Функционализация полисахаридов гидроксаматными, малеинатными и глиоксалатными группами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Гаскарова, Айгуль Рушановна

• Гаскарова, Айгуль Рушановна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Гаскарова, Айгуль Рушановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Литературный обзор. Функционализированные полисахариды: гидроксаматы, азиды, малеинаты и альдегиды

1.1. Гидроксамовые кислоты (гидроксаматы)

1.2. Методы введения гидроксамовой группы

1.2.1. Получение гидроксаматов из карбоновых кислот

1.2.2. Синтез гидроксаматов из эфиров карбоновых кислот

1.2.3. Получение гидроксаматов с использованием ^-гидроксисукцинимидных эфиров карбоновых кислот

1.2.4. Синтез гидроксаматов из амидов, ангидридов и альдегидов

1.3. Азиды полисахаридов

1.4. Малеинаты полисахаридов

1.5. Альдегиды полисахаридов

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Гидроксаматы полисахаридов

2.1.1. Синтез с использованием О-ацилизомочевин полисахаридов

2.1.2. Синтез гидроксаматов в присутствии 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида и ^^-карбонилдиимидазола

2.1.3. Синтез гидроксаматов через О-метиловые эфиры, О-ацилциклогексилизомочевины, амиды и альдегиды

2.2. Азидирование гиалуроновой кислоты, дерматансульфата, каппа-каррагинана и арабиногалактана однореакторным методом

2.3. Синтез малеинатов полисахаридов (без применения органических растворителей)

2.4. Синтез глиоксалатов полисахаридов озонированием малеинатов

2.5. Биологическая активность гидроксаматов полисахаридов

2.5.1. Устойчивость гидроксамата гиалуроновой кислоты к тестикулярной гиалуронидазе

2.5.2. Устойчивость гидроксаматов полиуроновых кислот к Aspergillus

niger

2.5.3. Действие in vitro гидроксамата и конъюгатов гиалуроновой кислоты с биологически активными аминами на фермент матриксную металлопротеиназу-2

2.5.4. Антирадикальная активность гидроксаматов и конъюгатов гиалуроновой

кислоты и гепарина с фенольными соединениями

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Получение, выделение и очистка полисахаридов

3.2. Синтез гидроксаматов полисахаридов

3.2.1. Получение с использованием О-ацилизомочевин

3.2.2. Синтез гидроксаматов в присутствии 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида и ^^-карбонилдиимидазола

3.2.3. Синтез гидроксаматов через О-метиловые эфиры, O-ацилциклогексилизомочевины, амиды и альдегиды

3.3. Азидирование полисахаридов

3.4. Малеинаты полисахаридов

3.5. Малеинирование 1-О-метил-2-амино-2-дезокси-у#-й-глюкопиранозида

3.6. Синтез глиоксалатов 1'n, 1n, 3n, 13n-15n озонированием малеинатов 1'l, 11, 3l, 131-151

3.7. Синтез конъюгатов гиалуроновой кислоты и гепарина

3.8. Определение биологической активности гидроксаматов полисахаридов

3.8.1. Устойчивость гидроксамата гиалуроновой кислоты к тестикулярной гиалуронидазе

3.8.2. Оценка развития Aspergillus niger в растворах гидроксаматов

3.8.3. Определение ингибирующего действия гидроксамата гиалуроновой кислоты и ее конъюгатов на фермент матриксной металлопротеиназы

3.8.4. Антирадикальная активность гидроксаматов гиалуроновой кислоты и

гепарина и их конъюгатов

Выводы

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функционализация полисахаридов гидроксаматными, малеинатными и глиоксалатными группами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы1. Химически модифицированные полисахариды широко применяются во многих отраслях промышленности, среди них текстильная, пищевая, нефтедобывающая, строительная, бумажная, медицинская и косметическая. Такой многотоннажный продукт, как карбоксиметилцеллюлоза, используется для повышения нефтеотдачи, применяется в качестве клея для обоев и зубных протезов, на ее основе разработаны биоматериалы для профилактики спаечной болезни после операций на кишечнике. Нитроцеллюлоза используется для изготовления взрывчатых смесей (пироксилина), лаков и эмалей, ацетат и ксантогенат - для производства ацетатного шелка и вискозного волокна. Гидроксипропилцеллюлоза, ацетат крахмала, гидроксипропилдикрахмалфосфат и другие производные являются пищевыми эмульгаторами и стабилизаторами, а диальдегид клинического декстрана стал основой разрабатываемого в последнее время биосовместимого, биодеградируемого и нетоксичного хирургического клея, адгезивность которого в 4 раза превышает аналогичный показатель фибринового клея.

Химическая модификация (функционализация) предпринимается с целью направленного модулирования физико-химических и биологических свойств полисахаридов и последующей разработки на их основе новых продуктов и материалов многоцелевого назначения. В частности, введение в макромолекулы таких функциональных групп, как гидроксаматная, малеинатная (ненасыщенная) и глиоксалатная (альдегидная) позволяет получать производные, обладающие комплексообразующими, антиоксидантными, противогрибковыми,

биоадгезивными и др. биомедицинскими свойствами. При этом методология синтеза может зависеть от природы полисахарида. В этой связи разработка

1 Автор выражает глубокую благодарность д.х.н., проф., заслуженному деятелю науки РФ В.Н. Одинокову за научные консультации, внимание и помощь, оказанные на всех этапах выполнения работы.

методов функционализации полисахаридов гидроксаматной, малеинатной и глиоксалатной группами, исследование их структуры и свойств представляется актуальной задачей.

Цель исследования. Разработка эффективных методов функционализации гидроксаматными, малеинатными и глиоксалатными (альдегид-гидратными) группами таких водорастворимых полисахаридов, как высоко- и низкомолекулярная гиалуроновая кислота, дерматансульфат, гепарин, альгиновая, полигалактуроновая, полиглюкуроновая, полигулуроновая, полиманнуроновая и карбокси-гиалуроновая кислоты, крахмал, декстран и у#-циклодекстрин.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• разработать пути введения гидроксаматной функции по карбоксильной группе полисахаридов;

• разработать методы получения малеинатов по гидроксильным группам полисахаридов без использования растворителей;

• исходя из малеинатов, разработать озонолитические методики получения глиоксалевых эфиров полисахаридов;

• исследовать структуру функционализированных полисахаридов методами

11-5 1 1

одно- (1Н, 13С) и двумерной (1Н-13С ШОС) спектроскопии ЯМР и разработать методы для определения степени функционализации (замещения).

• провести биологические испытания функционализированных полисахаридов.

Научная новизна. Впервые с использованием в качестве субстратов О-ацилизомочевин (сложноэфирных аддуктов полисахаридов с 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимидом) синтезированы гидроксаматы кислых полисахаридов (полиуроновых кислот) и охарактеризованы содержанием гидроксамовых звеньев. Показано, что повысить эффективность гидроксамирования удается с помощью ультразвуковой обработки, а снизить рН реакции - добавлением ^-гидроксибензотриазола.

Разработаны эффективные, без использования растворителей, методы синтеза малеинатов. Обычным или микроволновым нагреванием реакционной смеси до 100-120оС, в том числе с добавлением 10-50% К2СО3 впервые получены малеинаты гиалуроновой кислоты, гепарина, крахмала, декстрана, ß-циклодекстрина и хитина с высокой степенью конверсии спиртовых групп. Методом ЯМР спектроскопии выявлено, что первичные гидроксильные группы проявляют большую реакционноспособность, чем вторичные. Установлено, что малеинат гепарина, кроме О-малеинатных, содержит ^-малеинатные группы, которые образуются в результате замещения ^-сульфатных групп в звене D-глюкозамина.

Озонированием малеинатов низко- и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты, крахмала, декстрана и циклодекстрина в воде или в смеси вода/метанол впервые получены соответствующие производные глиоксиловой кислоты (глиоксалаты), которые охарактеризованы степенью замещения гидроксильных групп. С помощью спектров HSQC показано, что альдегидные группы в глиоксалатах находятся в гидратированном состоянии (то есть в виде альдегид-гидратных групп).

Практическая значимость. Получены устойчивые к плесневым грибкам Aspergillus niger гидроксаматы полиуроновых кислот, которые могут представить интерес в качестве водорастворимых и биосовместимых консервантов для косметической и фармацевтической продукции. Выявленные антирадикальные свойства и повышенная устойчивость гидроксамата гиалуроновой кислоты к тестикулярной гиалуронидазе и его ингибирующее действие на фермент матриксную металлопротеиназу-2 перспективны в создании лекарственных средств пролонгированного действия, предназначенных для лечения дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата человека и животных. Синтезированные малеинаты и глиоксалаты полисахаридов, способные реагировать с тиольными и аминными группами аминокислот белков и

пептидов, могут найти применение в медицине в качестве биоадгезивных соединений (хирургических клеев).

Апробация работы. Основные результаты исследований представлены на XV Молодежной школы-конференции по органической химии (Уфа, 2012), Всероссийской молодежной конференции «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений» (Уфа, 2012), IX Республиканской конференции «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2012), Всероссийской научной конференции «Теоретические и экспериментальные исследования процессов синтеза, модификации и переработки полимеров» (Уфа, 2013), интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии», (Уфа, 2014), IX Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и технология растительных веществ» (Москва, 2015), II Всероссийской молодежной конференции «Достижения молодых ученых: химические науки» (Уфа, 2016), XIX Молодёжной конференции-школе по органической химии (С.-Петербург, 2016), IV Всероссийской научной конференции «Теоретические и экспериментальные исследования процессов синтеза, модификации и переработки полимеров» (Уфа, 2016), VII Молодежной конференции (Москва, 2017) и Всероссийской молодежной конференции «Достижения молодых ученых: химические науки» (Уфа, 2017).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы три статьи в рецензируемых журналах и тезисы одиннадцати докладов на конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах, включает введение, литературный обзор на тему «Функционализированные полисахариды: гидроксаматы, азиды, малеинаты и альдегиды», обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список сокращений и условных обозначений, список литературы из 179 ссылок и приложение.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ПОЛИСАХАРИДЫ: ГИДРОКСАМАТЫ,

АЗИДЫ, МАЛЕИНАТЫ И АЛЬДЕГИДЫ

Функционализация полисахаридов (ПС), т.е. введение в макромолекулу какой-либо функциональной группы позволяет моделировать физико-химические и биологические свойства ПС и получать из них новые продукты и материалы многоцелевого назначения. В данном обзоре анализируются методы синтеза производных ПС с гидроксамовой, азидной, ненасыщенной и альдегидной функциональностью, приводятся свойства и рассматриваются основные направления их применения.

1.1. Гидроксамовые кислоты (гидроксаматы)

Гидроксамовые кислоты (^-гидроксиамиды) - это органические азотсодержащие соединения общей формулы R-CON(R)OH. Комплексообразующие свойства гидроксамовой группы и ее способность вступать в различные реакции [1] представляют интерес для практического использования в медицине и фармакологии [2-4], сельском хозяйстве [5-8], в ядерной промышленности (для переработки ядерного топлива [9]), синтетической органической химии [10-12].

^-Гидроксиамидная группировка часто встречается в природных биологических объектах - тканях растений, метаболитах бактериального и грибкового происхождения. К примеру, производные 1,4-бензоксазин-3-она (Рисунок 1) выделены из таких зерновых культур, как кукуруза, пшеница и рожь [13], они ингибируют рост грибков Candida albicans, вызывающих кандидоз у человека [14].

2,4 - дигидрокси-7-метокси-1,4-бензоксазин-3-он: R 1 = OCH, R2 = R3 = OH 2,4 - дигидрокси-1,4--бензоксазин-3-он: R1 = H, R2 = R3 = OH

Рисунок 1. Производные бензоксазина.

Гидроксамовые кислоты семейства дефероксамина В и Е производятся бактериями Streptomyces и представляют собой тригидроксамовую кислоту и циклическую гидроксамовую кислоту соответственно (Рисунок 2) [15, 16]. Лекарственное средство дефероксамин В (Десферал) в настоящее время применяется в медицине и предназначено для выведения патологического железа при талассемии, гемосидерозе и гемохроматозе - заболеваниях, характеризующихся повышенным содержанием железа в крови, тканях и органах [17]. Дефероксамин Е (нокардамин) проявляет противоопухолевую активность

Псевдобактины (пиовердины) различного строения продуцируются родом бактерий Pseudomonas [19, 20] микобактины (экзохелин, кобактин) -Mycobacterium [21-23], аэробактин - Escherichia coli [24-26], родохелин, родобактин, гетеробактины - Rhodococcus [27-29] и т.д., и являются сидерофорами (сидерофагами), которые эффективно связывают железо (комплексоны железа) (Рисунок 3). Главная функция сидерофоров бактериальных возбудителей - конкуренция с доступным железом в тканях макроорганизма; в

[18].

O OH

Рисунок 2. Гидроксамовые кислоты семейства дефероксамина.

организме животных и человека они способны образовывать комплексы с железосвязывающими белками, такими как трансферрин, ферритин, лактоферрин и гемоглобин.

Гетеробактин

Рисунок 3. Примеры природных соединений, продуцируемых бактериями и

грибками.

Некоторые из циклических гидроксаматов (7-членных) из класса микобактинов используются как строительные блоки для синтеза мощных антитуберкулезных агентов; среди них кобактин Т (Рисунок 4) и его синтетические аналоги, которые разрабатываются как селективные ингибиторы матриксных металлопротеиназ (ММП) - цинк-зависимых эндопептидаз (ферментов, участвующих в ремоделиривании соединительной ткани человека и

животных; уровень ММП повышается при воспалительных, онкологических и др. заболеваниях, характеризующихся разрушением соединительной ткани) [30, 31].

Пиовердин является антагонистом фитопатогенных микроорганизмов Xanthomonas oryzae, вызывающих бактериоз рисовых культур - заболевания, приводящего к потерям урожая риса до 75% [5]. Противогрибковый препарат GLUTICID, состоящий из пиовердина и салициловой кислоты, эффективен против грибковых патогенов картофеля, семян табака, помидоров [6-8].

Экзохелины, благодаря свойствам ингибировать процессы опосредованного железом окисления в организме (являются ловушками OH-радикалов), перспективны в качестве лекарственных средств для лечения инфаркта миокарда, а также могут использоваться для профилактики атеросклероза, различных видов гипертензии и повреждений сосудов [32, 33]. Амамистатины А и В (из актиномицетов Nocardia asteroides) и их полусинтетические производные (Рисунок 5) показали антираковую активность и цитотоксичность по отношению к злокачественным клеткам при лимфолейкозе. Кроме того, амамистатин A проявил антипролиферативную активность по отношению к опухолевым клеткам MCF-7 молочной железы, A549 - легких и MKN45 - рака желудка [34].

Рисунок 4. Полусинтетические производные кобактина.

i

о

Амамистатин A: R=OMe Амамистатин В: R=H

о

R = Me или H Х = О или NH производные амамистатина В

Рисунок 5. Амамистатин А,

В и их полусинтетические производные

Некоторые макроциклические гидроксаматы, например, верукопептин (19-членный) из Actinomadura verrucospora обладает сильными антимикробными свойствами [35], а бисукаберин A (22-членный) из Alteromonas haloplanktis (Рисунок 6) замедляет рост клеток карциномы мышей [36].

Верукопептин ^ г

™ Бисукаберин

Рисунок 6. Примеры макроциклических гидроксаматов. Трихостатин А из Streptomyces hygroscopicus (Рисунок 7) демонстрирует противогрибковую активность [37] и обладает потенциальным противораковым действием, так как является ингибитором гистондеацетилаз [38-40].

Рисунок 7. Трихостатин А.

Гистондеацетилазы - семейство ферментов, выполняющих важную роль в регуляции экспрессии генов; они катализируют удаление ацетильной группы е-№ ацетил-лизина гистонов - ядерных белков клетки. Нарушение работы гистондеацетилаз приводит к развитию многих заболеваний, в том числе опухолевых. Недавно три ингибитора гистондеацетилаз гидроксаматного типа (Рисунок 8) разрешены для лечения периферической Т-клеточной лимфомы (Белиностат [39, 40] и Вориностат, 2014 г. [40, 41]) и множественной миеломы (Панобиностат, 2015 г. [42]). Ингибиторы гистондеацетилаз также перспективны

в лечении нераковых заболеваний, таких как эпилепсия, муковисцидоз, спинальная мышечная атрофия и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) [39, 40].

Рисунок 8. Ингибиторы гистондеацетилазы

Таким образом, гидроксамовая функция входит во многие природные соединения, поэтому она является привлекательной для синтеза лекарственных средств, обладающих антибактериальными, противовоспалительными, антиоксидантными, противогрибковыми и противоопухолевыми свойствами.

Одним из самых простых по структуре синтетическим гидроксаматом является ацетогидроксамовая кислота; она ингибирует фермент уреазу и применяется для профилактики мочекаменной болезни (препарат «Литостат», Рисунок 9) [43, 44]. Современные консерванты, разработанные для косметической продукции, включают гидроксамат каприловой кислоты (серия Spectrastat, Inolex Chemical Co., Рисунок 9). Гидроксамовые кислоты, в том числе синтезированные из природных а-аминокислот, могут применяться в качестве хиральных лигандов в катализаторах асимметрического синтеза, в частности, для эпоксидирования аллильных спиртов по Шарплессу [10, 12]. Салицилгидроксамовая кислота (Рисунок 9) используется в качестве лиганда катализаторов для синтеза так называемых металлокраунов, которые являются уникальным классом макроциклических соединений, состоящих из ионов металла и гетероатомов в кольце, и могут применяться в качестве молекулярных магнетиков, контрастных агентов для рентгенографических исследований; некоторые металлокрауны обладают антибактериальными свойствами [45].

O

Ацетогидроксамовая кислота Салицилгидроксамовая кислота Гидроксамат каприловой кислоты (Литостат)

Рисунок 9. Примеры синтетических гидроксамовых кислот.

Для терапии дегенеративных заболеваний соединительной ткани разработан обширный класс содержащих гидроксамовую группу ингибиторов ММП -потенциальных лекарственных средств [46]. Недостатками синтезированных гидроксаматов является то, что они не водорастворимы и токсичны. Для улучшения растворимости (и биодоступности) или снижения токсичности в молекулы ингибиторов ММП вводят моносахаридные звенья, например, глюкозу (Рисунок 10) [47].

OH

OMe

Рисунок 10. N-roo6yrnn-N-(4-метоксифенилсульфонил)гликозилгидроксамат.

1.2. Методы введения гидроксамовой группы

Гидроксамовые кислоты синтезируют из карбоновых кислот, алкиловых эфиров карбоновых кислот, тиоэфиров, альдегидов, амидов, ангидридов, хлорангидридов кислот, нитрокетонов. В качестве гидроксамирующих реагентов используют гидроксиламин NH2OH и его N-, О-производные: N-метилгидроксиламин, О-трет-бутилдиметилсилилгидроксиламин [48] (Рисунок 11) и др. Растворителями являются Н2О, МеОН или их смеси с добавлением других растворителей, например, THF (рН > 10). В качестве субстратов для

гидроксамирования наиболее часто используются О-алкиловые эфиры кислот, особенно в случае полимерных кислот и ПС типа пектина.

НС сн

,С-СНз

СНз^НОН ^0-8НСНз

СН3

^-метилгидроксиламин 0-(трет-бутилдиметил)силилгидроксиламин

Рисунок 11. Производные гидроксиламина.

1.2.1. Получение гидроксаматов из карбоновых кислот

Для получения гидроксаматов из карбоновых кислот используется несколько методов. Самым простым из них является обработка кислот гидроксиламином NH2OH (в виде гидрохлорида) (Схема 1).

Схема 1

R-СООН т?0Н» R-С0NH0H

При обработке полиакриловой кислоты 1 = 1000 - 500000 Да) в водной среде при 75-145оС (рН 3-4, 5 ч) получена кислота 2, содержащая 30-40% гидроксаматных звеньев (Схема 2) [49].

Схема 2

А

NHOH

П -2-^ * \ -"7 n

А

O OH O NHOH

1 2

Иногда для синтеза гидроксаматов используется конденсация карбоновых кислот с NH2OH под действием карбодиимидов в качестве водоотнимающих реагентов, таких как дициклогексилкарбодиимид (DCC, в неводных средах) [50] и мета-«-толуолсульфонат 1 -циклогексил-3-(2-морфолиноэтил)карбодиимид (CMC) (в воде). Эти реакции с применением карбодиимидов использовались для спектрофотометрического определения кислот 3, а также пектина 5 и др. кислых полисахаридов (хондроитинсульфат, гиалуронан) в виде гидроксаматов 4 и 6 (Схема 3) [51].

л

O O

r^ + NH2O№HClO4-^- R^

OH -H2O NHOH

3 4

COOH

HO

O + NH,OH- HCl U

-H2O HO

CONHOH O

HO

O

6

HO O

I

5

i: DCC, C2H5OH, 50-60oC, 30 мин

ii: СМС, буфер Py-HCl, pH 5, 40oC, 20 мин

В редких случаях для синтеза гидроксаматов применяется карбонилдиимидазольный метод, в котором активация карбоновых кислот 7 NN'-карбонилдиимидазолом 8 (CDI) в органических (THF) или водных средах приводит к соответствующим имидазолам 10 (через соединение 9). При взаимодействии с безводным или водным гидроксиламин-гидрохлоридом имидазолы 10 превращаются в гидроксамовые кислоты 11. В случае ароматических соединений выход составляет 80% (Схема 4) [52, 53].

O

л.

N^ N N ^N

O

^ + OH

7 8

— R4° .

O—N 10

NH OH

N^ -2->

O

+

O

O

O

HN N N N

R

N ^N k/

O Схема 4

oy —

\ -CO,

2

N

R

NHOH

11

RCOOH=

OH

Разработан метод получения гидроксаматов и с другим активирующим карбоновые кислоты 12 реагентом - 1-гидроксибензотриазолом (HOBt), в том числе на полистирольной подложке 13. Образующийся под действием 1,3-диизопропилкарбодиимида из кислоты и HOBt активный эфир 14 при обработке

9

О-замещенным или свободным NH2OH в органической среде дает соответствующие гидроксаматы 16 с выходом 64%. При использовании О-трет-бутилдиметилсилилгидроксиламина (TBDMS) вместо свободного NH2OH необходимой стадией является снятие силильной защиты 15 (Схема 5) [48].

O Схема 5

O

Л»+ 12

NH

13

OH

/

N

NH

14

O'

N R

\

N

NH

OH

/

N >

N

O

+R

OTBDMS NH

15

O

A^OH

R NH 16

i. 1,3-диизопропилкарбодиимид, 4-(диметиламино)пиридин, DCM-диметилформалин, 3 ч

ii. О-трет-бутилдиметилсилилгидроксиламин или NH 2OH, THF, 5 ч

iii. TFA-HO

R =

MeO

OMe

N-Fmoc-L-Phe

N

N

N

iii

Для активации карбоновых кислот также применяется циклический ангидрид пропилфосфоновой кислоты (Т3Р). Механизм приведен на Схеме 6. В присутствии основания (обычно 2 экв. третичного амина - три- (ТЕА) или диэтиламина DIEA) кислота 17 депротонируется, карбоксилат атакует Т3Р с образованием интермедиата 18, который реагирует с амином 19 с образованием целевого гидроксиамида 20. Один из двух эквивалентов основания расходуется на отрыв протона от протонированного амида. Ультразвуковая (УЗ) обработка реакционной массы позволяет снизить время реакции гидроксамирования кислот 17 от нескольких часов до 1 часа [54].

О

II Т3Р / ,^-метилморфолин Я ОН М1,ОН "

Я

О

Л

ХНОН

17

МеСХ

Т3Р:

О О ч11-Оч11,. Р Р I I О^ ^О

О

О „ ,, \ О

Лс^—в) Л ,

И О И О

О

ОЖО

И=

ОООО

II II II

И К О О О О

18

ШХН,

хг ах^ ^ ^

ОО

Л "

1 Л-} —

Н

Л.К1

И N Н

:В

20

19

И1 = ОН

:В = ТЕА или DIEA

1.2.2. Синтез гидроксаматов из эфиров карбоновых кислот

Для синтеза гидроксамовых кислот 22 и 24 с использованием в качестве субстратов эфиров карбоновых кислот используют алкиловые (С1-С6), в основном, метиловые эфиры 21 (Схема 7) [55], а также тиоэфиры 23 (Схема 8) [56].

О

И

ХН ,ОН ^

О

Схема 7

-4 . и

\ рН > 10, МеОН/Н,О 1 ОИ' 2 ]ХНОН

21

22

21 =

О

О

О

О

О

Схема 8

1. N11,OTMS (30 экв), толуол, 16-24 ч ^ ° 2. 5% TFA/DCM, 10 мин И ХНОН

24

И 8

23

•: полистирол, ТентаГель R = пептид

Ускорить образование гидроксамовых кислот 26 из эфиров жирноароматических кислот 25 (Схема 9) и увеличить выход реакции в 2-30 раз позволяет добавление небольших количеств KCN [57].

Схема 9

.о о

кЯ N4204-420 к_1/

ОМе NH0H

25 26

ОМе гТ ^0 Г ОМе

О о

= гг » ,

ОМе ОМе „ , ОМе

Для удобства извлечения целевого продукта из реакционной массы используют эфиры, связанные с полимерной подложкой типа полистирола, ТентаГеля, гидроксиметилбензамидной и поли(акрилоил-

бис(аминопропил)полиэтиленгликолевой смол [56-58].

Для получения гидроксамовых кислот ПС и других синтетических и полусинтетических полимеров чаще всего используют метиловые эфиры. Обработкой природного пектина 27 (из цитрусовых или яблочного) щелочным гидроксиламином в воде или метаноле в течение 20-48 ч синтезированы гидроксамовые кислоты 28, содержащие 5-10% гидроксамовых звеньев (Схема 10). Последние определяли спектрофотометрическим методом по реакции с хлоридом железа с образованием окрашенного комплекса, поглощающего в области 520-540 нм. По сравнению с пектином, гидроксаматы 28 лучше растворялись в воде и проявляли антиоксидантную и антирадикальную активность (определено с дифенилпикрилгидразильным радикалом, ДФПГ) [59, 60].

Схема 10 \ СООМе \ <^НОН

ноч^ рН12 ночО^0

О I

27 28

В случае альгиновой кислоты АК, предварительно метилированной в кислом метаноле до эфира 29 (Схема 11), выход гидроксамовых звеньев в гидроксиамиде 30 составлял 20-25%. Спектрофотометрический анализ этих звеньев был затруднен из-за высокой молекулярной массы гидроксамата АК и выполнялся только после ферментативного расщепления 30 альгинат-лиазой. Гидроксамат АК также обнаруживал антиоксидантную и антирадикальную активность и проявлял ингибирующие свойства по отношению к семикарбазид-чувствительной аминооксидазе (SSAO). Этот фермент широко распространен в природе, присутствует в растениях, микроорганизмах и, в том числе, в тканях сосудов, зубной пульпы, глаз и в плазме млекопитающих. SSAO конвертирует первичные амины в соответствующие альдегиды, при этом генерируются перекись водорода и аммиак. По последним исследованиям, содержание SSAO повышается при сахарном диабете и сердечной недостаточности, также этот фермент участвует в развитии атеросклероза [61].

Схема 11

т,г он ммеООС /

МеООС „ „_\ —^

„о^ ^меООТ+° р«12

29 ОН СООМе

НОНЧОС ОН _ НОН™^ ^Н.

ОН СО1ЧНОН

30

В нейтральные полисахариды, такие как крахмал 31, гидроксамовую функцию вводят следующим образом: сначала по гидрокси-группе 31 получают карбоксиметиловый эфир 32, затем его обрабатывают NH2OH в среде изопропанол/вода с образованием соответствующего гидроксамата 33 (Схема 1 2). Этот продукт может применяться в качестве флокулянта/депрессанта в процессах флотации минералов [62].

O

HO

OH

O

O

O NaOH

\

O

HO

O

O

O

OH

NH,OHHCl NaOH

OH

HO

O

Схема 12 O

-NHOH

O

31

32

OH

33

Гидроксамированный графт-сополимер крахмала (из саго) с полиметилметакрилатом (РММА), перспективный для извлечения лантаноидов из окружающей среды или из других источников, синтезируют в две стадии. Сначала из крахмала 31 и метилметакрилата (ММА) по свободно-радикальной реакции в присутствии комплексной соли (КН4)2Се(КО3)6 получают графт-сополимер 34. Свободно-радикальным инициатором полимеризации ММА выступают радикалы крахмала, образующиеся под действием Се4+ (Схема 13). Затем О-метильные группы РММА в графт-сополимере 34 гидроксамируют с помощью КН2ОН в МеОН/Н2О (Схема 13). Полученный продукт 35 проявлял при рН 6-7 сорбционную емкость 2-2.5 ммоль /г для лантанидов Ьа , Эу , Рг , Се , № , Оё+3, Еи+3, ТЬ+3 [63].

O

HO

HC

CH3

CH

*+CH2-(b

КР

Схема 13 КР

COOCH

CH

CH

COOCH

CONHOH

31

34

35

i: NHOH, MeOH/HO, pH 13, 72oC, 2 ч

HO

OH

OH

Ce4+

O

CH-

OH

31

Ce3-

^CH / O HO

Радикал I

Ce4+

Ce3+

3+

Ce

Ce4+ + HO = (Ce(OH)3)3+

Радикал II

2(Ce(OH^)3+ = (Ce-O-Ce)6+ + HO

1. Реакция инициирования: КР. + М = КР-М.

2. Реакцияпродолжения цепи: КР-М« + (п-1)М = КР-М!*

3. Обрыв цепи: КР-М* + КР-М* = КР-М«т

КР • = Радикал I + Радикал II; М = метилметакрилат КР = крахмал 31

+

O

O

O

Иногда для введения в ПС гидроксамовой функции используют готовые гидроксамовые кислоты. Например, из диальдегид-декстрана 36 реакцией с аминопроизводными гидроксамовой кислоты получают основания Шиффа 37 и с последующим их восстановлением боргидридом натрия образуется гидроксамовая кислота 38 (Схема 14). Выход гидроксамовых звеньев зависит от содержания диальдегидных групп декстрана и составляет 5-37%. Данный продукт может применяться в качестве лекарственного средства для выведения патологического железа из организма [64].

Кроме О-алкиловых эфиров и тиоэфиров, для синтеза гидроксаматов используют ^-гидроксисукцинимидные эфиры карбоновых кислот (NHS-эфиры), которые получают взаимодействием кислот 39 с ^-гидроксисукцинимидом (NHS) 40 в присутствии конденсирующего реагента DCC. NHS-эфиры также применяются в синтезе пептидов и являются высокореакционоспособными соединениями как в неводных, так и в водных средах. С применением NHS-эфира лауриновой кислоты 41 с высоким выходом был получен соответствующий гидроксамат 42, при этом побочным продуктом являлся дигидроксамат янтарной кислоты 43 (Схема 15) [65].

37 38

1.2.3. Получение гидроксаматов с использованием N-гидроксисукцинимидных эфиров карбоновых кислот

39

О

О

О.

О

Схема 15

С-О-]

40

41

О

СпН21С0-]Н0Н + Н0]Н-С0-СН2СН2С0-]Н0Н

42

43

I: СН,,]=С=С,Н„], EtOAc, Л, 18 ч

6 11 6 11 ' ' '

и: ]ЧН,ОН, Н,О/С,Н5ОН, 30 мин, rt

Реакцией у#-циклодекстрина 44 с янтарным ангидридом получали гемисукцинат 45, затем его трансформировали в ЫЫЖ-эфир 46, который далее с помощью ^-метилгидроксиламина превращали в гидроксамовое производное 47 (Схема 16). Такие полифункциональные гидроксамовые кислоты перспективны для выведения патологического железа из организма [66].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гаскарова, Айгуль Рушановна, 2017 год

Список литературы

1. Жунгиету Г. И., Артеменко А. И. Гидроксамовые кислоты (N-гидроксиамиды) и их производные. - Кишинев: Штиинца, 1986. - 138 р.

2. Yale H. L. The hydroxamic acids. // Chem. Rev. - 1943. - Vol. 33. - №3. - P. 209-256.

3. Pal D., Saha S. Hydroxamic acid - a novel molecule for anticancer therapy. // J. Adv. Pharm. Technol. Res. - 2012. - Vol. 3. - №2. - P. 92-99.

4. Rappoport Z., Liebman J. F. The chemistry of hydroxylamines, oximes and hydroxamic acids. V. 1. - Wiley, 2008. - 1078 р.

5. Chen W.-J., Kuo T.-Y., Hsieh F.-C., Chen P.-Y., Wang C.-S., Shih Y.-L., Lai Y.-M., Liu J.-R., Yang Y.-L., Shih M.-C. Involvement of type VI secretion system in secretion of iron chelator pyoverdine in pseudomonas taiwanensis. // Sci. Rep. - 2016. -Vol. 6. - P. 32950.

6. Maza F. R., Narimova M. S. Control biológico del tizón temprano (alt ernaria solani sorauer) en el cultivo de la papa (solanum tuberosum l.) en condiciones de campo. // Fitosanidad. - 2005. - Vol. 9. - №4. - P. 35-37.

7. Castellanos L., Stefanova M., Villa P., Irimia I., González M., Lorenzo M. E. Ensayos con el producto biologico gluticid para el control de alternaría solani y cladosporium fulvumen el tomate en casas de cultivo protegido. // Fitosanidad. - 2005. - Vol. 9. - №2. - P. 39-43.

8. Nalimova M. S., Maza F. R., García B. L. M., Gómez P. M. V. Control biológico del moho azul (peronospora tabacinaadam) en el cultivo del tabaco (nicotiana tabacum l.). // Fitosanidad. - 2007. - Vol. 11. - №4. - P. 31-36.

9. Taylor R. J., May I., Wallwork A. L., I. S. D., Hill N. J., Galkin B. Y., Zilberman B. Y., Fedorov Y. S. The applications of formo-hydroxamic and aceto-hydroxamic acids in nuclear-fuel reprocessing. // J. Alloys Compd. - 1998. - Vol. 271. — P. 534537.

10. Hoshino Y., Yamamoto H. Novel a-amino acid-based hydroxamic acid ligands for vanadium-catalyzed asymmetric epoxidation of allylic alcohols. // J. Am. Chem. Soc. - 2000. - Vol. 122. - №42. - P. 10452-10453.

11. Kenawy E.-R., El-Newehy M., Abdel-Hay F., Ottenbrite R. M. A new degradable hydroxamate linkage for ph-controlled drug delivery. // Biomacromolecules. - 2007. -Vol. 8. - №1. - P. 196-201.

12. Li Z., Yamamoto H. Hydroxamic acids in asymmetric synthesis. // Accounts of Chemical Research. - 2013. - Vol. 46. - №2. - P. 506-518.

13. Emery T. Hydroxamic acids of natural origin. - Hoboken, NJ, United States: Wiley Inter Science, 1971. - 135 р.

14. Bravo H. R., Lazo W. Antialgal and antifungal activity of natural hydroxamic acids and related compounds. // J. Agric. Food Chem. - 1996. - Vol. 44. - №6. - P. 1569-1571.

15. Miller M. J. Syntheses and therapeutic potential of hydroxamic acid based siderophores and analogs. // Chem. Rev. - 1989. - Vol. 89. - №7. - P. 1563-1579.

16. Yamanaka K., Oikawa H., Ogawa H.-o., Hosono K., Shinmachi F., Takano H., Sakuda S., Beppu T., Ueda K. Desferrioxamine E produced by streptomyces griseus stimulates growth and development of streptomyces tanashiensis. // Microbiology. -2005. - Vol. 151. - №9. - P. 2899-2905.

17. Машковский М. Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2005. -1215 р.

18. Kalinovskaya N. I., Romanenko L. A., Irisawa T., Ermakova S. P., Kalinovsky A. I. Marine isolate citricoccus sp. Kmm 3890 as a source of a cyclic siderophore nocardamine with antitumor activity. // Microbiol Res. - 2011. - Vol. 166. - №8. - P. 654-661.

19. Teintze M., Hossain M. B., Barnes C. L., Leong J., Van der Helm D. Structure of ferric pseudobactin: A siderophore from a plant growth promoting Pseudomonas. // Biochemistry. - 1981. - Vol. 20. - №22. - P. 6446-6457.

20. Wendenbaum S., Demange P., Dell A., Meyer J. M., Abdallah M. A. The structure of pyoverdine pa, the siderophore of Pseudomonas aeruginosa. // Tetrahedron Lett. - 1983. - Vol. 24. - №44. - P. 4877-4880.

21. Hu J., Miller M. J. Total synthesis of a mycobactin s, a siderophore and growth promoter of mycobacterium smegmatis, and determination of its growth inhibitory activity against mycobacterium tuberculosis. // J. Am. Chem. Soc. - 1997. - Vol. 119. -№15. - P. 3462-3468.

22. Dhungana S., Miller M. J., Dong L., Ratledge C., Crumbliss A. L. Iron chelation properties of an extracellular siderophore exochelin mn. // J. Am. Chem. Soc. - 2003. -Vol. 125. - №25. - P. 7654-7663.

23. Maurer P. J., Miller M. J. Mycobactins: Synthesis of (-)-cobactin t from Epsilon.-hydroxynorleucine. // J. Org. Chem. - 1981. - Vol. 46. - №13. - P. 2835-2836.

24. Forman S., Nagiec M. J., Abney J., Perry R. D., Fetherston J. D. Analysis of the aerobactin and ferric hydroxamate uptake systems of yersinia pestis. // Microbiology. -2007. - Vol. 153. - №7. - P. 2332-2341.

25. de Lorenzo V., Bindereif A., Paw B. H., Neilands J. B. Aerobactin biosynthesis and transport genes of plasmid colv-k30 in Escherichia coli k-12. // J. Bacteriol. - 1986. - Vol. 165. - №2. - P. 570-578.

26. Johnson J. R., Moseley S. L., Roberts P. L., Stamm W. E. Aerobactin and other virulence factor genes among strains of Escherichia coli causing urosepsis: Association with patient characteristics. // Infection and Immunity. - 1988. - Vol. 56. - №2. - P. 405-412.

27. Dhungana S., Michalczyk R., Boukhalfa H., Lack J. G., Koppisch A. T., Fairlee J. M., Johnson M. T., Ruggiero C. E., John S. G., Cox M. M., . Purification and characterization of rhodobactin: A mixed ligand siderophore from Rhodococcus rhodochrous strain ofs. // BioMetals. - 2007. - Vol. 20. - №6. - P. 853-867.

28. Bosello M., Zeyadi M., Kraas F. I., Linne U., Xie X., Marahiel M. A. Structural characterization of the heterobactin siderophores from Rhodococcus erythropolis pr4

and elucidation of their biosynthetic machinery. // J. Nat. Prod. - 2013. - Vol. 76. -№12. - P. 2282-2290.

29. Bosello M., Mielcarek A., Giessen T. W., Marahiel M. A. An enzymatic pathway for the biosynthesis of the formylhydroxyornithine required for rhodochelin iron coordination. // Biochemistry. - 2012. - Vol. 51. - №14. - P. 3059-3066.

30. Wilson L. J., Wang B., Yang S.-M., Scannevin R. H., Burke S. L., Karnachi P., Rhodes K. J., Murray W. V. Discovery of novel cobactin-T based matrix metalloproteinase inhibitors via a ring closing metathesis strategy. // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - Vol. 21. - №21. - P. 6485-6490.

31. Birkedal-Hansen H., Moore W. G. I., Bodden M. K., Windsor L. J., BirkedalHansen B., DeCarlo A., Engler J. A. Matrix metalloproteinases: A review. // Crit. Rev. Oral Biol. Med. - 1993. - Vol. 4. - №2. - P. 197-250.

32. Хорвиц Л., Гибсон Б. В., Рив Д., Хорвиц М. А., Горвиц Л. Д. Хелатообразователь железа в качестве ингибитора процесса окисления, опосредованного железом. // ЕР 000176 В1. 24 dec 1998.

33. Горвиц Л. Д. Способы лечения, профилактики и защиты кровеносных сосудов от повреждений (варианты), способы лечения и профилактики различных видов гипертензии, атеросклероза (варианты). // ЕР 001870. 22 okt 2001.

34. Wu C., Miller P. A., Miller M. J. Syntheses and studies of amamistatin b analogs reveals that anticancer activity is relatively independent of stereochemistry, ester or amide linkage and select replacement of one of the metal chelating groups. // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - Vol. 21. - №9. - P. 2611-2615.

35. Hale K. J., Lazarides L., Cai J. A synthetic strategy for the cyclodepsipeptide core of the antitumor antibiotic verucopeptin. // Org. Lett. - 2001. - Vol. 3. - №18. - P. 2927-2930.

36. Borovika D., Bertrand P., Trapencieris P. Synthesis of macromonocyclic hydroxamic acids (Review). // Chem. Heterocycl. Compd. - 2014. - Vol. 49. - №11. -P. 1560-1578.

37. Tamara V., Peggy P., Greetje E., Vera R. Trichostatin a - like hydroxamate histone deacetylase inhibitors as therapeutic agents: Toxicological point of view. // Curr. Med. Chem. - 2004. - Vol. 11. - №12. - P. 1629-1643.

38. Drummond D. C., Noble C. O., Kirpotin D. B., Guo Z., Scott G. K., Benz C. C. Clinical development of histone deacetylase inhibitors as anticancer agents. // Annu. Rev. Pharmacool. Toxicol. - 2004. - Vol. 45. - №1. - P. 495-528.

39. Thomas S., Miller A., Thurn K. T., Munster P. Chapter 37 - clinical applications of histone deacetylase inhibitors a2 - tollefsbol, trygve. - in Handbook of epigenetics. San Diego: Academic Press, 2011. - P. 597-615.

40. Shankar S., Srivastava R. K. Histone deacetylase inhibitors: Mechanisms and clinical significance in cancer: Hdac inhibitor-induced apoptosis. - in Programmed cell death in cancer progression and therapy. Dordrecht: Springer Netherlands, 2008. - P. 261-298.

41. Richon V. M. Cancer biology: Mechanism of antitumour action of vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid), a novel histone deacetylase inhibitor. // Br. J. Cancer. - 2006. - Vol. 95. - №S1. - P. S2-S6.

42. Rasmussen T. A., Tolstrup M., Brinkmann C. R., Olesen R., Erikstrup C., Solomon A., Winckelmann A., Palmer S., Dinarello C., Buzon M., . Panobinostat, a histone deacetylase inhibitor, for latent-virus reactivation in HIV-infected patients on suppressive antiretroviral therapy: A phase 1/2, single group, clinical trial. // The Lancet HIV. - Vol. 1. - №1. - P. e13-e21.

43. Fishbein W. N., Carbone P. P. Urease catalysis: Ii. Inhibition of the enzyme by hydroxyurea, hydroxylamine, and acetohydroxamic acid. // J. Biol. Chem. - 1965. -Vol. 240. - №6. - P. 2407-2414.

44. Marwick C. New drugs selectively inhibit kidney stone formation. // JAMA. -1983. - Vol. 250. - №3. - P. 321-322.

45. Mezei G., Zaleski C. M., Pecoraro V. L. Structural and functional evolution of metallacrowns. // Chem. Rev. - 2007. - Vol. 107. - №11. - P. 4933-5003.

46. Whittaker M., Floyd C. D., Brown P., Gearing A. J. H. Design and therapeutic application of matrix metalloproteinase inhibitors. // Chem. Rev. - 1999. - Vol. 99. -№9. - P. 2735-2776.

47. Calderone V., Fragai M., Luchinat C., Nativi C., Richichi B., Roelens S. A high-affinity carbohydrate-containing inhibitor of matrix metalloproteinases. // Chem. Med. Chem. - 2006. - Vol. 1. - №6. - P. 598-601.

48. Devocelle M., McLoughlin B. M., Sharkey C. T., Fitzgerald D. J., Nolan K. B. A convenient parallel synthesis of low molecular weight hydroxamic acids using polymer-supported 1-hydroxybenzotriazole. // Org. Biomol. Chem. - 2003. - Vol. 1. - №5. - P. 850-853.

49. Sparapany J. W., Fong D. W., Fu J. M. Polyhydroxyamic acid polymers from polyacrylic acids. // US 4868248. 19 sep 1989.

50. Kasai Y., Tanimura T., Tamura Z. Spectrophotometric determination of carboxylic acids by the formation of hydroxamic acids with dicyclohexylcarbodiimide. // Anal. Chem. - 1975. - Vol. 47. - №1. - P. 34-37.

51. Murata Y., Kokubo M., Miyashita M., Kawashima S. Derivation of hydroxamic acid from pectin and its applications in colorimetric determination. // Chem. Pharm. Bull. - 2003. - Vol. 51. - №7. - P. 897-898.

52. Staab H. A., Lüking M., Dürr F. H. Darstellung von imidazoliden. Synthese von amiden, hydraziden und hydroxamsäuren nach der imidazolidmethode. // Chemische Berichte. - 1962. - Vol. 95. - №5. - P. 1275-1283.

53. Usachova N., Leitis G., Jirgensons A., Kalvinsh I. Synthesis of hydroxamic acids by activation of carboxylic acids with N^-carbonyldiimidazole: Exploring the efficiency of the method. // Synth. Commun. - 2010. - Vol. 40. - №6. - P. 927-935.

54. Vasantha B., Hemantha H. P., Sureshbabu V. V. 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P) as an efficient promoter for the lossen rearrangement: Application to the synthesis of urea and carbamate derivatives. // Synthesis. - 2010. - Vol. 2010. -№17. - P. 2990-2996.

55. Riva E., Gagliardi S., Mazzoni C., Passarella D., Rencurosi A., Vigo D., Martinelli M. Efficient continuous flow synthesis of hydroxamic acids and suberoylanilide hydroxamic acid preparation. // J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 74. - №9.

- P. 3540-3543.

56. Zhang W., Zhang L., Li X., Weigel J. A., Hall S. E., Mayer J. P. Solid-phase synthesis of c-terminal peptide hydroxamic acids. // J. Combinator. Chem. - 2001. -Vol. 3. - №2. - P. 151-153.

57. Ho C. Y., Strobel E., Ralbovsky J., Galemmo R. A. Improved solution- and solidphase preparation of hydroxamic acids from esters. // J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 70. -№12. - P. 4873-4875.

58. Nandurkar N. S., Petersen R., Qvortrup K., Komnatnyy V. V., Taveras K. M., Le Quement S. T., Frauenlob R., Givskov M., Nielsen T. E. A convenient procedure for the solid-phase synthesis of hydroxamic acids on pega resins. // Tetrahedron Lett. - 2011. -Vol. 52. - №52. - P. 7121-7124.

59. Bae I. Y., Rhaa H. J., Leeb S., Lee H. G. Preparation and characterization of pectin hydroxamates from citrus unshiu peels. // J. Excipients and Food Chem. - 2011.

- Vol. 2. - №3. - P. 89-94.

60. Yang S.-S., Cheng K.-T., Lin Y.-S., Liu Y.-W., Hou W.-C. Pectin hydroxamic acids exhibit antioxidant activities in vitro. // J. Agric. Food Chem. - 2004. - Vol. 52. -№13. - P. 4270-4273.

61. Liu D.-Z., Wu W.-C., Liang H.-J., Hou W.-C. Antioxidant and semicarbazide-sensitive amine oxidase inhibitory activities of alginic acid hydroxamates. // J. Sci. Food Agric. - 2007. - Vol. 87. - №1. - P. 138-146.

62. Hu Y.-h. L. H.-p., Jiang Y.-r. Effect of hydroxamic acid starch on reverse flotationdesilicate from diasporic bauxite. // Trans. Nonferrous Met. Soc. China. - 2002.

- Vol. 12. - №5. - P. 974-978.

63. Rahman M. Z. A., Rahman M. L., Haron M. J., Silong S., Yunus W. M. Z. W., Ahmad M. B. Preliminary study on application of sago starch based poly(hydroxamic

acid) resin for extraction of lanthanide group elements from aqueous media. // Malaysian Journal of Analytical Sciences. - 2001. - Vol. 7. - №2. - P. 453-456.

64. Meshchanov A. Y., Kol'tsova G. N., Minina L. T., Gorodkova V. A., Smirnov I. V., Bovenko V. N. Biodegradable polymeric hydroxamic acids for the elimination of iron from the body. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1994. - Vol. 28. - №3. - P. 173-176.

65. Lapidot Y. R. S., Wolman Y. Use of esters of #-hydroxysuccinimide in the synthesis of N-acylamino acids. // J. Lipid Res. - 1967. - Vol. 8. - P. 142-145.

66. Varaprasad D. V. P. R., Desaraju P., Winston A. Synthesis of polyfunctional hydroxamic acids for potential use in iron chelation therapy. // Bioorganic Chemistry. -1986. - Vol. 14. - №1. - P. 8-16.

67. Сиггиа С., Ханна Д. Г. Количественный органический анализ по функциональным группам: Пер. С англ. - М.: Химия, 1983. - 672 р.

68. Domb A. J., Langer R. S., Cravalho E. G., Golomb G., Mathiowitz E., Laurencin C. T. Method of making hydroxamic acid polymers from primary amide polymers. // US 5128420 A. 7 jul 1992.

69. Isikver Y., Saraydin D., Sahiner N. Poly(hydroxamic acid) hydrogels from poly(acrylamide): Preparation and characterization. // Polymer Bulletin. - 2001. - Vol. 47. - №1. - P. 71-79.

70. Hassan K. F., Kandil S. A., Abdel-Aziz H. M., Siyam T. Preparation of poly(hydroxamic acid) for separation of Zr/Y, Sr system // Chromatography Research International. - 2011. - Vol. 2011. - P. 6.

71. Reddy A. S., Kumar M. S., Reddy G. R. A convenient method for the preparation of hydroxamic acids. // Tetrahedron Lett. - 2000. - Vol. 41. - №33. - P. 6285-6288.

72. Oddo G., Deleo E. Neue methoden zur darstellung von hydroxamsauren. // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. - 1936. - Vol. 69. — P. 287-294.

73. Porcheddu A., Giacomelli G. Angeli-rimini's reaction on solid support: A new approach to hydroxamic acids. // J. Org. Chem. - 2006. - Vol. 71. - №18. - P. 70577059.

74. Beckmann H. S. G., Wittmann V. Azides in carbohydrate chemistry. - in Organic azides. John Wiley & Sons, Ltd, 2010. - P. 469-490.

75. Agnew B., Graham D., Singh U., Grecian S. Anti- viral azide-containing compounds. // US 9144575 B2. 29 sep 2015.

76. Borjihan G., Zhong G., Baigude H., Nakashima H., Uryu T. Synthesis and anti-HIV activity of -6-amino-6-deoxy-(1^3)-y5-d-curdlan sulfate. // Polym. Adv. Technol.

- 2003. - Vol. 14. - №3-5. - P. 326-329.

77. Cimecioglu A. L., Ball D. H., Kaplan D. L., Huang S. H. Preparation of amylose derivatives selectively modified at C-6. 6-amino-6-deoxyamylose. // Macromolecules. -1994. - Vol. 27. - №11. - P. 2917-2922.

78. Tang W., Ng S.-C. Facile synthesis of mono-6-amino-6-deoxy-[alpha]-, [beta]-, [gamma]-cyclodextrin hydrochlorides for molecular recognition, chiral separation and drug delivery. // Nat. Protocols. - 2008. - Vol. 3. - №4. - P. 691-697.

79. Kim D.-H., Jang J. G., Le H. T., Kim J. Y., Lim C. W., Kim T. W. 6-hydroxymethyltriazolyl-6-deoxy-y#-cyclodextrin: A highly water soluble and structurally well-defined y#-cyclodextrin click cluster. // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53. - №43.

- P. 5791-5795.

80. Elchinger P.-H., Faugeras P.-A., Boens B., Brouillette F., Montplaisir D., Zerrouki R., Lucas R. Polysaccharides: The "click" chemistry impact. // Polymers. -2011. - Vol. 3. - №4. - P. 1607.

81. Crescenzi V., Cornelio L., Di Meo C., Nardecchia S., Lamanna R. Novel hydrogels via click chemistry: synthesis and potential biomedical applications. // Biomacromolecules. - 2007. - Vol. 8. - №6. - P. 1844-1850.

82. Scriven E. F. V., Turnbull K. Azides: Their preparation and synthetic uses. // Chem. Rev. - 1988. - Vol. 88. - №2. - P. 297-368.

83. Vasella A., Witzig C., Chiara J.-L., Martin-Lomas M. Convenient synthesis of 2-azido-2-deoxy-aldoses by diazo transfer. // Helvetica Chim. Acta. - 1991. - Vol. 74. -№8. - P. 2073-2077.

84. Clode D. M., Horton D. Synthesis of the 6-aldehydo derivative of cellulose, and a mass-spectrometric method for determining degree of substitution. // Carbohydr. Res. -1970. - Vol. 12. - №3. - P. 477-479.

85. Usov A. I., Nosova N. I., Firgang S. I., Golova O. P. Introduction of azide groups to a cellulose molecule and conversion of azido-derivatives to amino-polysaccharides. // Polym. Sci. U.S.S.R. - 1973. - Vol. 15. - №5. - P. 1292-1296.

86. Khan R., Mahendhiran B., Aroulmoji V. Chemistry of hyaluronic acid and its significance in drug delivery strategies: A review. // IJPSR. - 2013. - Vol. 4. - №10. -P. 3699-3710.

87. Boger J., Corcoran R. J., Lehn J.-M. Cyclodextrin chemistry. Selective modification of all primary hydroxyl groups of a- and y#-cyclodextrins. // Helvetica Chim. Acta. - 1978. - Vol. 61. - №6. - P. 2190-2218.

88. Appel R. Tertiary phosphane/tetrachloromethane, a versatile reagent for chlorination, dehydration, and P-N linkage. // Angew. Chem. Int. Ed. - 1975. - Vol. 14. - №12. - P. 801-811.

89. Cimecioglu A. L., Ball D. H., Huang S. H., Kaplan D. L. A direct regioselective route to 6-azido-6-deoxy polysaccharides under mild and homogeneous conditions. // Macromolecules. - 1997. - Vol. 30. - №1. - P. 155-156.

90. Shey J., Holtman K. M., Wong R. Y., Gregorski K. S., Klamczynski A. P., Orts W. J., Glenn G. M., Imam S. H. The azidation of starch. // Carbohydr. Polym. - 2006. -Vol. 65. - №4. - P. 529-534.

91. Jiménez Blanco J., García Fernández J., Gadelle A., Defaye J. A mild one-step selective conversion of primary hydroxyl groups into azides in mono- and oligosaccharides. // Carbohydr. Res. - 1997. - Vol. 303. - №3. - P. 367-372.

92. Testa G., Di Meo C., Nardecchia S., Capitani D., Mannina L., Lamanna R., Barbetta A., Dentini M. Influence of dialkyne structure on the properties of new click-gels based on hyaluronic acid. // Int. J. Pharm. - 2009. - Vol. 378. - №1-2. - P. 86-92.

93. Caldwell C. G. Starch ester derivatives and method of making same. // US 2461139 A. 8 feb 1949.

94. Hamcerencu M., Desbrieres J., Popa M., Khoukh A., Riess G. New unsaturated derivatives of xanthan gum: synthesis and characterization. // Polymer. - 2007. - Vol. 48. - №7. - P. 1921-1929.

95. Кнунянц И. Л. Химическая энциклопедия. Том 5. - Москва: Советская энциклопедия, 1990. - 1184 р.

96. Sakuraba H., Tananaka Y., Toda F. Asymmetric michael addition of aromatic thiols to 2-cyclohexenone and maleic acid esters via formation of crystalline cyclodextrin complexes. // J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem. - 1991. - Vol. 11. - №2. - P. 195-204.

97. Amoa K. Catalytic hydrogenation of maleic acid at moderate pressures. // J. Chem. Educ. - 2007. - Vol. 84. - №12. - P. 1948.

98. Cook P., Keller J., X. Y. Ozonolysis process for preparing menthyl glyoxylate hydrate. // US 20040254395 A1. 16 dec 2004.

99. Lohbeck K., Haferkorn H., Fuhrmann W., Fedtke N. Ullmann's encyclopedia of industrial chemistry. Maleic and fumaric acids. [Электронный ресурс]. 2000. - Режим доступа: www.onlinelibrary.wiley.com.

100. Miller M. J. Syntheses and therapeutic potential of hydroxamic acid based siderophores and analogues. // Chemical Reviews. - 1989. - Vol. 89. - №7. - P. 16.

101. Chong C. K., Xing J., Phillips D. L., Corke H. Development of NMR and Raman spectroscopic methods for the determination of the degree of substitution of maleate in modified starches. // J. Agric. Food Chem. - 2001. - Vol. 49. - №6. - P. 2702-2708.

102. Kovats L. P. Preparation of dextrins and starch esters. // US 3732207. 8 may 1973.

103. Xing G.-X., Zhang S.-F., Ju B.-Z., Yang J.-Z. Microwave-assisted synthesis of starch maleate by dry method. // Starch. - 2006. - Vol. 58. - №9. - P. 464-467.

104. Paschall E. F., Katzbec W. J. Preparation of starch esters. // US 2891947. 23 jun 1959.

105. Biswas A., Shogren R. L., Kim S., Willett J. L. Rapid preparation of starch maleate half-esters. // Carbohydr. Polym. - 2006. - Vol. 64. - №3. - P. 484-487.

106. Oppermann W., Nebel E., Dorn K., Buchholz S. Swellable starch ester, process for its preparation and its use. // EP 0714914. 5 jun 1996.

107. Blenkowska M. B., Kijenski J., Klopotek B. B., Klopotek A. Method of obtaining novel alkiline salts of etheno-1,2-dicarboxylic monoesters and polysaccharides. // PL 165075. 1994.

108. Ohyama Y., Miyazawa S., Sekido M. Photographisches material. // DE 1941887 A1. 19 mar 1970.

109. Kim S. H., Won C. Y., Chu C. C. Dextran-maleic acid monoesters and hydrogels based thereon. // US 6476204. 5 nov 2002.

110. Diamantoglou M. D., Kuhne H. D. Cellulose modifiée pour des membranes de dialyse biocompatibles. // EP 0319938 A2. 14 jun 1989.

111. Parmerter S. M., Allen E. E. Cyclic anhydride esters of cyclodextrin. // US 1 jul 1969.

112. Kretzschmar G. Polysaccharide aspartate. // WO 2001002442. 11 nov 2001.

113. Vasi A.-M., Popa M. I., Butnaru M., Dodi G., Verestiuc L. Chemical functionalization of hyaluronic acid for drug delivery applications. // Mat. Sci. Eng.: C.

- 2014. - Vol. 38. - - P. 177-185.

114. Tang L., Huang B., Yang N., Li T., Lu Q., Lin W., Chen X. Organic solvent-free and efficient manufacture of functionalized cellulose nanocrystals via one-pot tandem reactions. // Green Chem. - 2013. - Vol. 15. - №9. - P. 2369-2373.

115. Hamcerencu M., Popa M., Desbrieres J., Riess G. Thermosensitive microparticles based on unsaturated esters of some poly- and oligosaccharides: Preparation, characterization, drug inclusion and release. // Macromol. Symp. - 2010. - Vol. 297. -№1. - P. 114-125.

116. Uzun I., Çelik O. Physicochemical characterization and the comparison of chitin and chitin modified with maleic anhydride. // Orient. J. Chem. - 2015. - Vol. 31. - №2.

- P. 619-627.

117. Zhong C., Wu J., Reinhart-King C. A., Chu C. C. Synthesis, characterization and cytotoxicity of photo-crosslinked maleic chitosan-polyethylene glycol diacrylate hybrid hydrogels. // Acta Biomater. - 2010. - Vol. 6. - №10. - P. 3908-3918.

118. Zhong C., Deng Y., Roudsari A. F., Kapetanovic A., Anantram M. P., Rolandi M. A polysaccharide bioprotonic field-effect transistor. // Nat. Commun. - 2011. - Vol. 2. - P. 476.

119. Scott J. E., Tigwell M. J. Periodate oxidation and the shapes of glycosaminoglycuronans in solution. // Biochem. J. - 1978. - Vol. 173. - №1. - P. 103114.

120. Islam T., Butler M., Sikkander S. A., Toida T., Linhardt R. J. Further evidence that periodate cleavage of heparin occurs primarily through the antithrombin binding site. // Carbohydr. Res. - 2002. - Vol. 337. - №21-23. - P. 2239-2243.

121. Kanska U., Budzynska R., Nevozhay D., Boratynski J. Preparation of mannan-protein conjugates using high-temperature glycation. // Biotechnol. Appl. Biochem. -2008. - Vol. 49. - №1. - P. 57-64.

122. Nakajima N., Sugai H., Tsutsumi S., Hyon S.-H. Self-degradable bioadhesiv. // Key Eng. Mater. - 2007. - Vol. 342-343. - P. 713-716.

123. Togo Y., Takahashi K., Saito K., Kiso H., Huang B., Tsukamoto H., Hyon S.-H., Bessho K. Aldehyded dextran and e-poly(L-lysine) hydrogel as nonviral gene carrier. // Stem Cells Int. - 2013. - Vol. 2013. - P. 5.

124. Понеделькина И. Ю., Хайбрахманова Э. А., Одиноков В. Н., Халилов Л. М., Джемилев У. М. Окисление дерматансульфата реагентом ^OCl-NaB^^^^-тетраметилпиперидин-1-оксил в водной среде. // Биоорган. химия. - 2010. - Vol. 36. - №3. - P. 387-391.

125. Buffa R., Kettou S., Posposilova L., Huerta-Angeles G., Chladkova D., Velebny V. Oxidized derivative of hyaluronic acid, a method of preparation thereof and a method of modification thereof. // WO 2011069474 (A2). 16 jun 2011.

126. Yi X., Zhang S., Ju B. Preparation of water-soluble oxidized starch with high carbonyl content by sodium hypochlorite. // Starch - Stärke. - 2014. - Vol. 66. - №1-2. - P. 115-123.

127. Ponedel'kina I. Y., Araslanova D. I., Tyumkina T. V., Lukina E. S., Odinokov V. N. Partially oxidized potato starches from bromide-free tempo-mediated reaction: Characterization of monosaccharide composition. // Starch - Stärke. - 2014. - Vol. 66. -№5-6. - P. 444-449.

128. Cornwell M. J., Huff J. B., Bieniarz C. A one-step synthesis of cyclodextrin monoaldehydes. // Tetrahedron Lett. - 1995. - Vol. 36. - №46. - P. 8371-8374.

129. Durana R., Lacik I., Paulovicova E., Bystricky S. Functionalization of mannans from pathogenic yeasts by different means of oxidations - preparation of precursors for conjugation reactions with respect to preservation of immunological properties. // Carbohydr. Polym. - 2006. - Vol. 63. - №1. - P. 72-81.

130. Sedova P., Buffa R., Kettou S., Huerta-Angeles G., Hermannova M., Leierova V., Smejkalova D., Moravcova M., Velebny V. Preparation of hyaluronan polyaldehyde - a precursor of biopolymer conjugates. // Carbohydr. Res. - 2013. - Vol. 371. - P. 8-15.

131. Bergman K., Engstrand T., Hilborn J., Ossipov D., Piskounova S., Bowden T. Injectable cell-free template for bone-tissue formation. // J. Biomed. Mat. Res. Part A. -2009. - Vol. 91A. - №4. - P. 1111-1118.

132. Aeschlimann D., Bulpitt P. Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same. // US 6630457 B1. 7 oct 2003.

133. Ruhela D., Riviere K., Szoka F. C. Efficient synthesis of an aldehyde functionalized hyaluronic acid and its application in the preparation of hyaluronan-lipid conjugates. // Bioconjugate Chem. - 2006. - Vol. 17. - №5. - P. 1360-1363.

134. Masuko S., Higashi K., Wang Z., Bhaskar U., Hickey A. M., Zhang F., Toida T., Dordick J. S., Linhardt R. J. Ozonolysis of the double bond of the unsaturated uronate residue in low-molecular-weight heparin and k5 heparosan. // Carbohydr. Res. - 2011. -Vol. 346. - №13. - P. 1962-1966.

135. Haug A., Larsen B., Smidsrod O. Studies on the sequence of uronic acid residues in alginic acid. // Acta Chem. Scand. - 1967. - Vol. 21. - - P. 691-704.

136. de Nooy A. E. J., Besemer A. C., van Bekkum H. Highly selective nitroxyl radical-mediated oxidation of primary alcohol groups in water-soluble glucans. // Carbohydr. Res. - 1995. - Vol. 269. - №1. - P. 89-98.

137. Hitoshi I., Tadashi M., Akira O., Koichi T., Tatsuya T. Compound of hydroxamic acid derivative and hyaluronic acid. // WO 2002044218. 6 jun 2002.

138. Понеделькина И. Ю., Одиноков В. Н., Вахрушева Е. С., Голикова М. Т., Халилов Л. М., Джемилев У. М. Модификация гиалуроновой кислоты ароматическими аминокислотами. // Биоорган. химия. - 2005. - Vol. 31. - №1. - P. 90-95.

139. Понеделькина И. Ю., Одиноков В. Н., Лукина Е. С., Джемилев У. М. Конъюгация хондроитинсульфатов с аминами. // Биоорган. химия. - 2008. - Vol. 34. - p. 704-710.

140. Понеделькина И. Ю., Одиноков В. Н., Лукина Е. С., Тюмкина Т. В., Халилов Л. М., Джемилев У. М. Химическая модификация гепарина. // Биоорган. химия. -2006. - Vol. 32. - P. 524-529.

141. Hoare D. G., Olson A., Koshland D. E. The reaction of hydroxamic acids with water-soluble carbodiimides. A Lossen rearrangement. // J. Am. Chem. Soc. - 1968. -Vol. 90. - №6. - P. 1638-1643.

142. Kumar V., Longin F., Schwach-Abdellaoui K., Cross R. Methyl esters of hyaluronic acid. // US 0182982. 31 jul 2008.

143. Hirano K., Sakai S., Ishikawa T., Avci F. Y., Linhardt R. J., Toida T. Preparation of the methyl ester of hyaluronan and its enzymatic degradation. // Carbohydr. Res. -2005. - Vol. 340. - №14. - P. 2297-2304.

144. Bergmann F. Colorimetric determination of amides as hydroxamic acids. // Anal. Chem. - 1952. - Vol. 24. - №8. - P. 1367-1369.

145. Лукина Е. C. Конъюгация гликозаминогликанов с аминами и карбоновыми кислотами: дисс. канд. хим. наук: 02.00.03 / Лукина Елена Сергеевна. - Уфа, 2007.

- с. 110.

146. Takeda Y., Shitaozono T., Hizukuri S. Molecular structure of corn starch. // Starch - Stärke. - 1988. - Vol. 40. - №2. - P. 51-54.

147. Billing J. F., Nilsson U. J. Cyclic peptides containing a 5-sugar amino acid— synthesis and evaluation as artificial receptors. // Tetrahedron. - 2005. - Vol. 61. - №4.

- P. 863-874.

148. Morgan E. J., Friedmann E. Interaction of maleic acid with thiol compounds. // Biochem. J. - 1938. - Vol. 32. - №4. - P. 733-742.

149. Serra P., Bruczko M., Zapico J. M., Puckowska A., Garcia M. A., MartinSantamaria S., Ramos A., Pascual-Teresa B. d. Mmp-2 selectivity in hydroxamate-type inhibitors. // Curr. Med. Chem. - 2012. - Vol. 19. - №7. - P. 1036-1064.

150. Aist.Go.Jp. №3648 hsp-49-638 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //sdbs.db .aist.go .j p/.

151. Wu Y. Preparation of low-molecular-weight hyaluronic acid by ozone treatment. // Carbohydr. Polym. - 2012. - Vol. 89. - №2. - P. 709-712.

152. Hansen P. I., Larsen F. H., Motawia S. M., Blennow A., Spraul M., Dvortsak P., Engelsen S. B. Structure and hydration of the amylopectin trisaccharide building blocks—synthesis, nmr, and molecular dynamics. // Biopolymers. - 2008. - Vol. 89. -№12. - P. 1179-1193.

153. Nakamura Y., Sawada T., Komatsu A. Ethanol production from raw starch by a recombinant yeast having saccharification and fermentation activities. // J. Chem. Technol. Biotechnol. - 2002. - Vol. 77. - №10. - P. 1101-1106.

154. Wang Y., Hollingsworth R. I., Kasper D. L. Ozonolytic depolymerization of polysaccharides in aqueous solution. // Carbohydr. Res. - 1999. - Vol. 319. - №1. - P. 141-147.

155. Понеделькина И. Ю., Лукина Е. С., Хайбрахманова Э. А., Сальникова Е. В., Одиноков В. Н. Конъюгаты гиалуроновой и карбоксигиалуроновой кислот и их

биодеградируемость in vitro под действием тестикулярной гиалуронидазы. // Известия АН. Серия химическая. - 2011. - Vol. 4. — P. 739-743.

156. Dische Z. A new specific color reaction of hexuronic acids. // J. Biol. Chem. -1947. - Vol. 167. - №1. - P. 189-198.

157. Bourdillon M. C., Brechemier D., Blaes N., Derouette J. C., Hornebeck W., Robert L. Elastase-like enzymes in skin fibroblasts and rat aorta smooth muscle cells. // Cell Biology Int. Reports. - 1980. - Vol. 4. - №3. - P. 313-320.

158. Preshaw P. M., Hefti A. F., Jepsen S., Etienne D., Walker C., Bradshaw M. H. Subantimicrobial dose doxycycline as adjunctive treatment for periodontitis. // J. Clin. Periodontol. - 2004. - Vol. 31. - №9. - P. 697-707.

159. Rubino M. T., Maggi D., Laghezza A., Loiodice F., Tortorella P. Identification of novel matrix metalloproteinase inhibitors by screening of phenol fragments library. // Arch. Pharm. - 2011. - Vol. 344. - №9. - P. 557-563.

160. Gupta S. P. Matrix metalloproteinase inhibitors: Specificity of binding and structure-activity relationships. - Springer Basel, 2012. - P. 3042-3087.

161. Agrawal A., Johnson S. L., Jacobsen J. A., Miller M. T., Chen L.-H., Pellecchia M., Cohen S. M. Chelator fragment libraries for targeting metalloproteinases. // Chem. Med. Chem. - 2010. - Vol. 5. - №2. - P. 195-199.

162. Elkington P. T., Ugarte-Gil C. A., Friedland J. S. Matrix metalloproteinases in tuberculosis. // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 38. - №2. - P. 456-464.

163. Warner T. D., Giuliano F., Vojnovic I., Bukasa A., Mitchell J. A., Vane J. R. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: A full in vitro analysis. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1999. - Vol. 96. - №13. - P. 7563-7568.

164. Kim Y. H., Kim M. H., Kim B. J., Kim J. J., Chang D. K., Son H. J., Rhee P. L., Rhee J. C. Inhibition of cell proliferation and invasion in a human colon cancer cell line by 5-aminosalicylic acid. // Dig. Liver Dis. - 2009. - Vol. 41. - №5. - P. 328-337.

165. Ogata S., Takeuchi M., Teradaira S., Yamamoto N., Iwata K., Okumura K., Taguchi H. Radical scavenging activities of niacin-related compounds. // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2002. - Vol. 66. - №3. - P. 641-645.

166. Finkel R., Clark M. A., Cubeddu L. X. Pharmacology. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2009. - 564 p.

167. Ragab F. A.-F., Abdel-Gawad N. M., Georgey H. H., Said M. F. Pyrazolone derivatives: Synthesis, anti-inflammatory, analgesic, quantitative structure-activity relationship and in vitro studies. // Chem. Pharm. Bull. - 2013. - Vol. 61. - №8. - P. 834-845.

168. Ponedel'kina I. Y., Lukina E. S., Sufiyarova R. S., Odinokov V. N. Conjugates of hyaluronic acid and chondroitin sulfates with 4-aminoantipyrine and their analgesic properties. // Chem Nat Compd. - 2012. - Vol. 48. - №4. - P. 649-650.

169. Liu Y.-H., Liang W.-L., Lee C.-C., Tsai Y.-F., Hou W.-C. Antioxidant and semicarbazide-sensitive amine oxidase inhibitory activities of glucuronic acid hydroxamate. // Food Chem. - 2011. - Vol. 129. - №2. - P. 423-428.

170. Ponedel'kina I. Y., Sal'nikova E. V., Lukina E. S., Tyumkina T. V., Odinokov V. N. Synthesis of conjugates of hyaluronic and nicotinic acids. // Chem. Nat. Compd. -2012. - Vol. 48. - №2. - P. 189-193.

171. Kurisawa M., Chung J. E., Yang Y. Y., Gao S. J., Uyama H. Injectable biodegradable hydrogels composed of hyaluronic acid-tyramine conjugates for drug delivery and tissue engineering. // Chem. Commun. (Cambridge, U. K.). - 2005. - Vol. - №34. - P. 4312-4314.

172. Yagi K., Kitazato K. T., Uno M., Tada Y., Kinouchi T., Shimada K., Nagahiro S. Edaravone, a free radical scavenger, inhibits MMP-9-related brain hemorrhage in rats treated with tissue plasminogen activator. // Stroke. - 2009. - Vol. 40. - №2. - P. 626631.

173. Morimoto K., Hasegawa T., Tanaka A., Wulan B., Yu J., Morimoto N., Okita Y., Okada K. Free-radical scavenger edaravone inhibits both formation and development of abdominal aortic aneurysm in rats. // J. Vasc. Surg. - Vol. 55. - №6. - P. 1749-1758.

174. Scott J. E. Secondary structures in hyaluronan solutions: Chemical and biological implications. - in Ciba foundation symposium 143 - the biology of hyaluronan. John Wiley & Sons, Ltd., 2007. - P. 6-20.

175. Понеделькина И. Ю., Хайбрахманова Э. А., Одиноков В. Н., Халилов Л. М., Джемилев У. М. Окисление дерматансульфата реагентом NaOCl-NaBr-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил в водной среде. // Биорган. химия. - 2010. - Vol. 36. - №3. - P. 387-391.

176. Кочетов Г. А. Практическое руководство по энзимологии. - М.: Высшая школа, 1980. - 204 р.

177. Кочетков Н. А. Методы химии углеводов. - Москва: Мир, 1967. - 272 р.

178. Понеделькина И. Ю., Хайбрахманова Э. А., Одиноков В. Н. Селективное окисление спиртов и полисахаридов, катализируемое нитроксильными радикалами. // Усп. хим. - 2010. - Vol. 79. - №1. - P. 65-77.

179. Hou W.-C., Chen Y.-C., Chen H.-J., Lin Y.-H., Yang L.-L., Lee M.-H. Antioxidant activities of trypsin inhibitor, a 33 kda root storage protein of sweet potato (ipomoea batatas (l.) lam cv. Tainong 57). // J. Agric. Food Chem. - 2001. - Vol. 49. -№6. - P. 2978-2981.