Эндотелиальная дисфункция и ее коррекция антагонистами рецепторов ангиотензина II у больных хроническим легочным сердцем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Холодкова, Наталия Борисовна

• Холодкова, Наталия Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Холодкова, Наталия Борисовна

Условные обозначения ВВЕДЕНИЕ

Глава I. Обзор литературы

1.1. Патогенез хронического легочного сердца

1.1.1. Значение легочной гипертонии в развитии хронического легочного сердца

1.1.2. Состояние микроциркуляторного русла при хроническом легочном сердце

1.1.3. Состояние эндотелия на этапах формирования хронического легочного сердца

1.1.4. Роль апоптоза в формировании хронического легочного сердца

1.2. Современные аспекты терапии хронического легочного сердца

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Дизайн исследования

2.3. Характеристика группы сравнения

2.4. Методы исследования

2.4.1. Методика определения метаболитов N0 (нитритов и нитратов) в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха ^

2.4.2. Исследование уровня каспаз в лимфоцитах крови 41 2.4.3 Определение уровня фактора Виллебранда в плазме крови

2.4.4. Исследование микроциркуляции

2.4.5. Исследование функции внешнего дыхания

2.4.6. Исследование газового состава крови

2.4.7. Исследование центральной гемодинамики

2.4.8. Исследование реологических свойств крови

2.4.9. Методика определения агрегационной способности тромбоцитов

2.5. Критерии клинической эффективности терапии ^

Статистическая обработка результатов

Глава III. Состояние функции внешнего дыхания, центральной гемодинамики, реологии крови, эндотелиальной дисфункции на 47 различных этапах формирования хронического легочного сердца

3.1. Особенности легочной вентиляции и газового состава крови

3.2. Состояние центральной гемодинамики 4g

3.3. Состояние реологии крови

3.4. Особенности эндотелиальной дисфункции

3.4.1 Микроциркуляция у больных хроническим легочным сердцем

3.4.2 Уровень фактора Виллебранда 57 3.4.3. Уровень конечных метаболитов NO - нитритов/нитратов и каспаз у больных хроническим легочным сердцем

3.5. Исходные корреляционные связи у больных хроническим легочным сердцем

3.5.1 Корреляционные взаимосвязи нитритов/нитратов

3.5.2. Корреляционные взаимосвязи активности каспаз

3.5.3. Корреляционные взаимосвязи фактора Виллебранда

3.5.4. Корреляционные взаимосвязи микроциркуляции

Глава IV. Клиническая эффективность, динамика ФВД, газового состава крови, центральной гемодинамики, реологии крови, эндотелиальной дисфункции на этапах формирования 59 хронического легочного сердца при лечении атакандом и козааром

4.1. Клиническая эффективность лечения больных хроническим легочным сердцем

4.1.1. Клиническая эффективность лечения больных компенсированным хроническим легочным сердцем

4.1.2. Клиническая эффективность лечения больных декомпенсированным хроническим легочным сердцем

4.2. Динамика показателей функции внешнего дыхания и газового состава крови на фоне лечения

4.3. Динамика показателей центральной гемодинамики на фоне лечения

4.4. Динамика показателей реологии крови и тромбоцитарного гемостаза на фоне лечения

4.5. Динамика функционального состояния эндотелия у больных хроническим легочным сердцем на фоне лечения

4.5.1. Изменение состояния микроциркуляторного русла

4.5.2. Изменение активности фактора Виллебранда, уровня нитритов/нитратов, активности каспаз

4.6. Корреляционные связи у больных хроническим легочным сердцем на фоне лечения

4.6.1. Корреляционные взаимосвязи нитритов/нитратов в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха

4.6.2 Корреляционные взаимосвязи активности каспаз

4.6.3. Корреляционные взаимосвязи фактора Виллебранда

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндотелиальная дисфункция и ее коррекция антагонистами рецепторов ангиотензина II у больных хроническим легочным сердцем»

XJIC в настоящее время занимает одно из ведущих мест среди всех причин смерти и вышло на один уровень с заболеваниями сердца другой этиологии, занимая 3-е место после острого инфаркта миокарда и артериальной гипертонии.

Последнее 10-летие ознаменовалось появлением новых данных о патогенезе ХЛС, подтверждающих важное значение РААС и эндотелия легочных капилляров в формировании JIT и СН, которые определяют симптомокомплекс XJ1C. Установлено, что гибель клеток при гипоксии, наблюдаемой при XJIC, преимущественно опосредована механизмами апоптоза. Апоптоз приводит к гибели эндотелиальных клеток, утрате антикоагулянтных свойств эндотелия и разреживанию капиллярной сети. Усиление апоптоза в эндотелиальных клетках сопровождается дисфункцией эндотелия [20,101,150].

В экспериментальных исследованиях установлено, что как ИАПФ, так и блокаторы рецепторов ангиотензина II при профилактическом приеме предотвращают у крыс развитие ЛГ при хронической гипоксии, а также приводят к уменьшению гипертрофии средней оболочки легочных сосудов. Основным механизмом действия на систему оксида азота блокаторов ангиотензиновых рецепторов является блокада AT i-рецепторов, приводящая к снижению продукции супероксидных радикалов, уменьшению связывания N0 и его накоплению.

В настоящее время остается малоизученным влияние АРА II на состояние эндотелиальной дисфункции и нарушения микроциркуляторного русла во взаимосвязи с показателями центральной гемодинамики, реологией крови и тромбоцитарно-сосудистым гемостазом, газовым составом крови, показателями ФВД у больных на разных этапах формирования ХЛС.

Цели исследования

Целью нашей работы явилась оценка степени эндотелиальной дисфункции и процессов апоптоза, состояние центральной и периферической гемодинамики у больных XJIC и влияние на эти показатели антагонистов рецепторов AT II на различных этапах заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить состояние центральной гемодинамики и микроциркуляторного русла, показателей газового состава крови, ФВД на различных этапах формирования XJIC.

2. Изучить уровень конечных метаболитов оксида азота в виде нитритов и нитратов в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха, уровень каспаз, а также содержание фактора Виллебранда в плазме крови, показатели гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в зависимости от стадии формирования ХЛС.

3. Изучить влияние АРА II атаканда и козаара на развитие и прогрессирование недостаточности кровообращения, функциональное состояние эндотелия и активность уровня каспаз у больных ХЛС.

4. Изучить влияние атаканда и козаара на центральную гемодинамику, микроциркуляторное русло, газовый состав крови, ФВД, гемореологию и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз у больных ХЛС.

5. Выработать практические рекомендации к применению АРА II в зависимости от стадии формирования ХЛС и состояния эндотелиальной дисфункции.

Научная новизна исследования

Проведено комплексное исследование показателей центральной гемодинамики, эндотелиальной дисфункции, тромбоцитарно-реологического гемостаза, ФВД и газового состава крови у больных ХЛС. Проведена оценка эффективности атаканда и козаара, их влияние на состояние дисфункции эндотелия, реологию крови и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз, показатели микроциркуляторного русла, показатели ФВД и газового состава крови, центральную гемодинамику. Впервые изучена степень эндотелиальной дисфункции и роль активности каспаз в определении прогноза больных XJIC.

Практическая значимость

Полученные данные отражают значимость дисфункции эндотелия и процессов апоптоза, состояния микроциркуляторного русла, гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза на этапах формирования XJIC.

Для оптимизации лечения этих больных, предложено широкое использование АРА II в связи с их выраженным положительным влиянием на эндотелиальную дисфункцию, центральную и периферическую гемодинамику, гемореологию крови и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз, газовый состав крови и ФВД у больных XJIC.

Для более полной характеристики тяжести течения XJ1C и оценки прогноза рекомендуется определение уровня конечных метаболитов оксида азота, активности каспаз, фактора Виллебранда и показателей микроциркуляторного русла.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. По мере прогрессирования XJIC увеличивается дисфункция I эндотелия, нарастают процессы апоптоза, прогрессируют нарушения в системе гемореологии крови и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, усугубляются нарушения в микроциркуляторном русле.

2. Включение АРА II в терапию XJIC улучшает функциональное состояние эндотелия, снижает активность уровня каспаз, а также положительно влияет на центральную гемодинамику, микроциркуляторное русло, газовый состав крови, ФВД, гемореологию и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз у больных XJIC, тем самым замедляя прогрессирование недостаточности кровообращения.

3. Выявлена тесная корреляционная взаимосвязь между уровнем конечных метаболитов оксида азота в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха, уровнем каспаз, показателями микроциркуляторного русла, гемореологии и тромбоцитарно-сосудистым гемостазом, газовым составом крови и показателями ФВД, центральной гемодинамикой на различных этапах формирования XJIC.

4. Определение уровня конечных метаболитов оксида азота — нитритов и нитратов в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха, уровня каспаз в лимфоцитах периферической крови и фактора Виллебранда имеет важное прогностическое значение для определения тяжести заболевания, риска развития и прогрессирования недостаточности кровообращения, а также оценки эффективности лечения.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Холодкова, Наталия Борисовна

ВЫВОДЫ

1. У больных ХОБЛ, осложненной ХЛС, нарушения ФВД, газового состава крови и центральной гемодинамики развиваются поэтапно. Важная роль в формировании диастолической дисфункции правого желудочка, а по мере усугубления заболевания и его систолической дисфункции, принадлежит стабильной легочной гипертонии.

2. У больных компенсированным ХЛС отмечается умеренное повышение уровня оксида азота в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха, а с развитием декомпенсации ХЛС нарастает его гиперпродукция, следствием чего является выраженный цитотоксический эффект. По мере прогрессирования заболевания нарастает уровень фактора Виллебранда, что еще более усугубляет проявление дисфункции эндотелия.

3. При прогрессировавши ХЛС нарастает степень эндотелиальной дисфункции, выражающаяся в нарушении продукции оксида азота, фактора Виллебранда, усугубляются патологические процессы в системе гемореологии крови и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, прогрессируют нарушения в микроциркуляторном русле. Ведущим фактором в нарастающей легочно-сердечной недостаточности является эндотелиальная дисфункция, и как следствие нарастают процессы апоптоза.

4. В группе пациентов с компенсированным ХЛС выявляются патологические гемодинамические типы микроциркуляции. Преобладающими являются спастический (40 %) и спастико-гиперимический (43 %), в то время как при декомпенсации заболевания нарастает наиболее неблагоприятный спастико-стазический тип (45 %).

5. Впервые выявлено повышение активности уровня каспаз у больных ХЛС, более выраженное у пациентов с декомпенсированным

XJIC, отражающим нарастание процессов апоптоза по мере прогрессирования заболевания.

6. Включение АРА II в комплексную терапию ХЛС оказывает благоприятное влияние на показатели центральной гемодинамики, замедляет прогрессирование недостаточности кровообращения, улучшает функциональное состояние эндотелия, снижает активность каспаз, положительно влияет на микроциркуляторное русло, газовый состав крови, ФВД, гемореологию и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз.

7. Применение АРА II у больных компенсированным ХЛС, позволяет уменьшить проявления дисфункции эндотелия, нарушения в микроциркуляторном русле, системе гемореологии, центральной гемодинамике, тем самым поможет предотвратить дальнейшее прогрессирование заболевания с развитием недостаточности кровообращения.

8. Выявленые достоверные корреляционные взаимосвязи и их динамика при лечении между уровнем конечных метаболитов оксида азота в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха и уровнем каспаз с показателями центральной гемодинамики, микроциркуляторного русла, уровнем фактора Виллебранда, гемореологии и тромбоцитарно-сосудистым гемостазом, газовым составом крови и показателями ФВД на различных этапах формирования ХЛС доказывают их прогностическое значение для определения тяжести заболевания и оценки эффективности проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных XJIC с целью ранней диагностики дисфункции эндотелия и процессов апоптоза показано определение уровня конечных метаболитов оксида азота - нитритов и нитратов в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха, определение уровня фактора Виллебранда, а также активности уровня каспаз в лимфоцитах периферической крови.

2. С учетом выявляемых изменений в системе микроциркуляции, гемореологии крови у больных компенсированным XJIC показано проведение ЛДФ, исследование гемореологии крови для оценки эффективности проводимой терапии.

3. Для повышения эффективности проводимой терапии показано применение атаканда и козаара у больных, страдающих ХЛС, даже на этапе компенсации. Их положительное влияние на степень эндотелиальной дисфункции, состояние микроциркуляторного русла, замедление процессов апоптоза, а также опосредованная коррекция ФВД, газового состава крови, центральной гемодинамики улучшает клиническую эффективность терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Холодкова, Наталия Борисовна, 2006 год

1. Абидова К. Р. Значение эндотелина-1 в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. //Врач. дело. 1999 г. № 7-8. С.22-27.

2. Авдеев С. Н. Острая дыхательная недостаточность у больных с хронической обструктивной болезнью легких. //Дисс. Докт. М. 2003. С.52.

3. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Неклюдова Г.В., Чучалин А.Г. Ингаляционный оксид азота при легочной гипертензии у больных с обострением ХОБЛ. // Сердечная недостаточность. 2003 г. Т.4. №5(21). С.251-255.

4. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Чучалин А.Г. Лечение легочной гипертензии при ХОБЛ. // Сердечная недостаточность. 2002 г. Т.З. №3. С.144-148.

5. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. // Consilium Medicum. 2001г. Т.З. №2. С.61-65.

6. Алябьева Ж. Ю., Егоров А. Е. Современные технологии исследования микроциркуляции в офтальмологии. // Русский медицинский журнал. 2000 г. Т.8. № 3-4. С. 19-20.

7. Балуда В. П., Балуда М. В., Деянов И. И., Тлепщуков И. К. Физиология системы гемостаза. // М. 1995 г.

8. Беленков Ю. Н., Мареев В.Ю. Агеев Ф.Т. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. //М. 2000 г. С.266.

9. Бобров В. А., Поливода С. Н., Боброва В. А. Состояние миокарда, гемодинамика и прессорные гуморальные субстанции у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией. // Клин. мед. 1989 г. Т. 67. №11. С.31-35.

10. Бойцов С. А. Хроническая недостаточность кровообращения. Современные аспекты лечения. // Гедеон Рихтер в СНГ. 2000 г. №1. С.22-27.

11. П.Бородина М. А., Мерзликин Л. А., Щетинин В. В. и соавт. О механизмах развития легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких. //Пульмонология. 2003 г. №3. С. 120-124.

12. Бранько В.В., Прошин А.Ю. Применение ангиотензинпревращающего фермента в клинической практике. // Гедеон Рихтер в СНГ. 2000 г. №1. С.15-19.

13. Бувальцев В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. // Международный мед. журнал. 2001 г. №3. С.9-14.

14. Н.Ванхутте П. М. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и торможение активности ангиотензинпревращающего фермента. // Кардиология. 1996 г. №11. С.71-78.

15. Визир В.А., Березин А.Е. Влияние длительного применения эналаприла, лозартана и их комбинации на качество жизни больных с застойной сердечной недостаточностью. // Тер. арх. 2002 г. №1. С.52-52.

16. Волкова JI. И., Штейнгард Ю. Н. Легочная гипертензия при хроническом бронхите (патофизиология, диагностика, лечение и профилактика). // Томск. 1992 г.

17. Гавриш А. С. Синдром недостаточности системы микроциркуляции миокарда при хронической ишемической болезни сердца. // Ukrainian Journal of Cardiology. 2001 г. №2. C.24-28.

18. Дейл M. М, Фан Т.-П. Д. Эндотелиальные клетки сосудов: руководство по иммунофармакологии. // Пер. с англ. М. 1998 г.

19. Демихова О.В., Дегтярева С.А. Хроническое легочное сердце: применение ингибиторов АПФ. // Лечащий врач. 2000 г. №7. С. 1-4.

20. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. // Изд. Дом «ГЕОТАР-МЕД». М. 2001. С.87.

21. Кароли Н.А., Ребров А. П. Роль эндотелия в развитии легочной гипертензии у больных с хроническими обструктивными болезнями легких. //Клиническая медицина. 2004 г. Т.82. №8. С.8-14.

22. Катюхин В. Н., Мурашова Н. В. Диагностика и лечение хронического легочного сердца. // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2000 г. №3. С.85-88.

23. Козлов В.И., Мельман Е.П., Нейко Е.М., и др. Гистофизиология капилляров. //СПб. 1994 г. С.234.'

24. Корж А. Н. Эндотелий как мишень для медикаментозной коррекции сердечно-сосудистых заболеваний. // Клин, аспекты теорет. мед. 1999 г. №1. С.147-151.

25. Королькова О. М., Минаков Э. В., Бурлачук В. Т. Взаимодействие правого и левого желудочков у больных хроническим легочным сердцем. // Пульмонология. 2002 г. Приложение. С. 146.

26. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке. // Биохимия. 1998 г. №63 (7). С.1007-1028.

27. Маколкин В. И. Нарушение микроциркуляции при сердечной недостаточности. // Школа по сердечной недостаточности. Избранные вопросы диагностики и лечения. Тезисы докладов. М. 2000 г.

28. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А. Апоптоз и его особенности в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов. // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования. Витебск. 2000 г. С.4-11.

29. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А., Смирин Б.В., Манухина Е.Б. Гипоксия и оксид азота. // Вестник Российской академии медицинских наук. 2000 г. №9. С.44-48.

30. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В. и соавт. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии. //Кардиология. 2002 г.№11, С.73-84.

31. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите. // Вестник Российской академии медицинских наук. 2000 г. №4. СЛ 6-21.

32. Манухина Е.Б., Смирин Б.В., Малышев И.Ю. Депонирование оксида азота в сердечно-сосудистой системе. Серия биологическая. // Известия РАМН. 2002 г. №3.

33. Мареев В.Ю. Новые достижения в оптимизации лечения хронической сердечной недостаточности. // Кардиология. 1997 г. №12. С.4-9.

34. Мартынов А.И., Степура О.Б., Гаджиев А.Н. и соавт. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при артериальной гипертонии (по материалам XXI-XXII конгрессов европейского общества кардиологов). //Клин. мед. 2001 г. №6. С.71-73.

35. Мартынюк Т. В., Масенко В. П., Чазова И. Е., Беленков Ю. Н. Эндотелиальная дисфункция у больных с легочной гипертензией. // Кардиология. 1997 г. №10. С.25-29.

36. Моисеев В. С. Хроническое легочное сердце. // Врач. 2001 г. №11. С.20-22.

37. Палеев Н. Р., Черейская Н. К. Легочная гипертензия при хронических обструктивных болезнях легких. // Рос. мед. журн. 1998 г. №5. С.44-47.

38. Патарая С.А., Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Масенко В.П. Биохимия и физиология семейства эндотелинов. // Кардиология. 2000 г. №6. С.78-84.

39. Ребров А.П., Кароли Н.А. Хроническое легочное сердце у больных бронхиальной астмой. // Сердечная недостаточность. 2002 г. №3(30). С.120-123.

40. Рогоза А.Н. Суточный профиль артериального давления и барорефлекторная регуляция у больных гипертонической болезнью. // Дисс. д-ра биол. наук. М. 1996 г. С. 1-145.

41. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. //Москва. 1998 г. С.96.

42. Уэйр Е. К., Ривс Дж. Т. (ред.) Физиология и патофизиология легочных сосудов. // Пер. с англ. М. 1995 г.

43. Федорова Т. А. Хроническое легочное сердце. // Хронические обструктивные болезни легких. СПб. 1998 г. С. 192-216.

44. Чазова И. Е. Современные подходы к лечению хронического легочного сердца. //Русский медицинский журнал. 2001 г. Т.8. №2. С.83-86.

45. Чазова И. Е. Фармакотерапия хронического легочного сердца у больных с первичной легочной гипертензией. // Сердечная недостаточность. 2004 г. Т.5. №2. С.88-89.

46. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. // М. 1984 г. С.432.

47. Чирейкин JI.B., Шубик Ю.В., Татарский Б.А. и др. Инструментальные методы обследования больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца. // Тр. конф. по внезапной смерти. 1996 г. С.97.

48. Шердукакова Л.Ф., Арутюнян В.Д. Определение стадий сердечной недостаточности по реакциям микроциркуляции сосудов бульбарной конъюнктивы на физическую нагрузку. // Кардиология. 1994 г. № 9. С.62-64.

49. Шестакова М. В. Дисфункция эндотелия и метаболический синдром. //РМЖ. 2001 г. Т.9. №2. С.88-92.

50. Шляхто Е.В. Нейрогуморальные модуляторы в лечении хронической сердечной недостаточности. // Сердечная недостаточность. 2001 г. №1.Т.2. С.29-32.

51. Яковлев В.А., Куренкова И.Г. Хроническое легочное сердце. // СПб. 1996 г. С.351.

52. Agusti AGN, Barbera J. A., Roca J. et al. Hypoxic pulmonary vasoconstriction and gas exchange during exercise in chronic obstructive pulmonary disease. // Chest. 1990. Vol.97. P.268-275.

53. Arnal J.- F., Dinh-Xuan А. Т., Pueyo M. et al. Endothelium-derived nitric oxide and vascular physiology. // Cell Mol Life. 1999. Vol.55. P.1078-1087.

54. Baldus S., Castro L., Freeman B. Is NO news in acute. // Am. J. Respir. Crit. care Med. 2001. Feb. Vol. 163(2). P.308-318.

55. Barbera J. A., Riverola A., Roca J. et al. Pulmonary vascular abnormalities and ventilation-perfusion relationship in mild chronic obstructive pulmonary disease. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. Vol.149. P.423-429.

56. Barbera J. A., Roger N., Roca J. et al. Worsening of pulmonary gas exchange with nitric oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary disease. // Lancet. 1996. Vol.347. P.436-440.

57. Barbera J., Peinado V., Santos S. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. //Eur. Respir. J. 2003. Vol.21. P.892-905

58. Barer G., Emery C., Stewart A. et al. Endothelial control of the pulmonary circulation in normal and chronically hypoxic rats. // J. Physiol. (Lond.) 1993. Vol.463. P.l-16.

59. Barman S. A. Potassum channels modulate hypoxic pulmonary vasoconstriction. //Am. J. Physiol. 1998. Vol.275. P.64-70.

60. Barton M., Haudenschild C.C. et al. Endothelial ETA receptor blockade prevents angiotensin II induced increases in ECE activity and endothelin-1 levels in rat arteries. //Nephrology. 1997. Vol.3. S.32.

61. Berkels R, Egink G., Marsen ТА. Bartels H., Roesen R., Klaus W. Nifedipine increases endothelial nitric oxide bioavailability by antioxidative mechanisms. //Hypertension. 2001. Feb. Vol.37(2). P.240-245.

62. Blitzer M. L., Loh E., Roddy M. A. Et al. Endothelium-derived nitric oxide regulates systemic and pulmonary vascular resistance during acute hypoxia inhymans. //J. Am. Coll. Cardiol. 1996. Vol.28. P.591-596.

63. Boulanger C., Vanhoutte P.M. The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity. // Arch Mai Coeur Vaiss. 1991. Jan. Vol.84. Spec No 1. P.35-44.

64. Brett S. J., Simon J., Gibbs R. et al.Impairment of endothelium-dependent pulmonary vasodilatation in patients with primary pulmonary hypertension. // Thorax. 1996. Vol.51. P.89-91.

65. Brown S., Pakron F., Milne N. et al. Effect of digoxin on exercise capacity of right ventricular function during exercise in chronic airflow obstruction. //Chest. 1984. Vol.85. P.187-191.

66. Cannon R.O. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endothelium. // Clin Chem.1998. Vol.44. P.l809-1819.

67. Cao W. В., Zeng Z. P., Zhu Y. J. et al. Inhibition of nitric oxide synthesis increases the secretion of endothelin-1 in vivo and in cultured endothelial cells. // Chin. Med. J. 1994. Vol.107. P.822-826.

68. Carl J.Pepine, David S. Celermajer, Helmut Drexler Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease. // University of Florida. 1998.

69. Chassagne C., Eddahibi S., Adamy C. et al. Modulation of angiotensin II receptor expression during development and regression of hypoxic pulmonary hypertension. //Am. J. Respir. Cell. Moll. Boil. 2000. Vol.22. P.323-332.

70. Cherchi A. et al. Antianginal and antiischemic activity of nebivolol in stable angina of effort. //Drug Invest. 1991. Vol.3. S.l. P.86-98.

71. Dohi Y., Kojima M., Sato K., Luscher T.F. Age-related changes in vascular smooth muscle and endothelium. // Drugs Aging. 1995. Vol.7(4). P.278-291.

72. Dupuis J., Stewart D., Cernacek P., Gosselin G. Human pulmonary circulation is an important site for both clearance and production of endothelin-1. //Circulation. 1996. Vol.94. P.1578-1584.

73. Enoch Т., Norbury C. Cellular responses to DNA damage: ceiicycle checkpoins, apoptosis and the roles of p53 and ATM. // Trends biochem Sci. 1995. Vol.20. P.426-430.

74. Furchgott R. F., Zawadski J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. //Nature. 1980. Vol.288. P.373-376.

75. Galle J., Bauersachs J., Bassenge E., Busse R. Arterial size determines the enhancement of contractile responses after suppression of endothelium-derived relaxing factor formation. // Pflugers Arch. 1993. Vol.422. P.564-569.

76. Giaid A. Nitric oxide and endothelin-1 in pulmonary hypertension. //Chest. 1998. Vol.114. P.208-212.

77. Giaid A., Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. // N. Engl. J. Med. 1995. Vol.333. P.214-221.

78. Giaid A., Yanagisawa M., Langleben D. et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. // N. Engl. J. Med. 1993. Vol.328. P. 1732-1739.

79. Global initiative for chronic obstructive lung disease. // WHO.2002

80. Guthrie G. P. Angiotensin receptors: Physiology and pharmacology. // Clin Cardiol. 1995. Vol.18. P.29-34.

81. Haller H. Endothelial function. General considerations. // Drugs. 1997. Vol.53. S.l.P.1-10.

82. Hampl V., Herget J. Role of nitric oxide in the pathogenesis of chronic pulmonary hypertension. // Physiol. Rev. 2000. Vol.80. P.200.

83. Hart С. M. Nitric oxide in adult lung disease. // Chest 1999. Vol.115. P.1407-1417.

84. He J., Xiao Y., Zhang L. Cocaine induces apoptosis in human coronary artery endothelial cells. // J. Cardiovascular Pharnacol. 2000. Vol.35. P. 572-580.

85. Hida W., Tun Y., Kiruchi Y. et ai. Pylmonary hypertension in patients with chronic obstructive pylmonary disease. Recent advances in pathophysiology and management. //Respirology. 2002. Vol.7. P.3-13.

86. Inagami Т., Naruse M., Hoover R. Endothelium as an endocrine organ. //Annu.Rev.Physiol. 1995. Vol.57. P.171-189.

87. Irani K. Oxidant signaling in vascular cell growth, death, and survival. // Circulat res. 2000. Vol.87. P. 179-190.

88. Jean-Baptiste Michel. NO (Nitric oxide) and cardiovascular Homeostasis. // 1999 Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris.

89. Jeremy J. Y., Rowe D., Emsley A. M. et al. Nitric oxide and the proliferation of vascular smooth cells. // Cardiovasc. Res. 1999. Vol.43. P.580-594.

90. Laursen J.B., Rajagopalan S., Galis Z. et al. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine induced hypertension. // Circulation. 1997. Vol.95. P.588-593.

91. Lind L., Granstam S.-O., Millgart J. Endothelium-dependent vasodilatation in hypertension: a review. // Blood pressure. 2000. Vol.9. P.4-15.

92. Luscher T. F., Wenzel R. R. Noll G. local regulation of the coronary circulation in health and disease role: of nitrtc oxide and endothelin. // Eur. Heart J. 1995. May. Vol.16. P.51-59.

93. Luscher T.F. (Endothelial dysfunction as a therapeutic target) The ENCORE trials Euuropean. // Heart J. Supplements. 2000. Vol.2 (Supplement D). P.D20-D25.

94. Luscher T.F. Endothelial control of vascular tone and growth. // Clin Exp Hypertens A. 1990. Vol. 12(5). P.897-902.

95. Luscher T.F. Endothelium-derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels. // Lung. 1990. Vol.168. S.27-34.

96. MacNee W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. Vol.150. P.833-852.

97. Mancia G. Clinical differences among angiotensin II receptor antagonists. //BloodPressure. 2001. Vol.l0(2). P. 19-24.

98. Mancia G., Giannattasio C., Turrini D. et al. Structural cardiovascular alterations and blood pressure variability in human hypertension. // J. hypertens. 1995. Vol.l(12). P.7-14.

99. Mathur P. N., Powles P., Pugsley S. O. et al. Effect of digoxin on right ventricular function in severe chronic airflow obstruction. A controlled clinical trial. // Ann Intern Med. 1981. Vol.95. P.283-288.

100. Mazmanian G. M., Baudet В., Brink C. et al. Methylene blue potentiates vascular reactivity in isolated rat lungs. // J. Appl. Physiol. 1989. Vol. 66. P.7K-8K.

101. Michel R. P., Langleben D., Dupuis J. et al. The endothelin system in pulmonary hypertension. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2003. Vol.81. P.542-554.

102. Middeke M. Effect of nocturnal blood pressure measurement on sleep and blood pressure during sleep. // Cardiology. 1996. Vol.85(12). P.99-105.

103. Mollnau H., Wendt M., Szocs K., Lassegue В., Munz. Infusion on the expression and function of NADP H oxidase and component. // Circ. Res. 2002. Vol.90. P.58-65.

104. Murphy M.P. Nitric oxide and cell death. // Biochim Biophys Acta. 1999. Vol.404. P.249-252.

105. Naftilan A. Role of tissue rennin-angiotensin in vascular remodeling and smooth muscle cell grouse. // Curr. Op. Nephrol. Hypertens. 1994. Vol.3. P.218-227.

106. Nakayama N., Ikezono K., Ohura M., Yabuuchi Y. Effects of the new long-acting dihydropyridine calcium antagonist pranidipine on the endothelium-dependent relaxation in isolated rat aorta in vitro. // Arzneimittelforschung. 1993. Vol.43. P. 1266-1270.

107. Nocturnal oxygen therapy trial group. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease. A clinical trial. // Ann Intern Med. 1980. Vol.93. P.391-398.

108. Oswald-Mammosser M., Weitzenblum E., Quoix E. et al. Prognostic factors in COPD patients receiving long-term oxygen therapy. // Chest. 1995. Vol.107. P. 1193-1198.

109. Peinado V. I., Barbera J. A., Abate P. et al. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease. // Am J. Respir crit care med. 1999. Vol.159. P. 1605-1611.

110. Peinado V. I., Barbera J. A., Ramirez J. et al. Endothelial dysfunction in pulmonary arteries of patients with mild COPD. // Am. J. Physiol. 1998. Vol.274. P.L908-L913.

111. Pitt В., Pepine C., o'Neill В., Haber H., Pressler M., Mancini GBJ. Modulation of ACE inhibitor efficacy on coronary endothelial dysfunction by low density lipoprotein cholesterol. // J. Am Coll Cardiol. 1997. Vol.29(2):70A. P. 714-715.

112. Raff M. Cell suicide for beginners. // Natyre. 1998. Vol.396. P.l 19-122.

113. Recomendation of American College of Cardiology and American Association of Cardiology. // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. Vol.32. P. 1371-1376.

114. Recommendation of the British Thoracic Society and the Association of respiratory Technicians and Physiologists. Guiedlines for the measurement of respiratory function. //Respir. Med. 1994. Vol.88. P.165-194.

115. Report of the Medical research Council Working Party. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. //Lancet. 1981. Vol.I. P.681-685.

116. Restrepo С., Tapson V. Pulmonary hypertension and cor pulmonale. // Textbook of cardiovascular medicine edited by E. Topol. Lippincott-Raven Publishers. Philadelphia. 1998.P.707-725.

117. Risau W. Differentiation of endothelium. // FASEB J. 1995. Vol.9(10). P.926-933.

118. Rossig L., Dimmeler S., Zeicher A. Apoptosis in the vascular wall and atherosclerosis. // Basic Res cardiol. 2001. Vol.96. P. 11-22.

119. Rossig L., Haendeler J., Hermann C., Dimmeler S., Zeicher A. Nitric oxide downregulates MKP-3 mRNA levels: involvement in endothelial cell protection from apoptosis. // J. Biol. Chem. 2000. Vol.275. P. 25502-25507.

120. Sagripanti A., Carpi A. Antithrombotic and prothrombotic activities of the vascular endothelium. // Biomed. Pharmacother. 2000. Vol.54. P. 107-111.

121. Schiffrin E.L. The endothelium of resistance arteries: physiology and role in hypertension. // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1996. Jan. Vol.54(l). P. 17-25.

122. Scholkens B.A., Unger T. ACE Inhibitors, Endothelial function and Atherosclerosis. // Amsterdam Media Medica Publications. March. 1993.

123. Schulman D., Matthay R. The right ventricle in pulmonary disease. //Cardiol. Clin. 1992. Vol.10. P.l 1-138.

124. Stamler J. S., Loh E., Roddy M. A. et al. Nitric oxide regulates basal systemic and pulmonary vascular resistance in healhy humans. // Circulation. 1994. Vol.89. P.2035-2040.

125. Stewart D. J., Levy R. D., Langleben J. et al. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease. // Ann. Intern. Med. 1991. Vol.l 14. P.464-469.

126. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Uleri S., Magagna A., Salvetti S. Lacidipine restores endothelium-dependent vasodilation in essential hypertensive patients. //Hypertension. 1997. Vol.30. P.1606-1612.

127. Tiritilli A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO. // Presse Med. 1998. Vol.27(21). P. 1061-1065.

128. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from of SOLVD. // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. Vol.27. P.1201-1207.

129. Truog W., Norberg M. Effect of inchaled nitric oxide in endotelin-1-indused pulmonary hypertension. // Biol. Neon. 1998. Vol.73(4). P.246-253.

130. Ulfendahl H.R., Aurell M. Renin-Angiotensin. // Portland Press. London. 1998. P.305.

131. Vanhoutte P. M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis. // Eur. Heart J. 1997.

132. Wang S. The effect of captopril on hemodynamics in patients of chronic obstructive pulmonary disease with pulmonary hypertension. // Chung-Hua-Hei-Ko-Tsa-Chin. 1993. Vol. 32(8). P.545-548.

133. Weitzenblum E. Chronic cor pulmonale. // Heart. 2003. Vol.89. P. 225-230.

134. Wever R.M.F., Luscher T.F., Consentino F. et al. Aterosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase. // Circulation. 1998. Vol.97. P.108-112.

135. Wright J. L., Petty Т., Thurlbeck W. M. Analysis of the muscular pulmonary arteries in patients with pulmonary hypertrnsion and COPD: National Institutes of health nocturnal oxygen therapy trial. // Lung. 1992. Vol.170. P. 109124.

136. Yaoxian Ding, Nosratola D. Vaziri Calcium Channel Blockade Enhances Nitric Oxide Synthase Expression by Cultured Endothelial. // Cells Hypertension. 1998. Vol.32. P.718-723.

137. Zellers Т. M., McCormick J., Wu Y. Interaction among ET-1, endothelium-derived nitric oxide, and prostacyclin in pulmonary arteries and veins. // Am. J. Physiol. 1994. Vol.267. P.H139-H 147.

138. Zhang X., Hintze TH. Amlodipine releases nitric oxide from canine coronary micro vessels: an unexpected mechanism of action of a calcium channel-blocking agent. // Circulation. 1998. Vol.97. P.576-580.

139. Zhao Y.F. Relationship between hemodynamics and hemodynamics and hemorheology in chronic cor pulmonale. // Chung Hua Ho Ho Hu Hsi Tsa Chin. 1991. Vol.l4(l). P.ll-13.