Использование дикарбоновых кислот в реакции Кастаньоли-Кушмана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Чупахин, Евгений Геннадьевич

• Чупахин, Евгений Геннадьевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Чупахин, Евгений Геннадьевич

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Особенности реакции циклических ангидридов с иминами (реакция Кастаньоли-Кушмана)

1.2 Использование РКК в синтезе карбоксизамещенных лактамов

1.2.1 Синтез у-лактамов из ангидридов янтарной кислоты и ее производных

1.2.4 Синтез s-лактамов из ангидрида о-фенилендиуксусной кислоты

1.2.5 Синтез 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновых кислот из ангидрида гомофталевой кислоты

1.2.6 Синтез 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновых кислот

1.2.7 Синтез 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-7-карбоновых кислот

1.3 Методы получения циклических ангидридов дикарбоновых кислот

1.4 Многокомпонентный формат реакции Кастаньоли-Кушмана

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Исследование оксалилхлорида как дегидратирующего агента в реакции циклодегидратации дикарбоновых кислот

2.2 Исследование реакции дикарбоновых кислот с иминами в присутствии различных дегидратирующих агентов

2.2.1 Исследование ряда дегидратирующих соединений в модельной реакции глутаровой кислоты с #-бензил-1-фенилметанимином

2.2.2 Изучение реакции дикарбоновых кислот с иминами в присутствии карбонилдиимидазола

2.3 Использование азеотропной дегидратации в РКК

2.3.1 Изучение возможности протекания РКК в условиях азеотропного удаления воды между аминами, альдегидами и дикарбоновыми кислотами

2.3.2 Исследование границ применимости метода азеотропной дегидратации в реакции гомофталевой кислоты с различными аминами и альдегидами

2.3.3 Изучение реакции 3-фенилглутаконовых кислот с аминами и

альдегидами в условиях азеотропной дегидратации

2.4 Синтез циклических гидроксамовых кислот с использованием трехкомпонентного формата РКК

2.4.1 Исследование возможности использования свободной гомофталевой кислоты в РКК с целью получения циклических гидроксамовых кислот

2.4.2 Примеры полученных гидроксамовых кислот и определение границ применимости метода

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Исходные вещеста и растворители

3.2 Методики синтеза и идентификация полученных соединений

3.2.1 Синтез исходных соединений

3.2.2 Общая методика синтеза циклических ангидридов

3.2.3 Общая методика проведения РКК с участием КДИ

3.2.4 Общая методика синтеза 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновых кислот (151и-ф) в трехкомпонентном формате РКК

3.2.5 Общая методика РКК с участием рацемических аминов

3.2.6 Общая методика синтеза 1,4,6-замещенных дигидро-2-пиридонов

3.2.7 Общая методика синтеза циклических гидроксамовых кислот

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование дикарбоновых кислот в реакции Кастаньоли-Кушмана»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Реакция Кастаньоли-Кушмана (далее РКК) циклических ангидридов дикарбоновых кислот с иминами приводит к полизамещенным у- и 5-лактамам. Синтетические стратегии, основанные на РКК, позволяют с высокой эффективностью получать серии новых соединений с разнообразными скелетами и разветвленной периферией. РКК обладает потенциалом многокомпонентной реакции, что вызывает интерес с точки зрения методологии органического синтеза, ориентированного на расширение химического разнообразия малых молекул. Исследование возможности введения в РКК свободных дикарбоновых кислот является актуальной задачей, поскольку это избавит от необходимости предварительного синтеза, а также хранения нестойких к действию влаги ангидридов. В этом случае РКК можно осуществлять в многокомпонентном формате, который обладает преимуществами атом-экономичного процесса.

Работа выполнена в Институте живых систем БФУ им. И. Канта, а также в ходе научно - исследовательских работ по грантам Российского Научного Фонда (№ 14-50-00069) и Российского фонда фундаментальных исследований (№ 17-3350091) на базе Лаборатории химической фармакологии СПбГУ.

Степень разработанности темы исследования. В ряде работ исследованы особенности протекания реакции между циклическими ангидридами дикарбоновых кислот и иминами, приводящей к получению карбоксизамещенных лакатмов. В большинстве случаев авторы вводят в реакцию предварительно полученные цилические ангидриды дикарбоновых кислот и имины. Колчичество публикаций в которых отражены результаты исследования РКК между дикарбоновыми кислотами ограничен. Примеры изуения РКК в трехкомопнентном формате между дикарбоновыми кислотами, аминами и альдегидами не встречаются в литературе.

Цель и задачи. Показать возможность использования дикарбоновых кислот в реакции Кастаньоли-Кушмана и проведения данной реакции в трехкомпонентном формате.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

• Сравнительное изучение реакции циклодегидратации дикарбоновых кислот под действием различных дегидратирующих агентов.

• Исследование реакции дикарбоновых кислот с иминами в присутствии различных дегидратирующих агентов.

• Изучение возможности использования дегидратации в условиях азеотропного удаления воды в РКК с участием аминов, альдегидов и дикарбоновых кислот.

• Исследование применимости трехкомпонентной РКК к синтезу циклических гидроксамовых кислот исходя из гомофталевой кислоты, ацетата гидроксиламина и альдегида.

Научная новизна работы. Изучена реакция циклодегидратации дикарбоновых кислот, приводящая к получению их циклических ангидридов под действием различных дегидратирующих агентов. Показаны примеры успешного использования оксалилхлорида как дегиратирующего агента для получения широкого круга разнообразных по структуре циклических ангидридов дикарбоновых кислот.

Изучена реакция дикарбоновых кислот с иминами в присутствии дегидратирующих агентов. Показаны примеры успешного получения у- и 5-лактамов исходя из свободных дикарбоновых кислот и иминов в присутствии карбонилдимидазола как дегидратирующего агента.

Впервые показана возможность проводить РКК в многокомпонентном формате с участием доступных аминов, альдегидов и свободных дикарбоновых кислот в условиях азеотропной дегидратации. Использование многокомпонентного формата РКК привело к успешному синтезу новых серий замещенных дигидроизохинолоновых кислот и дигидропиридонов.

Впервые показана возможность применения трехкомпонентного варианта РКК для получения серии циклических гидроксамовых кислот исходя из свободной гомофталевой кислоты, ацетата гидроксиламина и альдегида в условиях азеотропной дегидратации в кипящем толуоле.

Теоретическая и практическая значимость работы. При

систематическом изучении реакции циклодегидратации дикарбоновых кислот обнаружен эффективный дегиратирующий агент - оксалилхлоид. Разработан способ получения различных циклических ангидридов дикарбоновых кислот с использованием оксалилхлорида как доступного дегидратирующего агента.

Выявлена возможность проведения реакции РКК между свободными дикарбоновыми кислотами и иминами в присутствии карбонилдиимидазола, приводящая к образованию у- и 5-лактамов, функционализированных карбоксильной группой.

Разработана методология многокомпонентного синтеза 2,3-замещенных дигидроизохинолоновых кислот и 1,4,6-замещенных дигидро-2-пиридонов исходя из амина, альдегида и свободной дикарбоновой кислоты в условиях азеотропной дегидратации. Получены новые серии 2,3-замещенных дигидроизохинолоновых кислот и 1,4,6-замещенных дигидро-2-пиридонов с использованием многокомпонентного формата РКК.

Впервые получена серия циклических гидрокcамовых кислот исходя из гомофталевой кислоты, ацетата гидроксиламина и альдегида в условиях азеотропной дегидратации.

Методология и методы. При выполнении диссертационного ислсдоевания использовались физико-химические методы анализа полученных соединений, в частности ЯМР - спектроскопия на ядрах 1H и 13C, методы корреляционной ЯМР сппектроскопии (COSY, DEBT). Методы масс-спектрометрии. Для установления пространственного строения полученных соединений использовались методы рентгеноструктурного анализа монокристаллов. Для разделения и очистки полченных соединений использовали методы высокоэффективной жидкостной хромтаографии.

Степень достоверности и апробация результатов. По материалам данной диссертации опубликовано 3 научные статьи в журналах рекомендованных ВАК. Результаты были доложены на IV Междисциплинарном симпозиуме по медицинской, органической, биологической химии и фармацевтике "МОБИ-

ХимФарма", Новый Свет, 23-26 сентября 2018 г. VII международной конференции по многокомпонентной химии "МОЯ 2018", Дюссельдорф, 26-31 августа 2018 г. II Всероссийской "Байкальской школе-конференции по химии" Иркутск 24-28 сентября 2018 г.

Положения выносимые на защиту.

- Синтез различных циклических ангидридов дикарбоновых кислот с использованием оксалилхлорида.

- Результаты исследования РКК между дикарбоновыми кислотами и иминами в присутствии дегидратирующих агентов.

- Синтез серии полизамещенных у- и 5-лактамов из дикарбоновых кислот и иминов в присутствии карбонилдиимидазола

- Синтез тетрагидроизохинолинкарбоновых кислот исходя из гомофталевой кислоты, аминов и альдегидов в условиях азеотропной дегидратации.

- Синтез замещенных дигидропиридонов исходя из 3-фенилглутаконовых кислот, аминов и альдегидов в условиях азеотропной дегидратации.

- Синтез циклических гидроксамовых кислот из ацетата гидроксиламина, альдегидов и гомофталевой кислоты в условиях азеотропной дегидратации.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Особенности реакции циклических ангидридов с иминами (реакция

Кастаньоли-Кушмана)

В современной практике органического синтеза при получении гетероциклических систем с различными заместителями зачастую прибегают к использованию стратегии многокомпонентных реакций (МКР) [1]. Примерами многокомпонентных реакций могут служить: синтез дигидропиридинов по Ганчу, реакции Биджинелли, Манниха, Пассерини и Уги. Проведение реакций в многокомпонентном формате позволяет получать в одну стадию из простых соединений продукты, более сложные по структуре и разнообразию заместителей. Одним из важных примеров практического применения многокомпонентной реакции может служить синтез Робинсона [2]. Исходя из янтарного диальдегида, метиламина и диметилацетондикарбоксилата был получен алкалоид тропинон. Еще одним примером может служить разработка препарата «Нифедипина», получение которого основано на синтезе Ганча [3]. Безусловно говорить о том что количество вводимых в реакцию компонентов будет соответствовать молекулярности реакции нельзя. Многокомпонентный процесс можно представить, как набор нескольких равновесных реакций, продукты которых способны взаимодействовать между собой, что приводит к общему сдвигу равновесия сложной системы химических реакций в сторону основного продукта МКР. Подбор условий и реагентов являются ключевыми задачами, которые необходимо решить при исследовании МКР. Возможность использования многокомпонентных реакций для синтеза природных соединений, расширения химического разнообразия новых соединений, безусловно, привлекают внимание научного сообщества к поиску новых многокомпонентных процессов.

Реакция между а - СН циклическими ангидридами дикарбоновых кислот и иминами, приводящая к полизамещенным у-, 5-, е-лактамам, содержащим карбоксильную группу, позволяет получать серии новых разнообразных соединений. Данный тип реакции впервые наблюдали Кастаньоли и Кушман,

поэтому в качестве краткого названия предложено: «Реакция Кастаньоли-Кушмана (РКК)» [4]. РКК обладает преимуществами диастереоселективной реакции. Продуктом РКК в большинстве случаев является транс-,диастереомер, но в литературе есть примеры получения цис-диастереомеров [5]. Получаемы в реакции новые у-, 5-, s-лактамы интересны с точки зрения изучения их физиологического воздействия и возможного применения в медицине [6, 7]. Оптимизация медицинско-химических свойств новых соединений лидеров является важной задачей при разработке новых лекарств. РКК открывает путь к получению широкого круга лактамов с разнообразной периферией заместителей, что может быть использовано в высокопроизводиетльном синтезе серии новых соединений. Возможность проводить РКК исходя из исходных доступных соединений, минуя стдии синтеза циклического ингидрида и имина значительно сократит временные затраты. Долгое время основными циклическими ангидридами, вводимыми в РКК, являлись янтарный, глутаровый и гомофталевый. Однако за последнее десятилетие круг ангидридов, для которых были получены продукты РКК, заметно расширился.

В 1969 году Кастаньоли была впервые существлена реакция между циклическим ангидридом янтарной кислоты 2 и имином в кипящем толуоле или ксилоле (Схема 1), приводящая к образованию у-лактама 3 в качестве основного продукта [8].

Схема 1.

Реагенты и условия а. Толуол или ксилол, кипячение 24ч.

В 1977 подобную реакцию с участием гомофталевого ангидрида при комнатной температуре не зависимо друг от друга исследовали Кушман [9] и Хаимова [10] (Схема 2). В результате были выделены тетрагидроизохинолоновые кислоты общей структуры 5.

Схема 2.

о^он

14 5

Реагенты и условия а. Дихлорметан, кт., 30 мин.

В ходе независимых исследований Кастаньоли и Кушмана было обнаружено, что имины реагируют с ангидридами дикарбоновых кислот с образованием карбокси-замещенных лактамов. Первые исследования протекания реакции Кастаньоли-Кушмана (РКК), были проведены для ангидридов янтарной и глутаровой кислот [11, 12]. Механизм РКК до конца не ясен, однако он может быть постулирован как ступенчатый процесс, который протекает через цвиттерионный интермедиат 6 (Схема 3).

Схема 3.

о

V

И?

он

¿3

О „3

л I

" А* зЬ2

^-Ацилиминий карбоксилат 6 находится в неблагоприятном равновесии с соответствующим ему енольным таутомером 7. Енольный таутомер 7 впоследствии претерпевает внутримолекулярную циклизацию посредством атаки нуклеофильного центра (п-орбиталь енольной формы карбоксилата) по электрофильному атому углерода двойной связи ^ацилимина, что приводит к образованию лактама 3. В случае если К3 это анион-стабилизирующей группы (арил, тиоалкил) реакцию удается проводить при низких температурах, что можно объяснить повышением стабилизации енольного таутомера. Во всех случаях основным продуктом реакции является анти-диастереомер по отношению к иминиевому заместителю Я2 и карбоксильной группе. Точные данные о геометрии переходного состояния отсутствуют и исследованиями не продемонстрирована кинетическая предпочтительность образования анти-

изомера. Были предприняты попытки объяснить стереохимический контроль реакции между имином 8 и тиоарилянтарным ангидридом 9, с образованием преимущественно анти-изомера 10, в связи с наличием п - стэкингового взаимодействия в переходном состоянии 10' (Схема 4) [13]. В случае объемных ароматических заместителей в альдегидной части имина, возможно наличие стабилизирующего эффекта п - стэкингового взаимодействия с тиоарильным заместителем ангидрида.

Схема 4.

'С02н

10'

л—стэкинг взаимодействие

Механизм реакции между иминами и гомофталевым ангидридом (4), учитывающий п - стэкинговое взаимодействие в переходном состоянии, предложил Кушман при изучении эффектов заместителей иминов на диастереоселективность реакции (Схема 5) [14].

Аг

Л §

" а

транс-изохинолон

Схема 5.

Так как в случае объемных заместителей при атоме азота имина более выгодной конформацией является Е- форма, реакция протекает с образованием преимущественно син-изомера.

Формирование енолята 7 является скорость лимитирующей стадией реакции, и этим можно объяснить разницу констант скорости в случае гомофталевого 4 и глутарового 11 ангидридов (Рис. 1). Енольная форма способствует делокализации отрицательного заряда на электронбедных ароматических кольцах заместителей, если таковые находятся в сопряжении с двойной связью. Аналогичная тенденция наблюдается при прямом сравнении фенилянтарного ангидрида 12 и арилянтарных ангидридов, содержащих в ароматическом кольце в качестве заместителей атом фтора 13 или нитрогруппу 14 (Рис. 1). В ходе оптимизации условий реакции фенилянтарных ангидридов с иминами удалось добиться соотношения анти:син изомеров как 9:1.

Рисунок 1. Примеры круга ангидридов, вводимых в РКК

Альтернативный механизм согласованного циклоприсоединения между имином и енольным таутомером ангидрида был предложен Канети [15]. Такой путь реакции, выведен исходя из расчетов энергии цвиттерионного интермедиата 6, которая не соответствует энергетическому минимуму. Факт, что ионные субстраты претерпевают сольватацию, накладывает ограничение на постулирование механизма исключающего образование цвиттериона.

Эффективность протекания РКК зависит от структурных особенностей иминов и реакционной способности ангидридов. Высокой реакционной способностью обладают имины содержащие в качестве заместителей при атомах азота и углерода электронодонорные группы. Имины полученные из алифатических аминов предпочтительнее использовать в РКК чем анилины. Наиболее активными ангидридом, который вступает в РКК, является гомофталевый ангидрид. Круг ангидридов, для которых удается провести РКК, ограничен размером цикла. Ангидриды, содержащие в цикле более 7 атомов углерода практически не вступают в реакцию, что можно объяснить

неблагоприятными энтропийными факторами, а также существенным увеличением межатомного расстояние в образующемся промежуточном еноляте.

Дальнейшие исследования РКК связаны с изучением разнообразия циклических ангидридов, способных вступать в реакцию с иминами. Синтетическая ценность реакции Кастаньоли-Кушмана заключается в возможности использовать ее как стратегическую в синтезе ориентированном на расширение химического разнообразия полизамещенных лактамов. Далее речь пойдет о способах получения различных полизамещенных лактамов по РКК исходя из доступных циклических ангидридов дикарбоновых кислот и иминов.

1.2 Использование РКК в синтезе карбоксизамещенных лактамов 1.2.1 Синтез у-лактамов из ангидридов янтарной кислоты и ее производных

Кастаньоли впервые обнаружил, что имины при нагревании в присутствии янтарного ангидрида 2 образуют у-лактамы (3а-м). Реакция требует жестких условий и проходит с высокой диастереоселективностью, однако выходы значительно варьируются. Кастаньоли сообщал, что в некоторых случаях наблюдалась смесь диастереомеров. Бошереле наблюдал во всех случаях один диастереомер, однако это может быть связано с тем, что син-изомер не удавалось кристаллизовать. Продукты реакции янатрного ангидрида с иминами приведены на Рис. 2, в случае донорных заместителей, в структуре альдегидной части иминов, выходы составили от 60% и выше.

^ , -Ph i С02Н COzH

С02Н 2

За R=CH3 83 % Зд R'=n-Bu R2=C1 30 % 3hR=CH3 97%

36 R=n-Bu 48 % Зе R1=n-Bu R2=CH3 46 % 3KR=i-Pr67%

l* рГ*"РГ4°о//0 Зж R>=Ph R2=H 72 % Зл R=Bn 83 %

СУ " /0 33 R*=Ph R*=F 45 % 3m *=<* 76 %

Рисунок 2. Примеры у-лактаммов, полученных в РКК с янтарным ангидридом

Акцепторные заместители снижают реакционную способность иминов, что может быть объяснено понижением нуклеофильности атома азота и замедлением скорости атаки углеродного атома ангидрида.

В случае янтарного ангидрида реакция требует высоких температур, что реализуется проведением процесса в высококипящих растворителях, таких как толуол или ксилол.

Финилянтарный ангидрид, способный формировать более стабильные промежуточные еноляты (подобные 7) чем янтарный ангидрид, проявляет высокую реакционную способность в отношении иминов (Схема 6) [14].

Схема 6.

м-* ] 12

н -- rrVT-Ph fi^Y^^COzH

J co2H Jl Л Pli

15 16а-з транс 17а-з цис

Реагенты и условия а. Толуол, 1 - 5 ч, кипячение.

С большинством иминов реакция требует 1-5 ч кипячения в бензоле или толуоле. В случае высокореакционных субстратов реакция может быть завершена за 14 ч при комнатной температуре. Для иминов, полученных из трет-бутиламина, наблюдается низкая конверсия даже спустя 48 ч кипячения в толуоле, что может быть объяснено медленной нуклеофильной атакой иминного азота по карбонильной группе ангидрида. Причину низкой скорости реакции можно объяснить стерической затрудненностью, вызванной объемным трет-бутильным заместителем. В ходе изучения влияния структуры имина на стереоселективность протекания реакции с янтарными ангидридами, Кушманом была продемонстрирована ее невысокая стереоселективность. Было обнаружено, что объемные заместители снижают диастереоселективность реакции. Результаты систематического изучения влияния растворителей и заместителей в имине 15 на протекание реакции с фенилянтарным ангидридом 12 представлены в таблице 1. Таблица 1 - Результаты изучения влияния заместителя иминов на протекание РКК с фенилянтарным ангидридом

№ R1 R2 Продукт Растворитель (Транс.цис)

1 Cl СНз 16а СНС1з 77:2з

2 H СНз 16б СНС1з 82:18

3 СНз СНз 16в СНС1з 77:2з

Продолжение таблицы 1

№ R1 R2 Продукт Растворитель (Транс.цис)

4 OCH3 CH3 16г CHCI3 75:25

5 N(CH3)2 CH3 16д CHCI3 68.32

6 H CH2CH3 16е CHCI3 86:14

7 H i-Pr 16ж CHCI3 60:40

8 H i-Bu 16з CHC13 32:68

В реакции с серией иминов 18 были исследованы арилтиоянтарные ангидриды 19, содержащие тиоэфирные заместители (Схема 7). Тиоэфирный заместитель оказывает такое же влияние на реакционную способность, как и ароматическое кольцо. Вероятно, это связано с сопоставимой стабилизацией карбаниона за счет сопряжения с участием ё-орбиталей атома серы [16]. РКК в этом случае удается проводить в кипящем толуоле. В случае реакционноспособных иминов, реакцию удается провести за 6 ч.

Схема 7.

18 19 20,

транс:цис >95:5

Реагенты и условия а. Толуол, 90 °С; б. триметилсилилдиазометан, диэтиловый эфир

Сообщалось о четырехкомпонентном формате РКК между малеиновым ангидридом 21, амином 22, альдегидом 23 и 4-метилмеркаптаном 24 (Схема 8) с образованием полизамещенных у-лактамов 20(а-в) [17].

Схема 8.

Ме

24 20а-в

20а R1=i-Pr, R2=Ph, 94 % (транс.цис >95:5) 206 R1=Ph, R2=Ph, 90 % (транс. цис 90:10) 20в R1=Bn, R2=o-Br-Ph, 76 % (транс. цис >95:5)

Реагенты и условия а. Толуол, кипячение, 16 ч; б. K2CO3, CH3I, ацетон, 16 ч

MeO

Было обнаружено, что в случае алкилтиоянтарного ангидрида наблюдается образование в качестве основного продукта РКК транс-изомера с высокой диастереоселктивностью.

Было продемонстрировано успешное использование 4,5-дизамещенного янтарного ангидрида 25 в реакции с 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином 26 (Схема 9) [17].

Схема 9.

МеСХ

26 25

Реагенты и условия а. Толуол, 150 °С, 45мин; б. триметилсилилдиазометан, диэтиловый эфир

а-Цианоянтарный ангидрид 28 был использован в трехкомпонентном варианте РКК при комнатной температуре (Схема 10), имин 29 был получен in-situ в присутствии этилортоформиата как дегидратирующего агента, лактам 30 был получен с высокой степенью диастереоселективности в отношении трансизомера [18].

Схема 10.

ArCH2NH2

+

PhCHO

N'

.Bn

Ph

J

one-pot

"Л

29

Ph - COOMe NC

30 86 %

Реагенты и условия а. Этилортоформиат, ТГФ, кт, 16 ч; б. CH3I, K2CO3, кт, 16 ч

Интересным примером может служить использование в РКК сульфозамещенного янтарного ангидрида 31 (Схема 11). В результате декарбоксилирования промежуточного продукта РКК 32' образуется сульфозамещенный пирролидинон 32 [19, 20].

Схема 11.

N

БОгРИ

-СО.

302РИ 32а-в (95:5 транс.цис) 32а: Я^Вп; Я2=РЬ, 80 % 326: К1=СН3; К2=РЬ, 80 % 32в: Ы^н-Рг; Я2=фурил, 50 %

Реагенты и условия а. ТГФ, кт; б. К2С03, Н20, кипячение.

В данном случае наблюдается высокая диастереоселктивность в отношении транс-изомера.

На фоне работ с тиоэфирными янтарными ангидридами Шоу обнаружил, что в РКК способен вступать малеиновый ангидрид 33 (Схема 12), с образованием двух различных по структуре продуктов 34 и 35 [21].

Схема 12.

О

соо

е

Ра?3

соон

Предпочтительность пути перегруппировки цвиттер-ионнного интермедиата 36 определяется стабилизацией карбанионного центра. Было показано, что оба пути реакции реализуемы в отношении даже ограниченного круга исследованных иминов и ангидридов. Продукты реакции интересны с точки зрения их структурного подобия природным соединениям. Однако сложность контроля образования одного из изомеров, накладывает ограничение на использование малеинового ангидрида в РКК с целью получения серии различных конденсированных тетрагидропирролизохинолинов.

1.2.3 Синтез 6-лактамов из ангидридов глутаровой кислоты и структурных

аналогов

Реакционная способность и селективность реакций глутарового ангидрида 11 сходны с проявляемыми янтарным ангидриду. Кастаньоли сообщал о реакции глутарового ангидрида с иминами в контексте синтеза аналогов алкалоидов тетрагидроканбинола. Проведение реакции в различных растворителях (ТГФ, бензол, толуол, и-ксилол) подтвердило необходимость использования высоких температур (Схема 13) [22].

Схема 13.

n-r2

(Л

Ii

Реагенты и условия а. Толуол, кипячение 12-36 ч.

Структуры и выходы продуктов реакции глутарового ангидрида 11 с иминами представлены на рис. 3. Для глутарового ангидрида характерно протекание РКК с высокой диастереоселекивностью в отношении транс-изомера.

со2н

37а 20 %

376 R=CH3 86 % 37в R=Et 66 % 37г R=z-Pr 86 % 37д R=Bn 55 %

Ме 37е R=Ph 55 % 37ж R=PMP 30 %

37з R=n-Bu 28 % 37и R=Ph 50 %

37к R=H 40 % 37л R=p-F 20 % 37м R=o-OBn 66 %

Рисунок 3. Примеры 5-лактамов полученных в РКК с участием глутарового

ангидрида

В литературе сообщалось об успешном использовании в РКК а-циано-глутарового ангидрида 38 (Схема 14), реакция проходит при комнатной температуре в среде ТГФ [23].

Схема 14.

о

N-CH3 0х, а); б) H3C.N,

Ph Н 39

Н3С02С 'CN 40

90 % транс:цис 53:47 Реагенты и условия а. ТГФ, кт; б. К2СО3, СН31, ацетон.

При изучении влияния заместителей в иминах 41(а-д) на диастереоселективность реакции с циано-глутаровым ангидридом 38 (Схема 15) было обнаружено, что в случае фенильных заместителей при атоме азота диастереоселективность повышается (примеры 41г-д).

Схема 15.

n-r о N а);6)

рк н о^у рк

41а.д СЫ НзСОгС" ''СЫ

38 42а-д

транс :цис выход %

41а, 42а Я=иРг 55:45 84

416,426 К=г'Рг 68:32 79

41в,42вЯ=РЬ 87:13 45

41г, 42г Я=4-ОМе-С6Н4 91:9 59

41д, 42д Я=4-Е1-СбН4 94:6 59

Реагенты и условия а. ТГФ, кт; б. К2СО3, СН31, ацетон

Дополнительно изучалось влияние природы заместителей исходных альдегидов на реакционную способность соответствующих иминов в реакции с циано-глутаровым ангидридом. Было обнаружено, что объемные заместители, содержащие электронакцепторные группы, повышают диастереоселективность и выход РКК. Результаты изучения влияния заместителей в имине представлены в таблице 2.

Таблица 2

№ п/п Субстрат Продукт Выход, транс:цис

1 N-r1 о r1A МеО-^^/^ТС Н3С02С CN R1=Ph, 84:16, 67 %

2 R1=4-C2H5-Ph, 92:8, 59 %

3 R1=2,5-OMe-4-Cl-C6H2, 95:5, 64 %

4 ^=3,5-диС1-СбЩ 90:10, 76 %

5 R1=2-OMe-Ph, 87:13, 38 %

6 R2 /Ч н3со2с CN R2=4-OMe-Ph, 72:28, 20 %

7 R2=4-NO2-Ph, 90:10, 53 %

8 R^-фурил, 89:11, 72 %

9 R2=3-OMe-Ph, 83:17, 65 %

10 R2=(£)-Ph-CH=CH, 80:20, 51 %

Сообщалось о получении дизамещенных глутаровых ангидридов 43а-г и исследовании протекания РКК с их участием (Схема 16). Изучалось влияние заместителей ангидридов 43а-г на их диастереоселективность в РКК с различными иминами. Результаты исследования представлены в таблице 3.

Схема 16.

а); б)

R2" ^R3

н3со2с 'со2н

44а-з

44а R^Ph, R2=Ph R3=CH3, R4=H 446 R1=Ph, R2=iPr R3=Ph, R4=H 44b R1=Ph, R2=Bn R3=Ph, R4=H 44r R1=Ph, R2=Ph R3=Ph, R4=H 44д R1=Ph, R2=Ph R3=H, R4=CH3 44e R'=PMP, R2=Ph R3=H, R4=Ph 44ж R1=Ph, R2=Bn R3=H, R4=Ph 44з R1=Ph, R2=Ph R3=H, R4=Ph

CN 43a-r

43a R3=CH3, R4=H 436 R3=Ph, R4=H 43b R3=H, R4=CH3 43r R3=H, R4=Ph

Реагенты и условия а. Имин, ТГФ, кт; б. K2CO3, CH3I, ацетон

Изучалось влияние заместителей ангидридах 43а-г на степень диастереоселективности протекания РКК с различными иминами. Результаты исследования представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Влияние заместителей цианоглутарового ангидрида на степень стереоселективности РКК

№ Структура R1 R2 R3 R4 транс:цис Выход %

1 44а Ph Ph CH3 80:20 99

2 44б Ph iPr Ph H 92:8:0:0 75

3 44 в Ph Bn Ph 70:30:0:0 50

4 44г Ph Ph Ph 96:4:0:0 77

5 44д Ph Ph CH3 80:20 68

6 44е PMP Ph H Ph 95:5:0:0 80

7 44ж Ph Bn Ph 47:33:13:17 52

8 44з Ph Ph Ph 34:33:32:0 44

В случае циано-глутаровых ангидридов 44а, 44ж (примеры 1 и 7 таблицы 3) продукт РКК представлял собой смесь четырех стереоизомеров. Для объемных алкильных заместителей, таких как изопропил и бензил 44б, 44г, 44е (примеры 2, 4 и 6) наблюдалась высокая диастереоселективность РКК. В случае у-замещенных цианоглутаровых ангидридов (44ж, 44з), наблюдались сложные смеси изомеров, что свидетельствует о дестабилизирующим влиянии заместителя в молекуле ангидрида, находящегося при четвертом атоме углерода, на переходное состояние РКК.

В РКК с успехом удается вводить ангидриды дигликолевой, тиодигликолевой и иминодиуксусной кислот 45а-в (Схема 17), которые представляют собой гетеро аналоги глутарового ангидрида. Использование таких ангидридов позволяет получать тиоморфолины 46а, морфолины 46б и пиперазины 46в [24].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чупахин, Евгений Геннадьевич, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Domling, A. Multicomponent Reactions with Isocyanides / A. Domling, and I. Ugi // Angew. Chem. Int. Ed. - 2000. - 39. - P. 3168-3210.

2. Robinson, R. LXXV.-A Theory of the Mechanism of the Phytochemical Synthesis of certain Alkaloids / R. Robinson // J. Chem. Soc. - 1917. - 111. - P. 876-899.

3. Bossert, F. 4-Aryldihydropyridines, a New Class of Highly Active Calcium Antagonists Angew / F. Bossert, H. Meyer, R. Wehinger // Angew. Chem. Int. Ed. -1981. - 20. - P. 762-769.

4. Krasavin, M. Current diversity of cyclic anhydrides for the Castagnoli-Cushman-type formal cycloaddition reactions: prospects and challenges / M. Krasavin, D. Dar'in // Tetrahedron Lett. - 2016. -57. - P. 1635-1640.

5. Dar'in, D. The rare cis-configures trisubstitututed lactam products obtained by the Castagnoli-Cushman reaction in N,N- dimethylformamide / D. Dar'in, O. Bakulina, S. Nikolskaya, I. Gluzdikov, M. Krasavin // RSC Advances - 2016. - 6. - P. 49411-49415.

6. а) Beck, D. E. Investigation of the Structure-Activity Relationships of Aza-A-Ring Indenoisoquinoline Topoisomerase I Poisons / D. E. Beck, P. V. Reddy, W. Lv, M. Abdelmalak, G. S. Tender, S. Lopez, K. Agama, C. Marchand, Y. Pommier, M. Cushman // J. Med. Chem. - 2016. - 59. - P. 3840-3853; б) Ryabukhin, S. V. Toward Lead-Oriented Synthesis: One-Pot Version of Castagnoli Condensation with Nonactivated Alicyclic Anhydrides / S. V. Ryabukhin, D. M. Panov, D. S. Granat, E. N. Ostapchuk, D. V. Kryvoruchko, O. O. Grygorenko // ACS Comb. Sci. - 2014. - 16. - P. 146-153.

7. Kalinin S. Multicomponent chemistry in the synthesis of carbonic anhydrase inhibitors / S. Kalinin, M. Krasavin, C. Supuran // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. -2016. - 31. - P. 185-199.

8. Castagnoli, N. Condensation of succinic anhydride with N-benzylidene-N-methylamine. Stereoselective synthesis of trans- and cis-1-methyl-4-carboxy-5-phenyl-2-pyrrolidinone / N. Jr. Castagnoli // J. Org. Chem. - 1969. - 34. - P. 3187-3189.

9. Cushman, M. Condensation of imines with homophthalic anhydrides. A convergent synthesis of cis- and trans-13-methyltetrahydroprotoberberines / M. Cushman, J. Gentry, F. W. Dekow // J. Org. Chem. - 1977. - 42. - P. 1111-11116.

10. Haimova, M. A. A highly stereoselective synthesis of 3,4-dihydro-1(2H)-isoquinolinones and 8-oxoberbines from homophthalic anhydrides and azomethines / M. A. Haimova, N. M. Mollov, S. C. Ivanova, A. I. Dimitrova, V. I. Ognyanov // Tetrahedron - 1977. - 33. - P. 331-336.

11. Cushman, M. Condensation of succinic anhydrides with Schiff bases. Scope and mechanism / M. Cushman, N. Jr. Castagnoli // J. Org. Chem. - 1971. - 36. - P. 34043406.

12. Cushman, M. Synthesis of pharmacologically active nitrogen analogs of the tetrahydrocannabinols / M. Cushman, N. Jr. Castagnoli // J. Org. Chem. - 1974. - 39. -P. 1546-1550

13. Ng, P. Y. Cycloaddition Reactions of Imines with 3-Thiosuccinic Anhydrides: Synthesis of the Tricyclic Core of Martinellic Acid / P. Y. Ng, C. E. Masse, J. T. Shaw // Org. Lett. - 2006. - 8. - P. 3999-4002

14. Cushman, M. A study and mechanistic interpretation of the electronic and steric effects that determine the stereochemical outcome of the reaction of Schiff bases with homophthalic anhydride and 3-phenylsuccinic anhydride / M. Cushman, E. J. Madaj // J. Org. Chem. - 1987. - 52. - P. 907-915

15. Kaneti, J. Schiff Base Addition to Cyclic Dicarboxylic Anhydrides: An Unusual Concerted Reaction. An MO and DFT Theoretical Study / J. Kaneti, S. M. Bakalova, I. G. Pojarlieff // J. Org. Chem. - 2003. - 68. - P. 6824-6827.

16. Wei, J. Diastereoselective Synthesis of y-Lactams by a One-Pot, Four-Component Reaction / J. Wie, J. T. Shaw // Org. Lett. 2007. - 9. - P. 4077-4080.

17. Perard-Viret, J. An expeditious total synthesis of (±)-jamtine using condensation between imine and acid anhydride / J. Perard-Viert, F. Souquet, M.-L. Manisse, J. Royer // Tetrahedron Lett. - 2010. - 51. - P. 96-98.

18. Tan, D. Q. Stereoselective Synthesis of y-Lactams from Imines and Cyanosuccinic Anhydrides / D. Q. Tan, A. Younai, O. Pattawong, J. C. Fettinger, P. H. - Y. Cheong, J. T. Shaw // Org. Lett. - 2013. - 15. - P. 5126-5129.

19. Sorto, N. A. Diastereoselective Synthesis of y- and 5-Lactams from Imines and Sulfone-Substituted Anhydrides / N. A. Sorto, M. J. Di Maso, M. A. Muñoz, R. J. Dougherty, J. C. Fettinger, J. T. Shaw // J. Org. Chem. - 2014. - 79. - P. 2601-2610.

20. Tabcheh, M. New Imidazole Compounds Derived from Pyrrolidonic and Piperidonic Acids as Non- Steroidic Aromatase Inhibitors / M. Tabcheh, M. Baroudi, F. Elomar, A. Elzant, M. Elkhatib and V. Rolland // Asian J. Chem. - 2006. - 18. - P. 1771-1782.

21. Tang, Y. One-Step Synthesis of Complex Nitrogen Heterocycles from Imines and Alkyl-Substituted Maleic Anhydrides / Y. Tang, J. C. Fettinger, J. T. Shaw // Org. Lett. - 2009. - 11. - P. 3802-3805.

22. Burdzhiev, N. T. Reaction between glutaric anhydride and N-benzylidene-benzylamine, and further transformations to new substituted piperidin-2-ones / N. T. Burdzhiev, E. R. Stanoeva // Tetrahedron - 2006. - 62. - P. 8318-8326.

23. Di Maso, M. J. Diastereoselective Synthesis of and Mechanistic Understanding for the Formation of 2-Piperidinones from Imines and Cyano-Substituted Anhydrides / M. J. Di Maso, K. M. Snyder, F. De Souza Fernandes, O. Pattawong, D. Q. Tan, J. C. Fettinger, P. H. Y. Cheong, J. T. Shaw // Chem. - A Eur. J. - 2016. - 22. - P. 47944801.

24. Dar'in, D. New Heterocyclic Product Space for the Castagnoli-Cushman Three-Component Reaction / D. Dar'in, O. Bakulina, M. Chizhova, M. Krasavin // Org. Lett. -2015. - 17. - P. 3930-3933.

25. Chizhova, M. New Dicarboxylic Acid Anhydride for Ambient-Temperature Castagnoli-Cushman Reactions / M. Chizhova, O. Bakulina, D. Dar'in, M. Krasavin // Chemistry Selection. - 2016. - 1. - P. 5487-5492.

26. Moens, M. Synthesis of 2-aryl-3-hydroxymethyl-5,5-difluoropiperidines / M. Moens, G. Verniest, M. De Schrijver, P. ten Holte, J.-W. Thuring, F. Deroose, N. De Kimpe // Tetrahedron - 2012. - 68. - P. 9284-9288.

27. Bakulina, O. o-Phenylenediacetic Acid Anhydride in the Castagnoli-Cushman Reaction: Extending the Product Space to e-Lactams / O. Bakulina, D. Dar'In, M. Krasavin // Synlett - 2017. 28. - P. 1165-1169.

28. Adamovskyi, M. I. Beyond the Five and Six: Evaluation of Seven-Membered Cyclic Anhydrides in the Castagnoli-Cushman Reaction / M. I. Adamovskyi, S. V. Ryabukhin, D. A. Sibgatulin, E. Rusanov, O. O. Grygorenko // Org. Lett. 2017. - 19. - P. 130-133.

29. Bakulina, O. A General Way to Construct Arene-Fused Seven-Membered Nitrogen Heterocycles / O. Bakulina, M. Chizhova, D. Dar'in, M. Krasavin // European J. Org. Chem. - 2018. - P. 362-371.

30. Bonnaud, B. Synthesis of novel isoquinoline derivatives as potential CNS-agents / B. Bonnaud, A. Carlessi, D. C. H. Bigg // J. Heterocycl. Chem. - 1993. - 30. - P. 257265.

31. a) Tutov, A. Concise Synthesis of 2-N-Hydroxy-3,4-Dihydroisoquinol-2-One: A Bacterial Siderophore and Human 5-Lipooxygenase Inhibitor / A. Tutov, O. Bakulina, D. Dar'in, M. Krasavin // Tetrahedron Lett. - 2018. - 59. - P. 1511-1512. б) Bakulina, O. Cyclic Hydroxamic Acid Analogues of Bacterial Siderophores as Iron-Complexing Agents Prepared through the Castagnoli-Cushman Reaction of Unprotected Oximes / O. Bakulina, A. Bannykh, D. Dar'in, M. Krasavin // Chem. - A Eur. J. - 2017. - 23. - P. 17667-17673.

32. Мищенко, Д. В. Циклические гидроксамовые кислоты на основе глицина и d,l-аланина как потенциальные антиметастатики / Д.В. Мищенко, Л.В. Татьяненко, Н.П. Коновалова, О.В. Доброхотова, М.Е. Неганова, Б.С. Федоров, И.В. Выстороп // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - 12. - С. 58

33. Fedorov, B.S. Hydroxamic acids: synthesis and adjuvant activity in combinatorial anticancer therapy / B. S. Fedorov, M. A. Fadeev, A. B. Eremeev, N. P. Konovalova, G. N. Bogdanov, L. V. Tatyanenko, T. E. Sashenkova, D. V. Mishchenko D.V. // Russian Chemical Bulletin. - 2016. - 65. - P. 801-805.

34. Kita, Y. Reaction of Heteroaromatic Analogs of Homophthalic Anhydride : Synthesis of Hetero Analogs of peri-Hydroxy Polycyclic Aromatic Compounds,

Isocoumarins, Isoquinolinones, and Related Compounds / Y. Kita, S. Mohri, T. Tsugoshi, H. Maeda, Y. Tamura // Chem. Pharm. Bull. - 1985. - 33. - P. 4723-4731.

35. Mayadeo, M. S. The Condensation of Cyclic Anhydrides with Schiff Bases. A Convenient Synthesis of 1,4,6-Triaryl-5-carboxy-2-oxo-1,2-dihydropyridines and 2,3-Diaryl-4-carboxy-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolines / M. S. Mayadeo, S. J. Kulkarni, K. D. Deodhar // Synthesis. - 1990. - P. 87-88.

36. Moreau, E. The First Example of Azole-Fused Cyclic Anhydride Reacting in the Castagnoli-Cushman Way / E. Moreau, D. Dar'In, M. Krasavin // Synlett. - 2018. - 29.

- P. 890-893.

37. Schulz, O. Ueber die Einwirkung von Anhydriden zweibasischer Säuren auf Benzenylamidoxim / O. Schulz // Ber. Dtsch. Chem. Ges. - 1885. - 18. - P. 2458-2467.

38. Fieser, L. F. Succinic Anhydride / L. F. Fieser, E. L. Martin, R. L. Shriner, H. C. Struck, C. R. Noller, F. B, Hilmer and J. D. Pickens // Organic Syntheses. - 1943. - 2. -P. 118-120.

39. Silvers, M. A. Design, Synthesis, and Antibacterial Properties of Dual-Ligand Inhibitors of Acetyl-CoA Carboxylase / M. A. Silvers, G. T. Robertson, C. M. Taylor, G. L. Waldrop // J. Med. Chem. - 2014. - 57. - P. 8947-8959.

40. Ismail, K. A. Structure-Activity Studies with Ring E Analogues of Methyllycaconitine. Synthesis and Evaluation of Enantiopure Isomers of Selective Antagonist at the A3 Nicotinic Receptor / K. A. Ismail, S. C. Bergmeier // Eur. J. Med. Chem. - 2002. - 37. - P. 469-474.

41. Martínez-García, A. Microwave Assisted Synthesis of Diosgenin Esters of Maleic and Itaconic Acids / A. Martínez-García, R. Martínez // Synth. Commun. - 2008. - 38.

- P. 1917-1925.

42. Kutama, I. U. Enantioselective Desymmetrization of Glutarimides Catalyzed by Oxazaborolidines Derived from c/^-1-Amino-indan-2-ol / I. U. Kutama and S. Jones // J. Org. Chem. - 2015. - 80. - P. 11468-11479.

43. Cornaggia, C. A Catalytic Asymmetric Reaction Involving Enolizable Anhydrides / C. Cornaggia, F. Manoni, E. Torrente, S. Tallon, and S. J. Connon // Org. Lett . - 2012.

- 14. - P. 1850-1853.

44. Пат. 9,526,719 B2 США, МКИ 461K 31/435. Tetrahydroisoquinolin-1-one derivative or salt thereof. Hiroyuki Hisamichi; Itsuro Shimada; Tsukasa Ishihara; Tomofumi Takuwa; Takafumi Shimizu; Noriko Ishikawa; Kyoichi Maeno; Norio Seki. Seldar Pharma Inc - №14/836,228;Заявл. 26.08.2015; Опубл. 27.12.2016; НКИ A61K 31/472. - 17 с.

45. Forman M. A. Generation and Reactions of Pentacyclo[4.3.0.02,4.03,8.05,7]non-4-ene / M. A. Forman, M. Caitlin, J. P. Herres, J. Stairs, E. Chopko, A. Pozzessere, M. Kerrigan, C. Kelly, L. Lowchyj, K. Salandria, A. Gallo and E. Loutzenhiser // J. Org. Chem. - 2007. - 72. - P. 2996-3005.

46. Robert, C. Facile and Efficient Synthesis of Cyclic Anhydrides from Dicarboxylic Acids / C. Robert, F. De Montigny, C. M. Thomas // ACS Catal. - 2014. - 4. - P. 35863589.

47. Пат. US 2009/0257979Al США, МКИ A61K 31/5415. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication. Leonid Beigelman; Guangyi Wang, Carlsbad; Brad O. Buckman; Antitsa Dimitrova Stoycheva. INTERMUNE, INC - №12/423,720:Заявл. 14.04.2009; Опубл. 15.10.2009; НКИ 424/85.5. - 62 с.

48. Yadav, J. S. Room temperature ionic liquids promoted three-component coupling reactions: a facile synthesis of cis-isoquinolonic acids / J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, R. K. Saritha, A. R. Prasad // Tetrahedron. - 2003. - 59. - P. 1805-1809.

49. Azizian, J. A Stereoselective Three-Component Reaction: KAl(SO4)2 12H2O, an Efficient and Reusable Catalyst for the One-Pot Synthesis of cis-Isoquinolonic Acids / J. Azizian, A. Mohammadi, A. R. Karimi, M. R. Mohammadizadeh // J. Org. Chem. -2005. - 70. - P. 350-352.

50. Yu, N. A One-Pot Synthesis of Tetrahydroisoquinolonic Acids from Aldehydes and Amines in Trimethylorthoformate / N. Yu, R. Poulain, J. C. Gesquiere // Synlett. -2000. - 3. - P. 355-356.

51. Yu, N. Lewis acid-induced reaction of homophthalic anhydride with imines: a convenient synthesis of trans-isoquinolonic acids / N. Yu, L. Bourel, B. Deprez, J. C. Gesquiere // Tetrahedron Lett. - 1998. - 39. - P. 829-832.

52. Kantin, G. Efficient cyclodehydration of dicarboxylic acids with oxalyl chloride / G. Kantin, E. Chupakhin, D. Dar'in, M. Krasavin // Tetrahedron Lett. - 2017. - 58. - P. 3160-3163.

53. Lepikhina, A. Skeletal Diversity in Combinatorial Fashion: A New Format for the Castagnoli-Cushman Reaction / A. Lepikhina, D. Dar'In, O. Bakulina, E. Chupakhin, M. Krasavin // ACS Comb. Sci. - 2017. - 19. - P. 702-707.

54. Sakakura A. Bransted Base-Assisted Boronic Acid Catalysis for the Dehydrative Intramolecular Condensation of Dicarboxylic Acids / A. Sakakura, T. Ohkubo, R. Yamashita, M. Akakura, K. Ishihara // Org. Lett. - 2011. - 13. - P. 892-895

55. Пат. 2130938 РФ, МКИ 6C 07D 499/88 A, 6C 07D 477/20 B. Способ получения хинолиниллактамов или их солей. Рональд Юген Уайт, Томас Проссер Демут, мл Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк - №94018240/04:Заявл. 28.09.1992; Опубл. 27.05.1999; - 83 с.

56. Schuster, I. Convenient Synthesis of 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic Acid Derivatives via Isocyanide-Based, Three-Component Reactions / I. Schuster, L. Lazar, F. Fulop // Syn. Commun. - 2010. - 40. - P. 2488-2498.

57. Chupakhin, E. The Castagnoli-Cushman reaction in a three-component format / E. Chupakhin, D. Dar'in, M. Krasavin // Tetrahedron Lett. - 2018. - 59. - P. 2595-2599.

58. Bogdanov, M. G. New highly diastereoselective Perkin/Michael addition domino reaction between homophthalic anhydride and aromatic aldehydes: A facile approach to blue-fluorescent dibenzo[c,h]chromenones / M. G. Bogdanov, Y. Mitrev, I. Tiritiris // European J. Org. Chem. - 2011. - P. 377-384.

59. Yuan, L. A new approach to cyclic hydroxamic acids: intramolecular cyclization of N-benzyloxy carbamates with carbon nucleophiles / L. Yuan, H. K. Jacobs, A. S. Gopalan // Tetrahedron. - 2011. - 67. - P. 2206 - 2214.

60. Ranjan, B. Synthesis of Cyclic Hydroxamic Acids through -NOH Insertion of Ketones / B. Ranjan, S. B. King // Org. Lett. - 2009. - 11. - P. 4580-4583.

61. Jewula, P. Synthesis and Structural Study of Tetravalent (Zr4+, Hf4+, Ce4+, Th4+, U4+) Metal Complexes with Cyclic Hydroxamic Acids / P. Jewula, J. Berthet, J. Chambron, Y. Rousselin, P. Thuery, M. Meyer // Eur. J. Inorg. Chem. - 2015. - P. 1529-1541.

62. Habibi, A. An isocyanide-based multicomponent reaction: new route for synthesis of isoxazolinedione derivatives / A. Habibi, F. Vafadarnejad, M. A. Armand // J. Heterocycl. Chem. - 2013. - 50. - P. 887- 890.

63. Basso, A. Ugi multicomponent reaction with hydroxylamines: an efficient route to hydroxamic acid derivatives / A. Basso, L. Banfi, G. Guanti, R. Riva, A. Riu // Tet. Lett. - 2011. - 45. - P. 6109-6111.

64. Palatinus, L. Superflip - a computer program for the solution of crystal structures by charge flipping in arbitrary dimensions / L. Palatinus, G. Chapuis // J. Appl. Cryst. -2007. - 40. - P. 786-790.

65. Sheldrick, G. M. Crystal structure refinement with SHELXL / G. M. Sheldrick // Acta Crystallographica Section C. - 2015. - 71. - P. 3-8.

66. Программный пакет для расчетов и обработки данных РСА: http://www.olexsys.org/Software

67. Liang, J. L. Synthesis of 6-deoxymollugins and their inhibitory activities on tyrosinase / J. L. Liang, U. Javed, S. H. Lee, J. G. Park, Y. Jahng, Arch. Pharm. Res. -2014. - 37. - P. 862-872.

68. Cragoe, E. J. The synthesis of a,a-disubstituted succinic acids from ethyl alkylidenecyanoacetates / E. J. Cragoe jr., M. Charles, J. M. Sprague // J. Org. Chem. -1950. - 15. - P. 381-390.

69. Allen, C. F. H. Phenylsuccinic acid / C. F. H. Allen, H. B. Johnson // Organic Syntheses, Coll. - 1963. - 4. - P. 804-807.

70. Norton P. P. A Reinvestigation of the Synthesis of 1,2-Dihydro[1,2]diazepin-3-ones from Pyrones / P. P. Norton, S. Sunder // Heterocycles. - 1986. - 24. - P. 393-399.