Реакции нуклеофильного замещения в ряду азиноурацилов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Гулевская, Анна Васильевна

• Гулевская, Анна Васильевна
• доктор химических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор химических наук Гулевская, Анна Васильевна

Введение

1. Реакционная способность азиноурацилов по отношению к нуклеофилам (литературный обзор)

1.1. Превращения урацильного кольца

1.1.1. Реакции раскрытия цикла и рециклизации

1.1.1.1. Щелочной гидролиз а. Простые урацилы б. Диазиноурацилы в. Триазиноурацилы

1.1.1.2. Реакции с аммиаком и аминами

1.1.1.3. Реакции с гидразинами

1.1.2. Присоединение нуклеофила по межъядерной связи

1.2. Нуклеофильное замещение в азиновом ядре

1.2.1. 8нф5°- Реакции

1.2.1.1. Замещение галогена

1.2.1.2. Замещение Б-содержащих групп "

1.2.1.3. Замещение кислородсодержащих групп

1.2.2. Бы"-Реакции

1.2.2.1. Перегруппировка Катады и ее модификация

1.2.2.2. Радикальное нуклеофильное замещение

1.3. Трансформации азинового кольца

1.3.1. Реакции раскрытия цикла

1.3.2. Реакции сужения азинового цикла

1.3.3. Реакции циклоприсоединения

2. Бм9 - Реакции и другие превращения триазиноурацилов

2.1. Окислительное аминирование изофервенулина

2.2. Триазиноурацилы как азадиены

2.3. Взаимодействие И-оксидов фервенулина с аминами и карбанионами СН-кислот

3. Бм9 - Реакции пиримидо- и пиразиноурацилов (лумазинов) 76 3.1. Окислительное аминирование 1,3-Диметилпиримидо[4,5-с1]пиримидин

2,4(1Н,ЗН)-дионаи 1,3-диметиллумазина

3.2. Взаимодействие Ы(5)-оксида 1,3-диметиллумазина и 1,3-диметил-6-хлорлумазина с аминами

3.3. Взаимодействие Ы(5)-оксида 1,3-диметиллумазина и 1,3-диметил-6-хлорлумазина с С-нуклеофилами

3.4. Синтез и Бы" - гетероциклизации 6-(алкинил-1)-1,3-Диметиллумазинов

4. Бы" - Реакции пиридазиноурацилов ИЗ

4.1. Окислительное аминирование 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона " ИЗ

4.2. Взаимодействие 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с ациклическими диалкиламинами в присутствии окислителя

4.3. Окислительное аминирование Ы(2)-оксида 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона

4.4. Взаимодействие 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с алкиламинами и кетиминами

4.4.1. Реакции с алкиламинами: аннелирование имидазолинового и им и дазол ьного ядер

4.4.2. Реакции с кетиминами: аннелирование пиррольного ядра

4.4.3. Реакции с алкиламинами: синтез гетероаналогов дибензо[д,о]пицена

4.5. Взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с алкиламинами

4.6. Взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с С-нуклеофилами

4.7. Синтез и Бы" - гетероциклизации 3-(алкинил-1)-6,8-диметил-пиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов

4.8. Взаимодействие циннолина, циннолин-Ы-оксидов и их хлорпроизводных с алкиламинами

5. Экспериментальная часть

5.1. Физико-химические измерения

5.2. Синтезы на основе триазиноурацилов

5.3. Синтезы на основе пиримидоурацилов и лумазина

5.4. Синтезы на основе пиридазиноурацилов 225 Выводы 251 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реакции нуклеофильного замещения в ряду азиноурацилов»

Азиноурацилы - весьма обширный класс гетероциклических соединений, молекулы которых состоят из конденсированных азинового и урацильного ядер. К их числу относятся пиридо[2,3-£/]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион 1, пиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 2, пиримидо[4,5-£/]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион 3, птеридин-2,4(1Н,ЗН)-дион 4, пиримидо[4,5-е]-лу-триазин-6,8(5Н,7Н)-дион 5, пиримидо[5,4-е]-я.у-триазин-5,7(6Н,8Н)-дион 6 и изомерные им системы 7-14. О н 1 о о о М Л ни

М- <АН

Н н N О о

IV

N Ы' Н 4 О О Ш А N

N N Н 5 О N

Ы' н 1 ы

Азиноурацилы, реакционная способность которых по отношению к нуклеофшам известна О О Ш х н о

N. О ни X

Ы' н

N I

11 О ш н о о ш X N

1М' н

12 О

N Ш X окг н и о о ш X

N. н

13 о о ж

N.

10 I о ш н Г I

14

Азиноурацилы, сведения о синтезе или реакционной способности которых отсутствуют

Уже беглого взгляда на эти структуры достаточно, чтобы составить впечатление о высокой фармакофорности азиноурацилов и, следовательно, их перспективности для медицинской химии. Действительно, имеются многочисленные сообщения об антимикробном, антигистаминном, противораковом, диуретическом действии азиноурацилов (напр. [1-7]). Хорошо известными представителями этого ряда соединений являются метаболит фолиевой кислоты - птеридин-2,4(1Н,ЗН)-дион 4, называемый также лумазином, и антибиотики пиримидо[5,4-е]-аг-триазиновой группы реумицин 15, фервенулин 16 и МБО-92 17. О о о

N ,0

МеК^^г^ ^

ТШе

МеЬГ ^ у ^ н Ме Ме

Реумицин Фервенулин М$П~92

15 16 17

Тем не менее, к началу настоящего исследования химия азиноурацилов, включая методы их функционализации, была мало изучена. Во многом это объясняется двумя причинами. Во-первых, очевидно, что азиноурацилы должны быть инертны к большинству обычных электрофилов (за исключением реакций кватернизации пиридинового атома азота). Во-вторых, как следует из квантово-химических расчетов, подтвержденных экспериментами (табл. 1,2), урацильное кольцо заведомо активнее азинового в отношении нуклеофилов. Действительно, наибольший положительный п-заряд в молекулах 1-6 сосредоточен на карбонильных атомах углерода, причем электронодефицитность атома С(2) выше, чем у атома С(4). Значительной электронодефицитностью характеризуются и атомы С(8а), что, по-видимому, обусловлено их сопряжением с карбонильной группой С(4)=0. Приведенные в табл. 2 величины химсдвигов 13С и *Н, которые также могут быть использованы для оценки электронной плотности в молекуле, согласуются с данными расчетов.

Таким образом, следует ожидать, что объектами атаки со стороны нуклеофила в молекулах азиноурацилов, прежде всего, должны быть карбонильные атомы углерода, а также общий для обоих циклов мостиковый атом С(8а). Эти ожидания полностью соответствуют экспериментальным данным, имевшимся к началу наших исследований: действие нуклеофилов, как правило, приводит к разрушению или глубокой трансформации урацильного кольца в соответствии со схемой 1. При этом направление реакции может варьироваться в зависимости от типа субстрата, нуклеофила и условий реакции.

Таблица 1. Величины эффективных тг-зарядов на атомах углерода в молекулах азиноурацилов (метод МОХ с параметрами [8]) О

Ш3 сАа н

Атом Эффективный тг-заряд на атоме

X У г С(2) С( 4) С(5) С(б) С(7) С(4а) С(8а) сн СН СН +0.371 +.325 +0.102 -0.031 +0.127 -0.053 +0.167 сн сн N +0.372 +0.331 +0.100 +0.047 - -0.013 +0.161 сн N СН +0.373 +0.327 +0.183 - +0.198 -0.056 +0.203

N сн сн +0.371 +0.326 - +0.057 +0.125 +0.007 +0.175

N N сн +0.373 +0.330 - - +0.191 +0.012 +0.203

N СН N +0.371 +0.332 - +0.126 - +0.054 +0.159

Для удобства сравнения введена общая нумерация атомов в молекулах азиноурацилов, которая не совпадает с номенклатурной.

Таблица 2. Значения химсдвигов 13С и !Н некоторых азиноурацилов [9,10]

Л'Х

МеЫ

N 8а Ы' Ме

Атомы б 13С, М.д. (ДМС0-06) б 'Н, м.д. (СОС13)

X У ъ С(2) С(4) С(5) С(6) С(7) С(4а) С(8а) Н(5) Н(6) Н(7)

СН сн сн 151.5а 161.5 137.6 118.8 154.1 110.8 151.5 8.47 7.21 8.66 сн сн N 150.6 151.6 124.7 148.6 - 113.7 160.6 8.11 9.29 сн N СН 154.0 164.9 160.2 - 157.7 119.3 151.0 9.29 - 9.14

N СН сн 153.2 165.1 - 135.1 150.5 114.0 154.6 - 8.60 8.65

N N сн 151.5 159.7 - - 158.9 139.2 151.5 - - 9.54

N СН N 151.0 166.9 - 154.7 - 134.3 152.6 - 9.83 а Растворитель - СОС13. о ЫиН ЫиН и О „ Н // яг-и-с

Ыи—С—N II Ю О

Ыи^О

XX ю

ЫиН = яын2, ЫаОН

О II

НСОЫи

Я2 N N

- Г12МН,

2 N

МиН = м2н4, ын3, яын2, и^н,

N301-1

ЫиН=ЫаОН

NuH=N2H4

ЫиН

О Ни сАА^

Я»

Я2Ы'

Ыи = ¡пс!о1у1-3; 4-ЫН^НС6Н4

Схема 1

Несмотря на это, в рамках данной работы мы поставили перед собой цель найти селективные методы функционализации азинового ядра в азиноурацилах 18-22, не затрагивающие урацильный фрагмент.

N гГ Ме

18 О

МеЫз 4

А1 о N

Ме

5 ^ 6

•Л*

21

N Ме

16 О

Ме>1Г 4

5 бН о

N Ме 8 й

20 О

МеЫ7 8 о

N Ме

22

Исходной посылкой был поиск реакций нуклеофильного замещения, не требующих использования высоких температур и протекающих по возможности в мягких условиях. Нам удалось показать, что этим критериям удовлетворяет окислительная модификация реакции Чичибабина, предложенная в начале 1980-х годов Ван дер Пласом [11] (см. также обзоры [12,13]) (схема 2). Ее изучение в ряду азиноурацилов и легло в основу настоящей диссертации. Нами был обнаружен ряд ранее неизвестных модификаций реакции Чичибабина, выявлено немало новых закономерностей ее протекания, получена большая серия аминопроизводных азиноурацилов.

ПдЫН3

1Г I Н мн2

КМп04 N ч1ЧГН2

Схема 2

Одним из самых замечательных субстратов в этом отношении оказался пиридазиноурацил 19. На его примере, помимо традиционного моноаминирования ядра, мы наблюдали так называемое тандемное аминирование, заключающееся в замещении сразу двух атомов водорода с образованием диаминов 23. Другими разновидностями тандемных превращений, также ранее неизвестных в ряду нейтральных азинов, стали однореакторные реакции аннелирования частично гидрированных диазиновых и пиррольного колец, в результате чего получены новые полиядерные системы типа 24-26. Ввиду такой специфики пиридазиноурацила 19, результаты исследования его реакционной способности выделены нами в отдельную главу. О

Ме 19

О]

Ш2(СН2)лЩ> [О] ш2 [О] К2ЬГН [О] т ' I 1 ▼ ын-я

НН— (СН2)и Л4Н

Наряду с азиноурацилами 18-22, в работе весьма подробно изучены их Ы-оксиды 2730. Показано, что введение Ы-оксидной функции не только активирует азиновое ядро к нуклеофильному замещению, но и часто радикальным образом изменяет направление реакции.

Другим типом исследованных субстратов стали галогенпроизводные азиноурацилов, например 31,32. Они потребовались для синтеза ряда исходных веществ, а также для независимого получения соответствующих аминов. При проведении реакции Чичибабина с такими галогенидами, наряду с традиционным аминодегалогенированием, в ряде случаев неожиданно наблюдалось нуклеофильное замещение атома водорода при одновременном сохранении галогена. Исходя из галогенпроизводных азиноурацилов, нами впервые в этом ряду осуществлены также катализируемые комплексами палладия реакции кросс-сочетания. Полученные в результате этого алкины были далее успешно подвергнуты окислительному аминированию. О О

МеЫ Л о N

Ме И. о

МеЫ Л

27 О О

N Ме О О

MeN Л N О

N Ме

28 О

МеЫ Л

С1 о

N Ме Ы

МеЫ А о

N Ме

29 N I О Л

МеЫ Л о

N Ме

Ы'

30

С1

31

32

При изучении триазиноурацилов типа 16 и 22 потребовалось разработать удобные методы их получения из достаточно доступных соединений. В качестве последних были выбраны Ы-аминоксантины. Предполагалось, что их окисление тетраацетатом свинца по аналогии с другими Ы-аминоазолами [14] приведет к расширению имидазольного цикла до 1,2,4-триазинового (схема 3).

Такое предположение оказалось правильным. Полученные в ходе этой работы ранее неизвестные 3-, 7- и 9-аминоксантины были использованы в синтезе не только триазиноурацилов, но и весьма труднодоступных несимметричных М,М'-диапкилксантинов. Поскольку нами опубликован обзор по химии ксантинов [15], содержащий и наши собственные данные, то мы сочли возможным не приводить этот материал в диссертации.

Помимо обзора [15], с момента начала настоящей работы нами опубликовано еще два обзора по теме диссертации, посвященных соответственно реакциям азиноурацилов с нуклеофилами [16] и реакциям нуклеофильного замещения водорода в пиридазиновом ряду [17]. Так как последний из них опубликован в русскоязычном журнале и является доступным, мы включили в диссертацию лишь обзор [16], англоязычный вариант которого опубликован в Италии. К тому же этот обзор носит более общий характер и ближе соответствует основной теме диссертации.

Диссертация состоит из пяти глав. Первая представляет собой упомянутую выше сводку литературных данных по реакциям конденсированных азиноурацилов с нуклеофилами. Во второй главе рассматриваются Бм -реакции и некоторые другие превращения триазиноурацилов 16,22 и их производных. Третья глава посвящена реакциям нуклеофильного замещения в ряду лумазинов 21,28,32 и пиримидоурацилов 20, тогда как в четвертой все внимание уделено химии пиридазиноурацила 19 и ряда других конденсированных пиридазинов, прежде всего циннолина. Такая последовательность рассмотрения названных гетероциклических систем определяется степенью сложности соответствующих реакций, которая возрастает при переходе от триазиноурацилов к соединению 19. Пятая глава - экспериментальная часть, после которой следуют выводы и список цитируемой литературы.

Работа частично выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 01-03-32338).

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Гулевская, Анна Васильевна

Выводы

Показано, что реакции Б^-типа в ряду азиноурацилов являются эффективным методом их монофункционализации, а также могут служить основой всевозможных синтетически полезных тандемных и каскадных превращений. Реакционная способность азиноурацилов по отношению к нуклеофилам имеет существенную специфику, обусловленную взаимным влиянием урацильного и азинового ядер. Найдено, что триазино- и диазиноурацилы [537-диметилпиримид0[4,5-е]-£м-триазин-6,8(5Н,7Н)-дион (изофервенулин), 1,3-диметилпиримидо[4,5-£/]пиримидин-2,4(1 Н,ЗН)-дион, 1,3-диметилптеридин-2,4(1Н,ЗН)-дион (1,3-диметиллумазин), 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион], легко вступают в реакции окислительного аминирования, образуя моноаминопроизводные. При этом диазиноурацилы проявляют свойства бифункциональных электрофилов и способны подвергаться нуклеофильной атаке по обоим углеродным атомам диазинового кольца. 1,3-Диметилпиридо[2,3-£/]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион не реагирует с алкиламинами в присутствии окислителя. 6,8-Диметилпиримидо[5,4-е]-а.у-триазин-5,7(6Н,8Н)-дион (фервенулин) трансформируется в системе ККНг/ИНз/КМпС^ в 5,7-диметилимидазо[4,5-£]-1,2,4-триазин-6-он. Направленность, как и сама возможность, нуклеофильного замещения в каждом случае определяется совокупностью электронных и стерических факторов, а также природой используемого нуклеофила. Установлено, что в отличие от большинства нейтральных азинов пиридазиноурацил характеризуется особой склонностью к двойному 8мН-аминированию и тандемным - превращениям, протекающим под действием бифункциональных нуклеофилов. Так, реакция пиридазиноурацила с алифатическими а,со-диаминами в присутствии окислителя приводит к аннелированию 1,4-диазациклоалканового кольца к азиновому ядру исходной молекулы.

Обнаружен новый метод аннелирования пиррольного кольца к азиновым ядрам. Показано, что при действии на пиридазиноурацил ациклических диалкиламинов или енаминов (выступающих в роли бифункциональных 1,3-С,Ы нуклеофилов) в результате двух последовательных стадий нуклеофильного замещения водорода образуются ранее неизвестные 1-К'-2-К2-3-К3-6,8-диметилпирроло[2',3';3,4]-пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионы. Разновидностью этой реакции является взаимодействие 3-амино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с кетиминами, приводящее к образованию пирролов аналогичного строения. Показано, что 6-(алкинил-1)-1,3-диметиллумазины и 3-(алкинил-1)-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионы подвергаются окислительному аминированию первичными алкиламинами с последующим самопроизвольным замыканием пиррольного кольца и образованием ранее неизвестных 1-11-2-11-6,8-диметилпирроло [3,2-^]птеридин-5,7(6Н,8Н)-дионов и -диметилпирроло

3',2';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионов.

6. Установлено, что при взаимодействии 1,3-диметил-6-хлорлумазина с первичными алкиламинами или карбанионами (в отсутствии внешнего окислителя) наблюдается конкуренция нуклеофильного замещения атома хлора и атома водорода в положении 7, в то время как аминирование в системе КЫНг/окислитель дает исключительно Бм14-продукт.

7. Реакционная способность б,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона по отношению к аминам несет в себе черты, с одной стороны, родоначальной, не содержащей хлора, системы и, с другой, - 1,3-диметил-6-хлорлумазина. Так, при действии на хлорпиридазиноурацил первичных алкиламинов и карбанионов СН-кислот, как и в случае хлорлумазина, наблюдается конкуренция Бм'1"0- и Б^-реакций. Сходство с незамещенным пиридазиноурацилом заключается в том, что при окислительном аминировании 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона амидом калия и первичными алкиламинами нуклеофильной атаке подвергается преимущественно атом С(4), реакция с вторичными циклическими аминами дает исключительно 3-аминопроизводные, а при использовании вторичных ациклических аминов происходит аннелирование пиррольного кольца и образование пирролопиридазиноурацилов.

8. Показано, что переход от азиноурацилов к их Ы-оксидам сопровождается резким изменением реакционной способности азинового ядра по отношению к нуклеофилам. Чаще всего это проявлятся в глубокой трансформации азинового кольца или в изменении направленности аминирования.

А. Взаимодействие фервенулин-Ы^-оксида с вторичными алкиламинами и карбанионами СН-кислот приводит к раскрытию триазинового кольца и образованию 6-(диакиламинометиленгидразино)-1,3-диметилурацилов и 6-(2-ацетил-2-ацилвинил-гидразино)-1,3-диметилурацилов соответственно. К(1)-Оксид фервенулина под действием вторичных аминов рециклизуется в 8-алкиламинотеофиллины. В обоих случаях превращение начинается с нуклеофильной атаки по атому С(3).

Б. В отличие от 1,3-диметиллумазина, аминирующегося в системе алкиламин/окислитель исключительно по атому С(7), его Ы(5)-оксид реагирует с С-нуклеофилами и алкиламинами в отсутствии окислителя с образованием продуктов 6-замещения.

В. При окислительном аминировании ^2)-оксида 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона образуется смесь соответствующих 3-аминопроизводных с сохраненной Ы-оксидной функцией и без нее, в то время как преобладающим направлением реакции для самого пиридазиноурацила является 4-замещение. При использовании в качестве аминирующего агента циклогексил- или изопропиламина основная реакция сопровождается неожиданной гетероциклизацией, приводящей к аннелированию имидазолинового кольца. Установлено, что промежуточными продуктами данного превращения являются З-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионы.

9. Разработан новый подход к аннелированию имидазолинового и имидазольного колец к i азиновым ядрам, основанный на SN -методологии. Установлено, что взаимодействие 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с алкиламинами в присутствии окислителя приводит к образованию ранее неизвестных 1-11-2-К1-6,8-диметилимидазо[4',5';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионов или 2-К-3-К'-6,8-диметилимидазо[5',4';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионов.

10. Обнаружено, что побочными продуктами реакции 3-алкиламино-6,8-диметилпирими-до[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с циклогексиламином в присутствии окислителя являются семиядерные гетероциклические соединения, состоящие из циклогексанового кольца симметрично конденсированного по связям 1-2 и 3-4 с двумя пирроло[2',3';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазиновыми фрагментами. Их образование можно трактовать как каскадный процесс с повторяющимися стадиями окисления, нуклеофильного присоединения аминогруппы по С=К связям и нуклеофильного замещения водорода в пиридазиновом кольце. Дегидрирование данных соединений ведет к выделению полностью сопряженных полиядерных гетероциклов - первых изо-л-электронных аналогов все еще неизвестного ЗОя-электронного ароматического углеводорода дибензо[а,о]пицена.

12. Присоединение брома к тройной связи 6-(алкинил-1)-1,3-диметиллумазинов и последующее викариозное нуклеофильное замещение водорода Н(7), протекающее под действием тритиокарбоната натрия, приводят к образованию 2-11-6,8-диметилтиено[3,2-£]птеридин-5,7(6Н,8Н)-дионов.

13. Установлено, что циннолин и его Ы^-оксид в отличие от пиридазиноурацила не вступают в реакцию окислительного аминирования и тандемные превращения Бм11 I

Бм -типа. Единственное исключение - обнаруженная в настоящей работе реакция прямого алкиламинирования циннолин-Ы(2)-оксида по положению 3.

14. Впервые в ряду азиноурацилов осуществлены катализируемые комплексами палладия реакции кросс-сочетания. Показано, что 1,3-диметил-6-хлорлумазин и 6,8-диметил-З-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион взаимодействуют с 1-алкинами в условиях реакции Соногашира, образуя ранее неизвестные 6- и 3-алкинилпроизводные соответственно.

15. Обнаружены новые типы реакций триазиноурацилов с нуклеофилами: а) [4+2]-циклоприсоединение с обратными электронными требованиями, в котором триазиноурацилы (фервенулин и изофервенулин) выступают в роли азадиена, а енамины или енолят-ионы служат диенофилами. Выявлена способность диэтиламина и триэтиламина служить источником диенофильной 2я-компоненты в реакциях азадиенового синтеза. Показано, что для успешного протекания реакции между диеном и алкиламинами необходимо наличие в реакционной смеси окислителя, способствующего превращению алкиламина в диенофил; б) разрушение триазинового кольца под действием вторичных аминов с элиминированием азота и образованием амидинов урацильного ряда.

16. Большинство найденных реакций имеет препаративную значимость и позволяет синтезировать ранее неизвестные или труднодоступные производные азиноурацилов и конденсированных систем на их основе, многие из которых являются аналогами известных природных соединений.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Гулевская, Анна Васильевна, 2003 год

1. Brown D. J. Fused Pyrimidines. Part 3. Pteridines. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds: A Series of Monographs', Taylor, E. C., Ed.; John Wiley & Sons; New York -Chichester Brisbane - Toronto - Singapore, 1988, vol. 24, part 3.

2. Heinisch L. Diamino-as-triazincarbonsauren aus 6-azalumazinen. J. Prakt. Chem. 1969, 311,438-444.

3. Watanabe K. A., Su T.-L.; Pankiewicz K. W., Harada K. Novel ring transformation reactions and their applications to the syntheses of potential anticancer heterocyclic compounds. Heterocycles 1984,21,289-307.

4. Billings В. K., Wagner J. A., Cook P. D., Castle R. N. The synthesis of pyrimido4,5-c.pyridazines and pyrido[2,3-d]pyrimidines related to toxoflavin and fervenulin. J. Heterocyclic Chem. 1975, 12, 1221-1224.

5. Навашин С. М. Некоторые итоги и перспективы развития науки и производства антибиотиков. Антибиотики 1972, 17, 1059-1067.

6. Streitwieser A. Molecular Orbital Theory for Organic Chemists', John Wiley & Sons: New York-London, 1961.

7. Nishigaki S., Ichiba M., Senga K. Synthesis of azolopyrimido5,4-e.-a.s-triazines and azolopyrimido[4,5-c]pyridazines related to fervenulin. J. Org. Chem. 1983,48,1628-1631.

8. Taylor E. C., Sowinskii F. New method for C-5 functionalization of pyrimidines. New routes to azapteridines and purines. Synthesis of fervenulin. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 1374-1375.

9. Van der Plas H., Wozniak M. Potassium permanganate in liquid ammonia. An effective reagent in the chichibabin amination of azines. Croatica Chimica Acta 1986, 59, 33-49.

10. Ван дер Плас X. Перманганат калия в жидком аммиаке эффективный реагент для аминирования азинов по Чичибабину. Химия гетероцикл. соедин. 1987, 1011-1027

11. Chupakhin О. N., Charushin V. N., Van der Plas H. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen; Academic Press: San Diego, 1994.14