Трансдукция сигнала интерлейкина-1 по сфингомиелиновому пути при стрессе: модулирующее действие глюкокортикоидных гормонов и низкомолекулярных пептидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Пиванович, Ирина Юрьевна

• Пиванович, Ирина Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Пиванович, Ирина Юрьевна

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. 1.1.1. 1.1.2.

1.1.3.

1.1.4.

1.2.1. 1.2.2.

1.2.3.

1.2.4.

Интерлейкин-1 и внутриклеточная трансдукция его сигнала.

Семейство молекул интерлейкина

Особенности продукции интерлейкина-1 и его основные биологические эффекты.

Рецепторы интерлейкина-1. Формирование рецептор-ассоциированного комплекса, обеспечивающего трансдукцию сигнала цитокина.

Обзор известных путей сигнальной трансдукции цитокинов.

1.1.4.1. Сфингомиелиновый путь сигнальной трансдукции интерлейкина

1.1.4.2. Нейтральная сфингомиелиназа - ключевой фермент сфингомиелинового пути сигнальной трансдукции.

1.1.4.3. Некоторые биологические эффекты вторичного мессенджера сфингомиелинового пути сигнальной трансдукции церамида и его производного - сфингозина.

Стресс-индуцированные изменения функций нейроэндокринной и иммунной систем организма

Влияние стресса на защитные реакции организма.

Функциональные взаимодействия интерлейкинаи глюкокортикоидных гормонов в развитии стресс-реакции.

Иммуномодулирующие свойства интерлейкина-1 и глюкокортикоидных гормонов.

Эндогенные пептиды как коммуникационные сигналы между иммунной и нейроэндокринной системами.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общие условия работы.

2.2. Экспериментальные животные.

Экспериментальные модели.

Модели экспериментального стресса.

Модель экспериментального понижения уровня кортикостерона в крови мышей (адреналэктомия).

2.3.3. Модель экспериментального повышения уровня кортикостерона в крови мышей (глюкокортикоидная нагрузка).

2.4. Оценка влияния препаратов рИЛ-1 (3, дексаметазона, эпиталона и вилона на активность нейтральной сфингомиелиназы в мембранной фракции Р2 коры головного мозга и мембранах тимоцитов мышей по модифицированному методу Rao B.G., Spence M.W. (1976).

2.4.1. Получение мембранной фракции Р2 из коры больших полушарий головного мозга мышей по методу Lapetina E.G. и соавт. (1967).

2.4.2. Получение мембран из тимоцитов мышей по модифицированному методу McKenzie F.R. (1993).

2.4.3. Определение удельной активности нейтральной сфингомиелиназы по модифицированному методу Rao B.G. и Spence M.W. (1976). Оценка влияния препаратов рИЛ-1 р, дексаметазона, эпиталона и вилона на активность нейтральной сфингомиелиназы.

2.5. Прямой радиоиммунологический метод определения концентрации кортикостерона в крови мышей (Гончаров Н.П. и соавт., 1977).

2.6. Определение концентрации ИЛ-1а в крови мышей радиоиммунологическим методом.

2.7. Определение величины гуморального иммунного ответа.

2.7.1. Определение количества антителообразующих клеток (АОК) в селезенке.

2.7.2. Определение общих титров антител (AT) в сыворотке крови.

2.8. Статистическая обработка результатов иследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Исследование трансдукции сигнала интерлейкина-1 р по сфингомие-линовому пути в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей

3.1.1. Зависимость уровня базальной активности нейтральной сфингомиелиназы в Р2-фракции коры головного мозга и мембранах тимоцитов мышей от концентрации белка в препаратах мембран.

3.1.2. Влияние интерлейкина-1Р на активность нейтральной сфингомиелиназы в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей.

3.2. Анализ изменения трансдукции сигнала интерлейкина-1 р по сфингомиелиновому пути в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей в условиях стресса и при модификациях уровня эндогенных глюкокортикоидных гормонов в крови, вызванных адреналэктомией и введением гидрокортизона в различных дозах.

3.2.1. Влияние ротационного и комбинированного стрессорных воздействий на уровень кортикостерона и интерлейкина-1а в крови мышей и на величину гуморального иммунного ответа.

3.2.2. Влияние ротационного и комбинированного стрессорных воздействий на активность нейтральной сфингомиелиназы в Р2-фракции коры головного мозга и мембранах тимоцитов мышей.

3.2.3. Изменение активности нейтральной сфингомиелиназы в Р2-фракции коры головного мозга и мембранах тимоцитов мышей после адреналэктомии и введения гидрокортизона.

3.3. Эффекты действия эпиталона и вилона на трансдукцию сигнала интерлейкина-ip по сфингомиелиновому пути в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей.

3.3.1. Влияние эпиталона и вилона на активность нейтральной сфингомиелиназы в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей.

3.3.2. Сочетанное влияние интерлейкина-ip, эпиталона и вилона на активность нейтральной сфингомиелиназы в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей.

3.3.3. Изучение влияния эпиталона и вилона на активность нейтральной сфингомиелиназы в нервных и иммунокомпетентных клетках мышей, подвергнутых действию ротационного и комбинированного стрессов

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Трансдукция сигнала интерлейкина-1 по сфингомиелиновому пути при стрессе: модулирующее действие глюкокортикоидных гормонов и низкомолекулярных пептидов»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Цитокин интерлейкин-1 (ИЛ-1) является ключевым эндогенным регулятором защитных функций организма. ИЛ-1 продуцируется многими типами клеток организма и имеет специфические рецепторы на многочисленных клетках-мишенях, в том числе и в ЦНС, что позволяет охарактеризовать ИЛ-1 как цитокин, обладающий высокой плейотропностью. Спектр биологических эффектов ИЛ-1 включает как периферические, так и центральные - от стимуляции реакций врожденного и приобретенного иммунитета до сомногенных эффектов и индукции лихорадочной реакции и воспаления, участие в развитии которого характеризует ИЛ-1 как провоспалительный цитокин. Совместно с глюкокортикоидными (ГК) гормонами ИЛ-1 играет ведущую роль в обеспечении взаимодействия нервной и иммунной систем организма, стимулируя глюкокортикоидную функцию гипатоламо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАКС). Постулирование двусторонних отношений между нейроэндокринной и иммунной системами организма, медиаторами которых являются ИЛ-1 и ГК гормоны, привело исследователей к более детальному изучению молекулярных основ этих взаимодействий (Корнева Е.А., Шхинек Э.К., 1988; Корнева Е.А., 1993; Blalock J.E., Smith Е.М., 1985; Besedovsky И.О. et al, 1986; Huang T.L., O'Banion M.K., 1998; Van Dam A.M. et al, 1998; Turnbull A.V., Rivier C.L., 1999; Dunn A.J., 2000; Korneva E.A. et al, 2000).

В связи с множественностью биологических эффектов, проявляемых ИЛ-1, особую важность приобретает исследование механизмов трансдукции его сигнала в клетках-мишенях. Литературные данные, описывающие возможные механизмы трансдукции сигнала ИЛ-1, неоднозначны и часто противоречивы (Mizel S.B., 1990; O'Neill L.A.J, et al., 1990). Ha современном этапе развития представлений о механизмах передачи сигнала ИЛ-1 в клетках-мишенях особого внимания заслуживает изучение трансдукции сигнала цитокина по недавно открытому сфингомиелиновому (СМ) пути, являющемуся основным сигнальным 8 механизмом, обеспечивающим реализацию большинства биологических эффектов ИЛ-1 (Mathias S. et al., 1993; Ballou L.R. et al., 1996). История исследования CM пути сигнальной трансдукции биологически активных молекул сравнительно молода и охватывает последнее десятилетие XX века. Инициированная работами Okazaki Т. и соавторов (Okazaki Т. et al, 1989) и продолженная в исследованиях европейских и американских групп ученых (Andrieu N. et al, 1994; Kolesnick R., Golde D., 1994; Ballou L.R. et al, 1996; Liu B. et al, 1997), проблема изучения CM пути трансдукции сигнала иммунорегулирующих и иммуномодулирующих цитокинов и факторов в настоящее время приобретает все большую актуальность в связи с развивающимся в последние годы направлением иммунофизиологии, включающим исследование клеточно-молекулярных механизмов взаимодействия нервной и иммунной систем организма.

Каскад реакций СМ пути сигнальной трансдукции инициируется при связывании цитокинов со специфическими рецепторами на поверхности клетки с последующей активацией ключевого фермента СМ пути - нейтральной сфингомиелиназы (Н-СМазы), катализирующей гидролиз сфингомиелина плазматической мембраны клетки с образованием вторичного мессенджера липидной природы - церамида (Hannun Y.A., 1994). На современном этапе исследования трансдукции сигнала ИЛ-1 и TNF-a внимание ученых сконцентрировано в основном на событиях, происходящих внутри клетки и на уровне ее ядра. Однако более значимым представляется изучение именно начального этапа трансдукции сигнала ИЛ-1 после связывания его с рецептором - активации Н-СМазы - в норме и при патологии.

Первоначальные исследования, посвященные изучению трансдукции сигнала ИЛ-1, проводились исключительно с использованием клеточных линий (Mathias S. et al, 1993; Andrieu N. et al, 1994; Hannun Y.A., 1994; Welsh N., 1996). На современном этапе развития данной проблемы появляются работы, описывающие каскады реакций СМ пути сигнальной трансдукции ИЛ-1 и TNF-a в некоторых клетках целостного организма, однако эти 9 исследования единичны (Hinkovska-Galcheva V. et al, 1998, Kaszkin M. et al, 1998; Campbell V., Lynch M.A., 2000). До сих пор остается открытым вопрос о том, каким образом в норме происходит активация СМ пути под действием ИЛ-1 в клетках ЦНС и клетках иммунной системы - основных сайтах индукции и развертывания защитных реакций на уровне целостного организма.

Одной из адекватных моделей для исследования роли ИЛ-1 во взаимодействии нервной и иммунной систем организма при патологических условиях является экспериментальный стресс. Хотя стресс, как таковой, не является патологией, стрессорная реакция сопровождает развитие практически любого патологического процесса и вызывает нарушение в функциональном взаимодействии нервной, эндокринной и иммунной систем организма (Корнева Е.А., Шхинек Э.К., 1988; Корнева Е.А. и соавт., 2000; Buckingham J.C., 1996; O'Connor Т.М. et al, 2000). До настоящего времени основным подходом к исследованию роли ИЛ-1 в развитии стрессорной реакции являлось изучение уровня продукции цитокина и его концентрации в крови животных в условиях экспериментального стресса. Однако на современном этапе исследований особую значимость приобретает изучение влияния стрессорных воздействий различной природы на трансдукцию сигнала ИЛ-1 по СМ пути в мембранах нервных и иммунокомпетентных клеток организма и анализ участия ГК гормонов в этом процессе. Малочисленны данные о том, какие еще биологически активные молекулы, помимо уже известных, оказывают модулирующее влияние на трансдукцию сигналов известных биологических веществ, в том числе ИЛ-1, по СМ пути в клетках-мишенях.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы является изучение особенности трансдукции сигнала интерлейкина-ip по сфингомиелиновому пути, оцениваемой по активации нейтральной сфингомиелиназы, в мембранах нервных и иммунокомпетентных клеток мышей при действии стресса различной

10 длительности и интенсивности, а также исследование влияния глюкокортикоидных гормонов и иммуномодулируюгцих пептидов на трансдукцию сигнала ИЛ-1 по этому пути.

В задачи работы входило:

1. Сравнительное изучение влияния ИЛ-ip на активность Н-СМазы в мембранах нервных и иммунокомпетентных клеток на примере мембранной фракции Р2 коры головного мозга мышей и мембран тимоцитов.

2. Исследование влияния различных стрессорных воздействий и модификаций уровня эндогенных глюкокортикоидных гормонов на активность Н-СМазы в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей.

3. Исследование эффектов действия низкомолекулярных пептидов, обладающих иммуномодулирующей активностью, на трансдукцию сигнала ИЛ-ip по сфингомиелиновому пути в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей в норме и при стрессе.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведенное исследование позволило выявить общее звено в инициации сфингомиелинового пути сигнальной трансдукции при действии ИЛ-1Р для клеток нервной и иммунной систем целостного организма - активацию нейтральной сфингомиелиназы.

Впервые на системном уровне установлено, что активность Н-СМазы в мембранах как нервных, так и иммунокомпетентных клеток мышей подвергается изменениям при действии иммуностимулирующего и иммуносупрессирующего стрессов, совпадающим с вектором стресс-индуцированных изменений величины гуморального иммунного ответа. Изменения активности Н-СМазы при стрессорных воздействиях носят сходный характер как в мембранах клеток ЦНС, так и иммунной системы. Получены данные, не имеющие аналогов в мировой литературе, о зависимости интенсивности трансдукции сигнала ИЛ-1 по СМ пути в клетках-мишенях от колебаний уровня эндогенных ГК гормонов в крови. Впервые показано,

11 что глюкокортикоидные гормоны оказывают модулирующее действие на прохождение сигнала ИЛ-1 по СМ пути, вызывая изменение активности Н-СМазы.

Приоритетный характер носят результаты исследования, указывающие на стимулирующее действие низкомолекулярных пептидов - вилона и эпиталона - в условиях in vitro на активность Н-СМазы и их модулирующее влияние на трансдукцию сигнала ИЛ-1р по СМ пути в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей. Впервые показано нормализующее действие вилона и эпиталона в определенных концентрациях на измененную под действием иммуносупрессирующего и иммуностимулирующего стрессов активность Н-СМазы в Р2-фракции коры головного мозга и мембранах тимоцитов экспериментальных животных.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Представленная работа посвящена анализу изменений трансдукции сигнала ИЛ-1 по сфингомиелиновому пути, индуцированных действием стресса и колебанием уровня эндогенных ГК гормонов в крови, в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей. Работа носит фундаментальный характер, и ее значение заключается, прежде всего, в установлении того факта, что активация Н-СМазы является общим звеном в клеточно-молекулярных механизмах реализации взаимодействия нервной и иммунной систем организма при дестабилизирующих воздействиях.

Установленные в работе изменения активности Н-СМазы в клетках-мишенях, индуцированные действием экспериментального стресса и модификацией уровня эндогенных глюкокортикоидов в крови животных, могут рассматриваться как один из информативных показателей стресс-индуцированных изменений функций иммунной системы организма.

Полученные впервые результаты, описывающие стимулирующее влияние синтетических пептидов эпиталона и вилона на активность Н-СМазы в мембранах нервных и

12 иммунокомпетентных клеток, позволяют расширить список биологически активных соединений, модулирующих прохождение по СМ пути сигналов известных биологически активных веществ, в том числе и ИЛ-1.

Установленное нормализующее действие иммуномодулирующих пептидов на измененную при действии стрессов различной длительности и интенсивности активность Н-СМазы в мембранах нервных клеток и тимоцитов экспериментальных животных, а также, проявление пептидами совместно с ИЛ-lp модулирующих эффектов на активность фермента в клетках-мишенях, является предпосылкой для дальнейшего исследования стресс-протективных и иммунорегулирующих свойств этих препаратов.

Изменение активности Н-СМазы, отражающее интенсивность трансдукции сигнала ИЛ-1Р по СМ пути, является информативным показателем, который может быть использован для тестирования эффектов действия фармакологических препаратов и различного рода воздействий.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Интерлейкин-ip активирует нейтральную сфингомиелиназу в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей.

2. Иммуностимулирующий ротационный стресс увеличивает активность Н-СМазы в мембранах как нервных клеток, так и тимоцитов мышей, а иммуносупрессирующий комбинированный - вызывает ее угнетение.

3. Модификации уровня эндогенных глюкокортикоидных гормонов в крови, вызванные адреналэктомией у мышей и внутрибрюшинным введением гидрокортизона в низкой и высокой дозах, вызывают изменение активности Н-СМазы в мембранах нервных клеток и тимоцитов.

4. Пептидные иммуномодулирующие препараты вилон и эпиталон активируют Н-СМазу в мембранах нервных и иммунокомпетентных клеток и оказывают нормализующее

13 действие на активность Н-СМазы, измененную при действии ротационного и комбинированного стрессорных воздействий. Пептиды вилон и эпиталон модулируют эффекты действия ИЛ-ip на активность Н-СМазы в мембранах нервных клеток, а вилон - в мембранах тимоцитов мышей.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Пиванович, Ирина Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Интерлейкин-ip оказывает дозозависимое стимулирующее действие на активность Н-СМазы в Р2-фракции коры головного мозга мышей (CBAxC57BL6)Fl с максимумом активности фермента при концентрации цитокина 10"10-10"9М. В концентрации 10"9М ИЛ-1Р активирует Н-СМазу в мембранах тимоцитов мышей.

2. Стрессорные воздействия - иммуностимулирующее и иммуносупрессирующее, индуцирующие повышение уровней кортикостерона и ИЛ-1а в крови мышей, изменяют активность Н-СМазы в мембранной фракции Р2 и мембранах тимоцитов мышей, причем вектор наблюдаемых изменений коррелирует с изменением величины гуморального иммунного ответа.

3. Адреналэктомия у мышей (CBAxC57BL6)Fl, вызывающая падение уровня кортикостерона в сыворотке крови практически до нулевых значений и повышение концентрации ИЛ-1а в плазме крови мышей, вызывает увеличение активности Н-СМазы в Р2-фракции коры головного мозга мышей. В Р2-фракции коры головного мозга ложнооперированных мышей активность Н-СМазы угнетается. В мембранах тимоцитов мышей увеличение активности Н-СМазы наблюдается в группах адреналэктомированных и ложнооперированных животных.

4. При в/бр введении мышам гидрокортизона в низкой (0,3 мкг/г массы) и высокой (50 мкг/г массы) дозах, сопровождающимся увеличением концентрации в крови кортикостерона и ИЛ-1а, происходит активация Н-СМазы в Р2-фракции коры головного мозга и мембранах тимоцитов мышей.

5. Синтетический глюкокортикоидный препарат дексаметазон в концентрации 10~8 М в условиях in vitro активирует Н-СМазу в Р2-фракции коры головного мозга мышей.

6. Низкомолекулярные синтетические пептиды вилон и эпиталон в условиях in vitro активируют Н-СМазу в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей. При сочетанном

122 действии с рИЛ-1 Р в условиях in vitro вилон и эпиталон модулируют стимулирующее действие рИЛ-1 Р на активность Н-СМазы в Р2-фракции коры головного мозга мышей. Вилон в концентрации 50 нг/мл совместно с рИЛ-1 р оказывает стимулирующее действие на активность Н-СМазы в мембранах тимоцитов мышей.

7. Вилон и эпиталон в диапазоне концентраций 0,1 нг/мл - 100 нг/мл в условиях in vitro нормализуют активность Н-СМазы, измененную под действием ротационного стресса в мембранах тимоцитов мышей и комбинированного стресса - в мембранной фракции Р2, а вилон - и в мембранах тимоцитов стрессированных животных.

8. Изменение активности нейтральной сфингомиелиназы в мембранах нервных и иммунокомпетентных клеток, отражающее интенсивность трансдукции сигнала ИЛ-ip по сфингомиелиновому пути, может рассматриваться как информативный показатель развития стресс-индуцированных нарушений функций иммунной системы.

123

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Пиванович, Ирина Юрьевна, 2002 год

1. Александров В.Н. Гуморальный иммунный ответ после травмы различной тяжести // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1983. - № 4. - С.70-73.

2. Алесенко А.В., Бабенко Н.А., Пушкарева М.Ю., Никитин В.Н. Сравнительная оценка уровня сфингомиелиназной активности в ядрах клеток печени и в мозге // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1989. - Т. 108, № 9. - С.287-289.

3. Анисимов В.Н. Физиологические функции эпифиза (геронтологический аспект) // Рос. физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 1997. - Т.83, № 8. - С.1-13.

4. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. 1986. - Т.51. - Вып.4. - С.531-545.

5. Бабенко Н.А. Регуляция активности сфингомиелиназы и фосфолипазы С плазматических мембран клеток печени крыс разного возраста // Биохимия. 1991. -Т.56. - Вып.2. - С.346-353.

6. Вязов О.В., Ходжаева Ш.Х. Руководство по иммунологии. М.: Медицина, 1973. С.3-13.

7. Гончаров Н.П., Воронцов В.И., Кадия Г.К., Антоничев А.В., Бутнев В.Н. Изучение гормональной функции надпочечников и половых желез в опытах на обезьянах // Вестник АМН СССР. 1977. - № 8. - С. 13-20.

8. Ивантер Э.В., Коросов А.В. Основы биометрии. Петрозаводск: Изд. ПГУ, 1992168 с.

9. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. -С.-Пб.: Гиппократ, 1992. 256 с.

10. Киселева Е.П., Огурцов Р.П., Попова О.Я., Фрейдлин И.С., Малинин В.В., Хавинсон В.Х. Сравнительная характеристика двух пептидных иммуномодуляторов // Иммунология. 1999. - № 2. - С.23-26.

11. Корнева Е.А., Шанин С.Н., Рыбакина Е.Г. Интерлейкин-1 в реализации стресс-индуцированных изменений функций иммунной системы // Рос. физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 2000. - Т.86, № 3. - С.292-302.

12. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. Л.: Наука, 1988. - 251 с.

13. Лесникова М.П. Циклические нуклеотиды лимфоцитов селезенки в реализации влияния глюкокортикоидных гормонов на иммунный ответ // Автореф. дис. . канд. биол. наук. 1987.-Л.-20 с.

14. Лесникова М.П., Рыбакина Е.Г., Козинец И.А., Фомичева Е.Е., Шхинек Э.К. Сочетанное действие глюкокортикоидных гормонов и интерлейкина 1 на развитие иммунного ответа // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1990. - Т.2. - С.422-424.

15. Лесникова М.П., Шхинек Э.К. Влияние глюкокортикоидных гормонов на реакции циклазных систем клеток селезенки, вызванные антигеном у крыс и мышей // Физиол. журн. СССР им. И.М.Сеченова. 1986. - Т.72, № 2. - С.214-220.

16. Маничева О.А., Барнаулов О.Д. Методы получения экспериментальных деструкций желудка у мышей // Использование моделей патологических состояний при поиске биологически активных препаратов. Матер. Всесоюзн. науч. конф,- М., 1983. 4.1.-С.102-103.

17. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и роль в нем стресс-реакции, основные стадии стресса // Физиология адаптационных процессов. М.: Наука, 1986. - С.77-123.

18. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Характеристика и изучение механизма действия фактора тимуса (тимарина) // ДАН СССР. 1978. - Т.240, № 4. - С.1004-1007.

19. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Кожемякин A.JL, Кожемякин JI.A. Влияние полипептидного фактора тимуса на систему циклических нуклеотидов иммунокомпетентных клеток // Вопр. мед. химии. 1982. - Т.28, № 4. - С. 114-118.

20. Рыбакина Е.Г. Интерлейкин 1 и его роль как регуляторного лейкопептида в механизмах развития защитных реакций организма // Иммунофизиология / Под ред. Е.А.Корневой. СПб.: Наука, 1993. - С. 605-634.

21. Рыбакина Е.Г. Интерлейкин-1 в молекулярных механизмах нейроиммунных взаимодействий // Автореф. дис. . докт. биол. наук. 2001. - СПб. - 44 с.

22. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме: (пер. с англ.) / Под ред. М.Г.Дурмишьяна. М.: Медицина, 1960. - 254 с.

23. Сергеев П.В. Механизмы взаимодействия глюкокортикоидов с клетками тимуса // Иммунофизиология / Под ред. Е.А.Корневой. СПб.: Наука, 1993. - С.510-519.

24. Туманова С.Ю. Липиды центральной нервной системы и структура клеточных мембран // Нейрохимия / Под ред. И.П.Ашмарина и П.В.Стукалова. М.: Институт Биомедицинской Химии РАМН, 1996. - С.96-144.

25. Фомичева Е.Е., Рыбакина Е.Г. Физиологический анализ стрессиндуцированного изменения супрессорной активности Т-лимфоцитов у мышей // Рос. физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 1998. - Т.84, № 8. - С.747-754.

26. Фролов Б.А., Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Функции иммунной системы при действии чрезвычайных раздражителей на организм // Иммунофизиология / Под ред. Е.А.Корневой. СПб.: Наука, 1993. - С. 418-464.

27. Шхинек Э.К., Рыбакина Е.Г., Корнева Е.А. Интерлейкин 1 в реализации иммуннонейроэндокринных связей // Успехи соврем, биол. 1993. - Т.113, № 1. - С. 95-106.

28. Adam-Klages S., Adam D., Wiegmann K., Struve S., Kolanus W., Schneider-Mergener J., Kronke M. FAN, a novel WD-repeat protein, couples the p55 TNF-receptor to neutral sphingomyelinase // Cell. 1996. - Vol.86, № 6. - P.937-947.

29. Albi E., Magni M.P. Chromatin neutral sphingomyelinase and its role in hepatic regeneration // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol.236, № 1. - P.29-33.

30. Andrieu-Abadie N., Carpentier S., Salvayre R., Levade T. The tumor necrosis factor-sensitive pool of sphingomyelin is resynthesized in a distinct compartment of the plasma membrane // Biochem. J. (Brit.) 1998. - Vol.333. - P.91-97.

31. Bakouche O., Brown D.C., Lachman L.B. Subcellular localization of human monocyte interleukin 1: evidence for an inactive precursor molecule and a possible mechanism for IL-1 release // J. Immunol. 1987. - Vol.138. - P.4249-4255.

32. Ballou L.R. Sphingolipids and cell function // Immunology Today. 1992. - Vol.13, № 9. -P.339-341.

33. Ballou L.R., Laulederkind S.J.F., Rosloniec E.F., Raghow R. Ceramide signalling and the immune response // Biochim. Biophys. Acta. 1996. - Vol.1301. - P.273-287.

34. Bankers-Fulbright J.L., Kalli K.R., McKean D J. Interleukin-1 signal transduction // Life Sci. 1996. - Vol.59, № 2. - P.61-83.

35. Bateman A., Sigh A., Krai Т.Н., Solomon S. The immunohypothalamic-pituitary-adrenal axis // Endocrine Rev. 1989. - Vol.10. - P. 92-111.

36. Beeson P.B. Temperature-elevating effect of a substance obtained from polymorphonuclear leukocytes // J. Clin. Invest. 1948. - Vol.27. - P.524-534.

37. Blalock J.E., Smith E.M. Complete regulatory loop between the immune and neuroendocrine system // Fed. Proc. 1985. - Vol.44, N1. - P. 108-111.

38. Brindley D.N., Abousalham A., Kikuchi Yu., Wang C.-N., Waggoner D.W. "Cross-talk" between the bioactive glycerolipids and sphingolipids in signal transduction // Biochem. Cell Biol. 1996. - Vol.74. - P.469-476.

39. Bristulf J. Interleukin-1 receptors and their ligands // Doctoral dissertation. 1995. -Stockholm, Sweden. - P. 1-67.

40. Brogi A., Strazza M., Melli M., Costantino-Ceccarini E. Induction of intracellular ceramide by interleukin-1 beta in oligodendrocytes // J. Cell. Biochem. 1997. - Vol.66, № 4. - P.532-541.

41. Brooks J.W., Mizel S.B. Interleukin-1 signal transduction // Eur. Cytokine Netw. 1994. -Vol.5, № 6. - P.547-561.

42. Buckingham J.C. Stress and the neuroendocrine-immune axis: the pivotal role of glucocorticoids and lipocortin 1 // Brit. J. Pharmacol. 1996. - Vol.118. - P.1-19.129

43. Campbell V., Lynch M.A. The role of ceramide in the modulation of intracellular Ca2+ levels by interleukin ip in rat cortical synaptosomes // Cytokine. 2000. - Vol.12, № 5. - P.487-490.

44. Cannon J.G., Dinarello C.A. Increased plasma interleukin-1 activity in women after ovulation // Science. 1985. - Vol.227. - P.1247-1249.

45. Cannon J.G., Evans W.J., Hughes V.A., Meredith C.N., Dinarello C.A. Physiological mechanisms contributing to increased interleukin-1 secretion // J. Appl. Physiol. 1986. -Vol.61.-P. 1869-1874.

46. Cannon J.G., Fielding R.A., Fiatarone M.A., Orencole S.F., Dinarello C.A., Evans W.J. Increased interleukin ip in human skeletal muscle after exercise // Am. J. Physiol. 1989. -Vol.257.-P.R451-R455.

47. Cannon J.G., Tompkins R.G., Gelfand J.A. et al. Circulating interleukin-1 and tumor necrosis factor in septic shock and experimental endotoxin fever // J. Infect. Dis. 1990. - Vol.161. -P.79-84.

48. Cao Z., Henzel W.J., Gao X. IRAK: A kinase associated with the interleukin-1 receptor // Science. 1996. - Vol.271. - P. 1128-1131.

49. Cerretti D.P., Kozlosky C.J., Mosley В., Nelson N., Van Ness K., Greenstreet T.A. et al. Molecular cloning of the IL-ip processing enzyme // Science. 1992. - Vol.256. - P.97-100.

50. Chao C.P., Laulederkind S.J.E., Ballou L.R. Sphingosine-mediated phosphatidylinositol metabolism and calcium mobilization // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.26, № 8. - P.5849-5856.

51. Chatterjee S. Neutral sphingomyelinase // Adv. Lipid Res. 1993. - Vol.26. - P.25-48.

52. Chedid M., Shirakawa F., Naylor P., Mizel S.B. Signal transduction pathway for IL-1. Involvement of a pertussis toxin-sensitive GTP-binding protein in the activation of adenylate cyclase//J. Immunol. 1989. - Vol.142. - P.4301-4306.

53. Chen E.H., Gadina M., Galon J., Chen M., O'Shea J.J. Not just another meeting: the coming of age of JAKs and STATs // Immunology Today. 1998. - Vol.19, № 8. - P.338-341.

54. Chen Y.Z., Hua S.Y., Wang C.A., Wu L.G., Gu Q., Xing B.R. An electrophysiological study on the membrane receptor-mediated action of glucocorticoids in mammalian neurons // Neuroendocrinol. 1991. - Vol.53 (Suppl.l). - P.25-30.

55. Clark M.A., Ozgur L.E., Conway T.M., Dispoto J., Crooke S.T., Bomalaski J.S. Cloning of a phospholipase A2-activating protein // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol.88. -P.5418-5422.

56. Colotta F., Re F., Muzio M., Bertini R., Polentarutti N., Sironi M. et al. Interleukin-1 type II receptor: a decoy target for IL-1 that is regulated by IL-4 // Science. 1993. - Vol.261. -P.472-475.

57. Del Rey A., Besedovsky H.O., Sorkin E., Dinarello Ch. Immunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones // 2nd Intern. Workshop on NIM. Scientific Programme and Abstracts. Dubrovnik. 1986. - P.9.

58. Dinarello C.A. Biology of interleukin-1 // FASEB J. 1988. - Vol.2. - P. 108-115. Dinarello C.A. Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism // Blood. - 1991. - Vol.8. -P.1627-1652.

59. Dinarello C.A., Wolff S.M. The role of interleukin-1 in disease // The New Engl. J. Med. -1993. Vol.328. -P.106-113.

60. Dinarello C.A. Interleukin-1 // The Cytokine Handbook, 3rd ed. / Ed. A.W.Thomson. -Academic Press, UK, 1998. P.35-72.

61. Donnelly R.P., Fenton M.J., Kaufman J.D., Gerrard T.L. IL-1 expression in human monocytes is transcriptionally and posttranscriptionally regulated by IL-4 // J. Immunol. -1991. Vol.146.-P.3431-3436.

62. Dower S.K., Fanslow W., Jacobs C., Waugh S., Sims J.E., Widmer M.B. Interleukin-1 antagonists // Ther. Immunol. 1994. - Vol.1. - P.l 13-122.

63. Dressier K.A., Kolesnick R.N. Ceramide 1-phosphate, a novel phospholipid in human leukemia (HL-60) cells//J. Biol. Chem. 1990. - Vol.265, № 25.-P. 14917-14921.

64. Dressier К., Mathias S., Kolesnick R. Tumor necrosis factor-a activates the sphingomyelin signal transduction pathway in a cell-free system // Science. 1992. - Vol.255. - P.1715-1718.

65. Duan R.D., Nilsson A. Purification of a newly identified alkaline sphingomyelinase in human bile and effects of bile salts and phosphatidylcholine on enzyme activity // Hepathology. -1997. Vol.24. -P.823-830.

66. Dunn A.J. Role of cytokines in infection-induced stress // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1992. -Vol.697.-P. 189-202.

67. Dunn A.J. Cytokine activation of the HP A axis // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. - Vol.917. -P.608-617.

68. Eastgate J.A., Symons J.A., Wood N.C., Grinlinton F.M., di GFS, Duff G.W. Correlation of plasma interleukin 1 levels with disease activity in rheumatoid arthritis // Lancet. 1988. -Vol.2.-P.706-709.

69. Freshney N.W., Rawlinson L., Guesdon F., Jones E., Cowley S., Hsuan J., Saklatvala J. Interleukin-1 activates a novel protein cascade that results in the phosphorilation of hsp27 // Cell. 1994. - Vol.78. - P.1039-1049.

70. Galve-Roperh I., Haro A., Diaz-Laviada I. Induction of nerve growth factor synthesis by sphingomyelinase and ceramide in primary astrocyte cultures // Mol. Brain Res. 1997. -Vol.52. - P.90-97.

71. Gery I., Gerson R., Waksman B. Potentiation of the T-lymphocyte response to mitogens. I. The responding cell // J. Exp. Med. 1972. - Vol.136. - P. 128-142.

72. Goldstein A.L., Slater F.D., White A. Preparation, assay and partial purification of a thymic lymphocytopoietic factor (thymosin) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1966. - Vol.56. -P.1010-1017.133

73. Gomez-Munoz A., Waggoner D.W., O'Brien L., Brindley D.N. Interaction of ceramides, sphingosine, and sphingosine-1 -phosphate in regulating DNA synthesis and phospholipase D activity//J. Biol. Chem. 1995b. - Vol.270. - P.26318-26325.

74. Gomez-Munoz A., Frago L.M., Alvarez L., Varela-Nieto I. Stimulation of DNA synthesis by natural ceramide 1-phosphate // Biochem. J. 1997. - Vol.325 (part 2). - P.435-440.

75. Greenfeder S.A., Nunes P., Kwee L, Labow M., Chizzonite R.A., Ju G. Molecular cloning and characterization of a second subunit of the interleukin 1 receptor complex // J. Biol. Chem. 1995. - Vol.270. - P.13757-13765.

76. Gronich J., Konieczkowski M., Gelb M.H., Nemenoff R.A., Sedor J.R. Interleukin-la causes a rapid activation of cytosolic phospholipase A2 by phosphorylation in rat mesangial cells // J. Clin. Invest. 1994. - Vol.93. - P.1224-1233.

77. Grotz M.R., Pape H.C., van Griesven M., Stalp M., Rohde F., Bock D., Krettek C. Glycine reduces the inflammatory response and organ damage in a two-hit sepsis model in rats // Shock. 2001. - Vol.16, № 2. - P.l 16-121.

78. Guida S., Heguy A., Melli M. The chicken IL-1 receptor: differential evolution of the cytoplasmic and extracellular domains // Gene. 1992. - Vol.111. - P.239-243.134

79. Gunther С., Rollinghoff M., Beuscher H.U. Proteolysis of the native murine IL-1 beta precursor is required to generate IL-1 beta bioactivity // Immunobiology. 1989. - Vol.178, № 4-5. P.436 - 448.

80. Hadden J.W. Cyclic nucleotides and related mechanisms in immune regulation: a mini review // Immunoregul. Proc. Workshop. New York, London. 1983. - P.201-230.

81. Hadley A.J., Rantle C.M., Buckingham J.C. Thymulin stimulates corticotrophin release and cyclic nucleotide formation in the rat anterior pituitary gland // Neuroimmunomodulation. -1997. Vol.4.-P.62-69.

82. Haimovitz-Friedman A., Kan C.C., Ehleiter D., Persaud R.S., McLoughlin M., Fuks Z., Kolesnick R.N. Ionizing radiation acts on cellular membranes to generate ceramide and initiate apoptosis // J. Exp. Med. 1994. - Vol.180, № 2. - P.525-535.

83. Hale K.D., Ghanta V.K., Gauthier D.K., Hiramoto R.N. Effects of rotational stress of different duration on NK cells activity, proinflammatory cytokines and POMC-derived peptides in mice // Neuroimmunomodulation. 2001. - Vol.9. - P.34-40.

84. Hannun Y.A. The sphingomyelin cycle and the second messenger function of ceramide // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269, № 5. - P.3125-3128.

85. Heguy A., Baldary C.T., Macchia G., Telford J.L., Melli M. Amino acids conserved in interleukin-1 receptors (IL-IRs) and Drosophila toll protein are essential for IL-1R signal transduction // J. Biol. Chem. 1992. - Vol.267. - P.2605-2609.

86. Hinkovska-Galcheva V., Kjeldsen L., Mansfield P.J., Boxer L.A., Shayman J.A., Suchard S.J.

87. Activation of a plasma membrane-associated neutral sphingomyelinase and concomitant135ceramide accumulation during IgG-dependent phagocytosis in human polymorphonuclear leukocytes // Blood. 1998. - Vol.91, № 12. - P.4761-4769.

88. Hirshfeld D., Loyter A. Sphingomyelinase of chicken erythrocyte membranes // Arch. Biochem. Biophys. 1975. - Vol.167. - P. 186-192.

89. Hodgson D.M., Yrmiya R., Chiappelli F., Taylor A.N. Intracerebral interleukin-1(3 impairs response to tumor invasion: involvement of adrenal catecholamines // Brain Res. 1999. -Vol.816. -P.200-208.

90. Hofmann K., Tomiuk S., Wolff G., Stoffel W. Cloning and characterization of the mammalian brain-specific, Mg2+-dependent neutral sphingomyelinase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol.97, №11,- P.5895-5900.

91. Hofmeister R., Wiegmann K., Korherr C., Bernardo K., Kronke M., Falk W. Activation of acid sphingomyelinase by interleukin-1 (IL-1) requires the IL-1 receptor accessory protein // J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272. - P.27730-27736.

92. Hopp T.P. Evidence from sequence information that the interleukin-1 receptor is a transmembrane GTPase // Protein Sci. 1995. - Vol.4, № 9. - P.1851-1859.

93. Hostetler K.Y., Yazaki P.J. The subcellular localization of neutral sphingomyelinase in rat liver // J. of Lipid Res. 1979. - Vol.20. - P.456-463.

94. Huang T.L., O'Banion M.K. Interleukin-ip and tumor necrosis factor-alpha suppress dexamethasone induction of glutamine synthetase in primary mouse astrocytes // J. Neurochem. 1998. - Vol.71. - P. 1436-1442.

95. Hurme M., Silijander P., Antilla H. Regulation of interleukin-1(3 production by glucocorticoids in human monocytes: the mechanism of action depends on the activation signal // Biochem. Biophys. Res. Com. 1991.- Vol.180.-P.1383-1389.

96. Huwiler A., Pfeilschifter J. Interleukin-1 stimulates de novo synthesis of mitogen-activated protein kinase in glomerular mesangial cells // FEBS Lett. 1994. - Vol.350. - P.135-138.

97. Ito A., Takii Т., Matsumura Т., Onozaki K. Augmentation of type I IL-1 receptor expression and IL-1 signalling by IL-6 and glucocorticoid in murine hepatocytes // J. Immunol. 1999. -Vol.162, N7. - P.4260-4265.

98. Jarvis W.D., Kolesnick R.N., Fornari F.A., Traylor R.S., Gewirtz D.A., Grant S. Induction of apoptotic DNA damage and cell death by activation of the sphingomyelin pathway // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol.91, N1. - P.73-77.

99. Jayadev S., Linardic C.M., Hannun Yu.A. Identification of arachidonic acid as a mediator of sphingomyelin hydrolysis in response to tumor necrosis factor a // J. Biol. Chem. 1994. -Vol.269, № 8.-P.5757-5763.

100. Jerne K.N., Nordin A.A. Plaque formation by single antibody-producing cells // Science. -1963.-Vol.140.-P.405-407.

101. Kastin A.J., Pan W., Maness L.M., Banks W.A. Peptides crossing the blood-brain barrier: some unusual observations // Brain Res. 1999. - Vol.848. - P.96-100.

102. Kaszkin M., Huwiler A., Scholz K., van den Bosch H., Pfeilschifter J. Negative regulation of interleukin-1 beta-activated neutral sphingomyelinase by protein kinase С in rat mesangial cells//FEBS Lett. 1998.-Vol.440.-P. 163-166.137

103. Kawasaki S., Moriguchi R., Sekiya K., Nakai Т., Ono E., Kume K., Kawahara K. The cell envelope structure of the lipopolysaccharide-lacking gram-negative bacterium Sphingomonas paucimobilis II J. Bacteriol. 1994. - Vol.176, № 2. - P.284-290.

104. Kester M., Siomonson M.S., Mene P., Sedor J.R. Interleukin-1 generates transmembrane signals from phospholipids through novel pathways in cultured rat mesangial cells // J. Clin. Invest. 1989. - Vol.83. - P.718-723.

105. Khavinson V.K., Kvetnoii I.M. Peptide bioregulators inhibit apoptosis // Bull. Exp. Biol. Med. 2000. - Vol.130, № 12. - P.l 175-1176.

106. Khavinson V., Goncharova N., Lapin B. Synthetic tetrapeptide epitalon restores disturbed neuroendocrine regulation in senescent monkeys // Neuroendocrinol. Lett. 2001. - Vol.22, № 4. - P.251-254.

107. Koch В., Lutz-Bucher В., Briaud В., Mialhe C. Specific interaction of corticosterone with binding sites in the plasma membranes of the rat anterior pituitary gland // J. Endocrinol. -1978. Vol.79, № 2. - P.215-222.

108. Koizumi K., Kano-Tanaka K., Shimizu S., Nishida K., Yamanaka N., Ota K. Lipids of plasma membranes from rat thymic lymphoid cells: deficiency of sphingomyelin // Biochim. Biophis. Acta. 1980. - Vol.619, № 2. - P.344-352.

109. Kolesnick R.N. 1,2-Diacylglycerols but not phorbol esters stimulate sphingomyelin hydrolysis in GH3 pituitary cells //J. Biol. Chem. 1987. - Vol.262, № 35. - P.16759-16762.

110. Kolesnick R. Signal transduction through the sphingomyelin pathway // Mol. Chem. Neuropathol. 1994. - Vol.21, № 2-3. - P.287-297.138

111. Kolesnick R., Golde D. The sphingomyelin pathway in tumor necrosis factor and interleukin-1 signaling // Cell. 1994. - Vol.77. - P.325-328.

112. Корр E.B., Medzhitov R. The Toll-receptor family and control of innate immunity // Curr. Opin. Immunol. 1999. - Vol.11. - P. 13-18.

113. Koppenhoefer U., Brenner В., Lang F., Gulbins E. The CD40-ligand stimulates T-lymphocytes via the neutral sphingomyelinase: a novel function of the CD40-ligand as signalling molecule // FEBS Lett. 1997. - Vol.414. - P.444-448.

114. Korneva E., Rybakina E., Fomicheva E., Kozinets I., Shkhinek E. Altered Interleukin 1 production in mice exposed to rotation stress // Int. J. Tissue React. 1992. - Vol.14. -P.219-224.

115. Korneva E.A., Rybakina E.G., Orlov D.S., Shamova O.V., Shanin S.N., Kokryakov V.N. Interleukin-1 and defensins in thermoregulation, stress and immunity // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1997.-Vol.813.-P.465-473.

116. Kracht M., Truong O., Totty N.F., Shiroo M., Saklatvala J. Interleukin-la activates two forms of p54a mitogen-activated protein kinase in rabbit liver // J. Exp. Med. 1994. - Vol.180. -P.2017-2027.

117. Kuida K„ Lippke J.A., Ku G., Harding M.W., Livingston D.J., Su M.S.-S., Flavell R.A. Altered cytokine export and apoptosis in mice deficient in interleukin-1(3 converting enzyme // Science. 1995. - Vol.267. - P.2000-2003.139

118. Kuno К., Sukegawa К., Ishikawa Y., Orii Т., Matsushima K. Acid sphingomyelinase is not essential for the IL-1 and tumor necrosis factor receptor signaling pathway leading to NF-kB activation // Int. Immunol. 1994. - Vol.6, № 8. - P.1269-1272.

119. Lapetina E.G., Soto E.F., De Robertis E. Gangliosides and N-acethyl-cholinesterase in isolated membranes of the rat brain cortex // Biochim. Biophys. Acta. 1967. - Vol.135. -P.33-43.

120. Larocca J.N., Farooq M., Norton W.T. Induction of oligodendrocyte apoptosis by C2-ceramide // Neurochem. Research. 1997. - Vol.22. - P.529-534.

121. Laulederkind S.J., Bielawska A., Raghow R., Hannun Y.A., Ballou L.R. Ceramide induces interleukin 6 gene expression in human fibroblasts // J. Exp. Med. 1995. - Vol.182. - P.599-604.

122. Li L., Cousart S., Hu J., McCall C.E. Characterization of IRAK in normal and endotoxin tolerant cells // J. Biol. Chem. 2000. - Vol.275. - P.23340-23345.

123. Li P., Allen H., Banerjee S., Franklin S., Herzog L., Johnston C. et al. Mice deficient in interleukin-l(3-converting enzyme are defective in production of mature IL-1(3 and resistant to endotoxic shock // Cell. 1995. - Vol.80. - P.401-411.

124. Licinio J., Frost P. The neuroimmune-endocrine axis: pathophysiological implications for the central nervous system cytokines and hypothalamus-pituitary-adrenal hormone dynamics // Braz. J. Med. Biol. Res. 2000. - Vol.33, № 10. - P.l 141-1148.

125. Linardic C.M., Hannun Y.A. Identification of a distinct pool of sphingomyelin involved in the sphingomyelin cycle // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269, № 38. - P.23530-23537.140

126. Liposits Z., Bohn M.C. Association of glucocorticoid receptor immunoreactivity with cell membrane and transport vesicles in hippocampal and hypothalamic neurons of the rat // J. Neurosci. Res. 1993. - Vol.35, № 1.-P.14-19.

127. Lister M.D., Crawford-Redick C.L., Loomis C.R. Characterization of the neutral pH-optimum sphingomyelinase from rat brain: inhibition by copper II and ganglioside GM3 // Biochim. Biophys. Acta. 1993.-Vol. 1165, №3.-P.314-320.

128. Liu В., Hannun Y.A. Inhibition of the neutral magnesium-dependent sphingomyelinase by glutathione // J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272. - P.16281-16287.

129. Liu В., Obeid L.M., Hannun Y.A. Sphingomyelinases in cell regulation // Sem. in Cell & Developmental biol. 1997. - Vol.8. - P.311 -322.

130. Liu C.C., Chien C.H., Lin M.T. Glucocorticoids reduce Interleukin-1 concentration and result in neuroprotective effects in rat heatstroke // J. Physiol. 2000. - Vol.527, part 2. - P.333-343.

131. Loddick S.A., Liu С., Такао Т., Hashimoto K., De Souza E.B. Interleukin-1 receptors: cloning studies and role in central nervous system disorders // Brain Res. Rev. 1998. -Vol.26.-P.306-319.

132. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent//J. Biol. Chem. 1951. - Vol.193. - P.265-275.

133. Lozanski G., Berthier F., Kushner I. The sphingomyelin-ceramide pathway participates in cytokine regulation of C-reactive protein and serum amyloid A, but not alpha-fibrinogen // Biochem. J. -1997. Vol.328, Pt.l.-P.271-275.

134. Lukiw W.J., Martinez J., Pelaez R.P., Bazan N.G. The interleukin-1 type 2 receptor gene displays immediate early gene responsiveness in glucocorticoid-stimulated human epidermal keratinocytes // J. Biol. Chem. 1999. - Vol.274, № 13. - P.8630-8638.

135. Ma X.C., Chen L.T., Oliver J., Horvath E., Phelps C.P. Cytokine and adrenal axis responses to endotoxin // Brain Res. 2000. - Vol.861. - P. 135-142.141

136. Major C.D., Gao Z.Y., Wolf B.A. Activation of the sphingmyelinase/ceramide signal transduction pathway in insulin-secreting beta cells: role in cytokine-induced beta-cell death // Diabetes. 1999. - Vol.48. - P. 1372-1380.

137. Malinowsky D., Lundkvist J., Laye S., Bartfai T. Interleukin-1 receptor accessory protein interacts with the type II interleukin-1 receptor // FEBS Lett. 1998. - Vol.429. - P.299-302.

138. Maness L.M., Kastin A.J., Banks W.A. Relative contributions of a CVO and the microvascular bed to delivery of blood-borne IL-la to the brain // Am. J. Physiol. 1998. -Vol.275.-P.E207-E212.

139. Manthey C.L., Schuchman E.H. Acid sphingomyelinase-derived ceramide is not required for inflammatory cytokine signalling in murine macrophages // Cytokine. 1998. - Vol.10, № 9.- P.654-661.

140. Martin M., Resh K. Interleukin-1 is more then a mediator between leukocytes // TIPS. 1988.- Vol.9. P.171-177.

141. Mathias S., Kolesnick R. Ceramide: a novel second messenger // Adv. Lipid Res. 1993. -Vol.25.-P.65-90.

142. Mathias S., Younes A., Kan C.-C., Orlow I., Joseph C., Kolesnick R.N. Activation of the sphingomyelin signaling pathway in intact EL4 cells and in a cell-free system by IL-ip // Science. 1993. - Vol.259, № 5094. - P.519-522.

143. McGillis J.P., Hall N.R., Goldstein A.L. Thymosin fraction 5 (TF5) stimulates secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) from cultured rat pituitaries // Life Sci. 1988. -Vol.42.-P.2259-2268.142

144. McKenzie F.R. Basic techniques to study G-protein function // Stockholm University, Stockholm, Sweden. 1993.-98 P.

145. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Kopp E., Stadlen A., Chen C., Ghosh S., Janeway C.A.Jr. MyD88 is an adaptor protein in the hToll/IL-1 receptor family signaling pathways // Mol. Cell. 1998. - Vol.2. - P.253-258.

146. Mizel S.B. Cyclic AMP and interleukin-1 signal transduction // Immunology Today. 1990. -Vol.11.-P.390-391.

147. Moolenaar W.H. Lysophosphatidic acid, a multifunctional phospholipid messenger // J. Biol. Chem. 1995. - Vol.270. - P.12949-12952.

148. Mosley В., Urdal D.L., Prickett K.S., Larsen A., Cosman D., Conlon P.J. et al. The interleukin-1 receptor binds the human interleukin-1 a precursor but not the interleukin-1 (3 precursor // J. Biol. Chem. 1987. - Vol.262. - P.2941-2944.

149. Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunctions // Int. J. Immunopharmacol. 1997. - Vol.19, № 9/10. - P.501-505.

150. Murayama Т., Ui M. Phosphatidic acid may stimulate membrane receptors mediating adenylate cyclase inhibition and phospholipid breakdown in 3T3 fibroblasts // J. Biol. Chem. 1987. - Vol.262. - P.5522-5529.143

151. Neveu P.J., Liege S. Mechanisms of behavioral and neuroendocrine effects of interleukin-1 in mice // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. - Vol.917. - P.175-185.

152. Oates K.K., Goldstein A.L. Thymosins: hormones of thymus gland // TIPS. 1984. - Vol.5. -P.347-352.

153. Obeid L.M., Linardic C.M., Karolak L.A., Hannun Yu.A. Programmed cell death induced by ceramide // Science. 1993. - Vol.259. - P. 1769-1771.

154. O'Connor T.M., O'Halloran D.J., Shanahan F. The stress response and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: from molecule to melancholia // QIM. 2000. - Vol.93. - P.323-333.

155. Okazaki Т., Bell R.M., Hannun Yu.A. Sphingomyelin turnover induced by vitamin D3 in HL~ 60 cells// J. Biol. Chem. 1989.-Vol.264.-P. 19076-19080.

156. O'Neill L.A.J., Bird T.A., Saklatvala J. Interleukin-1 signal transduction // Immunology Today. 1990. -Vol.11. - P.392-394.

157. O'Neill L.A., Dinarello C.A. The IL-1 receptor/toll-like receptor superfamily: crucial receptors for inflammation and host defense // Immunology Today. 2000. - Vol.21. -P.206-209.

158. O'Neill L.A., Greene C. Signal transduction pathways activated by the IL-1 receptor family: ancient signaling machinery in mammals, insects and plants // J. Leukoc. Biol. 1998. -Vol.63.-P.650-657.

159. Oppenheim J.J., Kovacs E.J., Matsushima K. et al. There is more than one interleukin 1 // Immunology Today. 1986. - Vol.7. - P.45-56.144

160. Pahan К., Khan M., Singh I. Interleukin-10 and interleukin-13 inhibit proinflammatory cytokine-induced ceramide production through the activation of phosphatidylinositol 3-kinase // J. Neurochem. 2000. - Vol.75. - P.576-582.

161. Perry D.K., Hannun Y.A. The role of ceramide in cell signaling // Biochim. Biophys. Acta. -1998.-Vol.1436. P.233-243.

162. Pliss G.B., Mel'nikov A.S., Malinin V.V., Khavinson V.K. Inhibitory effect of peptide vilon on the development of induced rat urinary bladder tumors in rats // Bull. Exp. Biol. Med.2001. Vol. 131, № 6. - P.558-560.

163. Pozo E., Martin-Perez J., Stadelmann A., Girard J., Brownell J. Inhibitory action of met-enkephalin on ACTH release in man // J. Clin. Invest. 1980. - Vol.65. - P. 1531-1534.

164. Pushkareva M., Obeid L.M., Hannun Y.A. Ceramide: an endogenous regulator of apoptosis and growth suppression // Immunology Today. 1995. - Vol.16, № 6. - P.294-297.

165. Quan N., He L., Lai W., Shen Т., Herkenharn M. Induction of IkappaBa mRNA expression in the brain by glucocorticoids: a negative feedback mechanism for immune-to-brain signaling // J. Neurosci. 2000. - Vol.20, № 17. - P.6473-6477.

166. Raines M.A., Kolesnick R.N., Golde D.W. Sphingomyelinase and ceramide activate mitogen-activated protein kinase in myeloid HL-60 cells // J. Biol. Chem. 1993. - Vol.268, № 20. -P.14572-14575.

167. Rao B.G., Spence M.W. Sphingomyelinase activity at pH 7.4 in human brain and a comparison to activity at pH 5.0 // J. of Lipid Res. 1976. - Vol.17. - P.506-515.

168. Rollins P., Witham S., Ray K., Thompson N., Sadler H., Smithers N., Grenfell S., Solari R. Modification of biological responses to interleukin-1 by agents that perturb signal transduction pathways // Cytokine. 1991. - Vol.3. - P.42-53.

169. Rook G.A. Glucocorticoids and immune function // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol.13. - P.567-581.

170. Rosoff P.M., Savage N., Dinarello C.A. Interleukin-1 stimulates diacylglycerol production in T lymphocytes by a novel mechanism // Cell. 1988. - Vol.54. - P.73-81.

171. Ruzek M.C., Pearce B.D., Miller A.H., Biron C.A. Endogenous glucocorticoids protect against cytokine-mediated lethality during viral infection // J. Immunol. 1999. - Vol.162, № 6. - P.3527-3533.

172. Rybakina E.G., Fomicheva E.E., Kozinets I.A., Shanin S.N., Orlov D.S., Pivanovich I.Yu. The physiological role of interleukin 1 in stress reaction // Intern. Co-Conference ICEP'95 and ICONE'95. Abstracts. - St.-Petersburg, 1995. - P. 164.

173. Rybakina E.G., Shanin S.N., Kozinets I.A., Fomicheva E.E., Korneva E.A. Cellular mechanisms of cold stress-related immunosuppression and the action of Interleukin-1 // Int. J. Tiss. React. 1997. - Vol. 19. - P. 135-140.146

174. Saba J.D., Obeid L.M., Hannun Y.A. Ceramide: an intracellular mediator of apoptosis and growth arrest // Philosoph. Transact. Royal Soc. of London.-Series B: Biol. Sci. 1996. -Vol.351, № 1336. - P.233-240.

175. Sabbadini R.A., Betto R., Teresi A., Fachechi-Cassano G., Salviati G. The effects of sphingosine on sarcoplastic reticulum membrane calcium release // J. Biol. Chem. 1992. -Vol.267.-P.15475-15484.

176. Safieh-Garabedian В., Dardenne M., Kanaan S.A., Atweh S.F., Jabbur S.J., Saade N.E. The role of cytokines and prostaglandine E2 in thymulin induced hyperalgesia // Neuropharmacology. 2000. - Vol.39. - P. 1653-1661.

177. Schettini G. Interleukin 1 in the neuroendocrine system // PNEI. 1990. - Vol.3. - P. 157166.

178. Schmidt M., Pauels H.G., Lugering N., Lugering A., Domschke W., Kucharzik T. Glucocorticoids induce apoptosis in human monocytes: potential role of IL-1 p // J. Immunol. 1999.- Vol.163.-P.3484-3490.

179. Schneider C., Delorme N., El Btaouri H., Hornebeck W., Haye В., Martiny L. Interleukin-1 p action in porcine thyroid cells involves the ceramide signalling pathway // Cytokine. 2001. -Vol.13. -P.174-178.

180. Shimizu Т., Kawamura Т., Miyaji С., Oya H., Bannai M. et al. Resistance of extrathymic T cells to stress and the role of endogenous glucocorticoids in stress associated immunosuppression // Scand. J. Immunol. 2000. - Vol.51, № 3. - P.285-292.

181. Shinghal R., Scheller R.H., Bajjalieh S.M. Ceramide 1-phosphate phosphatase activity in brain // J. Neurochem. 1993. - Vol.61. - P.2279-2285.147

182. Sims J.E., Dower S.K. Interleukin-1 receptors // Eur. Cytokine Netw. 1994. - Vol.5. -P.539-546.

183. Sims J.E., Gayle M.A., Slack J.L., Alderson M.R., Bird T.A., Giri J.G., Colotta F., Re F., Mantovani A., Shanebeck K. et al. Interleukin 1 signaling occurs exclusively via type I receptor//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993.-Vol.90.-P.6155-6159.

184. Sjoholm A. Ceramide inhibits pancreatic beta-cell insulin production and mitogenesis and mimics the action of interleukin-1 beta // FEBS Lett. 1995. - Vol.367. - P.283-286.

185. Spangelo B.L., Farrimond D.D., Pompilius M., Bowman K.L. Interleukin-1 (3 and thymic peptide regulation of pituitary and glial cell cytokine expression and cellular proliferation // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. - Vol.917. - P.597-607.

186. Spangelo B.L., Judd A.M., Call G.B., Zumwalt J., Gorospe W.C. Role of the cytokines in the hypothalamic-pituitary-adrenal and gonadal axes // Neuroimmunomodulation. 1995. -Vol.2.-P.299-312.

187. Spence M.W., Byers D.M., Palmer F.B., Cook H.W. A new Zn2+-stimulated sphingomyelinase in fetal bovine serum // J. Biol. Chem. 1989. - Vol.264. - P.5358-5363.

188. Spiegel S. Sphingosine-1-phosphate: a prototype of a new class of second messengers // J. Leukoc. Biol. 1999.-Vol.65.-P.341-344.

189. Spiegel S., Milstien S. Sphingosine-1-phosphate: signaling inside and out // FEBS Lett. -2000.-Vol.476.-P.55-57.

190. Stylianou E., O'Neill L.A.J., Rawlinson L., Edbrooke M.R., Woo P., Saklatvala J. Interleukin-1 induces NF-кВ through its type I but not type II receptor in lymphocytes // J. Biol. Chem. 1992. - Vol.267, № 22. - P. 15836-15841.

191. Subramoniam A., Sharma V.P., Seth P.K. Influence of stress on phosphoinositides in rat brain //Neurosci. Lett. 1990.-Vol.109, № 3.-P.331-334.

192. Sunshine G.H., Basch R.S., Coffey R.G., Cohen K.W., Goldstein G., Hadden J.W. Thymopoietin enhances the allogenic response and cyclic GMP levels of mouse peripheral, thymusderived lymphocytes // J. Immunol. 1978. - Vol.120. - P. 1594-1599.

193. Tettamanti G., Prinetti A., Bassi R., Viani P., Giussani P., Riboni L. Sphingoid bioregulators in the differentiation of cells of neural origin // J. of Lipid Mediators and Cell Signalling. -1996. Vol.14. - P.263-275.

194. Thornberry N.A., Bull H.G., Calaycay J.R., Chapman K.T., Howard A.D. Kostura M.J. et al. A novel heterodimeric cysteine protease is required for interleukin-1 beta processing in monocytes // Nature. 1992. - Vol.356. - P.768-774.

195. Tomiuk S., Hofmann K., Nix M., Zumbansen M., Stoffel W. Cloned mammalian neutral sphingomyelinase: functions in sphingolipid signaling? // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol.95, № 7. - P.3638-3643.

196. Tringali G., Dello Russo C., Preziosi P., Navarra P. Interleukin-1 in the central nervous system: from physiology to pathology // Therapie. 2000. - Vol.55. - P. 171-175.

197. Tringali G., Russo C.D., Preziosi P., Navarra P. Hypothalamic interleukin-1 in physiology and pathology // Toxicology Lett. 1998. - Vol.l02-103. - P.295-299.

198. Turnbull A.V., Rivier C.L. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action // Physiol. Rev. 1999. - Vol.79. - P. 1-71.

199. Van Corven E.J., Groenink A., Jalink K., Eihholtz Т., Moolenaar W.H. Lysophosphatidate-induced cell proliferation: identification and dissection of signaling pathways mediated by G proteins // Cell. 1989. - Vol.59. - P.45-54.149

200. Van Corven E.J., van Rijswijk A., Jalink K., van der Bend R.L., van Blitterswijk W.J., Moolenaar W.H. Mitogenic action of lysophosphatidic acid and phosphatidic acid on fibroblasts // Biochem. J. 1992. - Vol.281. - P. 163-169.

201. Wesche H., Henzel W.J., Shillinglaw W., Li S., Cao Z. MyD88: an adapter that requires IRAK to the IL-1 receptor complex // Immunity. 1997a. - Vol.7. - P.837-847.

202. Westwick J.K., Bielawska A.E., Dbaibo G., Hannun Y.A., Brenner D.A. Ceramide activates the stress-activated protein kinases // J. Biol. Chem. 1995. - Vol.270, № 39. - P.22689-22692.

203. White A. Nature and biological activities of thymus hormones: prospects for the future // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1975. - Vol.249. - P.513-530.

204. Wiegers G.J., Reul J.M.H.M. Induction of cytokine receptors by glucocorticoids: functional and pathological significance // TIPS. 1998. - Vol.19. - P. 317-321.

205. Wiegmann K., Schutze S., Machleidt Т., Witte D., Kronke M. Functional dichotomy of neutral and acid sphingomyelinases in tumor necrosis factor signaling // Cell. 1994. -Vol.78. -P.1005-1015.

206. Wilckens Т., De Rijk R. Glucocorticoids and immune function: unknown dimensions and new frontiers // Immunology Today. 1997. - Vol.18. - P. 418-423.

207. Wright S.D., Kolesnick R.N. Does endotoxin stimulate cells by mimicking ceramide? // Immunology Today. 1995. - Vol.16. - P.297-302.

208. Yakir Y., Kook A.I., Schlesinger M., Trainin N. Effect of thymic humoral factor on intracellular levels of cyclic AMP in human peripheral blood lymphocytes // Isr. J. Med. Sci. 1977,-Vol.13. - P.l 191-1196.