Клинико-диагностическое значение специфических маркеров при угрожающем выкидыше у беременных в первом триместре тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Гайская Ольга Викторовна

• Гайская Ольга Викторовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Гайская Ольга Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современное представление о проблеме невынашивания беременности

1.2. Методы прогнозирования осложнений гестационного периода

1.3. Роль УБОБ в развитии беременности

1.4. Роль витамина Б в репродуктивной системе

1.5. Роль мелатонина в репродуктивной системе

1.6. Роль мужского фактора в гестационном

процессе

1.7. Современные методы терапии угрожающего

выкидыша

1.8. Клеточный состав эндометрия

Глава 2. ОРГАНИЗАЦИЯ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика пациенток обследованных групп

3.2. Результаты специальных методов обследования. Уровни витамина Б в плазме и УБОБ в сыворотке крови, уровень мелатонина

мочи у женщин с физиологическим течением беременности и при

осложненном течении

3.3. Особенности гистологической и иммуногистохимической картины децидуальной ткани у женщин с неразвивающейся беременностью и при физиологическом течении

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение специфических маркеров при угрожающем выкидыше у беременных в первом триместре»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы.

Каждая беременность в наши дни - ценность государственного масштаба, и рождение женщиной здорового потомства становится одной из целей работы акушера-гинеколога. Невзирая на достигнутые в последнее время успехи в профилактике и лечении угрожающего выкидыша, привычного невынашивания, частота самопроизвольного аборта остается высокой. Каждая пятая из числа диагностированных желанных беременностей завершается самопроизвольным выкидышем или, примерно в равной пропорции, останавливается в развитии. До 80% случаев невынашивания и неразвивающихся беременностей приходится на I триместр гестации [75]. В настоящее время угрожающий выкидыш - важнейшая медицинская и социально - экономическая проблема, заслуживающая внимание ведущих научных школ мира. Эмбриональный период беременности является наиболее уязвимым, особенно в основные критические этапы развития: имплантацию, органогенез, плацентацию [195]. Именно в этот период эмбрион наиболее чувствителен к неблагоприятным факторам внешней среды. Формирующаяся плацента еще не реализует защитные функции в полной мере, а темпы пролиферации и дифференцировки на этом этапе высоки, поэтому нарушения гестационной перестройки различных систем у матери могут привести к развитию осложнений или прерыванию беременности [62]. Частота прерывания беременности в эмбриональный период достигает 80% [56]. Современные знания о молекулярных процессах, происходящих в критические периоды развития беременности, демонстрируют, что отдельные показатели, вовлеченные в патогенез осложнений и неблагоприятных исходов беременности, могут служить потенциальными маркерами гестационного неблагополучия. Этиология гестационных осложнений разнообразна [7;53;54]. При исключении генетического фактора риска невынашивания, а также

эндокринологических, иммунных, анатомических, гемостазиологических нарушений, не всегда удается установить причину осложнений гестационного периода. Научное сообщество не прекращает поиски новых причинно-следственных механизмов развития осложнений беременности. Актуальность и значимость проблемы невынашивания обусловлена высоким уровнем перинатальной заболеваемости и смертности. Именно поэтому в течение последних трех десятилетий и в настоящий момент научно-исследовательские сообщества изучают значимость эффективной ранней профилактической стратегии, своевременной диагностики и фармакотерапии. Вполне объяснимо, почему интерес ученых всего мира устремился к ранним срокам беременности, ведь именно на ранних сроках формируется фетоплацентарная система, экстраэмбриональные структуры, происходит закладка органов плода, что и определяет течение беременности и перинатальные исходы [36].

ВОЗ в 2007 году разработала глобальный план действий по охране здоровья работающих на 2008 - 2017 год. По анализу данных: наличие эффективных медико-санитарных мер на рабочем месте по профилактике профессиональных рисков, охране здоровья, охватывая такую уязвимую группу населения, как беременные женщины, не исключает неблагоприятное воздействие факторов производства на репродуктивную систему женщины, а в конечном итоге и на плод. В свете этого, одной из фундаментальных проблем современного общества является проблема сохранения здоровья работающей женщины, а также психологическое благополучие беременной и её будущего ребенка. Улучшение репродуктивного здоровья женщин, выявление новых звеньев патогенеза осложненного течения беременности, поиск новых методов лабораторного мониторинга с целью выявления признаков дестабилизации гомеостаза для оценки риска реализации осложнений гестационного периода, с учетом имеющихся достижений в различных направлениях акушерства и гинекологии, представляется весьма актуальным путем предупреждения возможного демографического кризиса [9].

Степень разработанности темы исследования

Изучением проблемы невынашивания беременности занимаются ведущие ученые РФ и мира. На первый триместр приходится до 80% выкидышей [37]. Основная проблема, определяющая трудности в своевременной диагностике, обусловлена полиэтиологичностью невынашивания беременности [54;67]. Причиной гестационной патологии могут быть генные мутации и хромосомные нарушения, наследственная предрасположенность, иммунные и эндокринные нарушения, инфекционные заболевания, тромбофилические нарушения, анатомические причины (пороки развития матки, генитальный инфантилизм, гипоплазия матки, истмико-цервикальная недостаточность, миома матки, синехии) [38;130]. Стремление улучшить перинатальные исходы, в условиях развития осложнений беременности в первом триместре, послужило поводом для поиска дополнительных ранних информативных биомаркеров патологического течения беременности, разработки принципов ранней профилактики и терапии.

Цель исследования: улучшение клинических исходов у женщин с угрожающим выкидышем в первом триместре беременности путем совершенствования (индивидуализации) дифференцированных подходов к тактике ведения угрозы прерывания беременности.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Проанализировать современное состояние проблемы угрожающего выкидыша в эмбриональном периоде развития в Воронеже и области в условиях стационара 2 уровня. Выявить особенности психологических, социальных и соматических факторов у беременных в I триместре с угрозой прерывания беременности.

2. Определить роль сосудисто-эндотелиального фактора роста (УБОБ), витамина Б и мелатонина в генезе угрозы прерывания в эмбриональном

периоде первого триместра беременности, установив корреляционные взаимосвязи между исследуемыми показателями.

3. Изучить характеристику популяции тучных клеток эндометрия при нормальном и патологическом течении беременности первого триместра (неразвивающаяся беременность). Определить их прогностическую значимость.

4. Разработать алгоритм ведения женщин на предгравидарном этапе и беременных в эмбриональном периоде беременности на основе определения 25(ОНЮ.

Научная новизна

Изучены преморбидный фон и особенности течения беременности у женщин с угрозой прерывания беременности в эмбриональном периоде первого триместра.

Проведен анализ психологических, социальных и соматических факторов, определяющих развитие такого осложнения, как угрожающий выкидыш.

Выявлена прогностическая ценность определения уровня витамина D у матери, уровня мелатонина, VEGF, как факторов риска осложненного течения беременности.

Установлена корреляционная связь между уровнем 25-гидроксикальциферола плазмы крови и VEGF сыворотки крови, 25-гидроксикальциферола плазмы крови и уровнем мелатонина мочи.

Впервые дана оценка состоянию популяции тучных клеток в эндометрии при физиологической беременности и неразвивающейся беременности.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенного исследования научно обосновано определение уровня витамина D в плазме крови, мелатонина мочи и VEGF в сыворотке крови у беременных женщин с угрозой прерывания в первом триместре, что позволяет своевременно выделить группу риска осложненного течения

беременности. Выявлено, что около 48% госпитализаций и медикаментозной терапии на малых сроках являются необоснованными [15]. Выявление угрожающего выкидыша в первом триместре беременности с учетом объективных данных позволит исключить необоснованную госпитализацию и терапию. Углубленное изучение клеточного состава эндометрия при патологических состояниях в первом триместре беременности (неразвивающаяся беременность) позволит расширить имеющиеся представления о патогенезе неразвивающейся беременности и раскрыть новые возможности предгравидарной подготовки. Учитывая фенотипические признаки тучных клеток, возможно дать оценку состоянию местного гомеостаза в эндометрии при имплантации и прогнозировать особенности ремоделирования сосудов и трофобластической инвазии в первом триместре беременности.

Методология и методы диссертационного исследования

Исследование проводилось на клинической базе кафедры хирургии, акушерства и гинекологии ВГМУ им. Н.Н. Бурденко, в гинекологическом отделении БУЗ ВО «Городская клиническая больница № 3» с 2013 по 2018 годы.

Методом случайной выборки в рамки исследования включены и обследованы 160 беременных женщин, проживающих в Воронеже и Воронежской области. Все обследованные женщины разделены на 3 клинические группы (Рисунок 1):

1 группа (основная группа) - беременные с угрожающим выкидышем в первом триместре, поступившие в гинекологическое отделение на стационарное лечение, беременность у которых была сохранена (п=80).

2 группа (группа сравнения) - беременные с угрожающим выкидышем, чья беременность, несмотря на проводимое лечение, остановилась в развитии (п=40).

3 группа (группа контроля) - беременные женщины (п=40), поступившие для прерывания беременности (аборт).

Критерии включения в исследование: женщины со сроком до 8 недель беременности.

Критерии исключения из исследования: возраст до 18 лет, наличие многоплодной беременности, аномалии развития органов малого таза, заболевания внутренних органов в стадии декомпенсации, ВРТ, острые инфекционные заболевания любой локализации, заболевания эндокринной системы (сахарный диабет 1 и 2 типов, гестационный сахарный диабет на инсулинотерапии, гипотиреоз, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, болезнь и синдром Иценко-Кушинга), онкологические заболевания, ревматические заболевания, беременные с признаками эндометрита, подтвержденного иммуногистохимическим исследованием CD 138, хромосомная патология абортуса.

Пациенткам проведено клинико-диагностическое обследование для уточнения генеза осложнений беременности, полученные результаты заносились в специально разработанную компьютеризованную базу данных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Имеется тенденция к увеличению числа пациенток с угрозой прерывания беременности ранних сроков. Факторы риска развития угрозы прерывания беременности многочисленны: избыточная масса тела и ожирение, наличие хронических экстрагенитальных заболеваний, ВЗОМТ, последствия воспалительных и травматических повреждений матки, гиповитаминоз D.

2. Гиповитаминоз D повышает риск развития угрозы прерывания беременности. Изменение уровня витамина D коррелируют с величиной мелатонина и VEGF .

3. При повышении продукции VEGF выше критического порога значительно повышается риск замершей беременности.

4. Применение витамина D и белковой диеты, с включением в рацион беременной продуктов, с большим содержанием триптофана, а также принятием мер по улучшению качества и продолжительности сна, снижает риск невынашивания беременности.

5. Характеристики тучных клеток являются дополнительным диагностическим предикторным маркером состояния эндометрия для оценки репродуктивных потерь при неразвивающейся беременности.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором лично проведено комплексное обследование 160 беременных, в число которых входили беременные первого триместра с угрозой выкидыша, с физиологическим течением беременности и женщины, беременность которых остановилась в развитии, а также анализ анамнеза, клинических наблюдений и обобщение результатов исследования. Автор принимала непосредственное участие в обследовании и лечении пациентов, в анализе и интерпретации результатов, формулировке выводов и практических рекомендаций.

Степень достоверности и апробация работы

В основу математической обработки материала были положены как параметрические методы (t-критерий Стьюдента для нормально распределенных показателей), так и непараметрические методы прикладной математической статистики (U-критерии Манна-Уитни, Уилкинсона, Колмогорова-Смирнова, Фишера), которые позволяют оценить степень различия даже при малой численности групп, и не предполагают нормального распределения параметров. Различия распределений считали достоверными при p<0.05. Вычисления проводили с помощью программного обеспечения ZEN 2.3 (Carl Zeiss), а также с использованием пакета стандартных статистических программ Statistica 6.0 for Windows all, Microsoft Office Excel 2013, Расчетно-Аналитической Системы «Статистика» (РАС «Статистика»), Уведомление о государственной регистрации отчуждения исключительного права по договору,

№РД0182154 от 28.09.2015 г. Договор об уступке программ для ЭВМ от 03.07.2015 г.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены на региональной образовательной конференции РОАГ «Охрана репродуктивного здоровья женщины», г. Воронеж, 2017г.; международной научной конференции «Постгеномные технологии в медицине: от теории к практике», г. Воронеж, 2017г.; межрегиональной научно-практической конференции «Инновации в акушерстве и гинекологии с позиций доказательной медицины», г. Воронеж, 2017г.

Апробация диссертации проведена на межкафедральном заседании кафедры акушерства и гинекологии №1, кафедры акушерства и гинекологии №2, кафедры хирургии, акушерства и гинекологии ИДПО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко 25.12.2017г.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования апробированы и внедрены в практическую работу гинекологического отделения БУЗ ВО «Воронежская городская клиническая больница №3», кафедры хирургии, акушерства и гинекологии ИДПО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 работ, 3 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана на русском языке, изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Текст работы иллюстрирован 12 таблицами и 22 рисунками. Библиография включает 196 литературных источников, в том числе 72 - отечественные источники и 124 -зарубежные.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современное представление о проблеме невынашивания беременности

Угрожающий выкидыш является одним из наиболее частых осложнений в первом триместре беременности. Появление современных технологий и новых методов терапии не изменило частоты угрозы невынашивания, которая по-прежнему составляет 15-20% [43].

К причинам невынашивания относятся генные мутации и хромосомные нарушения, наследственная предрасположенность, иммунные и эндокринные нарушения, инфекционные заболевания, тромбофилические нарушения, анатомические причины (пороки развития матки, генитальный инфантилизм, гипоплазия матки, истмико-цервикальная недостаточность, миома матки, синехии) [38;42;66]. Особую роль в генезе невынашивания придают хроническому эндометриту. Избыточный синтез провоспалительных цитокинов ведет к активации протромбиназы, что приводит к тромбозам сосудов трофобласта и его отслойке, и в кульминации - прерыванию беременности в первом триместре. Достоверно известен факт более низкой частоты успешной имплантации у женщин с хроническим эндометритом по сравнению со здоровыми [22;88]. Если имплантация свершилась и беременность удаётся сохранить, формируется первичная плацентарная недостаточность [19].

В генезе причин невынашивания важно выделить роль окислительного стресса [141]. Продукты перекисного окисления липидов вызывают деструкцию клеточных мембран и, в условиях несостоятельности системы антиоксидантной защиты, наблюдается модуляция адаптивных реакций организма [175].

У значительной части женщин, не смотря на многочисленные исследования, причина невынашивания беременности остаётся необъяснимой [31 ;59]. По статистическим данным, потери беременности неясной этиологии составляют от 7 до 50 %. Более чем у половины обследуемых наблюдается сочетание тех или иных причин. Воздействие неблагоприятных экологических и производственных факторов, отсутствие семейного благополучия, низкий уровень социально- экономических условий, раннее начало половой жизни и распространение инфекций, передаваемых половым путем, рост числа подростков, которые уже имеют ряд сочетанных нарушений соматического и репродуктивного здоровья [32;47], а также увеличение доли беременных женщин старшего репродуктивного возраста, придают проблеме невынашивания особое значение. По результатам данных Андреевой М.В. и соавт. при мониторинге женщин, проживающих на юге России, соматическая патология у беременных составила 72,5%, гинекологические заболевания в анамнезе у обследуемых беременных составили 83,1%. Что указывает на высокий риск развития осложнений во время беременности и неудовлетворительных перинатальных исходов.

Репродуктивный потенциал молодых женщин, по результатам исследования Кузнецовой О. А. (2013), снижен, что четко прослеживается по частоте встречаемости неразвивающейся беременности, с 2003 года по 2011 год наблюдается прогрессивное увеличение частоты в 3,1 раз, особенно немаловажно, увеличилась частота невынашивания среди молодых первобеременных женщин [30;35].

1.2. Методы прогнозирования осложнений гестационного периода

Значительное количество работ посвящено прогнозированию угрожающего выкидыша и невынашивания беременности. Большинство исследователей проводят оценку профиля про- и противовоспалительных цитокинов местно и на системном уровне [4;18;26;68;74]. С целью

прогнозирования невынашивания беременности, определяют сывороточные ФНО, ИЛ-1, 6 беременных, содержание лимфоцитов СБ95+, АМГФ, ФРП и №

Доброхотова Ю.Э. предложила способ прогнозирования угрожающего выкидыша с помощью анализа факторов риска и вычисления порогового коэффициента [16].

Предложен способ прогнозирования угрожающего выкидыша путем определения концентрации сывороточных плацетарного лактогена, эстриола, ИЛ-6 (патент РФ 2285926, 2006).

Сумеди Т.Н. и соавт. предложили прогнозировать невынашивание беременности путем определения цитокинов в цервикальной слизи и крови у женщин с невынашиванием инфекционного генеза [63].

Существует способ доклинического прогнозирования невынашивания беременности с помощью выявления плазменных фибрин-мономерных комплексов в I, 11,111 триместре (патент РФ 2123698, 1998).

Многие работы посвящены изучению роли специфических белков беременности. Известно, что скорость синтеза их на ранних сроках беременности в 2 раза выше, чем на поздних [45].

Уменьшение выработки трофобластического гликопротеина в первом триместре в 5-10 раз, по сравнению с нормально протекающей беременностью, позволяет прогнозировать осложнения беременности [174].

Полученные данные в результате клинических исследований многих авторов свидетельствуют о том, что нарушения в процессе имплантации и/или плацентации связаны с дефицитом продукции АМГФ в эндометрии. Выяснилось, что низкий уровень гликоделина-А у женщин с синдромом потери плода позволяет рассматривать его как один из патогенетических биомаркеров, недостаточный синтез которого ведет к ранней потере беременности.

Работа Голендухиной А.В. (2007) показывает, что имеет место положительная корреляция между уровнями гликоделина в сыворотке и децидуальной ткани; выработка гликоделина при самопроизвольном аборте в I

и II триместрах различна: в I триместре происходит снижение, а во II триместре - увеличение содержания гликоделина в сыворотке крови беременных женщин [13]. Имеются работы, посвященные изучению изменений продукции гликоделина и ИЛ-2 при угрозе прерывания беременности [17]. Высокая специфичность и надежность данного биомаркера дает клиницистам уверенность в прогнозировании развития угрозы прерывания беременности, что было доказано также Ю.С. Татариновым и соавт. (1998). Снижение уровня АМГФ в первом триместре в 5-10 раз по сравнению с нормой позволяет прогнозировать осложнения беременности [174].

Субстанция Р (БР, нейрокинин 1, КК), которой посвящены исследования Левченко М.В. (2009), относящаяся к группе нейропептидов, является модулятором воспаления, т. к. вызывает синтез макрофагами провоспалительных цитокинов, индуцирует дегрануляцию тучных клеток с выбросом гистамина, активирует фагоцитоз, вызывает хемотаксис моноцитов, фибробластов, нейтрофилов, стимулирует Т-клеточную пролиферацию. В ходе работ установлено, что при физиологической беременности уровень субстанции Р остается неизменным и в первом, и во втором триместрах беременности. По сравнению с нормой, при угрозе выкидыша в первом и во втором триместрах содержание субстанции Р в сыворотке крови беременных достоверно повышается. После проведенного лечения и купирования клинических проявлений угрозы прерывания беременности установлена стабилизация концентрации субстанции Р как в первом, так и во втором триместрах [36].

Известно также, что снижение концентрации Активина А, вырабатываемого местно тканью плаценты и фетальными мембранами, достигающий максимального значения в 10 недель гестации, говорит об угрозе прерывания [16].

Для комплексной оценки эмбриотропных аутоантител в сыворотке и определение степени иммунореактивности в зависимости от их количества, используют ЭЛИ-П- тест (1998). У женщин с невынашиванием беременности

регистрируется иммуносупрессия и снижение активности регуляторов эмбриогенеза [46;57].

Важную роль играет кортикотропин-рилизинг гормон (CRH), как регулятор иммунной системы. Было установлено, что концентрация CRH значительно увеличена в случаях спонтанных выкидышей [36].

Достаточную прогностическую ценность, отражающий состояние фето-плацентарного комплекса в I и II триместрах при физиологической и патологической беременности, показал маркер NO, продуцируемый нейтрофилами беременной, находящийся в связи с показателями макрофагов плаценты (в I триместре повышение продукции NO нейтрофилами крови беременной стоит рассматривать как неблагоприятный прогностический признак, во II триместре беременности неблагоприятным признаком будет уменьшение продукции такового) [8].

Исследования демонстрируют неоднозначность мнений авторов в вопросах критериев истинного угрожающего выкидыша и необходимости стационарного лечения этой группы женщин.

1.3. Роль VEGF в развитии беременности

Нормальное развитие плацентарной ткани зависит от процессов васкулогенеза (развитие кровеносных сосудов из мезодермальных клеток-предшественников) и ангиогенеза (образование новых сосудов из уже существующих сосудистых структур). В гестационный период эти процессы последовательно отражают формирование сосудистой системы зародыша и плаценты [87]. Оба эти процесса имеют главенствующее значение, т.к. эффективный транспорт кислорода, питательных веществ и выведение продуктов обмена веществ зависит именно от них [60].

Васкуло- и ангиогенез регулируются сигнальными молекулами: ростовыми факторами, цитокинами, клетками микроокружения, такими как макрофаги, фибробласты и тучные клетки, гладкомышечные клетки, а также

компонентами экстрацеллюлярного матрикса. Инициация, развитие и окончание ангиогенеза в ткани плаценты находится в зависимости от баланса проангиогенных и антиангиогенных факторов. Для развития сосудов плаценты, их функционирования особое значение имеют факторы, стимулирующие пролиферацию клеток эндотелия. С другой стороны, апоптоз клеток эндотелия - физиологический процесс, обеспечивающий нормальное развитие сосудистой сети плаценты посредством ангиогенеза и ремоделирования сосудов [60].

В процессе васкулогенеза новые капилляры образуются из мезодермальных клеток-предшественников путем миграции и дифференцировки. Этот процесс находятся под контролем таких сосудистых факторов, как эндотелиальный фактор роста сосудов (УБОБ), фактор роста фибробластов (ЬБОБ) и их рецепторов УБОБ-К и БОБ-Я. Известно, что эндотелиальные клетки экспрессируют рецепторы УБОБ-Я, клетки трофобласта экспрессируют УБОБ, обеспечивая дифференцировку, миграцию и пролиферацию клеток эндотелия и формирование сосудистой сети [161].

При завершении ангиогенеза макрофаги, фибробласты и гладкомышечные клетки синтезируют антиангиогенные факторы, ингибирующие миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, не влияя на их жизнеспособность.

К ключевыми факторам, регулирующим ангиогенез гестационного периода, относится белок семейства УБОБ, называемый УБОБ-А. К этому семейству относят и плацентарный фактор роста (РОБ) и белки УБОБ-В, УБОБ-С, УБОБ-Б, которые были обнаружены позднее, чем УБОБ-А. Наряду с перечисленными, было установлено существование белка УБОБ, кодируемого вирусами (УБОБ-Б), и белок УБОБ, обнаруженный в яде некоторых змей (УБОБ-Б).

Взаимодействие клетки с УБОБ осуществляется посредством тирозинкиназных рецепторов: Б11;-1 (наблюдается в гемопоэтических, стволовых клетках, моноцитах, макрофагах и эндотелиальных клетках

сосудов), Flk-1/KDR (наблюдается в эндотелиоцитах кровеносных и лимфатических сосудов), Flt-4 (экспрессируется только эндотелиальными клетками лимфатических сосудов).

Связывание VEGF с этими рецепторами стимулирует рост эндотелиальных клеток сосуда, их пролиферацию. Установлена экспрессия VEGF-А на ранних сроках беременности при образовании ангиогенных тяжей. К источникам этого фактора относят стромальные макрофаги ворсин и трофобласт. Известно, макрофаги локально дифференцируются в строме ворсин еще до развития ангиогенных тяжей, что подтверждает факт участия ангиогенного фактора роста, VEGF-А, секретируемого макрофагами, в васкулогенезе. Путем иммуногистохимического исследования выявлено, что экспрессия VEGF-А и его рецепторов наиболее интенсивна на ранних сроках гестации [27].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гайская Ольга Викторовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия : рук-во / Г.Г. Автандилов. - Москва : Медицина, 1990. - 384 с.

2. Айрапетов Д.Ю. Анализ свертывающей системы крови у женщин с привычным невынашиванием беременности и гомологией антигенов ИЬЛ / Д.Ю. Айрапетов, И.М. Ордиянц // Врач. - 2013. - № 8. - С. 68-70.

3. Акушерство и гинекология 2014 : клинические рекомендации / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. - 4-е изд., перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 1024 с.

4. Амирова Ж.С. Система цитокинов у беременных с угрозой прерывания беременности / Ж.С. Амирова // Мать и дитя : материалы 8-го Всерос. науч. форума. - Москва, 2006. - С. 17-18.

5. Анализ причин неразвивающейся беременности / А.Р. Абжаилова [и др.] // Новые задачи современной медицины : материалы междунар. науч. конф. - Пермь : Меркурий, 2012. - С. 52-57.

6. Атякшин Д.А. Гистохимии ферментов / Д.А. Атякшин, И.Б. Бухвалов, М. Тиманн. - Воронеж : Научная книга, 2016. - 120 с.

7. Батрак Н.В. Клинико - анамнестические особенности и регуляция апоптоза у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках и привычным невынашиванием : дис. ... канд. мед. наук / Н.В. Батрак. - Москва, 2015. - 4 с.

8. Будник Е.С. Универсальные стресс реализующие системы в формировании акушерских потерь в I и II триместрах беременности : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.С. Будник. - Ростов-на-Дону, 2007. - 22 с.

9. Буничева Н.В. Прогнозирование неразвивающейся беременности как основа снижения репродуктивных потерь : дис. ... канд. мед. наук / Н.В. Буничева. - Пермь, 2016. - 4 с.

10. Витамин Б и риск метаболического синдрома у больных с нарушением репродуктивной функции / Л. И. Мальцева, Е. А. Гафарова // Акушерство и гинекология : научно-практический журнал. - 2016. - N 4. - С. 120-125.

11. Возможности комплексной сохраняющей терапии при ретрохориальной гематоме в I триместре у пациенток с невынашиванием беременности / А.М. Торчинов [и др.] // Проблемы репродуции. - 2014. - № 1. -С. 82-86.

12. Гмошинская М.В. Изучение пищевого поведения беременных женщин в Москве / М.В. Гмошинская, И.Я. Конь // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2013. - № 3. - С. 115-118.

13. Голендухина А. В. Роль гликоделина в генезе репродуктивных потерь в I и II триместрах беременности : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.В. Голендухина. - Ростов-на-Дону, 2007. - 23 с.

14. Дедов И.И. Дефицит витамина Б у взрослых: диагностика, лечение, профилактика : клинические рекомендации / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. -Москва : Эндокринологический научный центр, 2015. - 75 с.

15. Дмитриенко Г. В. Показатели врожденного иммунитета как критерий раннего прогнозирования течения гестационного процесса : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Г.В. Дмитриенко. - Волгоград, 2015. - 9 с.

16. Доброхотова Ю.Э. Неразвивающаяся беременность / Ю.Э. Доброхотова, Э.М. Джобова, Р.И. Озерова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. -134 с.

17. Енькова Е.В. Комплексные изменения продукции гликоделина и интер-лейкина II при угрозе прерывания беременности / Е.В. Енькова, В.А. Грибанова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2013. - Т. 12, № 2. - С. 370-372.

18. Ершов Ф.И. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях / Ф.И. Ершов, А.Н. Наровлянский, М.В. Мезенцева // Цитокины и воспаление. -2004. - № 1. - С. 2-7.

19. Илизарова Н.А. Привычное невынашивание беременности: патоморфологический анализ эндометрия, клинические особенности и обоснование стратегии терапии : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.А. Илизарова. - Новосибирск, 2009. - 33 с.

20. Инструкция по применению препарата Аквадетрим [Электронный ре-сурс]. - иКЬ: http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg.aspx?idReg=8592&t= ^ОМ=1 (17.01.2014)

21. Инструкция по применению препарата Вигантол [Электронный ресурс]. - иКЬ: http://grls.rosminzdrav.ru/Оrls_Уiew.aspx?idReg=146523&isOld= 0&1=(17.01.2014)

22. Клинические и лечебные особенности хронического эндометрита / О.А. Пересада [и др.] // Охрана материнства и детства. - 2010. - № 1. - С. 65-68.

23. Клинический опыт применения витамина Д для профилактики осложне-ний течения беременности / Л. И. Мальцева [и др.] // Здравоохранение Чувашии : ежеквартальный научно-практический журнал. - 2015. - N 4. - С. 1318.

24. Коваленко М.А. Роль аутоиммунного тиреоидита и функционального состояния щитовидной железы в генезе невынашивания беременности / М.А. Коваленко, Е.М. Демидова, Е.П. Гитель // Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы : материалы I Междунар. конф. - Москва, 2002. - С. 433-442.

25. Ковальчук Л.В. Анализ цитокинов в биологических жидкостях организма / Л. В. Ковальчук, Е. Н. Долгина, Л. В. Ганковская // Аллергология и иммунология, 2006. - № 4. - С. 15-18.

26. Кокрановское руководство: Беременность и роды / Д.Ю. Хофмейр [и др.] ; под ред. Г.Т. Сухих ; пер. с англ. В.И. Кандрора, О.В. Ереминой. -Москва : Логосфера, 2010. - 440 с.

27. Копылова Ю.В. Роль проангиогенных и антиангиогенных факторов в развитии плацентарной недостаточности : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю.В. Копылова. - Москва, 2014. - 33 с.

28. Крылова Ю.С. Рецептивность эндометрия: молекулярные механизмы регуляции имплантаци / Ю.С. Крылова, И.М. Кветной // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 68.

29. Кузнецова И.В. Ожирение и здоровье женщин в пубертате и репродук-тивном периоде / И.В. Кузнецова, Е.Е. Евстигнеева. - Москва, 2009. -64 с.

30. Кузнецова О.А. Неразвивающаяся беременность: как избежать потерь в будущем? / О.А. Кузнецова, М.С. Селихова, С.В. Вдовин // Доктор.ру.

- 2012. - № 7 (75). - С. 22-25.

31. Кулаков В. И. Гинекология / В. И. Кулаков, В. Н. Серов, А. С. Гаспаров. - Москва, 2006. - 616 с.

32. Кулаков В.И. Современные лечебно-диагностические технологии в дет-ской гинекологии / В.И. Кулаков, Е.В. Уварова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2005. - № 1. - С. 11-15.

33. Лигидова А.Т. Патогенетические аспекты угрозы прерывания беременности в 1 триместре : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Т. Лигидова.

- Ростов-на-Дону, 2011. - 22 с.

34. Маклюк А.М. Патогенетические аспекты невынашивания беременности ранних сроков : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.М. Маклюк.

- Ростов-на-Дону : Ростов. НИИ акушерства и педиатрии, 2010. - 24 с.

35. Манкевич Я.Б. Некоторые аспекты привычного невынашивания беременности / Я.Б. Манкевич, В.А. Аксененко, И.Т. Нежданов // Вестник Российского университета РУДН. - 2012. - № 5. - С. 231-235.

36. Методы диагностики угрозы прерывания беременности в первом три-местре / О.В. Гайская [и др.] // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2017. - Т.16, № 1. - С. 44-48.

37. Можаева Т.А. Значение моноцитарно/макрофагальных клеток в патогенезе невынашивания беременности ранних сроков : дис. ... канд. мед. наук / Т.А. Можаева. - Иваново,2014. - 12 с.

38. Момот А.П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в про-блемах репродукции человека / А.П. Момот, И.А. Тараненко, Л.П. Цывкина // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 2. - С. 4-9.

39. Мужские факторы привычных выкидышей. Влияние образа жизни на потерю беременности [Электронный ресурс]. - URL: http://meduniver.com/Medical/Ginecologia/obraz_gizni_i_poteria_beremennosti.html MedUniver-http://meduniver.com/Medical/Ginecologia/obraz_gizni_i_poteria_ beremennosti.html MedUniver.

40. Мужской фактор невынашивания беременности / Е.В. Енькова [и др.] // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2017. - Т. 16, № 3. - С. 555-564.

41. Перспективы изучения тучных клеток эндометрия / Е.В. Енькова [и др.] // Прикладные информационные аспекты медицины. - 2017. - Т. 20, № 4. -С. 111-116.

42. Причины невынашивания беременности / И.А. Аполихина [и др.] // Гинекология. - 2013. - Т. 15, № 5. - С. 60-65.

43. Причины невынишивания беременности при хорошем качестве эмбрио-нов в цикле ЭКО / К.О. Синько [и др.] // Репродуктивный потенциал России : материалы семинара, 6-9 сент. - Сочи, 2014. - С. 96.

44. Прогностическая значимость клинико-анамнестических, микробиологи-ческих и биохимических факторов в генезе ранних репродуктивных по-терь, не связанных с хромосомными аномалиями плода / И.А. Газиева [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - № 5. -С. 54-59.

45. Радзинский В.Е. Неразвивающаяся беременность / В.Е. Радзинский, В.И. Димитрова, И.Ю. Майскова. - Москва, 2009. - 200 с.

46. Радзинский В.Е. Ранние сроки беременности / В.Е. Радзинский, А. А. Оразмурадова. - Москва : МИА, 2005. - 448 с.

47. Радзинский В.Е. Репродуктивное здоровье девушек московского мегаполиса / В.Е. Радзинский, С.М. Семятов // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2006. - № 4. - С. 16-21.

48. Распространенность дефицита витамина D в Северо-Западном регионе РФ среди жителей г. Санкт-Петербурга и г. Петрозаводска / Т.Л. Каронова [и др.] // Остеопороз и остеопатии. - 2013. - № 3. - С. 3-7.

49. Роль иммуно-гормональных взаимодействий в генезе угрозы прерывания беременности ранних сроков / М.А. Левкович [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - Спец. вып. - С. 3-7.

50. Роль мелатонина и факторов роста в формировании плацентарной недостаточности и задержки роста плода [Электронный ресурс] / А.А. Лысенко [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 1. - С. 1. -URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=18174 (дата обращения: 04.08.2017).

51. Руководство ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята человека и взаимодействия сперматозоидов с цервикальной слизью = WHO laboratory manual for examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction / пер. с англ. Р.А. Нерсеяна под ред. Л.Ф. Курило. - 4-е изд. - Москва : МедПресс, 2001. - 144 с.

52. Салбиева Н.Г. Прогностическое значение наследственных факторов в развитии привычного невынашивания беременности у супружеских пар : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.Г. Салбиева. - Москва, 2003. - 21 с.

53. Серов В.Н. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / В.Н. Серов, Г.Т. Сухих. - Москва : ГЭОТЭР-Медиа, 2014. - С. 62-103.

54. Серов В.Н. Привычное невынашивание беременности: современные представления о патогенезе, диагностике и лечении / В. Н. Серов, В. М. Сидельникова, Е.В. Жаров // В помощь практическому врачу. - Москва, 2008. -С. 28-41.

55. Серов В.Н. Профилактика преждевременных родов / В.Н. Серов, О.И. Сухорукова // Русский медицинский журнал. - 2014. - № 1. - С. 3-6.

56. Серова О.Ф. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии женщин / О.Ф. Серова, А.П. Милованов // Акушерство и гинекология. - 2002. -№ 1. - С. 19-23.

57. Сидельникова В.М. Инфекция как фактор риска невынашивания бере-менности / В.М. Сидельникова // Гинекология. - 2008. - № 5. - С. 28-31.

58. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. - 2-е изд. / В.М. Сидельникова. - Москва : Триада-Х, 2005. - 303 с.

59. Сидорова И.С. Некоторые аспекты терапии невынашивания беременно-сти / И.С. Сидорова, А.Л. Унанян // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - № 5. - С. 83-87.

60. Соколов Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты / Д.И. Соколов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - № 3. - С. 129-133.

61. Стрижаков А.Н. Потеря беременности / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко. - Москва : МИА, 2007. - 223 с.

62. Стрижаков А.Н. Ранние сроки беременности: осложнения и прогнозирование перинатальных исходов / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - Т. 11, № 5. - С. 512.

63. Сумеди Т.Н. Содержание цитокинов в периферической крови и слизи цервикального канала у женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т.Н. Сумеди. - Москва, 2005. - 23 с.

64. Сухих Г. Т. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 1. - С. 128-136.

65. Сухих Г.Т. Хронический эндометрит / Г.Т. Сухих, А.В. Шуршалина. - Москва, 2010. - 64 с.

66. Тетруашвили Н.К. Ранние потери беременности (иммунологические ас-пекты, пути профилактики и терапии) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.К. Тетруашвили. - Москва, 2008. - 2014. - 3 с.

67. Тоточиа Н.Э. Клинико-патогенетическое обоснование применения мик-ронутриентов у беременных группы риска по развитию преэклампсии : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.Э. Тоточиа. - Москва, 2011. - 24 с.

68. Функциональная активность нейтрофилов и система цитокинов у бере-менных с урогенитальной инфекцией / И.В. Бахарева [и др.] // Вестник РГМУ. - 2004. - Т. 5. - № 36. - С. 41-45.

69. Хахва Н.Т. Прогнозирование возникновения гестоза и задержки развития плода в ранние сроки беременности : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.Т. Хахва. - Москва, 2003. - 28 с.

70. Цфасман А.З. Мелатонин: нормативы при различных суточных режимах, профессиональные аспекты в патологии / А. З. Цфасман. - Москва : МИИТ, 2015. - 9 с.

71. Чотчаева С.М. Роль системы противоспалительных цитокинов в генезе неразвивающейся беременности : автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.М. Чотчаева. - Москва, 2009. - 20 с.

72. Экспрессия биогенных аминов при плацентарной недостаточности / О.Н. Аржанова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. - Т. 55. - Вып. 1. - С. 44-49.

73. Abdel-Raoufabdel-Aziz Afifi R. Pregnancy outcome and the effect of maternal nutritional status / R.A. Abdel-Raoufabdel-Aziz, D.K. Ali, H.M. Talkhan // J. Egypt Soc. Parasitol. - 2013. - Vol. 43, № 1. - P. 125-132.

74. Abrahams V.M. Toll-like receptors and their role in the trophoblast / V.M. Abrahams, G. Mor // Placenta. - 2005. - Vol. 26. - P. 540-547.

75. ACOG's Guide to Managing Miscarriage: Follow Patient Preference. Updated clinical management of early pregnancy loss focuses on patient choice [Resource electronic] / ed. S. Gupta. - Medpagetoday, 2015. - URL: http://www.medpagetoday.com/ OBGYN/Pregnancy/51131.

76. Adams J.S. Update in vitamin D / J.S. Adams, M. Hewison // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95, № 2. - P. 471-478.

77. Al-Faris N.A. High Prevalence of Vitamin D Deficiency among Pregnant Saudi Women / N.A. Al-Faris // Nutrients. - 2016. - Vol. 8, № 2. - P. 77.

78. Aline R. Prevalence of Vitamin D Deficiency and Its Associations with Skin Color in Pregnant Women in the First Trimester in a Sample from Switzerland / R. Aline, S. Rohrmann, C. Katharina // Nutrients. - 2017. - Vol. 9, № 3. - P. 260.

79. Altered expression of circadian clock genes in head and neck squamous cell carcinoma / C.-M. Hsu [et al.] // Tumor Biology. - 2012. - Vol. 33, № 1. - P. 149-155.

80. Andraweera P.H. The vascular endothelial growth factor family in adverse pregnancy outcomes / P.H. Andraweera, G.A. Dekker, C.T. Roberts // Human Reproduction Update. - 2012. - Vol. 18, № 4. - P. 436-457.

81. Antioxidant treatment of female melatonin to reduce the deficit of newborn development of the nervous system and brain injuries caused by restriction of fetal growth / Y.T. Miller [et al.] // Jay Epiphysis Res. - 2014. - Vol. 56, № 3. - P. 283-294.

82. Ascherio A. The initiation and prevention of multiple sclerosis / A. Ascherio, K.L. Munger, J.D. Lunemann // Nat. Rev. Neurol. - 2012. - Vol. 11, № 8. - P. 602-612.

83. Barebring L. The status of vitamin D during pregnancy in a multinational population is a representative of the Swedish cohort / L. Barebring, I. Shoenmakers // Nutrients. - 2016. - Vol. 8, № 10. - P. 655.

84. Bodnar L.M. Maternal vitamin D status and the risk of mild and severe preeclampsia / L.M. Bodnar, H.N. Simhan, J.M. Catov [et al.] // Epidemiology. -2014. - Vol. 25. - P. 207-214.

85. Bodnar L.M. Early-pregnancy vitamin D deficiency and risk of preterm birth subtypes / L.M. Bodnar, R.W. Platt, H.N. Simhan // Obstet. Gynecol. - 2015. -Vol.125. — P. 439-447.

86. Buchwalow I.B. Immunohistochemistry: basics and methods / I.B. Buch-walow, W. Boecker. - Springer, 2010.

87. Burton G.I. Regulation of vascular growth and function in the human placenta / G.I. Burton, D.S. Charnock-Jones, E. Jauniaux // Reproduction. - 2009. -Vol. 138, № 6. - P. 895-902.

88. Canavan T.P. Innate immune function of the human decidual cell at the maternal-fetal interface / T.P. Canavan, H.N. Simhan // J. Reprod. Immunol. - 2007.

- № 6. - P. 125-129.

89. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrent miscarriage / H. Carp // Gynecol. Endocrinol. - 2015. - Vol. 31, № 6. - P. 422-430.

90. Cassandra L. The status of vitamin D during pregnancy and the risk of developing multiple sclerosis in the offspring of women in the Finnish cohort for maternity / L. Cassandra, J. Manger // JAMA evaluation. - 2016. - Vol. 73, № 5. - P. 515-519.

91. Cavalier E. Vitamin D deficiency in recently pregnant women / E. Cavalier, P. Delanaye // Rev. Med. Liege. - 2008. - Vol. 63, № 2. - P. 87-91.

92. Cha J. Mechanisms of implantation: strategies for successful pregnancy / J. Cha, X. Sun, S.K. Dey // Nature Medicine. - 2012. - Vol. 18, № 12. - P. 17541767.

93. Characterization of mast cell populations using different methods for their identification / D. Atiakshin [et al.] // Histochemistry and Cell Biology. - 2017.

- N 6. - P. 683-694.

94. Chen Y.H. Maternal vitamin D deficiency during pregnancy elevates the risks of small for gestational age and low birth weight infants in Chinese population / Y.H. Chen, L. Fu, J.H. Hao [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol. 100. -P.1912-1919.

95. Chronic phase shifts of the photoperiod throughout pregnancy programs glucose intolerance and insulin resistance in the rat / T.J. Varcoe [et al.] // J. PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, № 4. - P. 504.

96. Circadian rhythms in the fetus / M. Serón-Ferré [et al.] // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2012. - Vol. 349, № 1. - P. 68-75.

97. Circadian System and Melatonin Hormone / F.J. Valenzuela [et al.] // Risk Factors for Complications during Pregnancy. - 2015. - № 2. - P. 69-86.

98. Circadian System and Melatonin Hormone: Risk Factors for Complications during Pregnancy / F.J. Valenzuela [et al.] // Obstet. Gynecol. Int. -2015. - № 2. - P. 802.

99. Clock gene expression in adult primate suprachiasmatic nuclei and adrenal: is the adrenal a peripheral clock responsive to melatonin? / F.J. Valenzuela [et al.] // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149, № 4. - P. 1454-1461.

100. Control of intracellular dynamics of mammalian period proteins by casein kinase I epsilon (CKIepsilon) and CKIdelta in cultured cells / M. Akashi [et al.] // Molecular and Cellular Biology. - 2002. - Vol. 22, № 6. - P. 1693-1703.

101. DALI: Vitamin D and lifestyle intervention for gestational diabetes mellitus (GDM) prevention: An European multicentre, randomised trial-study protocol / J.G. Jelsma [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2013. - Vol. 13. - P. 142.

102. Decrease in serum vitamin D levels at the onset of spontaneous pregnancy loss / W.H. Yang [et al.] // Europ. J. of Clinical Nutrition. - 2016. - Vol. 70, № 9. - P. 1004-1008.

103. Defective female reproductive function in 1,25(OH)2D-deficient mice results from indirect effect mediated by extracellular calcium and/or phosphorus / W. Sun [et al.] // Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 299. - P. 928-935.

104. Diurnal variation is lost in preterm deliveries before 28 weeks of gestation / M. Vatish [et al.] // Int. J. Obstet. and Gynaecol. - 2010. - Vol. 117, № 6. - P. 765-767.

105. Donckers J. Unexplained first trimester recurrent pregnancy loss and low venous reserves / J. Donckers, R.R. Scholten, W.J. Oyen // Human Reproduction. -2012. - Vol. 27, № 9. - P. 2613-2618.

106. Early Pregnancy Loss // ACOG. Practice Bulletin Number 150. Obstetrics & Gynecology. - 2015. - Vol. 125, Iss. 5. - P. 1258-1267.

107. Edery I. Circadian rhythms in a nutshell / I. Edery // Physiol. Genomics. - 2000. - Vol. 3, № 2. - P. 59-74.

108. Effect of maternal nutrient restriction and melatonin supplementation from mid to late gestation on vascular reactivity of maternal and fetal placental arteries / P. Shukla [et al.] // Placenta. - 2014. - Vol. 35, № 7. - P. 461-466.

109. El-Hajj Fuleihan G. Vitamin D deficiency in the Middle East and its health consequences / G. El-Hajj Fuleihan // Clin. Rev. Bone Miner Metab. - 2009. -№ 7. - P. 77-93.

110. Endometrial decidualization: of mice and men / C.Y. Ramathal [et al.] // Semin. Reprod. Med. - 2010. - Vol. 28. - P. 17-26.

111. Experimental models of melatonin-deficient hypertension / F. Simko [et al.] // Front Biosci. - 2013. - Vol. 18. - P. 616-625.

112. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and placental growth factor (PlGF) in conceptus and endometrium during implantation in the rhesus monkey // D. Ghosh [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2000. -Vol. 6, № 10. - P. 935-941.

113. Factors that influence the cutaneous synthesis and dietary sources of vitamin D / T.C. Chen [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. - 2007. - Vol. 460, № 2. -P. 213-217.

114. Galano A. Melatonin as a natural ally against oxidative stress: a physicochemical examination / A. Galano, D.X. Tan, R.J. Reiter // J. of Pineal Research. - 2011. - Vol. 51, № 1. - P. 1-16.

115. Ganguly K. Induction of matrix metalloproteinase-9 and -3 in nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced acute gastric ulcers in mice: regulation by melatonin / K. Ganguly, S. Swarnakar // J. of Pineal Research. - 2009. - Vol. 47, № 1. - P. 43-55.

116. Gerbaud P. Review: an overview of molecular events occurring in human trophoblast fusion / P. Gerbaud, G. Pidoux // Placenta. - 2015. - Vol. 36, Suppl. 1. -P. 35-42.

117. Gestational diabetes mellitus. Practice Bulletin N 137. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 122. - P. 406416.

118. Gestational Vitamin D and the Risk of Multiple Sclerosis in Offspring / F. Mirzaei [et al.] // Ann. Neurol. - 2011. - Vol. 70, № 1. - P. 30-40.

119. Glucose tolerance and vitamin D: Effects of treating vitamin D deficiency / K. Tai [et al.] // Nutrition. - 2008. - Vol. 24. - P. 950-956.

120. Haas D.M. Progestogen for preventing miscarriage / D.M. Haas, P.S. Ramsey // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2008. - Iss. 2, Art. № CD003511.

121. Haas D.M. Progestogen for preventing miscarriage / D.M. Haas, P.S. Ramsey // Cochrane Database Systematic Reviews. - 2013. - Iss. 10. - Art. № CD003511.

122. Heusser K Pregnancy-induced sympathetic overactivity: A precursor of preeclampsia [Resource electronic] / K. Heusser // BioScience Trends. - 2016. - Vol. 10, № 1. - P. 34-41. - URL: www.biosciencetrends.com

123. High prevalence of vitamin D deficiency in pregnant Korean women: the first trimester and the winter season as risk factors for vitamin D deficiency / R. Choi [et al.] // Nutrients. - 2015. - Vol. 7, № 5. - P. 3427-3448.

124. Hollis B.W. Vitamin D requirements during lactation: high-dose maternal supplementation as therapy to prevent hypovitaminosis D for both the mother and the nursing infant / B.W. Hollis, C.L. Wagner // Am. J. Clin. Nutr. -2004. - Vol. 80, Suppl. 6. - P. 1752S-1758S.

125. Hossein-nezhad A. Optimize dietary intake of vitamin D: an epigenetic per-spective / A. Hossein-nezhad, M.F. Holick // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2012. - Vol. 15, № 6. - P. 567-579.

126. Hou W. Decreased serum vitamin D levels in early spontaneous pregnancy loss / W. Hou, X.T. Yan, C.M. Bai [et al.] // Eur. J. Clin. Nutr. - 2016. -Vol. 70. - P. 1004-1008.

127. Immunoprofiling of human uterine mast cells identifies three phenotypes and expression of ERß and glucocorticoid receptor / Bianca De Leo [et al.] // F1000Research. - 2017. - Vol. 667, № 6. - P. 130-149.

128. Impact of chronodisruption during primate pregnancy on the maternal and newborn temperature rhythms / M. Serón-Ferré [et al.] // PLoS ONE. - 2013. -Vol. 8, № 2. - P. 577.

129. International union of basic and clinical pharmacology. LXXV. Nomenclature, classification, and pharmacology of G protein-coupled melatonin receptors / M.L. Dubocovich [et al.] // J. Pharmacological Reviews. - 2010. - Vol. 62, № 3. - P. 343-380.

130. Investigation of systemic inflammatory response in first trimester pregnancy failure / J. Calleja-Agius [at al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27. - P. 349-357.

131. Irani M. Vitamin D Decreases Serum VEGF Correlating with Clinical Im-provement in Vitamin D-Deficient Women with PCOS: A Randomized Placebo-Controlled Trial Seifer / M. Irani // Nutrients. - 2017. - Vol. 9, № 4. - P. 334.

132. Jaleel R. Paternal factors in spontaneous first trimester miscarriage / R. Jaleel, A. Khan // Pak. J. Med. Sci. - 2013. - Vol. 29, № 3. - P. 748-752.

133. Kim C.H. Melatonin induces apoptotic cell death via p53 in LNCaP cells / C.H. Kim, Y.-M. Yoo // Korean J. of Physiology and Pharmacology. - 2010. - Vol. 14, № 6. - P. 365-369.

134. Krystel-Whittemore M. Mast cell: a multifunctional master cell / M. Krystel-Whittemore, K.N. Dileepan, J.G. Wood // Front. Immunol. - 2016. - Vol. 6, Art. 620. - P. 1-12.

135. Lanoix D. Placental melatonin production and melatonin receptor expression are altered in preeclampsia: new insights into the role of this hormone in

pregnancy / D. Lanoix, P. Guérin, C. Vaillancourt // J. of Pineal Research. - 2012. -Vol. 53, № 4. - P. 417-425.

136. Lincoln G.A. Clock genes and the long-term regulation of prolactin secretion: evidence for a photoperiod/circannual timer in the pars tuberalis / G.A. Lincoln, H. Andersson, D. Hazlerigg // J. of Neuroendocrinology. - 2003. - Vol. 15, № 4. - P. 390-397.

137. Liu N.Q. Dietary vitamin D restriction in pregnant female mice is associated with maternal hypertension and altered placental and fetal development / N.Q. Liu, Y. Ouyang, Y. Bulut [et al.] // Endocrinology. - 2013. - Vol. 154, N 7. - P. 2270-2280.

138. Lower vitamin D levels at first trimester are associated with higher risk of developing gestational diabetes mellitus / M. Lacroix [et al.] // Acta Diabetol. -2014. - Vol. 51. - P. 609-616.

139. Lopez P.O. Sociodemographic characteristics of mother's population and risk of preterm birth in Chile / P.O. Lopez, G. Breart // Reprod. Health. - 2013. -Vol. 10. - P. 26.

140. Management of early pregnancy miscarriage. Clinical practice guideline / Institute of Obstetricians and Gynecologysts, Royal College of Physicians of Ireland and Directorate of Strategy and Clinical Programmes, Health Service Executive. -Guidline N 1. - 24 p. Revision date April 2014.

141. Mandang S. Oxidative stress increases placental and endothelial cell activin A secretion / S. Mandang, U. Manuelpillai, E.M. Wallace // J. Endocrinol. -2007. - Vol. 192. - P. 485-493.

142. Maternal stress and depressive symptoms and child development in six months: Maternal and Child Health Environment. Prospective study / S.U. Bhang [et al.] // Korean Honey Sciences. - 2016. - Vol. 31, № 6. - P. 843-851.

143. Melatonin and reproduction revisited / R.J. Reiter [et al.] // Biology of Reproduction. - 2009. - Vol. 81, № 3. - P. 445-456.

144. Melatonin and vitamin C increase umbilical blood flow via nitric oxide-dependent mechanisms / A.S. Thakor [et al.] // J. of Pineal Research. - 2010. - Vol. 49, № 4. - P. 399-406.

145. Melatonin improves placental efficiency and birth weight and increases the placental expression of antioxidant enzymes in undernourished pregnancy / H.G. Richter [et al.] // J. of Pineal Research. - 2009. - Vol. 46, № 4. - P. 357-364.

146. Melatonin modulates aromatase activity and expression in endothelial cells / V. Alvarez-García [et al.] // Oncology Reports. - 2013. - Vol. 29, № 5. - P. 2058-2064.

147. Melatonin modulates the expression of VEGF and HIF-1a induced by CoCl2 in cultured cancer cells / M. Dai [et al.] // J. of Pineal Research. - 2008. - Vol. 44, № 2. - P. 121-126.

148. Melatonin preserves fetal growth in rats by protecting against ische-mia/reperfusion-induced oxidative/nitrosative mitochondrial damage in the placenta / R. Nagai [et al.] // J. of Pineal Research. - 2008. - Vol. 45, № 3. - P. 271-276.

149. Melatonin promotes angiogenesis during repair of bone defects: a radiological and histomorphometric study in rabbit tibiae / M.P. Ramírez-Fernández [et al.] // Clinical Oral Investigations. - 2013. - Vol. 17, № 1. - P. 147-158.

150. Melatonin supplementation alters uteroplacental hemodynamics and fetal development in an ovine model of intrauterine growth restriction / C.O. Lemley [et al.] // Amer. J. of Physiology. - 2012. - Vol. 302, № 4. - P. R454-R467.

151. Melatonin suppresses tumor progression by reducing angiogenesis stimulated by HIF-1 in a mouse tumor model / K.-J. Kim [et al.] // J. of Pineal Research. - 2013. - Vol. 54, № 3. - P. 264-270.

152. Miliku K. Maternal vitamin D concentrations during pregnancy, fetal growth patterns, and risks of adverse birth outcomes / K. Miliku, A. Vinkhuyzen, L.M. Blanken [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2016. - Vol. 103. - P. 1514-1522.

153. Miller A.J. Antenatal melatonin as an antioxidant in human pregnancy, complicated by delayed fetal development - the phase of a pilot clinical trial: a study protocol / A.J. Miller // BMJ. - 2013. - Vol. 12, № 3. - P. 4141.

154. Mithal A. Treatment of vitamin D deficiency / A. Mithal // Endocrine case management ICE/ENDO. Meeting Endocrine society, 2014. - P. 37-39.

155. Multiple protective effects of melatonin against maternal cholestasis-induced oxidative stress and apoptosis in the rat fetal liver-placenta-maternal liver trio / M.J. Perez [et al.] // J. of Pineal Research. - 2007. - Vol. 43, № 2. - P. 130-139.

156. Okatani Y. Melatonin increases activities of glutathione peroxidase and superoxide dismutase in fetal rat brain / Y. Okatani, A. Wakatsuki, C.J. Kaneda // J. Pineal. Res. - 2000. - Vol. 28. - P. 89-96.

157. Olcese J. Circadian aspects of mammalian parturition: a review / J. Olcese // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2012. - Vol. 349, № 1. - P. 62-67.

158. Oxidative stress impairs oocyte quality and melatonin protects oocytes from free radical damage and improves fertilization rate / H. Tamura [et al.] // J. Pineal. Res. - 2008. - Vol. 44. - P. 280-287.

159. Placental bed disorders in preterm labor, preterm PROM, spontaneous abortion and abruptio placentae. Best Practice and Research / R. Romero [et al.] // Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2011. - Vol. 25, № 3. - P. 313-327.

160. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels in early-onset severe preeclampsia / C.J. Robinson [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 203, № 366. - P. 1-6.

161. Prevention of thecal angiogenesis, antral follicular growth, and ovulation in the primate by treatment with vascular endothelial growth factor / R.R. Trap [et al.] // Endocrinology. - 2002. - Vol. 143. - P. 2797-2807.

162. Psychological adjustment and psychosocial stress among Japanese couples with a history of recurrent pregnancy loss / M. Kagami [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27, № 3. - P. 787-794.

163. Qin L.L. Does maternal vitamin D deficiency increase the risk of preterm birth: a meta-analysis of observational studies / L.L. Qin, F.G. Lu, S.H. Yang [et al.] // Nutrients. - 2016. - Vol. 8. - P. 30-46.

164. Recurrence rate of endometriomas following a laparoscopic cystectomy / I. Kikuchi [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2006. - Vol. 85, № 9. - P. 11201124.

165. Recurrent pregnancy loss in polycystic ovary syndrome: role of hyperhomocysteinemia and insulin resistance / P. Chakraborty [et al.] // PLoS One. -2013. - Vol. 8, № 5. - P. 39-51.

166. Regulation of vascular endothelial growth factor by melatonin in human breast cancer cells / V. Alvarez-Garcia [et al.] // J. of Pineal Research. - 2013. - Vol. 54, № 4. - P. 373-380.

167. Relationship between melatonin secretion and nighttime blood pressure in elderly individuals with and without antihypertensive treatment: a cross-sectional study of the HEIJO-KYO cohort / K. Obayashi [et al.] // Hypertens Res. - 2014. -Vol. 37. - P. 908-913.

168. Reproductive risk and family income: analysis of the profile of pregnant women / R.B. Xavier [et al.] // Cien. Saude. Colet. - 2013. - Vol. 18, № 4. - P. 11611171.

169. Roberts J.M. Preeclampsia: Recent insights / J.M. Roberts, H.S. Gammill // Hypertension. - 2005. - Vol. 46. - P. 1243-1249.

170. Roles of Melatonin in Fetal Programming in Compromised Pregnancies / C. Yu-Chieh [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - Vol. 14, № 3. - P. 5380-5401.

171. Romeis B. Mikroskopische technik / B. Romeis // Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, 2010.

172. Rotating night shifts and risk of breast cancer in women participating in the nurses' health study / E.S. Schernhammer [et al.] // J. of the National Cancer Institute. - 2001. - Vol. 93, № 20. - P. 1563-1568.

173. Roth D.E. Vitamin D supplementation during pregnancy: safety considerations in the design and interpretation of clinical trials / D.E. Roth // J. Perinatol. - 2011. - Vol. 31, № 7. - P. 449-459.

174. Saidjalilova D.D. Morphological analysis of missed abort / D.D. Saidjalilova, U.K. Hasanova // Int. J. of Applied and Fun-damental Research. - 2012. - № 2. - P. 54-59.

175. Scarpellini F. Psychological stress and npoperoxidation in miscarriage / F. Scarpellini, M. Sbracia, L. Scarpellini // Ann. NY Acad. Sci. - 2006. - Vol. 709, № 1. - P. 210-213.

176. Shahgheibi S. The effect of vitamin D supplementation on gestational diabetes in high-risk women: results from a randomized, placebo-controlled study / S. Shahgheibi // J.R. Res. Med. Sciences. - 2016. - Vol. 28. - P. 21-22.

177. Stratmann M. Properties, entrainment, and physiological functions of mammalian peripheral oscillators / M. Stratmann, U. Schibler // J. of Biological Rhythms. - 2006. - Vol. 21, № 6. - P. 494-506.

178. Tamura H. Fetal/placental regulation of maternal melatonin in rats / H. Tamura [et al.] // J. Pineal. Res. - 2008. - Vol. 44, № 3. - P. 335-340.

179. The association of maternal vitamin D status with infant birth outcomes, postnatal growth and adiposity in the first 2 years of life in a multi-ethnic Asian population: the Growing Up in Singapore Towards healthy Outcomes (GUSTO) cohort study / Y.L. Ong [et al.] // Brit. J. of Nutrition. - 2016. - Vol. 116, № 4. - P. 621-631.

180. The management of early pregnancy loss. RCOG. - Green- top Guideline, 2006, № 5. - 18 p.

181. The prevalence of unplanned pregnancy and associated factors in Britain: findings from the third national survey of sexual attitudes and lifestyles (Natsal-3) / K. Wellings [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 382 (9907). - P. 1807-1816.

182. The role of oxidative stress in spontaneous abortion and recurrent pregnancy loss: a systematic review / S. Gupta [et al.] // Obstet. Gynecol. Surv. -2007. - Vol. 62. - P. 335-347.

183. Thorne-Lyman A.L. Vitamin D during pregnancy and maternal, neonatal and infant health outcomes: a systematic review and meta-analysis / A.L. Thorne-Lyman, W.W. Fawzi // Paediatr. Perinat. Epidemiol. - 2012. - Vol. 26, Suppl. 1. - P. 75-90.

184. Vitamin D and Pancreatic islet function. I. Time course for changes in insulin secretion and content during vitamin deprivation and repletion / H. Labriji-Mestaghanmi [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 1988. - Vol. 11. - P. 577-584.

185. Vitamin D as a protective factor in multiple sclerosis / J. Salzer [et al.] // Neurology. - 2012. - Vol. 79, № 21. - P. 2140-2145.

186. Vitamin D Decreases Serum VEGF Correlating with Clinical Improvement in Vitamin D-Deficient Women with PCOS: A Randomized Placebo-Controlled Trial / M. Irani [et al.] // Nutrients. - 2017. - Vol. 9, № 4. - P. 334.

187. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality-a review of recent evidence / P. Pludowski [et al.] // Autoimmun. Rev. - 2013. - Vol. 12, № 10. - P. 976-989.

188. Vitamin D insufficiency is common in Indian mothers but is not associated with gestational diabetes or variation in newborn size / H.J. Farrant [et al.] // Eur. J. Clin. Nutr. - 2009. - Vol. 63. - P. 646-652.

189. Vitamin D Status during Pregnancy and Risk of Multiple Sclerosis in Offspring of Women in the Finnish Maternity Cohort / K.L. Munger [et al.] // JAMA Neurology. - 2016. - Vol. 73, № 5. - P. 515-519.

190. Vitamin D Status during Pregnancy in a Multi-Ethnic Population-Representative Swedish Cohort / L. Bärebring [et al.] // Nutrients. - 2016. - Vol. 8, № 10. - P. 655.

191. Vitamin D status in the first-trimester: effects of Vitamin D deficiency on pregnancy outcomes / S. Ates [et al.] // African Health Sciences. - 2016. - Vol. 16, № 1. - P. 36-43.

192. Wen-Yuan J. Association between maternal lipid profile and complications of pregnancy and perinatal outcomes: a population study from China / J. Wen-Yuan, L. Sheng-Liang // BMC pregnancy and childbirth. - 2016. - Vol. 16. -P. 60.

193. Wharfe M.D. Circadian variation in placental and hepatic clock genes in rat pregnancy / M.D. Wharfe, P.J. Mark, B.J. Waddell // Endocrinology. - 2011. -Vol. 152, № 9. - P. 3552-3560.

194. Women with Recurrent Miscarriage Have Decreased Expression of 25-Hydroxyvitamin D3-1a-Hydroxylase by the Fetal-Maternal Interface / W. Li-qin [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 12. - P. 589.

195. Zeisel S.H. Nutrition in pregnancy: the argument for including a source of choline / S.H. Zeisel // Int. J. Womens Health. - 2013. - Vol. 5. - P. 193-199.

196. Zenclussen A.C. Adaptive immune responses during pregnancy / A.C. Zenclussen // Am. J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol. 69, № 4. - P. 291-303.