Генетические факторы предрасположенности к курению тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат биологических наук Митюшкина, Наталья Владимировна

• Митюшкина, Наталья Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Митюшкина, Наталья Владимировна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Распространённость курения табака и факторы риска

1.2 Генетические факторы, связанные с курением

1.3 Гены системы дофаминергической нейротрансмиссии

1.4 Функции дофамина и структуры головного мозга, с ними связанные

1.5 Функциональные полиморфизмы генов системы дофаминовой нейротрансмиссии, ассоциации их с курением

1.6 Психологические особенности и психиатрические патологии, ассоциированные с курением

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы

2.2 Исследуемые группы

2.3 Выбор полиморфизмов для исследования

2.4 Выделение ДНК

2.5 Генотипирование

2.6 Статистический анализ данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Характеристики изучаемых групп

3.2 Соответствие распределения генотипов закону Харди-Вайнберга

3.3 Проверка гипотезы о связи изучаемых полиморфизмов со статусом курения

3.4 Наиболее вероятные генетические факторы, влияющие на статус курения

3.5 Связь изучаемых полиморфизмов со степенью никотиновой зависимости

3.6 Эпистатические взаимодействия изучаемых полиморфизмов

3.7 Ассоциации полиморфизмов в гене DAT1 с различными характеристиками курильщиков

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 74 ВЫВОДЫ 89 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 90 ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Содержание анкет

Список используемых сокращений и терминов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПДРФ анализ - анализ методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов

ПДАФ анализ - анализ методом полиморфизма длин амплифицированных фрагментов

КОМТ - катехол-О-метилтрансфераза

СДВГ - синдром дефицита внимания с гиперактивностью цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ДОФА - дигидроксифенилаланин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические факторы предрасположенности к курению»

Актуальность проблемы

Курение является фактором риска для многих сердечно-сосудистых, бронхо-лёгочных и онкологических заболеваний, и вносит значительный вклад в смертность от них. Рак лёгкого, благодаря распространению табакокурения в XX веке, сейчас находится на первом месте по частоте среди онкологических заболеваний. До 90% всех случаев рака лёгкого обусловлено курением [1].

Целью антитабачной политики, проводимой многими странами, является снижение заболеваемости и смертности от патологий, связанных с курением. Предупреждение инициации курения, особенно среди подростков, а также мотивация курильщиков к отказу от курения и оказание им в этом соответствующей помощи - основные направления такой политики. Но несмотря на значительные успехи в борьбе с курением в первые годы проведения антитабачных кампаний, процент курящих даже в развитых странах остаётся довольно высоким [1]. При этом почти все курящие осведомлены о губительном воздействии курения табака на здоровье. И всё же большое количество людей продолжает курить или начинает курить заново. Поэтому установление причин, заставляющих людей принимать то или иное решение в отношении курения, является на сегодняшний день весьма актуальной задачей.

В исследованиях на близнецах была установлена высокая степень наследственной предрасположенности к курению [2,3]. Однако, какие гены и полиморфизмы являются субстратом для этой предрасположенности, до сих пор не вполне ясно. Достаточно давно была высказана мысль о значении дофаминергической нейротрансмиссии для развития разных видов зависимости. Функциональная недостаточность дофаминергической нейро-передачи может служить нейрохимической основой синдрома дефицита удовольствия — состояния, характеризующегося высоким порогом эмоционального реагирования на естественные вознаграждающие стимулы, и способствующего зависимости [4]. Полиморфизмы генов, продукты которых регулируют дофаминергическую нейротрансмиссию, могут быть факторами, регулирующими функциональную активность системы вознаграждения и модифицирующими предрасположенность к развитию аддиктивных состояний (зависимостей).

Хотя предметом изучения настоящей работы стали преимущественно полиморфизмы генов дофаминергической системы, другие виды нейропередачи, такие как серотонинер-гическая, ГАМК-ергическая, глутаматергическая, также могут оказывать влияние на функционирование системы вознаграждения головного мозга и участвовать в формировании предрасположенности к курению.

В последнее время всё больший интерес у исследователей вызывают полиморфизмы генов ацетилхолиновых никотиновых рецепторов. Вклад полиморфизмов генов никотиновых рецепторов в риск развития зависимости от табака представляется вполне логичным, учитывая, что никотин - основной компонент табачного дыма, вызывающий привыкание, осуществляет свои эффекты в головном мозге через связывание с этими рецепторами. Результаты широкомасштабных исследований генома показали, что некоторые из этих полиморфизмов, в частности те, которые расположены в кластере СНЯКА5/СНЯКАЗ/СНККЛ4, модифицируют риск развития рака лёгкого [5,6]. Кроме того, в целом ряде исследований была подтверждена роль этих полиморфизмов в развитии никотиновой зависимости [7, 8, 9, 10].

Так как предметом настоящей работы стали полиморфизмы, для которых было показано влияние на функцию генов, в которых (или рядом с которыми) они расположены, для изучения был выбран лишь один полиморфизм в генах никотиновых ацетилхолиновых рецепторов — 6969968 в гене СНЮЧЛ5, влияние которого на функционирование рецептора было показано на клеточной линии [8]. Другие полиморфизмы, идентифицированные в широкомасштабных геномных исследованиях, хотя и представляют несомненный интерес, как потенциальные факторы риска курения и рака лёгкого, к сожалению, ещё не исследовались на предмет их функциональной значимости.

Цели и задачи исследования

Цель данной работы - оценить влияние функциональных полиморфизмов генов системы дофаминергической нейротрансмиссии и никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на инициацию курения, развитие никотиновой зависимости и способность к отказу от курения.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1) Провести сравнение частот полиморфизмов генов-кандидатов у людей с различным анамнезом курения (никогда не пробовавшие курить; некурящие, но пробовавшие курить хотя бы однажды; курящие в настоящее время; бросившие курить). Оценить, насколько вероятно, что все полученные различия случайны; на основании этого сделать вывод о том, влияют ли какие-либо из выбранных полиморфизмов на статус курения.

2) Провести анализ корреляций полиморфных аллелей этих генов со степенью никотиновой зависимости, оцениваемой при помощи теста Фагерстрема.

3) Выявить возможные взаимодействия генных полиморфизмов, показавших наиболее достоверные ассоциации со статусом курения и/или с никотиновой зависимостью.

Научная новизна работы

В данной работе впервые осуществлён систематический анализ всех известных функциональных полиморфизмов генов системы дофаминергической нейротрансмиссии у лиц с различным анамнезом курения.

Практическая значимость

В целом, работа носит характер фундаментального исследования; однако её результаты могут быть полезны для понимания механизмов, лежащих в основе инициации курения и развития никотиновой зависимости и, в дальнейшем, быть востребованы при разработке подходов, направленных на снижение распространённости курения. Результаты работы имеют значение также для идентификации факторов предрасположенности к раку лёгкого, так как позволяют выделить ряд кандидатных генетических полиморфизмов для последующих исследований.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Носительство коротких аллелей полиморфизмов тандемных повторов в гене БАТ1 способствует успешному отказу от курения, а также препятствует проявлению интереса к курению, что выражается в повышенной частоте носителей коротких аллелей среди никогда не пробовавших и бросивших курить, по сравнению с остальными индивидуумами.

2) Аллельные варианты, связанные с повышенной активностью генов метаболизма дофамина - МАОА, СОМТ и БВН, способствуют приобретению привычки к регулярному курению и мешают успешно бросить курить.

3) Аллель А полиморфизма гб16969968 в гене СНШчГА5 ассоциирован с более высокой степенью никотиновой зависимости среди курящих. В исследуемой выборке данная ассоциация имела место только среди носителей коротких аллелей полиморфизмов гена БАТ1.

4) В исследуемой выборке было обнаружено взаимодействие между полиморфизмами в генах ТН и БАТ1 в отношении статуса курения.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на конференциях по фундаментальной онкологии «Петровские чтения-2008» (18 апреля 2008 г., г. Санкт-Петербург), «Петровские чтения-2009» (17 апреля 2009 г., г. Санкт-Петербург) и «Петровские чтения -2010» (16 апреля 2010 г., г. Санкт-Петербург), а также на VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ, (1-4 октября 2010 г., г. Душанбе, Такжикистан).

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 10 рисунками, и содержит 1 приложение. Библиографический указатель включает 237 публикации, в том числе 4 отечественных и 233 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Митюшкина, Наталья Владимировна

Выводы

1) Среди всех изученных генетических факторов полиморфизмы тандемных повторов в гене обратного транспортёра дофамина (БАТ1) наиболее значимо ассоциированы со статусом курения в исследуемой популяции. Короткие аллели этих полиморфизмов чаще встречаются в группах никогда не пробовавших курить и бросивших курить индивидуумов, по сравнению с другими группами.

2) Аллельные варианты, связанные с высоким уровнем активности генов, принимающих участие в метаболизме дофамина (МАОА, СОМТ и БВН), ассоциированы с повышенным риском инициации курения и сниженной вероятностью успешно бросить курить.

3) Среди курящих наблюдалась ассоциация аллеля А полиморфизма гэ 16969968 в гене никотинового рецептора СНЮМА5 с более высокой степенью никотиновой зависимости. Вероятно носительство этого аллеля также ассоциировано с повышенным риском развития рака лёгкого.

4) Ассоциация аллеля А полиморфизма ге 16969968 в гене никотинового рецептора СН1ША5 с более высокой степенью никотиновой зависимости имела место только среди носителей коротких аллелей полиморфизмов гена БАИ, что говорит о возможном взаимодействии между двумя генетическими факторами.

5) В исследуемой выборке было обнаружено взаимодействие между полиморфизмами в генах ТН и БАТ1 в отношении статуса курения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Митюшкина, Наталья Владимировна, 2010 год

1. Имянитов ЕН, Хансон КП. Молекулярная онкология: клинические аспекты. СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2007. 211 с.

2. Maes НН, Sullivan PF, Bulik CM, Neale MC, Prescott CA, Eaves LJ, Kendler KS. A twin study of genetic and environmental influences on tobacco initiation, regular tobacco use and nicotine dependence // Psychol. Med. 2004. V. 34. N. 7. P. 1251-1261.

3. Kendler KS, Thornton LM, Pedersen NL. Tobacco consumption in Swedish twins reared apart and reared together // Arch. Gen. Psychiatry. 2000. V. 57. N. 9. P. 886-892.

4. Головко А, Леонтьева Л, Головко С. Биологические основы синдрома психической зависимости при адциктивных заболеваниях химической этиологии // Успехи современной биологии. 2006. №2. Т. 126. С. 180-191.

5. Amos CI, Wu X, Broderick P, Gorlov IP, Gu J, Eisen T, Dong Q, Zhang Q, Gu X, Vijaya-krishnan J, Sullivan К, Matakidou A, Wang Y, Mills G, Doheny К, Tsai YY, Chen WV, Shete

6. Spitz MR, Houlston RS. Genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility locus for lung cancer at 15q25:l // Nat. Genet. 2008: V. 40. N. 5. Pi 616-622.

7. JP, Goate AM. Variants in nicotinic receptors and risk for nicotine dependence // Am. J. Psychiatry. 2008. V. 165. N. 9. P. 1163-1171.

8. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2442220/pdf/pgen.1000125.pdf (дата обращения: 16.09.2010).

9. Guindon GE, Boisclair D. Past, current and future trends in tobacco use // Economics of Tobacco Control Paper. 2003. N. 6.

10. Герасименко НФ, Демин AK. Формирование политики в отношении табака в России,и роль гражданского общества. М.: Издание Российской/ассоциации общественного здоровья. 2001,74 с.

11. Суховская OA, Карелин АО, Давыдова МП, Голота АС. Медико-социальные проблемы-табакокурения // Болезни органов дыхания. 2007. №1. С. 12-19.

12. Cokkinides V, Bandi Р, McMahon С, Jemal A, Glynn-Т, Ward Е. Tobacco control in* the United States—recent progress and opportunities // CA: a cancer j. for clinicians. 2009? V. 59. N. 6. P. 352-365.

13. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Cigarette smoking among adults—United States, 2007 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2008. V. 57. N. 45. P. 1221-1226

14. Carmelli D, Swan GE, Robinette D, Fabsitz R. Genetic influence on smoking—a study of male twins // The New England J. of Medicine. 1992. V. 327. N. 12. P. 829-833.

15. Batra V, Patkar AA, Berrettini WH, Weinstein SP, Leone FT. The genetic determinants of smoking// Chest. 2003. V. 123. N. 5. P. 1730-1739.

16. Pianezza ML, Sellers EM, Tyndale RF. Nicotine metabolism defect reduces smoking // Nature. 1998. V. 393. N. 6687. P. 750.

17. Tyndale RF, Sellers EM. Variable CYP2A6-mediated nicotine metabolism'alters smoking behavior and risk // Drug Metab. Dispos. 2001. V. 29. N. 4. P. 548-552.

18. Saarikoski, ST, Sata F, Husgafvel-Pursiainen K, Rautalahti M, Haukka J, Impivaara O, Jär-visalo J, Vainio H, Hirvonen A. CYP2D6 ultrarapid metabolizer genotype as a potential modifier of smoking behaviour // Pharmacogenetics. 2000. V. 10. P. 5-10.

19. Picciotto MR, Caldarone BJ, King SL, Zachariou V. Nicotinic receptors in the brain. Links between molecular biology and behavior // Neuropsychopharmacology. 2000. V. 22. N. 5, P. 451-65.

20. Nil R. A psychopharmacological and psychophysiological evaluation of smoking motives // Rev. Environ. Health. 1991. V. 9. N. 2. P. 85-115.

21. Kremer I, Bachner-Melman R, Reshef A, Broude L, Nemanov L, Gritsenko I, Heresco-Levy U, Elizur Y, Ebstein RP. Association of the serotonin transporter gene with smoking behavior // Am. J. Psychiatry. 2005. V. 162. N. 5. P. 924-930.

22. Chu SL, Xiao D, Wang C, Jing H. Association between 5-hydroxytryptamine transporter gene-linked polymorphic region and smoking behavior in Chinese males // Chin. Med. J. (Engl). 2009. V. 122. N. 12. P. 1365-1368.

23. Ma JZ, Payne TJ, Li MD. Significant association of glutamate receptor, ionotropic N-methyl-D-aspartate ЗА (GRIN3A), with nicotine dependence in European- and African-American smokers // Hum. Genet. 2010. V. 127. N. 5. P. 503-512.

24. Comings DE, Blum K. Reward deficiency syndrome: genetic aspects of behavioral disorders // Prog. Brain Res. 2000. V. 126. P. 325-341.

25. Stevens VL, Bierut LJ, Talbot JT, Wang JC, Sun J, Hinrichs AL, Thun MJ, Goate A, Calle EE. Nicotinic receptor gene variants influence susceptibility to heavy smoking. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2008. V. 17. N. 12. P. 3517-3525

26. Uhl GR, Liu QR, Drgon T, Johnson C, Walther D, Rose JE, David SP, Niaura R, Lerman C. Molecular genetics of successful smoking cessation: convergent genome-wide association study results // Arch. Gen. Psychiatry. 2008. V. 65. N. 6. P. 683-693.

27. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopamine receptors: from structure to function // Physiol. Rev. 1998. V. 78. N. 1. P. 189-225.

28. De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E. Getting specialized: presynaptic and postsynaptic dopamine D2 receptors // Curr. Opin. Pharmacol. 2009. V. 9. N. 1. P. 53-58.

29. Hurd YL, Suzuki M, Sedvall GC. D1 and D2 dopamine receptor mRNA expression in whole hemisphere sections of the human brain // J. Chem. Neuroanat. 2001. V. 22. N. 1-2. P. 127-137.

30. Sotnikova TD, Beaulieu JM, Gainetdinov RR, Caron MG. Molecular biology, pharmacology and functional role of the plasma membrane dopamine transporter // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2006. V. 5. N. 1. P. 45-56.

31. Bilder RM, Volavka J, Lachman HM, Grace AA. The catechol-O-methyltransferase polymorphism: relations to the tonic-phasic dopamine hypothesis and neuropsychiatric phenotypes // Neuropsychopharmacology. 2004. V. 29. N. 11. P. 1943-1961.

32. Wanat MJ, Willuhn I, Clark JJ, Phillips PE. Phasic dopamine release in appetitive behaviors and drug addiction // Curr. Drug. Abuse Rev. 2009. V. 2. N. 2. P. 195-213.

33. Olds J, Milner P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain // J. Сотр. Physiol. Psychol. 1954. V. 47. N. 6. P. 419-427.

34. David Balfour. The role of mesolimbic dopamine in nicotine dependence // Psycoloquy. 2001. V. 12. URL: http://www.cogsci.ecs.soton.ac.uk/cgi/psyc/newpsy712.001 (дата обращения: 12.09.2010).

35. Adinoff В. Neurobiologic processes in drug reward and addiction // Harv. Rev. Psychiatry. 2004. V. 12. N. 6. P. 305-320.

36. Huang W, Ma JZ, Payne TJ, Beuten J, Dupont RT, Li MD. Significant association of DRD1 with nicotine dependence // Hum. Genet. 2008. V. 123. N. 2. P. 133-140.

37. Huang W, Li MD. Differential allelic expression of dopamine D1 receptor gene (DRD1) is modulated by microRNA miR-504 // Biol. Psychiatry. 2009. V. 65. N. 8. P. 702-705.

38. Singleton AB, Thomson JH, Morris CM, Court JA, Lloyd S, Cholerton S. Lack of association between the dopamine D2 receptor gene allele DRD2*A1 and cigarette smoking in a United Kingdom population // Pharmacogenetics. 1998. V. 8. N. 2. P. 125-128.

39. Lerman С, Caporaso NE, Audrain J, Main D, Bowman ED, Lockshin B, Boyd NR, Shields PG. Evidence suggesting the role of specific genetic factors in cigarette smoking // Health Psychol. 1999. V. 18. N. l.P. 14-20.

40. Wu X, Hudmon KS, Detry MA, Chamberlain RM, Spitz MR. D2 dopamine receptor gene polymorphisms among African-Americans and Mexican-Americans: a lung cancer case-control study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000. V. 9. N. 10. P. 1021-1026.

41. Qi J, Tan W, Xing D, Miao X, Lin D. Study on the association between smoking behavior and dopamine receptor D2 gene polymorphisms among lung cancer cases // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2002. V. 23. N. 5. P. 370-373.

42. Freire MT, Marques FZ, Hutz MH, Bau GH. Polymorphisms in the DBHand DRD2 gene regions and smoking behavior // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2006. V. 256. N. 2. P. 9397.

43. Munafö MR, Timpson NJ, David SP, Ebrahim S, Lawlor DA. Association of the DRD2 gene Taql A polymorphism and smoking behavior: a meta-analysis and new data // Nicotine Tob. Res. 2009. V. 11. N. l.P. 64-76.

44. Audrain-McGovern J, Lerman C, Wileyto EP, Rodriguez D, Shields PG. Interacting effects of genetic predisposition and depression on adolescent smoking progression // Am. J. Psychiatry. 2004. V. 161. N. 7. P. 1224-1230.

45. Audrain-McGovern J, Rodriguez D, Wileyto EP, Schmitz KH, Shields PG. Effect of team sport participation on genetic predisposition to adolescent smoking progression // Arch. Gen. Psychiatry. 2006. V. 63. N. 4. P. 433-441.

46. Berlin I, Covey LS, Jiang H, Hamer D. Lack of effect of D2 dopamine receptor Taql A polymorphism on smoking cessation // Nicotine Tob. Res. 2005. V. 7. N. 5. P. 725-728.

47. Robinson JD, Lam CY, Minnix JA, Wetter DW, Tomlinson-GE, Minna JD, Chen TT, Cin-ciripini PM. The DRD2 Taql-B polymorphism and its relationship to smoking abstinence and withdrawal symptoms // Pharmacogenomics J. 2007. V. 7. N. 4. P. 266-274.

48. Ton TG, Rössing MA, Bowen DJ, Srinouanprachan S, Wicklund K, Farin FM. Genetic polymorphisms in dopamine-related genes and smoking cessation in women: a prospective cohort study // Behav. Brain Funct. 2007. V. 28. P. 3-22.

49. Connor JP, Young RM, Lawford BR, Saunders JB, Ritchie TL, Noble EP. Heavy nicotine and alcohol use in alcohol dependence is associated with D2 dopamine receptor (DRD2) polymorphism // Addict. Behav. 2007. V. 32. N. 2. P. 310-319.

50. Radwan GN, El-Setouhy M, Mohamed MK, Hamid MA, Azem SA, Kamel 0, Israel E, Lof-fredo CA. DRD2/ANKK1 TaqI polymorphism and smoking behavior of Egyptian male cigarette smokers //Nicotine Tob. Res. 2007. V. 9. N. 12. P. 1325-1329.

51. Erblich J, Lerman C, Self DW, Diaz GA, Bovbjerg DH. Stress-induced cigarette craving: effects-of the DRD2 TaqI RFLP and SLC6A3 VNTR polymorphisms // Pharmacogenomics J. 2004. V. 4. N. 2. P. 102-109.

52. Erblich J, Lerman C, Self DW, Diaz GA, Bovbjerg DH. Effects of dopamine D2 receptor (DRD2) and transporter (SLC6A3) polymorphisms on smoking cue-induced cigarette craving among African-American smokers //Mol. Psychiatry. 2005. V. 10. N. 4. P. 407-414.

53. Cravchik A, Sibley DR, Gejman PV. Functional analysis of the human D2 dopamine receptor missense variants // J. Biol. Chem. 1996. V. 271. N. 42. P. 26013-26017.

54. Duan J, Wainwright MS, Comeron JM, Saitou N, Sanders AR, Gelernter J, Gejman PV.

55. Synonymous mutations in the human dopamine receptor D2 (DRD2) affect mRNA stability and synthesis of the receptor // Hum. Mol. Genet. 2003. V. 12. N. 3. P. 205-216.

56. Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, Rinne JO,' Pohjalainen T, Hietala J. C957T polymorphism of the dopamine D2 receptor (DRD2) gene affects striatal DRD2 availability in vivo // Mol. Psychiatry. 2004. V. 9. N. 12. P. 1060-1061.

57. Arinami T, Gao M, Hamaguchi H, Toru M. A functional polymorphism in the promoter region of the dopamine D2 receptor gene is associated with schizophrenia // Hum. Mol. Genet. 1997. V. 6. N. 4. P. 577-582.

58. Lundstrom K, Turpin MP. Proposed schizophrenia-related gene polymorphism: expression of the Ser9Gly mutant human dopamine D3 receptor with the Semliki Forest virus system // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 1996. V. 225. N. 3. P. 1068-1072.

59. Huang W, Payne TJ, Ma JZ, Li MD. A functional polymorphism, rs6280, in DRD3 is significantly associated with nicotine dependence in European-American smokers // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2008. v. 147B. n. 7. p. 1109-1115.

60. Seaman MI, Fisher JB, Chang F, Kidd KK. Tandem duplication polymorphism upstream of the dopamine D4 receptor gene (DRD4) // Am. J. Med. Genet. 1999. V. 88. N. 6. P. 705-709.

61. D'Souza UM, Russ C, Tahir E, Mill J, McGuffin P, Asherson PJ, Craig IW. Functional effects of a tandem duplication polymorphism in the 5'flanking region of the DRD4 gene // Biol. Psychiatry. 2004. V. 56. N. 9. P. 691-697.

62. Jovanovic V, Guan HC, Van Tol HH. Comparative pharmacological and functional analysis of the human dopamine D4.2 and D4.10 receptor variants // Pharmacogenetics. 1999. V. 9. N. 5, P. 561-568.

63. Simpson J, Vetuz G, Wilson M, Brookes KJ, Kent L. The DRD4 receptor Exon 3 VNTR and 5' SNP variants and mRNA expression in human post-mortem brain tissue // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2010, V. 153B. N. 6. P. 1228-1233.

64. Shields PG, Lerman C, Audrain J, Bowman ED, Main D, Boyd NR, Caporaso NE. Dopamine D4 receptors and the risk of cigarette smoking in African-Americans and Caucasians // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1998. V. 7. N. 6. P. 453-458

65. Skowronek MH, Laucht M, Hohm E, Becker K, Schmidt MH. Interaction between the dopamine D4 receptor and the serotonin transporter promoter polymorphisms in alcohol and tobacco use among 15-year-olds //Neurogenetics. 2006. V. 7. N. 4. P. 239-246.

66. Huang S, Cook DG, Hinks LJ, Chen XH, Ye S, Gilg JA, Jarvis MJ, Whincup PH, Day IN. CYP2A6, MAOA, DBH, DRD4, and 5HT2A genotypes, smoking behaviour and cotinine levels in 1518 UK adolescents // Pharmacogenet. Genomics. 2005. V. 15. N. 12. P. 839-850.

67. Okuyama Y, Ishiguro H, Torn M, Arinami T. A genetic polymorphism in the promoter region of DRD4 associated with expression and schizophrenia // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. V. 258. N. 2. P. 292-295.

68. Shield AJ, Thomae В A, Eckloff BW, Wieben ED, Weinshilboum RM. Human catechol O-methyltransferase genetic variation: gene resequencing and functional characterization of variant allozymes // Mol. Psychiatry. 2004. V. 9. N. 2. P. 151-160.

69. Doyle AE, Yager JD. Catechol-O-methyltransferase: effects of the vall08met polymorphism on protein turnover in human cells // Biochim. Biophys. Acta. 2008. V. 1780. N. 1. P. 2733.

70. Doyle AE, Goodman JE, Silber PM, Yager JD. Catechol-O-methyltransferase low activity genotype (COMTLL) is associated with low levels of COMT protein in human hepatocytes // Cancer Lett. 2004. V. 214. N. 2. P. 189-195.

71. Rutherford K, Daggett V. A hotspot of inactivation: The A22S and V108M polymorphisms individually destabilize the active site structure of catechol O-methyltransferase // Biochemistry. 2009. V. 48. N. 27. P. 6450-6460.

72. Rutherford K, Le Trong I, Stenkamp RE, Parson WW. Crystal structures of human 108V and 108M catechol O-methyltransferase // J. Mol. Biol. 2008. V. 380. N. 1. P. 120-130.

73. Rutherford K, Alphandéry E, McMillan A, Daggett V, Parson WW. The V108M mutation decreases the structural stability of catechol O-methyltransferase // Biochim. Biophys. Acta.2008. V. 1784. N. 7-8. P. 1098-1105.

74. Rutherford K, Bennion BJ, Parson WW, Daggett V. The 108M polymorph of human catechol O-methyltransferase is prone to deformation at physiological temperatures // Biochemistry. 2006. V. 45. N. 7. P. 2178-2188.

75. Dreher JC, Kohn P, Kolachana B, Weinberger DR, Berman KF. Variation in dopamine genes influences responsivity of the human reward system // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A.2009. V. 106. N. 2. P. 617-622.

76. Tochigi M, Suzuki K, Kato C, Otowa T, Hibino H, Umekage T, Kato N, Sasaki T. Association study of monoamine oxidase and catechol-O-methyltransferase genes with smoking behavior// Pharmacogenet. Genomics. 2007. V. 17. N. 10. P. 867-872.

77. Enoch MA, Waheed JF, Harris CR, Albaugh B, Goldman D. Sex differences in the influence of COMT Vall58Met on alcoholism and smoking in plains American Indians // Alcohol Clin. Exp. Res. 2006. V. 30. N. 3. P. 399-406.

78. Nedic G, Nikolac M, Borovecki F, Hajnsek S, Muck-Seler D, Pivac N. Association study of a functional catechol-O-methyltransferase polymorphism and smoking in healthy Caucasian subjects //Neurosci. Lett. 2010. V. 473. N. 3. P. 216-219.

79. McKinney EF, Walton RT, Yudkin. P, Fuller A, Haldar NA, Mant D, Murphy M, Welsh KI, Marshall SE. Association between polymorphisms in dopamine metabolic enzymes and tobacco consumption in smokers // Pharmacogenetics. 2000: V. 10. N. 6. P. 483-491;

80. Beuten J, Payne TJ, Ma JZ, Li MD. Significant association of catechol-O-methyltransferase (COMT) haplotypes -with nicotine dependence in male and female smokers of two ethnic populations // Neuropsychopharmacology. 2006. V. 31. N. 3. P. 675-684.

81. Hotamisligil GS, Breakefield XO. Human monoamine oxidase A gene determines levels of enzyme activity // Am. J. Hum. Genet. 1991. V. 49. N. 2. P. 383-392.

82. Jin Y, Chen D, Hu Y, Guo S, Sun H, Lu A, Zhang X, Li L. Association between'monoamine oxidase gene polymorphisms and- smoking behaviour in Chinese males // Int. J. Neuropsy-chopharmacol. 2006. V. 9. N. 5. P. 557-564.

83. McClernon FJ, Fuemmeler BF, Kollins SH, Kail ME, Ashley-Koch AE. Interactions between genotype and retrospective ADHD symptoms predict lifetime smoking risk in a sample of young adults // Nicotine Tob. Res. 2008. V. 10. N. 1. P. 117-127.

84. Sabol SZ, Hu S, Hamer D. A functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter//Hum. Genet. 1998. V. 103. N. 3. P. 273-279.

85. Denney RM, Koch H, Craig IW. Association between monoamine oxidase A activity in human male skin fibroblasts and genotype of the MAOA promoter-associated variable number tandem repeat // Hum. Genet. 1999. V. 105. N. 6. P. 542-551.

86. Ducci F, Newman TK, Funt S, Brown GL, Virkkunen M, Goldman D. A functional polymorphism in the MAOA gene promoter (MAOA-LPR) predicts central dopamine function and body mass index // Mol. Psychiatry. 2006. V. 11. N. 9. P. 858-866.

87. Balciuniene J, Emilsson L, Oreland L, Pettersson U, Jazin E. Investigation of the functional effect of monoamine oxidase polymorphisms in human brain // Hum. Genet. 2002. V. 110. N. 1. P. 1-7.

88. Ito H, Hamajima N, Matsuo K, Okuma K, Sato S, Ueda R, Tajima K. Monoamine oxidase polymorphisms and smoking behaviour in Japanese // Pharmacogenetics. 2003. V. 13. N. 2. P. 73-79.

89. Garpenstrand H, Ekblom J, Forslund K, Rylander G, Oreland L. Platelet monoamine oxidase activity is related to MAOB intron 13 genotype // J. Neural Transm. 2000. V. 107. N. 5. P. 523-530.

90. Filic V, Vladic A, Stefulj J, Cicin-Sain L, Balija M, Sucic Z, Jernej B. Monoamine oxidases A and B gene polymorphisms in migraine patients // J. Neurol. Sci. 2005. V. 228. N. 2. P. 149153.

91. Tang YL, Epstein MP, Anderson GM, Zabetian CP, Cubells JF. Genotypic and haplotypic associations of the DBH gene with plasma dopamine beta-hydroxylase activity in African Americans // Eur. J. Hum. Genet. 2007. V. 15. N. 8. P. 878-883.

92. Bhaduri N, Mukhopadhyay K. Correlation of plasma dopamine beta-hydroxylase activity with polymorphisms in DBH gene: a study on Eastern Indian population // Cell Mol. Neurobiol. 2008. V. 28. N. 3. P. 343-350.

93. Fuke S, Suo S, Takahashi N, Koike H, SasagawaN, Ishiura S. The VNTR polymorphism of the human dopamine transporter (DAT1) gene affects gene expression // Pharmacogenomics J. 2001. V. 1. N. 2. P. 152-156.

94. Miller GM, Madras BK. Polymorphisms in the 3'-untranslated region of human and monkey dopamine transporter genes affect reporter gene expression // Mol. Psychiatry. 2002. V. 7. N. 1. P. 44-55.

95. Michelhaugh SK, Fiskerstrand C, Lovejoy E, Bannon MJ, Quinn JP. The dopamine transporter gene (SLC6A3) variable number of tandem repeats domain enhances transcription in dopamine neurons // J. Neurochem. 2001. V. 79. N. 5. P. 1033-1038.

96. Mill J, Asherson P, Browes C, D'Souza U, Craig I. Expression of the dopamine transporter gene is regulated by the 3' UTR VNTR: Evidence from brain and-lymphocytes using quantitative RT-PCR*// Am. J. Med. Genet. 2002. V. 114. N. 8. P.f 975-979.

97. Jacobsen LK, Staley JK, Zoghbi SS, Seibyl JP, Kosten TR, Innis RB, Gelernter J. Prediction of dopamine transporter binding availability by genotype: a preliminary report» // Am. J. Psychiatry. 2000. V. 157. N. 10. P: 1700-1703.

98. Lerman C, Gaporaso NE, Audrain J, Main D, Bowman ED, Lockshin B, Boyd NR, Shields PG. Evidence suggesting the role of specific genetic factors in cigarette smoking // Health Psy-chol. 1999.' V. 18. N. 1. P. 14-20.

99. Sabol SZ, Nelson ML, Fisher C, Gunzerath L, Brody CL, Hu S, Sirota LA, Marcus SE, Greenberg BDJ Lucas FR 4th, Benjamin J, Murphy DL, Hamer DH. A genetic association for cigarette smoking behavior // Health Psychol. 1999. V. 18. N. 1. P. 7-13.

100. O'Gara C, Stapleton J, Sutherland G, Guindalini C, Neale B, Breen G, Ball D. Dopamine transporter polymorphisms are associated with short-term response to smoking cessation treatment// Pharmacogenet Genomics. 2007. V. 17. N. 1. P. 61-67.

101. Stapleton JA, Sutherland G, O'Gara C. Association between dopamine transporter genotypes and smoking cessation: a meta-analysis // Addict. Biol. 2007. V. 12. N. 2. P. 221-226.

102. Albanese V, Biguet NF, Kiefer H, Bayard E, Mallet J, Meloni R. Quantitative effects on gene silencing by allelic variation at a tetranucleotide microsatellite // Hum. Mol. Genet. 2001. V. 10. N. 17. P. 1785-1792.

103. Lerman C, Shields PG, Main D, Audrain J, Roth J, Boyd NR, Caporaso NE. Lack of association of tyrosine hydroxylase genetic polymorphism with cigarette smoking // Pharmacogenetics. 1997. V. 7. N. 6. P. 521-524.

104. Rondina Rde C, Gorayeb R, Botelho C. Psychological characteristics associated with tobacco smoking behavior // J. Bras. Pneumol. 2007. V. 33. N. 5. P. 592-601.

105. Munafó MR, Zetteler JI, Clark TG. Personality and smoking status: a meta-analysis // Nicotine Tob. Res. 2007. V. 9. N. 3. P. 405-413.

106. Malouff JM, Thorsteinsson EB, Schutte NS. The five-factor model of personality and smoking: a meta-analysis // J. Drug Educ: 2006. V. 36. N. 1. P: 47-58.

107. Stelmack RM. Advances in personality theory and research // J. Psychiatry Neurosci. 199T. V. 16. N. 3. P. 131-138:

108. Cloninger CR, Svrakic DM, Przybeck TR. A psychobiological- model-of temperament and" character//Arch. Gen. Psychiatry. 1993. V. 50. N. 12. P. 975-990.

109. Conway KP, Kane RJ, Ball- SA, Poling-JC, Rounsaville BJ. Personality, substance of choice, and polysubstance involvement among-substance dependent-patients // Drug. Alcohol. Depend. 2003. V. 71. N. 1. P. 65-75.

110. Pedrero Perez EJ, Rojo Mota G. Personality differences between substance addicts and general population. Study of clinical cases with matched controls using Cloninger's TCI-R' // Adic-ciones. 2008. V. 20. N. 3. P. 251-261.

111. Gurpegui M, Jurado D, Luna JD, Fernández-Molina C, Moreno-Abril O, Gálvez R. Personality traits associated with caffeine intake and smoking // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. 2007. V. 31. N. 5. P. 997-1005.

112. Etter JF. Smoking and Cloninger's Temperament and*Character Inventory // Nicotine Tob. Res. 2010. V. 12. N. 9. P. 919-926.

113. Kalman D, Morissette SB, George TP. Co-morbidity of smoking in patients with psychiatric and substance use disorders // Am. J. Addict. 2005. V. 14. N. 2. P. 106-123.

114. Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic dopaminergic pathways in fear conditioning // Prog. Neurobiol. 2004. V. 74. N. 5. P. 301-320.

115. McClernon FJ, Kollins SH. ADHD and smoking: from genes to brain to behavior // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008. V. 1141. P. 131-147.

116. Kollins SH, McClernon FJ, Fuemmeler BF. Association between smoking and attention-deficit/hyperactivity disorder symptoms in a population-based sample of young adults // Arch. Gen. Psychiatry. 2005. V. 62. N. 10. P. 1142-1147.

117. Downey KK, Pomerleau CS, Pomerleau OF. Personality differences related to smoking and adult attention deficit hyperactivity disorder // J. Subst. Abuse. 1996. V. 8. N. 1. P. 129-135.

118. Livak KJ. Allelic discrimination using fluorogenic probes and«the 5' nuclease assay // Genet. Anal. 1999. V. 14. N. 5-6. P. 143-149.

119. Am. J. Hum. Genet. 1995. V. 57. № 6. P. 1445-1456.

120. Zheng G, Joo J, Zhang C, Geller NL. Testing association for markers on the X chromosome // Genet. Epidemiol. 2007. V. 31. N. 8. P: 834-843.

121. Zheng G, Freidlin B, Gastwirth JL. Comparison of robust tests for genetic association using ^ case-control studies // IMS Lecture Notes-Monograph Series, 2nd Lehmann Symposium Optimality. 2006. V. 49. P. 253-265.

122. Clayton D. Testing for association on the X chromosome // Biostatistics. 2008. V. 9. N. 4. P. 593-600.

123. Lang UE, Bajbouj M, Sander T, Gallinat J. Gender-dependent association of the functionalcatechol-O-methyltransferase Vall58Met genotype with sensation seeking personality trait //

124. Neuropsychopharmacology. 2007. V. 32. N. 9. P. 1950-1955.к If i*

125. Alsobrook JP 2nd, Zohar AH, Leboyer M, Chabane N, Ebstein RP, Pauls DL. Association between the COMT locus and obsessive-compulsive disorder in females but not males // Am. J. Med. Genet. 2002. V. 114. N. 1. P. 116-120.

126. Comings DE, MacMurray JP. Molecular heterosis: a review // Mol. Genet. Metab. 2000. V. 71. N. 1-2. P. 19-31.

127. Berg CJ, An LC, Kirch M, Guo H, Thomas JL, Patten CA, Ahluwalia JS, West R. Failure to report attempts to quit smoking // Addict. Behav. 2010. v. 35. n. 10. p. 900-904.

128. Gilpin EA, Pierce JP, Farkas AJ. Duration of smoking abstinence and success in quitting // J. Natl. Cancer Inst. 1997. V. 89. N. 8. P. 572-576.

129. Hughes JR, Peters EN, Naud S. Relapse to smoking after 1 year of abstinence: a metaanalysis // Addict. Behav. 2008. V. 33. N. 12. P. 1516-1520.

130. Rothman KJ. No adjustments are needed for multiple comparisons // Epidemiology. 1990. V. l.N. l.P. 43-46.

131. Mannuzza S, Klein RG, Moulton JL 3rd. Lifetime criminality among boys with attention deficit hyperactivity disorder: a prospective follow-up study into adulthood using official arrest records // Psychiatry. Res. 2008. V. 160. N. 3. P. 237-246.

132. Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review // Hum. Genet. 2009. V. 126. N. 1. P. 51-90.

133. Kim JW, Kim BN, Cho SC. The dopamine transporter gene and the impulsivity phenotype in attention deficit hyperactivity disorder: a case-control association study in a Korean sample // J. Psychiatr. Res. 2006. V. 40. N. 8. P. 730-737.

134. Das M, Mukhopadhyay K. DAT1 З'-UTR 9R allele: preferential transmission in Indian children with attention deficit hyperactivity disorder // Am. J. Med. Genet. В Neuropsychiatr. Genet. PartB, Neuropsychiatrie genetics. 2007. V. 144B. N. 6. P. 826-829.

135. Markou A, Kosten TR, Koob GF. Neurobiological similarities in depression and drug dependence: a self-medication hypothesis // Neuropsychopharmacology. 1998. V. 18. N. 3. P. 135174.

136. Berlin I, Anthenelli RM. Monoamine oxidases and tobacco smoking // Int. J. Neuropsycho-pharmacol. 2001. V. 4. N. 1. P. 33-42.

137. Guillem K, Vouillac C, Azar MR, Parsons LH, Koob GF, Cador M, Stinus L. Monoamine oxidase inhibition dramatically increases the motivation to self-administer nicotine in rats // The J. Neurosci. 2005. V. 25. N. 38. P. 8593-8600.

138. Yu YW, Tsai SJ, Hong С J, Chen TJ, Chen MC, Yang CW. Association study of a monoamine oxidase a gene promoter polymorphism with major depressive disorder and antidepressant response //Neuropsychopharmacology. 2005. V. 30. N. 9. P. 1719-1723.

139. Bilder RM, Volavka J, Lachman HM, Grace AA. The catechol-O-methyltransferase polymorphism: relations to the tonic-phasic dopamine hypothesis and neuropsychiatrie phenotypes // Neuropsychopharmacology. 2004. V. 29. N. 11. P. 1943-1961.

140. Blasi G, Mattay VS, Bertolino A, Elvevâg B, Callicott JH, Das S, Kolachana BS, Egan MF, Goldberg TE, Weinberger DR. Effect of catechol-O-methyltransferase vall58met genotype on attentional control // J. Neurosci. 2005. V. 25. N. 20. P. 5038-5045.

141. Reuter M, Hennig J. Association of the functional catechol-O-methyltransferase VAL158MET polymorphism with the personality trait of extraversion // Neuroreport. 2005. V. 16. N. 10. P. 1135-1138.

142. Vandenbergh DJ, Rodriguez LA, Miller IT, Uhl GR, Lachman HM. High-activity catechol-O-methyltransferase allele is more prevalent in polysubstance abusers // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N. 4. P. 439-442.

143. Kim SJ, Kim C-H. The genetic studies of obsessive-compulsive disorder and its fixture directions // Yonsei Med. J. 2006. V. 47. N. 4. P. 443-454.

144. Sebastiani P, Timofeev N, Dworkis DA, Perls TT, Steinberg MH. Genome-wide association studies and the genetic dissection of complex traits. Am. J. Hematol. 2009. V. 84. N. 8. P. 504515.

145. McCarroll SA. Extending genome-wide association studies to copy-number variation // Hum. Mol. Genet: 2008. V. 17. N. R2. P. R135-R142.

146. Westenberg HG, Fineberg NA, Denys D. Neurobiology of obsessive-compulsive disorder: serotonin and beyond// CNS Spectr. 2007. V. 12. N. 2. Suppl. 3. P. 14-27.

147. Leventhal AM, Waters AJ, Boyd S, Moolchan ET, Heishman SJ, Lerman C, Pickworth WB. Associations between Cloninger's temperament dimensions and acute tobacco withdrawal // Addict. Behav. 2007. V. 32. N. 12. P. 2976-2989.

148. Heatherton TF, Kozlowski LT, Frecker RC, Fagerstrom KO. The Fagerstrom Test for Nicotine Dependence: a revision of the Fagerstrom Tolerance Questionnaire // Br. J. Addict. 1991. V. 86. N. 9. P. 1119-1127.

149. Mullenbach R, Lagoda PJ, Welter C. An efficient salt-chloroform extraction of DNA from blood and tissues // Trends. Genet. 1989. V. 5. N. 12. P. 391.1. Анкета для курящих1. ФИО1. Возраст1. Пол

150. Во сколько лет Вы начали курить?1. Сколько лет Вы курите?

151. Тип табачной продукции, которую Вы потребляете1. Сигареты (обычные)

152. Сигареты (облегченные, light)1. Сигары1. Трубка1. Папиросы

153. Как скоро, после того как Вы проснулись, Вы выкуриваете вашу первую сигарету?

154. В течение пяти минут Через 5-30 минут Через 31-60 минут Через час и более

155. Трудно ли Вам не курить в местах, где это запрещено: школа, институт, работа, кинотеатр, общественный транспорт?1. Да Нет

156. От какой сигареты Вам труднее отказаться; какая сигарета наиболее ценна?

157. Первая, утром Любая другая

158. Как много сигарет Вы выкуриваете канедый день?10 или меньше от 11 до 20 от 21 до 30 31 и более

159. Вы курите больше в первые несколько часов после пробуждения, чем в оставшуюся часть дня?1. Да1. Нет

160. Вы продолжаете курить, когда вы больны настолько, что большую часть дня проводите в постели?1. Да Нет

161. Чувствовали ли Вы следующие симптомы менеду курениями: беспокойство, сложность концентрации, раздражительность, перепады настроения?1. Да Нет

162. Пропадали ли эти симптомы после того как Вы закуривали?1. Да Нетсм. продолжение на след. странице