Turck, A.; Pie, N.; Dognon, D.; Harmoy, C.; Queguiner, G. A new route to arglecin by metalation and cross coupling of pyrazines. Metalation of diazines. XIIII J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 1449-1453.

105. Ames, D. E., Brohi, M. I. Alkenyl- and dialkynyl-quinoxalines. Synthesis of condensed quinoxalines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1980, 1384-1389.

106. Chapdelaine, M. J.; Warwick, P. J.; Shaw, A. An efficient method for preparation of 3,5-diamino-6-chloropyrazin-2-yl alkyl ketones using a novel acetylene hydration method // J. Org. Chem. 1989, 54, 1218-1221.

107. Garg, N. K.; Sarpong, R.; Stoltz, В. M. The first total synthesis of Dragmacicin D II J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13179-13184.

108. Arrowsmith, J. E.; Campbell, S. F.; Cross, P. E.; Burges, R. A.; Gardiner, D. G. Long acting dihydropyridine calcium antagonists. 2. 2-2-Aminoheterocycloethoxy.methyl derivatives // J. Med. Chem. 1989, 32, 562-568.

109. Lumma, W. C.; Randall, W. C.; Cresson, E. L.; Huff, J. R.; Hartman, R. D.; Lyon, T. F. Piperazinylimidazol,2-o;.pyrazines with selective affinity for in vitro .alpha.-adrenergic receptor subtypes // J. Med. Chem. 1983, 26, 357-363.

110. Ding, S.; Gray, N. S.; Wu, X.; Ding, Q.; Schultz, P. G. A combinatorial scaffold approach toward kinase-directed heterocycle libraries // J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1594-1596.

111. Hutchings, M. G.; Meyrick, В. H.; Nelson, A. J. Colour and constitution of azo compounds derived from diaminoazines // Tetrahedron 1984, 40, 5081-5088.

112. Jiang, В.; Yang, C.-G. Synthesis of indolylpyrimidines via cross-coupling of indolylboronic acid with chloropyrimidines: facile synthesis of Meridianin D // Heterocycles, 2000, 53, 1489-1498.

113. Sandosham, J.; Undheim, K.; Rise, F. Regioselective substitution in triflyloxypyrimidines and chloropyrimidines using zinc and tin reagents // Heterocycles, 1993, 35, 235-244.

114. Solberg, J.; Undheim, K. Regiochemistry in Pd-catalysed organotin reactions with halopyrimidines // Acta Chemica Scandinavica, 1989, 62-68.

115. Langli, G.; Gundersen, L.-L.; Rise, F. Regiochemistry in Stille coupling of 2,6-dihalopurines // Tetrahedron 1996, 52, 5625-5638.

116. Носек, М.; Votruba, I.; Dvora'kova', H. Synthesis of carba-analogues of Myoseverin by regioselective cross-coupling reactions of 2,6-dichloro-9-isopropylpurine// Tetrahedron 2003, 59, 607-611.

117. Gundersen, L.-L.; Langli, G.; Rise, F. Regioselective Pd-mediated coupling between 2,6-dichloropurines and organometallic reagents // Tetrahedron lett., 1995, 36, 1945-1948.

118. Gong, Y.; Pauls, H. W. A Convenient synthesis of heteroaryl benzoic acids via Suzuki reaction // Synlett, 2000, 6, 829-831.

119. Campbell, S. F.; Hardstone, J. D.; Palmer M. J. 2,4-Diamino-6,7-dimethoxyquinoline derivatives as cui-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents // J. Med. Chem., 1988, 31, 1031-1035.

120. Cuccia, L. A.; Ruiz, E.; Lehn, J.-M.; Homo, J.-C.; Schmutz, M. Helical self-organization and hierarchical self-assembly of an oligoheterocyclic pyridine-pyridazine strand into extended supramolecular fibers // Chem. Eur. J. 2002, 8, 3448-3457.

121. Parrot, I.; Rival, Y.; Wermuth, C.G. Synthesis of substituted 3-amino-6-arylpyridazines via Suzuki reaction // Synthesis 1999, 7, 1163-1168.

122. Kropf, M.; Duerr, H.; Collet, Preparation of new octopus shaped homoleptic and heteroleptic ruthenium(ii)-bisdiazine complexes // C. Synthesis 1996; 5, 609-613.

123. Boger, D. L., Coleman, R. S. Intramolecular Diels-Alder reactions of 1,2-diazines: general indoline synthesis. Studies on the preparation of the central and right-hand segment of CC-1065 И J. Org. Chem. 1984, 49, 2240-2245.

124. Corey, E. J.; Noe, M. C.; Guzman-Perez, A. Kinetic resolution by enantioselective dihydroxylation of secondary allylic 4-methoxybenzoate esters using a mechanistically designed cinchona alkaloid catalyst // J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10817-10824.

125. Turck, A.; Pie, N.; Ndzi, В.; Queguiner, G.; Haider, N.; Schuller, H.; Heinisch, G. On the metalation of 3-substituted and 3,6-disubstituted pyridazines // Tetrahedron 1993, 49, 599-606.

126. Parrot, I.; Wermuth, C. G.; Hibert, M. Resin-bound thiophenols as SNAr-labile linkers: Application to the solid phase synthesis of aminopyridazines // Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7975-7978.

127. Raboisson, P.; Mekonnen, В.; Peet, N. P. Efficient preparation of imidazol,2-b.pyridazines under Swern oxidative conditions // Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2919-2921.

128. Eldrup, А. В.; Dahl, O.; Nielsen P.E. A novel peptide nucleic acid monomer for recognition of thymine in triple-helix structures // J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11116-11117.

129. Steiner, G.; Gries, J.; Lenke, D. Synthesis and antihypertensive activity of new 6-heteroaryl-3-hydrazinopyridazine derivatives // J. Med. Chem. 1981, 24, 59-63.

130. Moradi, W. A.; Buchwald, S. L. Palladium-catalyzed a-arylation of esters J. Am. Chem. Soc. 2001,123, 7996-8002.

131. Lee, S.; Beare, N. A.; Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed a-arylation of esters and protected amino acids II J. Am. Chem. Soc. 2001,123, 8410-8411.

132. Jorgensen, M.; Lee, S.; Liu, X.; Wolkowski, J. P.; Hartwig, J. F. Efficient synthesis of a-aryl esters by room-temperature palladium-catalyzed coupling of aiyl halides with ester enolates // J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 12557-12565.

133. Hama, Т.; Liu, X.; Culkin, D. A.; Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed a-arylation of esters and amides under more neutral conditions // J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11176-11177.

134. Muratake, H.; Natsume, M. Palladium-catalyzed intramolecular a-arylation of aliphatic ketones // Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7581-7582.

135. Palucki, M.; Buchwald, S. L. Palladium-catalyzed a-arylations of ketones II J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 11108-11109.

136. Hamann, В. C.; Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed direct a-arylation of ketones. Rate acceleration by sterically hindered chelating ligands and reductive elimination from a transition metal enolate complex // J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382-12383.

137. Ahman, J.; Wolfe, J. P.; Troutman, M. V.; Palucki, M.; Buchwald, S. L. Asymmetric arylation of ketone enolates // J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 19181919.

138. Terao, Y.; Satoh, Т.; Miura, M.; Nomura, M. Palladium-catalyzed annulation reaction of o-bromobenzaldehydes with carbonyl compounds to produce naphthol and/or naphthalene derivatives // Tetrahedron 2000, 56, 1315-1320.

139. Hamada, Т.; Chieffi, A.; Ahman, J.; Buchwald, S. L. An improved catalyst for the asymmetric arylation of ketone enolates // J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12611268.

140. Churruca, F.; SanMartin, R.; Carril, M.; Tellitu, I.; Dominguez, E. Towards a facile synthesis of triarylethanones: palladium-catalyzed arylation of ketone enolates under homogeneous and heterogeneous conditions // Tetrahedron 2004, 60,2393-2408.

141. Navarro, O.; Marion, N.; Scott, N. M.; Gonzalez, J.; Amoroso, D.; Bell, A.; Nolan, S. P. Synthesis of novel (NHC)Pd(acac)Cl complexes (acac=acetylacetonate) and their activity in cross-coupling reactions // Tetrahedron 2005, 61, 9716-9722.

142. Diedrichs, N.; Ragot, J. P.; Thede, K. A highly efficient synthesis of rocaglaols by a novel a-arylation of ketones // Eur. J. Org. Chem. 2005, 9, 1731-1735.

143. Kawatsura, M.; Hartwig, J. F. Simple, highly active palladium catalysts for ketone and malonate arylation: dissecting the importance of chelation and steric hindrance // J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 1473-1478.

144. Fox, J. M.; Huang, X.; Chieffi, A.; Buchwald, S. L. Highly active and selective catalysts for the formation of a-arylketones // J. Am. Chem. Soc. 2000,122, 1360— 1370.

145. Terao, Y.; Fukuoka, Y.; Satoh, Т.; Miura, M.; Nomura, M. Palladium-catalyzed a-arylation of aldehydes with aryl bromides // Tetrahedron Lett. 2002, 43, 101— 104.

146. Beare, N. A.; Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed arylation of malonates and cyanoesters using sterically hindered trialkyl- and ferrocenyldialkylphosphine ligands II J. Org. Chem. 2002, 67, 541-555.

147. Zeevaart, J. G.; Parkinson, C. J.; de Koning, С. B. Palladium-catalysed arylation of acetoacetate esters to yield 2-arylacetic acid esters // Tetrahedron Lett. 2004, 45,4261-4264.

148. Mitin, A. V.; Kashin, A. N.; Beletskaya, I. P. Role of base in palladium-catalyzed arylation of carbanions// J. Organomet. Chem. 2004, 689, 1085-1090.

149. Culkin, D. A.; Hartwig, J. F. Synthesis, characterization, and reactivity of arylpalladium cyanoalkyl complexes: selection of catalysts for the a-arylation of nitriles II J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 9330-9331.

150. You, J.; Verkade, J. G. P(/-BuNCH2CH2)3N: An efficient ligand for the direct a-arylation of nitriles with aiyl bromides II J. Org. Chem. 2003, 68, 8003-8007.

151. Shaughnessy, К. H.; Hamann, В. C.; Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed inter- and intramolecular a-aiylation of amides. Application of intramolecular amide arylation to the synthesis of oxindoles // J. Org. Chem. 1998, 63, 6546-6553.

152. Kashin, A. N.; Mitin, A. V.; Beletskaya, I. P.; Wife, R. Palladium-catalyzed arylation of sulfonyl CH-acids // Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2539-2542.

153. Baudoux, J.; Blake, A. J.; Simpkins, N. S. Rapid access to the welwitindolinone alkaloid skeleton by cyclization of indolecarboxaldehyde substituted cyclohexanones // Org. Lett. 2005, 7, 4087^089.

154. Caron, S.; Vazquez, E.; Wojcik, J. M. Preparation of tertiary benzylic nitriles from aryl fluorides// J. Am. Chem. Soc. 2000,122, 712-713.

155. Carver, D. R.; Komin, A. P.; Hubbard, J. S.; Wolfe, J. F. SRN1 mechanism in heteroaromatic nucleophilic substitution. Reactions involving halogenated pyrimidines, pyridazines, and pyrazines // J. Org. Chem. 1981, 46, 294-299.

156. Klapars, A.; Waldman, J. H.;Campos, K. R.; Jensen, M. S.; McLaughlin, M.; Chung, J. Y. L.; Cvetovich, R. J.; Chen, C.-y. Mild and practical method for the -arylation of nitriles with heteroaryl halides // J. Org. Chem. 2005, 70, 1018610189.

157. Dennin, F.; Blondeau, D.; Sliwa, H. Synthesis of derivatives of pyrazinol,2-a.pyrimidin-4-ones // J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 1639-1643.

158. Zhu, J.; Wong, H.; Zhang, Z.; Yin, Z.; Kadow, J. F.; Meanwell, N. A.; Wang, T. Malononitrile as a carbonyl synthon: a one-pot preparation of heteroaryl amide via a SNAr-oxidation-displacement strategy // Tetrahedron Lett. 2004, 45, 59095912.

159. Zhu, J.; Wong, H.; Zhang, Z.; Yin, Z.; Kadow, J. F.; Meanwell, N. A.; Wang, Т. A one-pot synthesis of nitrogen-containing heteroaryl a-keto amides from heteroaryl halides // Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3587-3590.

160. Litvinenko, S. V.; Volovenko, Yu. M.; Savich, V. I.; Babichev, F. S. Synthesis of condensed azaheterocycles derived from 2,3-dichloropyrazine // Chem. Heterocycl. Compd. 1992, 28, 93-97.

161. Turck, A.; Pie, N.; Lepretre-Gaquere, A.; Queguiner, G. Organozinc derivatives of diazines, metalation of diazines XXIII // Heterocycles 1998, 49, 205-214.

162. Turck, A.; Mojovic, L.; Queguiner, G. A new route to 2,3-disubstituted pyrazines; regioselective metalation ot cbXovopyvazmQ I I Synthesis 1988,11, 881-884.

163. Rathke, M. W.; Sullivan, D. F. Isolation and characterization of lithio tert-butyl acetate, a stable ester enolate II J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 3050-3051.

164. Hampton, K. G.; Harris, Т. M.; Hauser, C. R. Metallic ion effect in mono- vs. dialkylation of dipotassio acetylacetone with alkyl halides // J. Org. Chem. 1963, 28, 1946-1948.

165. Schlosser, M. В Organometallics in Synthesis: A Manual; Schlosser, M., Ed.; Wiley; Chichester, 1994; Chapter 1.

166. El-Deen, I. M.; Mahmoud, F. F. Synthesis and chemical behavior of 2-chloro-3-(2'-thienoylmethyl)quinoxaline towards some nucleophilic reagents // Phosphorus, Sulfur and Silicon, 2000,165, 205-212.

167. Abou-Gharbia, M.; Ketcha, D. M.; Zacharias, D. E.; Swern, D. Reactions of ketenes with sulfilimines. Synthetic routes to oxazolinones and indolinones // J. Org. Chem. 1985, 50, 2224-2228.

168. Srinivasan, Т. N.; Rao, К. M.; Satur, P.B. Chlorosulfonyl isocyanate: an unusual chlorinating agent //Synth. Commun.1986,16, 543-546.

169. Goodman, A. J.; Stanforth, S. P.; Tarbit, B. Desymmetrization of dichloroazaheterocycles // Tetrahedron 1999, 55, 15067-15070.

170. Mongin, F.; Mojovic, L.; Guillamet, В.; Trecourt, F.; Queguiner G. Cross-coupling reactions of phenylmagnesium halides with fluoroazines and fluorodiazines// J. Org. Chem. 2002, 67, 8991-8994.