Метаболизм оксида азота при хронической ишемии головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Ли, Тимур Владимирович

• Ли, Тимур Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ли, Тимур Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология и патогенез хронической ишемии мозга.

1.2. Клинические проявления хронической ишемии мозга.

1.3. Роль активных форм кислорода и азота в патогенезе хронической ишемии мозга.

1.3.1. Синтез, свойства и функции оксида азота и его метаболитов.

1.3.1.1. Цикл оксида азота.

1.3.1.2. Двойственность эффектов оксида азота и его метаболитов.

1.4. Методы определения содержания оксида азота и его метаболитов в биологических средах.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика пациентов.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические неврологические методы исследования.

2.2.2. Нейропсихологические методы исследования.

2.2.3. Методы дополнительной диагностики.

2.2.3.1. Ультразвуковое дуплексное сканирование прецеребральных артерий.

2.2.3.2. Магнитно-резонансная томография.

2.2.3.3. Спирография.

2.2.4. Исследование метаболизма оксида азота.

2.2.4.1. Определение 3-нитротирозина в сыворотке крови.

2.2.4.2. Определение стабильных метаболитов оксида азота нитрат- и нитрит-анионов, их суммарной концентрации.

2.3. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты клинического обследования пациентов с ХИМ различной стадии.

3.2. Данные нейропсихологического тестирования больных с ХИМ.

3.3. Результаты дополнительной диагностики у больных с ХИМ.

3.3.1. Данные ультразвукового дуплексного сканирования прецеребральных артерий.

3.3.2. Магнитно-резонансная томография головного мозга.

3.4. Результаты исследования метаболизма оксида азота.

3.4.1. Состояние метаболизма оксида азота при различных стадиях ХИМ.

3.4.2. Показатели метаболитов N0 при ХИМ 2-й и 3-й стадии в сочетании с сопутствующей кардиальной патологией.

3.4.3. Исследование метаболизма оксида азота при ХИМ в сочетании с ХОБЛ.

3.5. Корреляционный анализ показателей метаболизма N0 и данных клинического обследования пациентов с ХИМ.

3.6. Корреляционный анализ результатов нейропсихологического исследования и показателей метаболизма оксида азота при ХИМ.

3.7. Клинические примеры.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболизм оксида азота при хронической ишемии головного мозга»

Согласно экспертным данным ВОЗ, в последние годы отмечается неуклонный рост числа больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга [129]. Вследствие высокой смертности, стойкой инвалидизации, снижения качества жизни пациентов и высоких экономических затрат, цереброваскулярные болезни представляют важную не только медицинскую, но и социальную проблему [18, 19, 43, 44, 48, 49, 53, 54]. Среди цереброваскулярных болезней большой удельный вес имеют их хронические формы, в том числе и хроническая ишемия головного мозга (ХИМ).

ХИМ является значимой медико-социальной проблемой, которая в ближайшие годы станет еще более актуальной в связи с «постарением» населения и увеличением в популяции доли лиц с факторами риска инсульта [14, 22]. По мере развития ХИМ происходит нарастание расстройств высших мозговых функций, существенно снижающих качество жизни и адаптацию пациентов [20, 52, 53, 59, 60, 77].

Патогенез поражения церебральных структур при хронических сосудистых поражениях головного мозга, независимо от этиологии, всегда однотипен и заключается в последовательном нарастании комплекса патобиохимических расстройств, обусловленных, с одной стороны, снижением уровня кислорода артериальной крови (гипоксемией) и воздействием интермедиатов восстановления молекулярного кислорода -активных форм кислорода (оксидативным стрессом), с другой стороны [19, 51,55, 80, 82, 94].

В настоящее время углубленное изучение роли оксидантов в повреждении мозга дает основание считать ключевым направлением исследование нитрозивного стресса, выражающегося в изменении метаболизма оксида азота.

Оксид азота (N0) - свободный радикал, является одним из важнейших биологических медиаторов многих физиологических и патологических процессов в большинстве систем организма, играющим ведущую роль, как в функциональной активности, так и цитотоксичности ЦНС [47, 85, 86, 87, 138].

Выявлено, что в эксперименте при острой ишемии головного мозга увеличивается генерация N0 [143, 144]. При этом N0 отводят как повреждающую, [79, 143, 144], так и адаптационную роль [34, 153, 170].

Показано, что N0 выполняет модулирующую функцию, направленную на адаптацию мозга к функционированию в условиях дефицита кровоснабжения при мозговом инсульте. При гипоксии N0 может приводить к вазодилатации и улучшению кровоснабжения, а при реперфузии возможен его повреждающий эффект. Таким образом проявляется двойственность эффектов N0 [16, 27, 109, 124, 164].

Среди причин, приводящих к хронической гипоперфузии мозга ведущее место занимают артериальная гипертензия, атеросклероз и заболевания сердца, сопровождающиеся хронической сердечной недостаточностью [44, 55, 56].

В последнее время пристальное внимание уделяется коморбидным гипоксическим состояниям, в том числе, ассоциации ишемии мозга и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [90].

Реализация тех или иных эффектов N0, зависит от различных факторов и, в первую очередь, от его метаболизма. Однако, метаболизм N0 при ХИМ, а также при сопутствующих заболеваниях и коморбидных состояниях практически не изучен.

Цель работы

Изучение метаболизма оксида азота при хронической ишемии головного мозга.

Задачи исследования

1. Исследование клинического, неврологического и нейропсихологического статуса пациентов с ХИМ на различных стадиях.

2. Изучение метаболизма N0 по динамике его основных стабильных метаболитов в сыворотке крови на различных стадиях ХИМ в сравнении с контролем.

3. Анализ динамики метаболитов N0 при ХИМ в сочетании с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца.

4. Исследование метаболизма N0 при коморбидных состояниях - ХИМ в сочетании ХОБЛ.

5. Проведение корреляционного анализа между показателями метаболизма N0 и данными клинического обследования, неврологического статуса, нейропсихологического исследования пациентов с ХИМ.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование клинико-невро логического, нейропсихологического и нитрозивного статуса пациентов с ХИМ на различных стадиях.

Впервые у больных с ХИМ различной стадии проведено исследование спектра основных стабильных метаболитов N0: нитрит- и нитрат-анионов, их суммарной концентрации, а также 3-нитротирозина.

Впервые установлено, что ХИМ 2-й и 3-й стадий сопровождаются развитием нитрозивного стресса, выражающегося в достоверном повышении по сравнению с контролем конечных стабильных метаболитов оксида азота -уровня нитрат-аниона и суммарной концентрации нитратов и нитритов в сыворотке крови (р<0,05). Напряженность нитрозивного стресса возрастает с прогрессированием ХИМ.

Впервые при сравнительном исследовании метаболизма N0 у больных 2-й и 3-й стадиями ХИМ, ХИМ в сочетании с ХОБЛ и ХОБЛ выявлено достоверное повышение уровня нитрат-анионов и суммарной концентрации стабильных метаболитов N0 всех группах в сравнении с контролем.

Зарегистрирован повышенный уровень метаболитов в группе больных ХИМ в сочетании с ХОБЛ по сравнению со всеми остальными группами, что свидетельствует об усилении церебральной ишемии при гипоксическом поражении.

Совокупный анализ результатов сравнительного исследования динамики продукции метаболитов N0 при коморбидных состояниях гипоксического генеза свидетельствует о том, что при ХИМ 2-й и 3-й стадии возможно изменение цикла N0 по нитрит-редуктазному пути с восстановлением нитрит-аниона до N0, выполняющего при этом адаптивную функцию.

Практическая значимость

Комплексное исследование клинического, неврологического, нейропсихологического и нитрозивного статуса способствует улучшению диагностики пациентов с ХИМ.

Исследование метаболизма N0 с оценкой динамики спектра его основных конечных стабильных метаболитов позволяет выявить степень напряженности нитрозивного стресса при ХИМ, а также коморбидных состояниях и оптимизировать проводимую терапию.

Использование выбранных оптимальных методологических подходов исследования нитрозивного статуса позволит определить объем медикаментозной терапии, а также оценить эффективность проводимого лечения при заболеваниях гипоксического генеза.

Положения, выносимые на защиту

1. ХИМ 2-й и 3-й стадий характеризуются развитием нитрозивного стресса, выражающегося в достоверном повышении по сравнению с контролем основных стабильных метаболитов N0 - уровня нитрат-аниона и суммарной концентрации нитратов и нитритов в сыворотке крови.

2. При ХИМ 1-й стадии достоверных изменений метаболизма N0 по сравнению с контролем не выявлено.

3. Результаты сравнительного исследования метаболизма N0 у больных 2-й и 3-й стадиями ХИМ, ХИМ в сочетании с ХОБЛ и ХОБЛ свидетельствуют о наибольшей напряженности нитрозивного стресса при коморбидных состояниях - в группе больных ХИМ в сочетании с ХОБЛ.

4. Корреляционный анализ между показателями метаболизма N0 и данными исследования выраженности неврологической симптоматики по шкале А.И.Федина выявил положительную корреляцию между параметрами у пациентов с 1 -й стадией ХИМ.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в практику лечебно-диагностической работы неврологического отделения Центральной клинической больницы Российской академии наук, ГБУЗ городская клиническая больница №57 департамента здравоохранения г. Москвы, ГБУЗ городская больница №28 г. Нижний Новгород, а также в практику научной деятельности ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры неврологии ФУВ ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им.Н.И.Пирогова Минздрава России.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 16 апреля 2013 на заседании совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова, врачей неврологических отделений ЦКБ РАН, ГКБ № 15 им.О.М.Филатова г. Москвы. Основные положения работы и результаты исследований доложены на XVII, XIX Российских Национальных Конгрессах «Человек и лекарство», г. Москва (2010, 2012); научно-практической конференции «Современные технологии функциональной диагностики и лечения сосудистых заболеваний», г. Москва (2011); XX и XXI Конгрессах Европейского Респираторного общества, г. Барселона, Испания (2010) и г. Амстердам, Нидерланды (2011); XXII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания, г. Москва (2012); X Всероссийском съезде неврологов, г. Нижний Новгород (2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 печатных научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных к изданию в ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка цитируемой литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 32 рисунками. Библиографический указатель включает 170 источников литературы, из которых 60 отечественных и 110 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Ли, Тимур Владимирович

выводы

1. Выявлено, что ХИМ 2-й и 3-й стадии сопровождается развитием нитрозивного стресса, выражающегося в достоверном повышении по сравнению с контролем конечных стабильных метаболитов оксида азота -уровня нитрат-аниона и суммарной концентрации нитратов и нитритов в сыворотке крови (р < 0,05). Напряженность нитрозивного стресса нарастает с прогрессированием ХИМ.

2. При ХИМ 1-й стадии достоверных изменений метаболизма оксида азота по сравнению с контролем не выявлено. Отмечена при сравнении с показателями ХИМ 1-й стадии статистически достоверная разница уровня нитрат-анионов, а также суммарной концентрации стабильных метаболитов оксида азота при ХИМ 2-й и 3-й стадии (р<0,05).Содержание нитрит-анионов у больных на различных стадиях ХИМ существенно не отличались (р>0,05).

3. Сопутствующая артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца у больных с ХИМ существенно не влияла на метаболизм оксида азота, регистрируемый по уровню его стабильных метаболитов - нитрат-анионов и нитрит-анионов, а также их суммарной концентрации в сыворотке крови (р > 0,05).

4. При сравнительном исследовании метаболизма оксида азота у больных 2-й и 3-й стадиями ХИМ, ХИМ в сочетании с ХОБЛ и ХОБЛ во всех группах выявлено достоверное повышение уровня нитрат-анионов и суммарной концентрации стабильных метаболитов оксида азота в сравнении с контролем. Зарегистрирован повышенный уровень метаболитов в группе больных ХИМ в сочетании с ХОБЛ по сравнению со всеми остальными группами, что свидетельствует о усилении ишемии условиях хронической гипоксии.

5. Выявлена прямая корреляция между данными исследования выраженности неврологической симптоматики и показателями стабильных метаболитов оксида азота при ХИМ 1-й стадии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для адекватной оценки нитрозивного стресса при ХИМ необходима полная оценка метаболизма оксида азота с исследованием всего спектра его основных конечных стабильных метаболитов - нитрат-анионов, нитрит-анионов, а так же их суммарной концентрации.

2.Измерение 3-нитротирозина в сыворотке крови нецелесообразно при хронических гипоксических состояниях.

3. Исследование метаболизма оксида азота с оценкой динамики спектра его конечных стабильных метаболитов позволяет выявить степень напряженности нитрозивного стресса при ХИМ, а также коморбидных состояниях и оптимизировать проводимую терапию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ли, Тимур Владимирович, 2013 год

1. Башкатова В.Г., Раевский К.С. Оксид азота в механизмах повреждения мозга, обусловленных нейротоксическим действием глутамата // Биохимия. 1998. - Т. 63. - 7. - С. 1020-1028

2. Безлепко A.B. Захарова П.К., Безлепко Е.А. Сопутствующие заболевания у больных ХОБЛ. // Сб. трудов XX Над, конгресса по болезням органов дыхания. 2010. - С. 442-443

3. Болдырев A.A. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона. // Успехи физиологических наук. 2003. - Т. 34. - С. 21-34

4. Болдырев A.A., Стволинский С.Л., Федорова Т.Н. Экспериментальные аспекты ишемии мозга и окислительного стресса. / В кн.: Очерки ангионеврологии. Под ред. З.А. Суслиной. -М.: «Атмосфера». 2005. - С. 41-49

5. Брюне Б., Сандау К., Кнетен А. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути. // Биохимия. 1988. - Т. 63. - 7. - С. 966-975

6. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. 1998. - Т. 63. - 7. - С. 867-869

7. Ванин А.Ф. Оксид азота и его обнаружение в биосистемах методом электронного парамагнитного резонанса // Успехи физических наук. 2000. - Т. 170. - 4. - С. 455-458

8. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. -М.: Медицина. 1997. - 287с.

9. Верещагин Н.В., Пирадов М.А., Суслина З.А. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. М.: Интермедика. - 2002. -208с.

10. Ю.Виберс Д.О., Фейгин B.JI., Браун Р.Д. Руководство по цереброваскулярным заболеваниям. М.: Медицина. - 1999. - 672с.

11. П.Виноградов Н.А. Антимикробные свойства окиси азота и регуляция ее биосинтеза в макроорганизме // Антибиотики и химиотерапия. -1998.-43.-2.-С. 24-29

12. Владимиров Ю.А. Физико-химические основы патологии клетки. -М,-2001.-95с.

13. Ганнушкина И.В. Патофизиология нарушений мозгового кровообращения. / В кн.: Очерки ангионеврологии. Под ред. З.А. Суслиной. -М.: «Атмосфера». 2005. - С. 17-41

14. Гехт А.Б. Ишемический инсульт: вторичная профилактика и основные направления фармакотерапии в восстановительном периоде. // Consilium medicum. 2001. - 5. - С. 227-232

15. Голиков П.Л. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний. М.: Медпрактика. - 2000. - 180с.

16. Гомазков О.А. Старение мозга и нейротрофическая терапия. М.: ИКАР.-2011.- 178с.

17. Горрен А.К.Ф., Майер Б. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота. // Биохимия. 1998. - Т. 63. - 7. - С. 870-880

18. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И. и др. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения. Неврология -Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010. - 1112с.

19. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина. - 2001. - 328с.

20. Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия в пожилом и старческом возрасте: Дисс. . д-ра мед. наук. М., 1997.-С.135.

21. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушение кровообращения в головном и спинном мозге. / В кн.: Болезни нервной системы: Руководство для врачей. Т. 1. Под ред.

22. Яхно H.H., Штульмана Д.P. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина. - 2001. - С. 231-303

23. Камчатнов П.Р. Хронические расстройства мозгового кровообращения возможности метаболической терапии. // РМЖ -2008. - 5. - С. 274-277

24. Камчатнов П.Р., Михайлова H.A., Жданова C.B. Коррекция свободнорадикального окисления у больных с расстройствами мозгового кровообращения. // Трудный пациент. 2010. - Т. 8. - 6-7, - С. 26-30

25. Котов C.B. Основы клинической неврологии. ГЭОТ АР-Медиа. 2011. 672 с.

26. Лев Н.С. Патогенетическая роль NO при бронхиальной астме. // Рос. вес. перинат. и пед. 2000. - 45 (4). - С. 48-51

27. Левин О.С., Дамулин И.В. Диффузные изменения белого вещества и проблема сосудистой деменции. Достижения в нейрогериатрии. / Под ред. H.H. Яхно, И.В. Дамулина. М. - 1995. - С. 189-228

28. Малахов В.А., Завгородняя А.Н., Лычко B.C. и др. Проблема оксида азота в неврологии. / Харьков 2009. - 242с.

29. Малкоч A.B., Майданник В.Г., Курбанова Э.Г. Физиологическая роль оксида азота в организме. Часть 1. // Нефрология и диализ. -2000. Т. 2. - 1/2. - С. 45-49

30. Малышев И.Ю. Введение в биохимию оксида азота. Роль NO в регуляции основных систем организма. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатологии. 1997. - 1. - С. 49-55

31. Марков Х.М. О биорегуляторной системе L-аргинин NO. // Пат. физ,- 1996,- 1.-С. 34-39.

32. Международная классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ1. Ю)

33. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных физиологичесих состояниях // Биохимия. 2000. - 65. - С. 485-503

34. Недоспасов A.A., Беда Н.В. Биогенные оксиды азота. // Природа. -2005. 7. - С. 36-42

35. Нечипуренко Н.И. Роль оксида азота при ишемии головного мозга. // Мед.новости. 2004. - 1. - С. 7-10

36. Осипов А.Н., Борисенко Г.Г., Владимиров Ю.А. Биологическая роль нитрозильных комплексов гемопротеинов. // Успехи биол. химии. -2007.-47.-С. 259-292

37. Проскуряков С.Я., Коноплянников А.Т., Иванников А.И., Скворцов

38. B.Г. Биология окиси азота. // Успехи соврем, биологии. 1999. - Т. 119.-С. 380-385

39. Раевский К.С. Оксид азота новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 1997. - Т. 123. - 23. - С. 484-490.

40. Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих. // Успехи биол. химии. 1995. - Т. 35. - С. 189-228

41. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. М.: Наука. - 1998. - 156с.

42. Румянцева С. А., Беневольская Н.Г., Кузнецов O.P., и др. Нейропротективная терапия в ангионеврологии. // РМЖ. 2007. -10. - С. 855-860

43. Рябов Г.А., Азизов Ю.М. Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности // Анестезиология и реаниматология. 2001. - 1.1. C. 8-13

44. Серая И.П., Нарциссов Я.Р. Современные представления о биологической роли оксида азота. / Межрег. инс-т цитохимии. -Москва. 2002.

45. Скворцова В.И. Артериальная гипертония и цереброваскулярные нарушения // Consilium medicum. Системные гипертензии. 2005. -2.-С. 3-10

46. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Гудкова В.В. и др. Хроническая ишемия мозга. // Consilium medicum. Болезни сердца и сосудов. -2006.-Т. 1.-3.-С. 4-8

47. Скулачев В.П. Кислород и явления запрограмированной смерти. -М. 2000. - 48с.

48. Снайдер С.Х., Бредт Д.С. Биологическая роль окиси азота // В мире науки. 1992. -7. - С. 15-24

49. Сосунов А.А. Оксид азота как межклеточный посредник. // Соровский образоват. журн. 2000. - Т. 6. - С. 27-34

50. Суслина З.А. (ред). Очерки ангионеврологии. М.: Атмосфера. -2005. - 325с.

51. Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Основы профилактики. -М.: МЕДпресс-информ. 2006. - 256с.

52. Суслина З.А., Румянцева С.А. (ред). Нейрометаболическая терапия хронической ишемии мозга. Методическое пособие для врачей. -М.: ВУНМЦ МЗ РФ. 2005. - 30с.

53. Федин А.И. Избранные лекции по амбулаторной неврологии. М. 2013. 172 с.

54. Федин А.И. Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии. // Журнал Атмосфера. 2002. - 1. - С. 15-19

55. Федин А.И., Карнеев А.Н., Соловьева Э.Ю. Патогенетическое обоснование антиоксидантной терапии при хронической ишемии мозга. // Журнал Фармацевтический вестник. 2009. - 3. - С. 8-14

56. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. М. Атмосфера. 2011, 568с.

57. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга // Журн. Невропатол и психиатр. 1985. - 9. -С.1281-1288

58. Яхно H.H., Захаров В.В. Легкие когнитивные расстройства в пожилом возрасте. // Неврологический журнал. -2004. Т.9. - 1. -С. 4-8

59. Яхно H.H., Преображенская И.С., Захаров В.В. и др. Распространенность когнитивных нарушений при неврологических заболеваниях (анализ работы специализированного амбулаторного приема). // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012.1. С. 30-34

60. Agusti A.G. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. // Proc Am Thorac Soc. 2005. - V.2(4). - P.367-370

61. Agusti A.G. Systemic inflammation in chronic respiratory disease. 11 Eur. Respir. Mon. 2003. - 24. - P.46-55

62. Allen R.C., Loosen L.D. Phagocytic activation of a luminol-dependent chemiluminescence in rabbit alveolar and peritoneal macrophages. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1976. - V.69. - P.245-252

63. Alving K., Weitzberg E., Lundberg J.M. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. // Eur. Respir. Rev. 1993. - V.6. - 3. -P.1268-1270

64. Ashutosh K. Nitric oxide and asthma: a review. // Curr. Op in. Pulm. Med.-2000.-6(1).-P.21-25

65. Banati R.B., Gehrmann J., Kreutlberg G.W. Early glial reactions in ischemic lesions. In: Cellular and Molecular Mechanisms of Ischemic Brain Damage. Siesjo B.K. and Wieloch T. // Advances in Neurology. -1996. 71. - P.329-337

66. Barnes P. J., Dweik R. A., Gelb A. F., Gibson P. G. et al. Exhaled Nitric Oxide in Pulmonary Diseases : A Comprehensive Review. // Chest. -2010.- 138.-P.682-692

67. Barnes P.J. Chronic Obstructive Pulmonary Disease // The New England Journal of Medicine. 2000. - V.343. - P.269-280

68. Barnes, P.J. Nitric oxide and lung disease. Thorax. 1993. - 48. -P. 1034-1104

69. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms // Eur. Respir J.- 2003,- № 22,- P.672-688

70. Barnes, P.J. Pulmonary biomarkers in COPD // ERS Journal. -2006. -11. P.153-158.

71. Becher G. Breath condensate as a method of noninvasive assessment of inflammation mediators from the lower airways. Becher G., K. Winsel K., Beck E. // ERS Ann. Congress. Stockolm. 2002. - P. 163-169

72. Bhowmik A., Seemungal T.A, Donaldson G.C., Wedzicha J.A. Effects of exacerbations and seasonality on exhaled nitric oxide in COPD. // Eur. Respir. J. 2005. - 26. - P. 1009-1015

73. Bowler R.P. and Crapo J.D. Oxidative stress in allergic respiratory diseases. // J.Allergy Clin.Immunol. 2002. - 110. - P.349-356

74. Bredt D.S., Glatt C.E., Hwang P.H. et al. Nitric oxide synthase protein and mRNA are discretely localized in neuronal populations of mammalian central nervous system together with NADPH diaphorase // Neuron. 1991. - V.7. -P.615-624

75. Calabrese V., Boyd-Kimball D., Scapagnini G., Butterfield D.A. Nitric oxide and cellular stress response in brain aging and neurodegenerative disorders: the role of vitagenes. In Vivo. 2004. - 8(3). - P.245-67

76. Cappa S.F., Abutalebi Ju., Demonet J-F. Cognitive Neurology: A clinical textbook. // Oxford University Press. 2008. - 520 p.

77. Carratu P., Scoditti C., Maniscalco M. Exhaled and arterial levels of endothelin-1 are increased and correlate with pulmonary systolic pressure in COPD with pulmonary hypertension // BMC Pulmonary Medicine. -2008. -V.8(5). -P.154-1584

78. Castillo J., Rama R., Davalos A. Nitric oxide related damage in acute ischemic stroke//Stroke. 2000. - V.31. -P.852-857

79. Chan P. H. Reactive Oxygen Radicals in Signaling and Damage in the Ischemic Brain // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2001; 21:2-14

80. Chung K.F. Multifaceted mechanisms in COPD: inflammation, immunity, and tissue repair and destruction / K.F. Chung, I.M. Adcock // ERS Journal. 2008,- № 6,- P. 1334-1356

81. Collino M., Aragno M., Mastrocola R. et al. Oxidative stress and inflammatory response evoked by transient cerebralischemia/reperfusion: effects of the PPAR-alpha agonist WY14643. // Free Rad. Biol. Med. 2006. - 41(4). - P.579-589

82. Corradi, M. Nitrate in exhaled breath condensate of patients with different airway diseases / M. Corradi, A. Pesci, R. Casana // Nitric Oxide. 2003. -8 (1). - P.26-30

83. Dalkara T., Yoshida T., Irikura K et al. Dual role of nitric oxide in focal cerebral ischemia. // Neuropharmacol. 1994. - 33. - P. 1447-1452

84. Dawson V.L., Dawson T.M. Nitric oxide actions in neurochemistry // Neurochem. 1996. - V.29. - P.97-110

85. Dawson V.L., Dawson T.M. Nitric oxide neurotoxicity. // J.Chem Neuroanat. 1996. -V. 10. - P. 179-190

86. Dawson V.L., Dawson T.M. Physiological and toxicological actions of nitric oxide in the cerebral nervous system // Adv. Pharmacol. 1995. -V.34. - P.323-342

87. Dinakar C., Malur A., Raychaudhuri B., Buhrow L.T., et al. Differential regulation of human blood monocyte and alveolar macrophage inflammatory cytokine production by nitric oxide. // An.Allergy Asthma Immunol. 1999. - 82(2). - P.217-222

88. Dobrucki L.W., Kalinowski L., Uracz W. et al. The protective role of nitric oxide in the brain ischemia. // J.Physiol. Pharm. 2000. - V.51(4 Pt 1) - P.695-703

89. Donaldson G.C., Hurst J.R., Smith C.J. Hubbard R.B., Wedzicha J.A. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD. // Chest. 2010. - V.137(5). - P.1091-1097

90. Dubois B, Slachevsky A., Litvan I., Pillon B. The FAB: a Frontal Assessment Battery at bedside. // Neurology. 2000. - V.57(3). -P.1621-1626.

91. Eltzschig H., Carmeliet P. Hypoxia and Inflammation. // N Engl J Med. -2011.- 364. -P.656-665

92. Faraci F.M., Brian J.E. Jr Nitric oxide and the cerebral circulation. // Stroke. 1994. - 25(3). - P.692-703

93. Ferretti G., Bacchetti T., Masciangelo S. et al. Lipid peroxidation in stroke patients. // Clin. Chem. Lab. Med. 2008. - 46(1). -P.l 13-117

94. Folkerts G., Kloek J., Muijsers R.B.R, Nijkamp F.P. Reactive nitrogen and oxygen species in airway inflammation. // Eur. J.Pharmacol. 2001. - 429. - P.251-262

95. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR ««Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician». J. psychiat. Res., 1975, Vol. 12, pp. 189-198

96. Franciosi, L. G. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease / L. G. Franciosi, C. P. Page, B. R. Celli // Pulm Pharmacol Ther. 2006. -19. - P. 189-199

97. Furchgott R.F., Zavadzki J.B. The obligatory role of endotelian cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. // Nature. -1980. -V.288(5). P.373-376

98. Gan, W. Q. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis / W.Q. Gan, S. F. Man, A. Senthilselvan // Thorax. 2004, - 59. - P.574-580

99. Gerritsen, W.B. Markers of inflammation and oxidative stress in exacerbated chronic obstructive pulmonary disease patients / W.B. Gerritsen, J. Asin, P. Zanen // Respir. Med. 2005. - V.99. - 1. - P.84-90.

100. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease. Update 2009. Medical Communications resources, Inc. 93 p.

101. Goldstein L.B., Adams R., Becker K. et al. Primary prevention of ischemic stroke: a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association. // Stroke. 2001. -V.32. -P.280-299.

102. Griese M., Noss J., von Bredow C. Protein pattern of exhaled breath condensate and saliva. // Proteomics. 2002. - 2(6). - P.690-696

103. Griess J.P. Ber. Deutsch Chem. Ges. 1879. - 12. - P. 426

104. Guevara I., Iwanejko J., Dembinska-Kiec A. et al. Determination of nitrite/nitrate in human biological material by the simple Griess reaction. // Clin. Chim. Acta 1998. - 274(2). - P.177-188

105. Gustafsson L.E., Leone A.M., Persson M., Wthiund N.P., Moncada S. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, quinea pigs and humans. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. - 181 (12). - P.852-857

106. Hoffman D.J., Mc Gowan J.E., Marro P.J. et al. Hypoxia-induced modification of the N-methyl-D-aspartate receptor in the brain of the newborn piglet // Neurosci. Lett. 1994. - V.167. - P.156-160

107. Hudetz A.G., Shen H., Kampine J.P. Nitric oxide from neuronal NOS plays critical role in cerebral capillary flow response to hypoxia. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. -1998. 274. - H982-H989

108. Iadecola C. Bright and dark sides of nitric oxide in ischemic brain injury // Trends Neurosci. 1997. - V.20(3). - P.132-139

109. Iadecola C. Mechanisms of cerebral ischemic damage, in Cerebral ischemia by Walz W. Humana Press Totowa, New Jersey. 1999.

110. Iadecola C., Zhang F., Casey R., Clark H.B., Ross M.E. Inducible nitric oxide synthase gene expression in vascular cells after transient focal cerebral ischemia // Stroke. 1996. V. 27(8). P. 1373-1380.

111. Iadecola C., Zhang F., Casey R., Nagayama M., Ross M. E. Delayed reduction of ischemic brain injury and neurological deficits in micelacking the inducible nitric oxide synthase gene. // J. Neurosci. 1997. -17. - P.9157-9164

112. Iadecola C., Zhang F., Xu S., Casey R., Ross M.E. Inducible nitric oxide syntheses gene expression in brain following cerebral ischemia. // J. Cereb. Blood Flow& Metab. 1995. - 15. - P.378-384

113. Iadecola C., Zhang F., Xu X. Inhibition of inducible nitric oxide synthase ameliorates cerebral ischemic damage // Am J Physiol. 1995. - V.268(2). - P.286-292.

114. Kelly F.J. Oxidative lung injury. In:Free radicals, Nitric oxide, and inflammation: Molecular, Biochemical, and clinical aspects. // NATO Science Series. IOS Press. 2003. - P.237-251

115. Kelm M. NO metabolism and breakdown. // Biochim. Biophys. Acta. -1999,- 1411.-P.273-289

116. Kharitonov S.A, Barnes P.J. Biomarkers of some pulmonary diseases in exhaled breath. // Biomarkers. 2002. - 7(1). - P. 1-32

117. Kharitonov S.A. Clinical aspects of exhaled nitric oxide / S.A. Kharitonov, P.J. Barnes // Eur. Respir. J. 2000. - V. 16. - 4 - P.781-792

118. Knowles R.G., Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals. // Biochem. J. 1994. - V.298. - P.249-258

119. Kontos H. Oxygen Radicals in Cerebral Ischemia: The 2001 Willis Lecture. // Stroke. 2001. - 32. -P.2712-2716

120. Kozlov A.V., Sobhian B., Costantino G., Nohl H., Redl H., Bahrami S. Experimental evidence suggesting that nitric oxide diffuses from tissueinto blood but not from blood into tissue. // Biochim. Biophys. Acta. -2001,- 1536,- P. 177-184

121. Kozlov A.V., Staniek K., Nohl H. Nitrite reductase activity is a novel function of mammalian mitochondria. // FEBS Lett. 1999. - 454. -P.127-130

122. Kuang, P. Effect of radix Salviae miltiorrhizae on nitric oxide in cerebral ischemic-reperfusion injury. // Tradit. Clin. Med. 1996. -V.16(3). - P.224-227

123. Lippton H.L., Gruetter C.A., Ignarro L.J., Meyer R.L., Kadowitz P.J. Vasodilator actions of several N-nitroso compounds. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1982. - 60. - P.68-75

124. Lipton S.A., Rosenberg P.A. Excitatory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders. // N Engl J Med. 1994. -330(9).-P.613-622

125. Lopez A.D. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections / A.D. Lopez, K. Shibua, C. Rao // Eur. Respir Journal. 2006. - 27. - P.397-412

126. Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide: a physiologic messengers. // Ann. intern. Med. 1994, - V.120. - P.227-37

127. Mackay J., Mensah G. The Atlas of Heart Disease and Stroke. // World Health Organization. 2004. -P.50-51

128. Macnee W. Oxidative stress and lung inflammation in airways disease. // Eur. J. Pharmacol. 2001. - 429. - P. 195-207

129. Mannino D.M., Buist S. Global burden of COPD: risk factors, prevalence and future trends. // Lanscet. 2007. - P.765-773

130. Manukhina E.B., Malyshev I.Y., B.V. Smirin. Producion and storage of nitric oxide in adaptation to hypoxia. // Nitric oxide Biology and Chemistry. 1999. - V.3(5). -P.393-401

131. Manzoni O., Prezeau L., Marin P., Deshager S., Bockaert J., Fagni L. Nitric oxide-induced blockade of NMD A receptors. // Neuron. 1992. -8. -P.653-662

132. Marietta M.A. Nitric oxide synthase structure and mechanism // J. Biol. Chem. 1993. - V.268. P. 12231-12234.

133. Marietta M.A. Nitric oxide: biosynthesis and biological significance // Trends Biochem. Sci. 1989. V. 12. P. 488-492.

134. Marteus H. Origin of nitrite and nitrate in nasal and exhaled breath condensate and relation to nitric oxide formation / H. Marteus, D. C. Tornberg, E. Weitzberg // Thorax. 2005. - V.60. - P.219-225.

135. Matsuda S., Umeda M., Uchida H. et al. Alterations of oxidative stress markers and apoptosis markers in the striatum after transient focal cerebral ischemia in rats. // J Neural Transm. 2009. - 116. -P.395-404

136. McClevery Y.A. Chemistry of nitric oxide relevant to biology//Chemical Rev.-2003.-P.15

137. Mesenge C., Verrecchia C., Allix M., Boulu R.G., Plotkine M. Reduction of the neurological deficit in mice with traumatic brain injury by nitric oxide synthase inhibitors. // J Neurotrauma. 1996. - 13. -P.209-214

138. Millar T.M., Kanczler J.M., Bodamyali T. Nitric Oxide. Its generation, reactions and role in physiology. // Biochemistry. 2003. -V.5. - P.354-360

139. Millar, T. M., Kanczler, J. M., Bodamyali, T., Blake, D. R. and Stevens, C. R. Xanthine oxidase is a peroxynitrite synthase:newlyidentified roles for a very old enzyme. Redox Report. 2002. - 7 (2). - P.65-70.

140. Mishra O.P., Delivoria-Paradopoulos M. Effect of hypoxia on protein tyrosin kinase activity in cortical membranes of newborn piglets-the role of nitric oxide//Neurosciense Lett.- 2004,- Vol.372.-P.l 14-118

141. Mishra O.P., Delivoria-Paradopoulos M. Hypoxia induced generation of nitric oxide free radical in cerebral cortex of newborn guinea pigs//Neurochem. Res. -2000. Vol. 25. -P. 1559-1565

142. Moncada S., Higgs A. Mechanisms of disease: the L-arginine nitric oxide pathway. // New Engl. J. Med. - 1993. -V.329. - P.2002-2012

143. Moncada S., Palmer R.U., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol, rev. 1991. - V.43 -P. 109-142

144. Mulsch A., Busse R., Mordvintsev P., Vanin A.F., Nielsen E.O., Scheel-Kruger J., Olesen S. Nitric oxide promotes seizure activity in kainate- treated rats. // Neuroreport. 1994. - V.5. - P.2325-2328

145. Murphy M.P. Nitric oxide and cell death. // Biochim Biophys Acta. -1999. 1411(2-3). - P.401-414

146. Nakaki T. Physiological and clinical significance of NO (nitric oxide) a review. // Keio J.Med. - 1994. - V.43. - P. 15-26

147. Nanetti L., Raffaelli F., Vignini A. et al. Oxidative stress in ischemic stroke. // Eur J Clin Invest. 2011. - 41(12). - P. 1318-1322

148. Niizuma K., Endo H., Chan P. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction as determinants of ischemic neuronal death and survival. // J Neurochem. 2009. - 109(Suppl 1). - P. 133-138

149. O'Manony D., Kendall M. Nitric oxide in acute ischaemic stroke: a target for neuroprotection. 11 J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 1999. -V.67. - P.1-3

150. Okamoto H, Hudetz AG, Roman RJ, Bosnjak ZJ, Kampine JP. Neuronal NOS-derived NO plays permissive role in cerebral blood flow response to hypercapnia. // Am J Physiol Heart Circ Physiol -1997. -272.- H559-H566

151. Palmer R.U., Ferringe A.C., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity in endotellium-derived relaxing factor. // Nature. 1987. - V.327(2). - P.524-526

152. Pelligrino D.A. Saying NO to cerebral ischemia. // J. Neurosurg. Anesthesiol. 1993. - V.5. -P.221-231.

153. Pfeiffer S, Mayer B, Hemmens B. Nitric Oxide: Chemical Puzzles // Biological Messenger. Angew. Chem. Int. Ed. 1999. - 38. -P.1714-31

154. Pfeiffer S., Mayer B. and Janoschek R. Radical pathways for peroxynitrite decomposition: A thoretical study. // J Mol Struct (Theochem) 2003. - 623. - P.95-103

155. Pfeiffer S., Mayer B. The biological chemistry of nitric oxide and peroxinitrite. // Biol.Chemistry. 2001. - 35- 43

156. Raychaudhuri B., Dweik K., Connors M.J., Buhrow L., et al. Nitric oxide blocks nuclear factor-kappa B activation in alveolar macrophages. //Am J Respir Cell Mol Biol. 1999. Vol. 21. №3. - P.311-316

157. Rengasamy A., Johns R.A. Regulation of nitric oxide synthase by nitric oxide. // Mol. Pharmacol. 1993. Vol. 44. №3. - P. 124-128

158. Repine J.E., Bast A., Lankhorst I., and Group TOSS. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. // Am.J.Respir.Crit.Care Med.- 1997.-156.-P.341-357

159. Siesjo B., Elmer E., Janelidze S. et al. Role and mechanisms of secondary mitochondrial failure. // Acta Neurochir, Suppl. 1999. -73. -P.7-13

160. Snyder S.H. Janus faces of nitric oxide. // Nature. 1993. - V.364. -P. 577

161. Stamler J. S., Simon D. I., Osborne J. A. et al. S-nitrosylation of proteins with nitric oxide: synthesis and characterization of biologically active compounds. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - V.89. -P.444-448

162. Strasser A., Yasuma Y., Stanimirovic D.B. et al. Pathophysiologic effects of nitric oxide (NO) and endothelin-1 in global cerebral ischemia in an animal model an overview. // Z. Gerontol. Geriatr. 1999. -V.32(l). - P.33-40

163. Sugiura H., Ichinose M. Nitrative stress in inflammatory lung diseases. // Nitric Oxide. 2011. - 25. - P. 138-144

164. Togashi H., Sasaki M., Frohman E. et al. Neuronal (type I) nitric oxide synthase regulates nuclear factor kappa B activity and immunologic (type II) nitric oxide synthase expression. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - 94(6). - P.2676-2680

165. Wang P.G., Xian M., Tang X. et al. Nitric oxide donors: chemical activities and biological applications. // Chem. Rev. 2002. -V.102. -P. 1091-1134