Cинтез, свойства, биологическая активность N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот и их циклических аналогов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Русских Александр Алексеевич

• Русских Александр Алексеевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Русских Александр Алексеевич

Введение

Глава 1. Синтез, свойства, биологическая активность амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот и 4-незамещенных 3-пирролин-2-онов (обзор литературы)

1.1. Синтез, свойства и биологическая активность норсульфазола

1.2. Синтез и свойства амидов ароилпировиноградных кислот

1.2.1. Синтез амидов ароилпировиноградных кислот

1.2.2. Химические свойства ^-замещенных амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот

1.2.2.1. Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами

1.2.2.2. Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами

1.3. Строение ароилпировиноградных кислот и их эфиров

1.4. Синтез и свойства 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их эфиров

1.4.1. Синтез 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их эфиров

1.4.2. Химические свойства 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их эфиров

1.5. Биологическая активность амидов и енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот

Глава 2. Синтез, химические свойства #-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот и

их циклических аналогов

2.1. Синтез 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-#-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}бут-2-енамидов и их химические свойства

2.1.1. Взаимодействие 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-#-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}бут-2-енамидов с гидроксиламином

2.1.2. Взаимодействие 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-#-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}бут-2-енамидов с фенилгидразином

2.1.2.1. Получение натриевых солей 5-арил-#-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-фенилпиразол-3-карбоксамидов

2.1.2.2. Получение серебряных солей 5-арил(/-бутил)-#-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-фенилпиразол-3-карбоксамидов

2.1.3. Взаимодействие 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-#-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}бут-2-енамидов с ароматическими альдегидами и тиомочевиной (реакция Биджинелли)

2.2. Синтез 5-арил-1-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-3-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фениламино}-3-пирролин-2-онов

2.3. Синтез метил 4-арил-4-оксо-2-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил] фениламино}бут-2-еноатов и их химические свойства

2.3.1. Получение серебряных солей метил 4-арил-4-оксо-2-{4-[(1,3- тиазол-2-ил)сульфамоил]фениламино}бут-2-еноатов

2.3.2. Получение кальциевых солей метил 4-арил-4-оксо-2-{4-[(1,3- тиазол-2-ил)сульфамоил]фениламино}бут-2-еноатов

2.3.3. Взаимодействие метил 4-арил-4-оксо-2-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фениламино}бут-2-еноатов с нингидрином

2.3.4. Взаимодействие метил 4-арил-4-оксо-2-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фениламино}бут-2-еноатов с аллоксаном

Глава 3. Экспериментальная химическая часть

Глава 4. Биологическая активность синтезированных соединений

4.1. Антибактериальная активность

4.2. Противогрибковая активность

4.3. Анальгетическая активность

4.4. Противовоспалительная активность

4.5. Антигипоксическая активность

4.6. Иммунобиологическая активность

4.7. Цитотоксическая активность

4.8. Острая токсичность

Заключение

Список литературы

Приложения

Приложение 1. Акты внедрения

Приложение 2. Спектры соединений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Cинтез, свойства, биологическая активность N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот и их циклических аналогов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Поиск высокоэффективных и малотоксичных биологически активных соединений среди продуктов органического синтеза является одной из важнейших задач фармацевтической науки. К основным направлениям поиска относится модификация молекул известных лекарственных средств с учетом их структурных особенностей, в частности, введение фармакофорных групп.

Сульфаниламиды, относящиеся к большой группе химиотерапевтических препаратов антибактериального действия и являющиеся производными амидов сульфаниловой кислоты, представляют особый интерес в отношении модификации молекул. Одним из представителей сульфаниламидов является сульфатиазол (норсульфазол, 2-(4-аминобензолсульфамидо)тиазол).

Норсульфазол эффективен при инфекциях, вызванных гемолитическим стрептококком, пневмококком, гонококком, стафилококком, кишечной палочкой. Применяют при пневмонии, менингите, стафилококковом и стрептококковом сепсисе, дизентерии и других инфекционных заболеваниях. В результате химических превращений 2-(4-аминобензолсульфамидо)тиазола могут быть получены новые высокоэффективные и малотоксичные биологически активные соединения, поэтому изучение химических свойств и биологической активности продуктов химических превращений 2-(4-аминобензолсульфамидо)тиазола является актуальным.

Степень разработанности темы исследования. В настоящее время имеется небольшое количество публикаций по химии замещенных амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот и 4-незамещенных 3-пирролин-2-онов, содержащих в своей структуре сульфаниламиды, а также отсутствует изучение фармакологических свойств продуктов их химических превращений. В данной работе отражены результаты исследований по синтезу, свойствам и биологической активности ранее неописанных в литературе ^-замещенных амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот и 4-незамещенных 3-пирролин-2-онов, полученных на основе 2-(4-аминобензолсульфамидо)тиазола.

Цель работы. Целью данной работы является синтез ранее неизвестных N {4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}амидов, енаминоэфиров

ароилпировиноградных кислот и их циклических аналогов, изучение химических свойств, биологической активности, а также установление зависимости их строения с биологическим действием.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели нами были поставлены следующие задачи:

1. Разработать простые препаративные методики синтеза новых N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}амидов ароилпировиноградных кислот, метил 4-арил-4-оксо-2-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фениламино}бут-2-еноатов, 5 -арил-1-{4-[(1,3 -тиазол-2-ил)сульфамоил] фенил }-3-{4-[(1,3 -тиазол-2-ил)сульфамоил] фениламино}-3-пирролин-2-онов.

2. Изучить взаимодействие #-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}амидов ароилпировиноградных кислот с бинуклеофильными реагентами, получить натриевые и серебряные соли 5-арил-#-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-фенилпиразол-3-карбоксамидов, исследовать химические свойства #-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}амидов ароилпировиноградных кислот в реакции Биджинелли.

3. Осуществить синтез 5-арил-1-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-3-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фениламино}-3-пирролин-2-онов трехкомпонентной реакцией 2-(4-аминобензолсульфамидо)тиазола с этилпируватом и ароматическими альдегидами.

4. Синтезировать серебряные и кальциевые соли метил 4-арил-4-оксо-2-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фениламино}бут-2-еноатов, исследовать реакции метил 4-арил-4-оксо-2-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фениламино}бут-2-еноатов с электрофильными реагентами (нингидрин, аллоксан).

5. Осуществить оценку антибактериальной, противогрибковой, анальгетической, противовоспалительной, антигипоксической,

иммунобиологической, цитотоксической активности, а также острой токсичности синтезированных соединений, установить связь между структурой соединения и его биологической активностью, выявить наиболее перспективное соединение для дальнейшего изучения.

Научная новизна. Предложен новый способ синтеза #-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}амидов ароилпировиноградных кислот на основе реакции норсульфазола с метиловыми эфирами ароилпировиноградных кислот в ледяной уксусной кислоте в присутствии безводного ацетата натрия.

Установлено, что при кипячении 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-#-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}бут-2-енамидов с гидроксиламином в смеси этанол-уксусная кислота (1:1) образуются 5-арил-#-{4-[1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}изоксазол-3-карбоксамиды и 5-арил-5-гидрокси-#-{4-[1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксамиды, соответственно.

Изучена реакция 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-#-{4-[(1,3-тиазол-2-

ил)сульфамоил]фенил}бут-2-енамидов с фенилгидразином и установлено, что продуктом реакции являются 5-арил-#-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-фенилпиразол-3-карбоксамиды. При добавлении к 5-арил-#-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-фенилпиразол-3-карбоксамидам натрия метоксида либо серебра нитрата образуются их натриевые или серебряные соли, соответственно.

Исследованы химические свойства 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-#-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}бут-2-енамидов в реакции Биджинелли, в результате которой получены 6-арил-5-ароил-4-гидрокси-#-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамиды.

Осуществлен синтез 5-арил-1-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-3-{4-[(1,3 -тиазол-2-ил)сульфамоил] фениламино } -3 -пирролин-2-онов трехкомпонентной реакцией 2-(4-аминобензолсульфамидо)тиазола с этилпируватом и ароматическими альдегидами.

Установлено, что при кипячении метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с 2-(4-аминобензолсульфамидо)тиазолом без добавления ацетата натрия

образуются метил 4-арил-4-оксо-2-{4-[(1,3-тиазол-2-

ил)сульфамоил] фениламино } бут-2-еноаты.

На основе метил 4-арил-4-оксо-2-{4-[(1,3-тиазол-2-

ил)сульфамоил]фениламино}бут-2-еноатов были получены их серебряные и кальциевые соли.

Изучены химические свойства метил 4-арил-4-оксо-2-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фениламино}бут-2-еноатов с электрофильными реагентами (нингидрин, аллоксан).

Структура синтезированных соединений подтверждена данными спектроскопии ЯМР 1Н и 13С, ИК- и масс-спектрометрии, элементного и рентгеноструктурного анализа (РСА).

Исследованы результаты антибактериальной, противогрибковой, анальгетической, противовоспалительной, антигипоксической,

иммунобиологической, цитотоксической активности, а также острой токсичности синтезированных соединений. Установлена связь между структурой соединений и их биологической активностью.

Теоретическая и практическая значимость. В ходе исследования были разработаны или усовершенствованы препаративные методики получения ранее неизвестных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-#-{4-[(1,3-тиазол-2-

ил)сульфамоил]фенил}бут-2-енамидов, 5-арил-#-{4-[1,3-тиазол-2-

ил)сульфамоил] фенил}изоксазол-3-карбоксамидов, 5-арил-5-гидрокси-#-{4- [1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксамидов, 5-

арил(/-бутил)-#-{4- [(1,3 -тиазол-2-ил)сульфамоил] фенил} -1 -фенилпиразол-3-карбоксамидов и их натриевых и серебряных солей, 6-арил-5-ароил-4-гидрокси-#-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамидов, 5-арил-1-{4-[(1,3 -тиазол-2-ил)сульфамоил] фенил }-3-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фениламино}-3-пирролин-2-онов, метил-4-арил-4-оксо-2-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фениламино}бут-2-еноатов и их серебряных и кальциевых солей, 4-ароил-3-{4-[(1,3-тиазол-2-

ил)сульфамоил] фениламино } спиро [2,5-дигидро фуран- 5,2'-индан]-2,1',3' -трионов,

4-[(4-ароил-2,6,8,10-тетраоксо-1-окса-7,9-диазаспиро[4.5]дек-3-ен-3-ил)амино]-#-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамидов.

Наиболее часто для получения амидов используется реакция 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аминами, которая имеет ряд недостатков. Нами был разработан более простой и удобный способ синтеза N-(4-тиазолилсульфамоилфенил)амидов ароилпировиноградных кислот, исключающий стадию получения 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов.

Осуществлен синтез 57 ранее неизученных соединений, из которых 23 соединения были исследованы на наличие антибактериальной активности, 23 соединения - на наличие противогрибковой активности, 8 соединений - на анальгетическую активность, 6 соединений - на противовоспалительную активность, 3 соединений - на антигипоксическую активность, 1 соединение - на иммунобиологическую активность, 1 соединение - на цитотоксическую активность, у 3 соединений изучена острая токсичность. Среди синтезированных веществ выявлено и предложено для дальнейшего углубленного исследования наиболее перспективное соединение: серебряная соль #-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-фенил-5-(4-этоксифенил)пиразол-3-карбоксамида, обладающая антибактериальной, противогрибковой активностью и являющаяся практически нетоксичной.

Методология и методы диссертационного исследования. В процессе научного исследования применялись основные методы органического синтеза и выделения целевых продуктов реакции. Строение синтезированных соединений доказано современными методами установления структуры, состава и чистоты: спектроскопия ЯМР 1Н и 13С, ИК- и масс-спектрометрия, элементный и рентгеноструктурный анализ (РСА). Фармакологическая активность полученных веществ изучалась на основе общепринятых экспериментальных методов, рекомендованных «Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств» (Миронов А.Н.). Использованы методы математической статистики при обработке результатов эксперимента.

Степень достоверности. Достоверность исследования подтверждается воспроизводимостью данных, а также использованием современных приборов для определения структуры синтезированных соединений. Для проведения фармакологического скрининга использовались стандартные утвержденные методики.

Апробация результатов. Материалы диссертационной работы обсуждались на Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной празднованию 100-летия республики Башкортостан «Химия и технология гетероциклических соединений» (Уфа, 2017), научно-практической конференции с международным участием «Фармацевтическая наука и практика: достижения, инновации, перспективы» (Пермь, 2015), научно-практической конференции с международным участием, посвященной 80-летию ПГФА (Пермь, 2016), международной научной конференции, посвященной 100-летию кафедры органической химии ПГНИУ «От синтеза полиэтилена до стереодивергентности» (Пермь, 2018), межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты фармации: практика, образование и наука» (Уфа, 2018).

Внедрение результатов исследования. Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский и учебный процесс кафедры микробиологии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, кафедры общей и органической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 5 статей в журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий, из которых 3 статьи входят в международные реферативные базы данных и системы цитирования, 7 статей и тезисов докладов в сборниках и материалах научных конференций различного уровня.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 -Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности, конкретно пункту 1 паспорта специальности - фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Личное участие автора в получении научных результатов. Автор активно участвовал на всех этапах представленной работы: анализе литературы, получении экспериментального материала (проведении синтезов, доказательстве структуры соединений), изучении результатов исследования биологической активности соединений, а также написании и оформлении публикаций. Автором лично синтезированы все представленные в работе соединения.

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 162 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, списка литературы, который включает в себя 172 работы отечественных и зарубежных авторов, приложений. Диссертация содержит 63 схемы, 46 таблиц, 3 рисунка.

Положения, выносимые на защиту.

1. Синтез новых #-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}амидов ароилпировиноградных кислот, метил 4-арил-4-оксо-2-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил] фениламино } бут-2-еноатов, 5-арил-1-{4-[(1,3 -тиазол-2-ил)сульфамоил] фенил }-3-{4-[(1,3 -тиазол-2-ил)сульфамоил] фениламино }-3-пирролин-2-онов.

2. Взаимодействие полученных соединений с бинуклеофильными и электрофильными реагентами, а также с натрия метилатом, серебра нитратом, кальция хлоридом.

3. Установление структуры полученных соединений на основании данных спектроскопии ЯМР 1Н и 13С, ИК- и масс-спектрометрии, элементного и рентгеноструктурного анализа.

4. Результаты фармакологических испытаний синтезированных соединений, установление взаимосвязи их строения с активностью.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АМИДОВ, ЕНАМИНОЭФИРОВ АРОИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ И 4-НЕЗАМЕЩЕННЫХ 3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

(обзор литературы)

В данной главе приведен материал по синтезу, физико-химическим свойствам и биологической активности 2-(4-аминобензолсульфамидо)тиазола (сульфатиазола, норсульфазола). Так же в этой главе консолидированы литературные данные по методам синтеза, химическим свойствам и биологической активности амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот.

1.1. Синтез, свойства и биологическая активность норсульфазола

Сульфатиазол (норсульфазол) относится к группе сульфаниламидов, являющихся производными амидов сульфаниловой кислоты и относящихся к химиотерапевтическим лекарственным средствам антибактериального действия [1].

Синтез сульфатиазола (норсульфазола). Существует несколько способов получения норсульфазола. Наиболее совершенным следует считать вариант синтеза норсульфазола 1.1, исходя из карбометоксисульфанилтиомочевины, которая легко получается из натриевой соли карбометоксисульфанилцианамида и тиосульфата натрия [2].

Синтез норсульфазола по этому методу осуществляется следующим образом. Цианамид кальция гидролизуется до кислой кальциевой соли цианамида, которая в реакции с п-карбометоксиаминобензосульфохлоридом дает кальциевую соль карбометоксисульфанилцианамида. Последнюю из-за плохой растворимости в воде переводят в натриевую соль и далее реакцией с тиосульфатом натрия получают карбометоксисульфанилтиомочевину. Замыкание тиазольного цикла осуществляют с использованием монохлорацетальдегида. По-видимому, реакция протекает в две фазы. В начале при низкой температуре хлорацетальдегид

присоединяется к сульфгидрильной группе и при повышении температуры циклизуется в 2-карбометоксисульфаниламидотиазол. Гидролиз 2-карбометоксисульфаниламидотиазола приводит к получению 2-(4-аминобензолсульфамидо)тиазола (норсульфазола) 1.1 [2].

Схема 1. 1

н^

о

V

о

м

Б

1.1

Физико-химические свойства. Норсульфазол представляет собой белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок, без запаха, мало растворим в воде, ацетоне, спирте, практически не растворим в эфире, растворим в разведенных минеральных кислотах и растворах едких и углекислых щелочей. Тш = 198-203°С [2].

Норсульфазол проявляет слабые основные свойства, обусловленные наличием первичной ароматической аминогруппы, образует соли с кислотами, которые неустойчивы и в водной среде гидролизуются.

За счет первичной ароматической аминогруппы норсульфазол вступает в реакцию диазотирования с последующим азосочетанием, при добавлении щелочного раствора в-нафтола образуется азокраситель 1.2, имеющий вишнево-красный цвет [2].

Схема 1.2

■I.

но

№

/

о

1.2

Образование основания Шиффа 1.3 происходит при взаимодействии норсульфазола с 4-диметиламинобензальдегидом, при этом получается раствор, окрашенный в желто-оранжевый цвет [2].

Схема 1.3

н^

'/ л

о

Б—NH-

о

Н3С

+

N

Б

Н3С

V \

н

\\

о

г.—N

О-

о

N14^

о

V \

N

СН3

N

1.3

СН3

Кислотные свойства норсульфазола обусловлены наличием сульфамидной группы.

Ряд тяжелых металлов, замещая подвижный атом водорода в сульфамидной группе, образует с норсульфазолом окрашенные внутрикомплексные соединения 1.4 [2].

Схема 1.4

н9ы

У \

о ын-

о

Б

СиБо4

Н2И

о

Б—N

о

Б

Си

2+

1.4

Биологическая активность. Норсульфазол эффективен при инфекциях, вызванных гемолитическим стрептококком, пневмококком, гонококком, стафилококком, а также кишечной палочкой. Применяют при пневмонии, менингите, стафилококковом и стрептококковом сепсисе, дизентерии и других инфекционных заболеваниях. Выпускается в таблетках по 0,25 и 0,5 г [1].

2

1.2. Синтез и свойства амидов ароилпировиноградных кислот

1.2.1. Синтез амидов ароилпировиноградных кислот

В 30-е годы 20 века впервые был осуществлен синтез незамещенного амида анизоилпировиноградной кислоты 1.5 [3].

Схема 1.5

Синтез незамещенного амида бензоилпировиноградной кислоты 1.6 был осуществлен реакцией метилового эфира 4-оксо-4-фенил-2-бутиновой кислоты и аммиака [4].

о

ын,

о

,сн3

о'

ын,

о

о

Н2О НС1

о ын

^Снз -сн3он

о

ын2 -^4С1

о ын2

о он 1.6

^-фениламид бензоилпировиноградной кислоты 1.7 получили конденсацией оксаниловой кислоты и ацетофенона в присутствии метилата натрия [5, 6]. Метод не нашел широкого применения из-за низкого выхода конечного продукта.

Схема 1.7

о

о

о ^сн3

+

снзОМа

о

о

гГ^Ч

о о 1.7

При взаимодействии метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с N фенилэтилендиамином или 2-аминопиридином могут быть получены N замещенные амиды ароилпировиноградных кислот 1.8 [35, 122].

2

2

R.

R

^N14,

„СН.

о'

R

о он 1.8

R= Н, СНз, СНзО, Вг; R1= PhNH(CH2)2, 2-пиридил Одним из наиболее важных и используемых препаративных методов получения ^-замещенных амидов ароилпировиноградных кислот 1.9 является дециклизация 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов при воздействии на них N нуклеофилами. Данным методом впервые был получен ^-фениламид бензоилпировиноградной кислоты [7]. Реакция нашла применение в синтезе разнообразных амидов, содержащих арильные, алкильные и гетероциклические заместители [8-23].

Аг

О

о

о

N1-1;^

о

Р

Схема 1.9 о

Р

о

он

о

о

1.9

Аг= СбНз, 4-СН3С6Н4, 4-С2Н5С6Н4, 4-FC6H4, 4-ВгСбН4, 4-С1СбН4, 4-СН3ОС6Н4 R= 2,6-(СН3)2СбН3, С6Н5СН2СН2, 2,4,6-(СН3)3СбН2

Амиды ароилпировиноградных кислот 1.10 также образуются при

кислотном гидролизе 5-арил-2-имино-2,3-дигидрофуран-3-онов в водно-

диоксановой смеси [6, 123, 124].

Схема 1.10

О

Аг

4

о

\

Р

Н2о/НС1

Аг

о

Р

о он 1.10

R= 4-СНзСбН^02СН2, 1-адамантил, N=CHCOPh; Аг= СбН5, 4-СНзСбН4, 4-

СН3ОС6Н4, 4-С1СбН4, 4-ВгСбН4

Реакцией 5-арил-4-метил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с ариламинами в

среде бензола были получены ^-замещенные амиды 4-арил-3-метил-2,4-

диоксобутановых кислот 1.11 [24, 25].

Схема 1.11

Н3С

о

н3с о

\

N14^

Аг

N'

О О Р 1.11

R= СбН5; R1= Н, СНз Образование замещенных амидов 2,4-диоксо-3,5-дифенилбутановой кислоты 1.12 происходит при взаимодействии 4,5-дифенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с аминами реакцией дециклизации [26].

Схема 1.12

Р.

N

N4

Г"4!

о

о

Р

о о

1.12

Р

R= Р^ R1= Н, СН3

Авторы работ [24-26] считают, что амиды 1.11 и 1.12 существуют только в дикетонной форме.

Взаимодействием 5-арилфуран-2,3-дионов с различными 2-амино-1,3-тиазолами были получены #-(1,3-тиазол-2-ил)амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот 1.13 [27].

Р

R

о

R

о

+

R

N

S

ын2

R

/ \\

R

о

о

- /ЫЧ

ыЧ/)

о ын^/

S

1.13

R

R

R= Н, 4-СН3, 2,4-(СН3)2, 4-СН3О, 4-С2Н5О, 4-С1, 4-Вг; СН3, С2Н5, СбИз, 4-

СН3С6Н4; R2= Н, СН3

При взаимодействии метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с 4-аминобензолсульфонилацетамидом натрия (сульфацетамидом натрия) в среде ледяной уксусной кислоты образуются #-(4-ацетиламиносульфонилфенил)амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот 1.14, которые находятся преимущественно в енольной форме [28]. Это новый метод, разработанный на кафедре общей и органической химии ПГФА.

Схема 1.14

о

R

+ н2ы

Ыа

-Ы

(сн3соон)

о

н3с

з

О

1.14

R= 4-С1, Н, 4-F, 3-СНзО, 2,4-С12 Авторами работы [125] было установлено, что при взаимодействии 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с 2-аминопиридином в мягких условиях в среде диоксана или ацетонитрила образуются 2-пиридиламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот 1.15а и незначительное количество ароилпируватов 2-аминопиридина 1.15б. Соли гетериламинов образуются в случае неполного удаления воды из растворителей.

Схема 1.15

R

О

N

О +

Н^

R

R

N

нО О H3N

N

1.15а 1.15б

R=H, СНз, СНзО, С1, Вг 1.2.2. Химические свойства ^-замещенных амидов 4-арил-2-гидрокси-4-

оксобут-2-еновых кислот 1.2.2.1. Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами

Реакция амидов 4-оксобут-2-еновых кислот с анилином протекает по а-карбонильной группе при длительном кипячении в среде бензола с образованием амидов 2-фениламино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот 1.16 [5, 29].

Схема 1.16

О

R

Ph-NH2 ^^

О

R

R

О ОН

R

О ^Н РК

1.16

^-ариламиды ароилпировиноградных кислот реагируют с 4-аминоантипирином с образованием ^-ариламидов 2-(4-антипиринамино)-4-оксобут-2-еновых кислот 1.17 [30].

Я

Н2Ы Ме

о1 +

Я О

О ОН

N Р1п

/ Ме

Я

Я

Р1п

1.17

R= Н, С1; R1= 4-С1СбН4, 4-МеСбН4 При кипячении амидов ароилпировиноградных кислот в среде толуола с #Д-диэтилэтилендиамином в течении 7-15 минут образуются ^-замещенные амиды 4-арил-2-(в,в-диэтиламиноэтиламино)-4-оксобут-2-еновых кислоты 1.18 [31-33, 127-130].

Схема 1.18

О

Н91Ы

/Я

ЫН +

О ОН

Н3С

О

Ж СН3

-НР

1.18

R= 2,6-(СН3)2СбН3, 2,4,6-(СН3)3СбН2; Аг= СбНз, 4-СН3С6Н4, 4-С2Н5ОС6Н4, 4-

FC6H4, 4-С1СбН4

Реакция Ы-замещенных амидов ароилпировиноградных кислот с N N диметиламиноэтиламином и N Ы-диэтиламиноэтиламином протекает в среде бензола или толуола при кипячении в течении 7-15 минут с образованием N-(2,6-диметилфенил)-, 2,4,6-триметилфениламидов 4-арил-2-(2-Ы, Ы-диалкиламино)-4-оксобут-2-еновых кислот 1.19 [22, 31-33].

Схема 1.19

R

R2NH2

R

R

О

R

О

R

1.19

R= Н, СН3, СН3О, С2Н5, F, Вг, С1; 2, 6-(СН3)2СбН3; 2, 4, 6-(СН3>СбН2; R2= (CH2)2N(CHз)2; (CH2)2N(C2H5)2

При взаимодействии Ы-гетериламидов 2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых

кислот с 4-анизидином и 4-толуидином образуются Ы-гетериламиды 4-арил-2-

ариламино-4-оксобут-2-еновых кислоты 1.20 [34].

Схема 1.20

R

Het

+

О OH

R..

R

Het

R

2

1.20

R= Н, С1; R1= СН3, СН3О; Het= C7H4NS (бензотиазол-2-ил), CзHзN2S (5-метил-1, 3, 4-тиадиазол-2-ил), (1,3,4-тиазол-2-ил)

При взаимодействии ^-ариламидов ароилпировиноградных кислот с

алкиловыми эфирами трифенилфосфанилиденуксусной кислоты образуются

алкиловые эфиры 5-арил-5-оксо-3-(#-фенилкарбамоил)пент-3-еновой кислоты

1.21 [37, 131]

Схема 1.21

О

Я

+

РИ

О

РИ О

•К

РИ

О

Я

О

" ЫН СООЯ

Я

1.21

1.2.2.2. Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами

В настоящее время наиболее изученными реакциями химических превращений ^-замещенных амидов ароилпировиноградных кислот с бинуклеофилами являются реакции с гидразином и фенилгидразином. Результатом реакции ^-ариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот с гидразином являются продукты гетероциклизации - замещенные амиды 3-арил-1Н-пиразол-5-карбоновых кислот 1.22 [16, 35-38].

Схема 1.22

О

О

ЫН2-ЫН2

О /О

Н

N

1.22

Согласно данным работы [39] продукты взаимодействия некоторых амидов с гидразином или фенилгидразином имеют иную структуру. В результате реакции были получены амиды 5-арил-5-гидрокси-2-пиразолин-3-карбоновых кислот 1.23.

1

1

1.23

R= Н, Ph

При нагревании в среде этилового спирта ^-гетериламидов ароилпировиноградной кислоты с гидразином или этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты происходит их гетероциклизация с образованием соответствующих ^-гетериламидов 5-арил-3-пиразолкарбоновых кислот 1.24 и 1.25 [35, 43, 59, 132-134].

При взаимодействии ^-гетериламидов ароилпировиноградных кислот с фенилгидразином реакция останавливается на стадии образования N гетериламидов 4-арил-2-фенилгидразино-4-оксобут-2-еновых кислот 1.26, вероятно, это связано с пониженной нуклеофильностью вторичной аминогруппы фенилгидразина [34, 40].

Схема 1.24

О

1.24

O

h2n

O

^Het NH +

O

NH

O

O

V

АГ \n/

N

•CH3

NH

\

Het

O

1.25

O

O

^Het NH +

O .O H

T1

NH

Het

O NH / HN

H2N'

/ \

1.26

Ar= 4-CH3C6H4, 4-CIC6H4, C6H5; Het= C7H4NS (бензотиазол-2-ил), C3H2NS (тиазол-2-ил), 2-C5H4N (пиридин-2-ил), 3-C5H4N (пиридин-3-ил)

Вступая в реакцию как мононуклеофил, гидразид изоникотиновой кислоты реагирует с гетериламидами ароилпировиноградных кислот по дикарбонильному фрагменту, образуя 4-арил-2-(4-пиридилкарбонилгидразино)-4-оксобут-2-еновые кислоты 1.27 [135, 136].

Схема 1.25

,N

O

^Het NH +

O

HN^O

nh2

O

1.27

Реакция ^-ариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот с гидразонами диарилкетонов происходит при кипячении в присутствии дифенилдиазометана с образованием ^-ариламидов 4-арил-4-диарилметиленгидразино-2-оксобут-3-еновых кислот 1.28 [41].

Схема 1.26

R

R1 РИ

+

N

РИ2СЫ2

Аг NH2

О НО R

R

1.28

Аг= СбНз, 4-СН3С6Н4, 4-ВгСбН4; R= Н, СН3, СН3О; R1= Н, Вг

В результате взаимодействия амидов ароилпировиноградных кислот с 1,2-фенилендиамином происходит реакция циклоконденсации, протекающая по а-карбонильному фрагменту с образованием 3-ароилметилиден-1,2,3,4-тетрагидрохинаксолин-2-онов 1.29 [6, 42-44]. Авторами работы [43, 45] было установлено, что в результате реакции ариламидов ароилпировиноградных кислот с 1,2-фенилендиамином образуется второй продукт реакции - ариламид 4-арил-1,4-бензодиазепин-2-карбоновых кислот 1.30.

O

+

O

,nh2

~nh2

OvAr

H

"N^O

+

R

H

1.29

O

R

1.30

Ar= C6H5, 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4, 4-NO2C6H4, 4-FC6H4, 4-C1C6H4, 4-ВгСбН4; R= H, Ar, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил

При кипячении ариламидов ароилпировиноградных кислот с

гидрохлоридом гидроксиламина, в среде этанола в присутствии гидроксида калия,

образуются N-ариламиды 5-арилизоксазол-3-карбоновых кислот 1.31 [6, 16].

Схема 1.28

O

R

NH2OH

O

R

O HO

O

N

1.31

R= H, 4-Me, 4-Cl, 2-MeO.

При кипячении N-гетериламидов ароилпировиноградных кислот с гидроксиламином в среде этанола, кроме N-гетериламидов 5-арилизоксазол-3-карбоновых кислот 1.32а, были получены N-гетериламиды 4-арил-2-оксимо-4-оксобут-2-еновых кислот 1.32б [34, 40, 46].

Схема 1.29

O

O

O

Het

NH2OH л 2 Ar

NH

,Het + Ar

O-N

.Het

O .N HO

1.32а

1.32б

При взаимодействии N-замещенных амидов ароилпировиноградных кислот с хлоридом фенилдиазония образуются гидразонпроизводные ариламидов ароилпировиноградных кислот 1.33, которые существуют в виде Z и E изомеров [47].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Русских Александр Алексеевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - С. 824.

2. Рубцов, М.В. Синтетические химико-фармацевтические препараты / М.В. Рубцов, А.Г. Байчиков - М.: «Медицина», 1971. - C. 122.

3. Robinson, R. Anthoxanthins. Part XII. Transition from a flavylin salt to a flavone, illustrated by a new synthesis of scutellarein tetramethyl ether / R. Robinson, G. Schwarzenbach // J. of the Chem. Soc. - 1930. - S. 822-826.

4. Jones, E.R.H. Researches on acetylenic compounds. Part XXIII. The preparation and properties of a^-acetylenic y-keto-esters / E.R.H. Jones, T.Y. Shen, and M.C. Whiting // J. of the Chem. Soc. - 1950. - P. 236-240.

5. Синтез и свойства ариламидов ароилпировиноградных кислот / Ю.С. Андрейчиков, С.П. Тендрякова, Ю.А. Налимова [и др.] // Журн. органич. химии. - 1977. - Т. 13, № 3. - С. 529-531.

6. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные «строительные блоки» для органического синтеза / С.Г. Перевалов, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин [и др.] // Успехи химии. - 2001. - Т. 70, № 11. - С. 1039-1058.

7. 5-Арил-2,3-фурандионы / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, Г.Д. Плахина [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. - 1975. - № 11. - С. 1468-1470.

8. Химия оксалильных производных метилкетонов. IX. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аммиаком и ароматическими аминами / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, С.П. Тендрякова [и др.] // Журн. орган. химии. - 1978. - Т. 14, № 1. - С. 160-163.

9. А.с. 727632 -78 (СССР). Способ получения амидов ароилпировиноградных кислот / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, С.П. Тендрякова [и др.] // Открытия и изобретения. - 1980. - Бюл. № 14.

10. А.с. 769992 - 80 (СССР). Замещённые амиды ароилпировиноградных кислот, проявляющие противосудорожную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.С. Залесов, С.П. Тендрякова [и др.] // Открытия и изобретения. - 1981. - Бюл. № 38.

11. А.с. 1345598 (СССР). Способ получения #-пиридил-2-амидов ароилпировиноградных кислот / Ю.С. Андрейчиков, А.В. Милютин, И.В. Крылова (СССР). - №4006127, заявл. 13.01.86.

12. Синтез амидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, представляющих биологический интерес / И.А. Колесникова, Т.А. Коклина, А.В. Милютин [и др.] // Всеросс. науч. конф. «Изыскание и изучение новых фармакологических средств». - Пермь, 1989. - С. 38-39.

13. Синтез и фармакологическая активность некоторых амидов ароил- и пивалоилпировиноградных кислот / Е.Н. Козьминых, А.В. Милютин, В.О. Козьминых [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1996. - Т. 30, № 11. - С. 21-25.

14. Синтез, свойства и биологическая активность некоторых амидов ароил и пивалоилпировиноградных кислот / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, А.В. Милютин [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1996. - Т. 31, № 1. - С. 21-25.

15. Синтез и биологическая активность некоторых ариламидов ароилпировиноградных кислот / А.В. Милютин, Е.Н. Козьминых, И.В. Крылова [и др.] // Науч. тр. НИИФ «Фармацевтическая наука и практика в новых социально-экономических условиях». - М. - 1997. - Т. XXXVI - Ч. II - С. 13-17.

16. Синтез и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / А.В. Милютин, Л.Р. Амирова, Ф.Я. Назметдинов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1997. - Т. 31, № 1. -С. 32-35.

17. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность ариламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых, Р.Р. Махмудов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, вып. 7. - С. 19-21.

18. Катаев С.С. Производные ароилпировиноградных кислот в реакциях с диазосоединениями и их трифенилфосфазинами: дис. ...канд. хим. наук.: 02.00.03: защищена 24.06.99 / Катаев Сергей Сергеевич. - Пермь, 1999. - 158 с.

19. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные «строительные блоки» для органического синтеза / С.Г. Перевалов, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин [и др.] // Успехи химии. - 2001. - Т. 70, № 11. - С. 1039-1058.

20. Синтез и биологическая активность #-(1,3-тиазол-2-ил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / В.О. Козьминых, А.В. Милютин, Р.Р. Махмудов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 12. - С. 21-24.

21. Синтез и поиск биологически активных водорастворимых веществ в ряду производных гетериламидов а-оксокислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, Ф.В. Собин [и др.] // Мед. Вестник Башкортостана. - 2006. - Т. 4, № 1. - С. 200202.

22. Чернов, И.Н. Синтез, свойства и биологическая активность новых производных ароилпировиноградных кислот: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Чернов Илья Николаевич. - Пермь, 2014. - 157 с.

23. Бородин, А.Ю. Синтез, свойства и биологическая активность енаминоамидов ацилпировиноградных кислот: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Бородин Антон Юрьевич. - Пермь, 2011. - 23 с.

24. Влияние характера растворителя и заместителей в нуклеофиле на кинетику не катализируемой и катализируемой уксусной и дифенилфосфиновой кислотами реакции 4-метил-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с ариламинами / А.П. Козлов, С.С. Сажнев, Г.А. Козлова [и др.] // Журн. орган. химии. - 2000. - Т. 36, вып. 3. - С. 436-440.

25. Залесов, В.В. Дециклизация 5-арил-4-метил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов под действием нуклеофильных реагентов / В.В. Залесов, А.П. Козлов // Журн. орган. химии. - 2002. - Т. 38, вып. 10. - С. 1544-1547.

26. Масливец, А.Н. Пятичленные 2,3-диоксо гетероциклы XXII 4,5-дифенил-2,3-дигидро-2,3-фурандион: синтез и реакции с аминосоединениями / А.Н. Масливец, О.К. Тарасова, А.С. Андрейчиков // Журн. орган. химии. - 1992. -Т. 28, вып. 6. - С. 1287-1295.

27. Синтез, биологическая активность #-(1,3-тиазол-2-ил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козьминых, А.В. Милютин, Р.Р. Махмудов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 12. - С. 21-24.

28. Гейн, В.Л. Синтез #-(4-ацетиламиносульфонилфенил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / В.Л. Гейн, О.В. Бобровская, А.А. Ситникова // Журн. общ. химии. - 2014. - Т. 84, вып. 4. - С. 548-551.

29. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. Кинетика реакций ариламидов ароилпировиноградных кислот с анилином / Ю.С. Андрейчиков, А.П. Козлов, Л.Н. Курдина // Журн. органич. химии. -1983. - Т. 19, № 2. - С. 378-385.

30. Рубцов, А.Е. Синтез и химические превращения N-замещенных 3-имино-3Н-фуран-2-онов: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Рубцов Александр Евгеньевич. - Пермь, 2007. - 150 с.

31. Синтез и биологическая активность аммонийных солей ацилпировиноградных кислот / А.Ю. Бородин, М.С. Носова, Н.М. Игидов [и др.] // Материалы украинской науч.-практ. конф., посвященной памяти доктора химических наук, профессора П.А. Петюнина. - Харьков, 2009. - С. 39.

32. Синтез, биологическая активность 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов 5-фенилоксадиазолиламмония / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, Т.Ф. Одегова [и др.] // Соврем. состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: материалы Российской науч.-практ. конф. ПГФА, проводимой в рамках междунар. выставки «Медицина и здоровье». - Пермь, 2008. - С. 193196.

33. Сукцинат ^(2,4,6-триметилфенил)амида 2-^Д-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-метилфенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местноанестезируюшую и противомикробную активность / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, С.В. Чащина [и др.] // Патент 2009138210/04(054078) РФ. МПК С07С 237/20, А61Р23/02, А61К 31/167. Заявлено 15.10.2009.

34. Собин, Ф.В. Синтез, свойства, биологическая активность соединений на основе химических превращений N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Собин Федор Владимирович. - Пермь, 2011. - 19 с.

35. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных и 5-арилпиразол-3-карбоновых кислот / Ю.С. Андрейчиков, А.В. Милютин, И.В. Крылова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1990. - Т. 24, № 7. - С. 33-35.

36. Милютин, А.В. Синтез, свойства и биологическая активность амидов и N-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот: дисс. ... докт. фарм. наук: 15.00.02 / Милютин Александр Владимирович. - Пермь, 1998. - 220 с.

37. Андрейчиков, Ю.А. Расщепление цикла 2,5-диокси-2,5-дигидро-2-пирролона гидразином с образованием ариламида пиразолкарбоновой кислоты / Ю.А. Андрейчиков, А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова // Журн. органич. химии. -1987. - Т. 23, вып. 10. - С. 2254-2255.

38. Махмудов, Р.Р. Синтез и биологическая активность, производных 4-замещенных 2,4-диоксобутановых кислот и гетероциклических соединений, полученных на их основе: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Махмудов Рамиз Рагибович. - Пермь, 1998. - 20 с.

39. Взаимодействие амидов ароилпировиноградных кислот с гидразином и фенилгидразином / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, Н.В. Колотова [и др.] // Известия академии наук. Серия химическая, 1999. - №7 - С. 1396-1398.

40. Pulina, N.A. Synthesis and search of biologically active compounds in the group of heterylamide derivatives of 4-aryl-2,4-dioxobutenoic acids / N.A. Pulina, F.V. Sobin // V International Conference chemistry of nitrogen containing Heterocycles, CNCH, Kharkov, Ukraine, 2009. - Book of Abstracts. Vol. 1. - P. 64.

41. Пименова, Е.В. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с алифатическими и ароматическими диазосоединениями: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Пименова Елена Валентиновна. -Пермь, 1994. - 17 с.

42. Андрейчиков, Ю.С. Взаимодействие о-фенилендиамина с производными ароилпировиноградных кислот / Ю.С. Андрейчиков, С.Г. Питиримова, С.П. Тендрякова // Журн. орган. химии. - 1978. - Т. 14, вып. 1. - С.169-172.

43. Синтез, свойства и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / А.В. Милютин, Л.Р. Амирова, И.В. Крылова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1996. - Т. 31, № 1. - С.32-35.

44. Синтез и биологическая активность замещённых пиридиламидов ароилпировиноградных кислот / А.В. Милютин, Л.Р. Амирова, Ф.Я. Назметдинов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1996. - Т. 30, № 5. - С. 47-49.

45. Залесов, В.В. Синтез и биологическая активность ариламидов 4-арил-1,5-бензо[Ь]диазепин-2-карбоновых кислот / В.В. Залесов, Н.В. Кутковая, Л.Н. Курдина // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 4. - С. 12-14

46. Пулина, Н.А. N-Гетериламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот в синтезе биологически активных субстанций / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, П.А. Мокин // Техническая химия: от теории к практике: сб. статей II Междунар. науч. конф. - Пермь, 2010. - С. 389-392.

47. Синтез и антимикробная активность производных 4-арил-3-фенилгидразоно-2,4-диоксобутановых кислот / Е.В. Пименова, Р.А. Хаматгалеев, Э.В. Воронина [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1999. - Т. 33, № 8. - С. 22-23.

48. Аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот: синтез, строение, свойства и биологическая активность: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02.: защищена 16.02.2004 / Беляев Андрей Олегович. - Курск, 2004. -161 с.

49. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. 9. Синтез, антимикробная и анальгетическая активность замещённых амидов 4-арил-3-галоген-2,4-диоксобутановых кислот / Е.Н. Козьминых, А.О. Беляев, Е.С. Березина [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2002. - Т. 36, № 12. - С. 9-11.

50. Противомикробная активность амидов 4-арил-3-галоген-3-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / В.В. Новикова, А.О. Беляев, Е.С. Лиманский [и др.] // III Тихоокеанская науч.-практ. конф. студ. и мол. учён. с междунар. участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины. (г. Владивосток 25 апреля 2002 г.). - Владивосток, 2002. - С. 8.

51. Анальгетическая активность амидов 4-арил-3-галоген-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых, Р.Р. Махмудов [и др.] // III Междунар. науч.-практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке». (г. Москва 29 - 31 марта 2002 г.). - М., 2002. - С. 103-104.

52. Беляев, А.О. Реакции галогенирования ароилпировиноградных кислот и их производных / А.О. Беляев. Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых // Актуальные проблемы фарм. науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. юбил. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высш. образ. на Урале. -Пермь, 2001. - С. 32.

53. Противомикробная активность замещённых амидов 4-арил-2,4-диоксо-3-хлорбутановых кислот / А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых [и др.] // 68-я итог. науч. сессия КГМУ и отделения медико-биолог. наук Центрально-Черноземного научн. центра РАМН. - Курск, 2002. - Ч. 2. - С. 191-192.

54. Antimicrobial activity of arylamides of 4-aryl-2,4-dioxo-3-chlorobutanoic acids / A.O. Belyaev, E.N. Kozminykh, T.F. Odegova [et al.] // Intern. J. «Ecology and Life (Science, Education, Culture)». Issue 7. - Novgorod the Great, 2002. - P. 1213.

55. Beljaev, A.O. Halogenation of aroylpyruvic acids and their amino derivatives / A.O. Beljaev, E.N. Kozminykh, V.O. Kozminykh // Вузы и регион. Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф.- Пермь, 2002. - С. 109.

56. А.с. 623356 (СССР). Фениламид в-бромбензоилпировиноградной кислоты, проявляющий анальгетическую активность / Ю.С. Андрейчиков, Г.Д.

Плахина, Е.Л. Пидэмский [и др.] // Открытия и изобретения. - 1978. - Бюл. № 33.

57. А.с. 750971 (СССР). Анилид в-бром-п-толуилпировиноградной кислоты, проявляющий противомикробную активность / Ю.С. Андрейчиков, Г.Д. Плахина, А.Н. Плаксина // Открытия и изобретения. - 1980. - Бюл. № 27.

58. Мокин, П.А. Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов а-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02. / Мокин Павел Александрович. - Пермь, 2007. -145 с.

59. Пулина, Н.А. Синтез соединений на основе химических превращений производных а-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность: дис. ... д-ра фарм. наук: 15.00.02: защищена 21.04.2009 / Пулина Наталья Алексеевна. - Пермь, 2009. - 328 с.

60. Пулина, Н.А. Взаимодействие гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с хлоридами двухвалентных металлов / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин // Башк. хим. журн. - 2007. - Т. 14, № 3. - С. 52-56.

61. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений на основе N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Юшков [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2008. - Т. 42, № 7. - С. 14-16.

62. Синтез биологически активных 2-гидрокси-2,3-дигидро-3-пирролонов и замещённых амидов ароилпировиноградных кислот / Е.Н. Козьминых, Н.М. Игидов, Г.А. Шавкунова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1996. - Т. 30, № 7. - С. 31-35.

63. Продукты реакции между гетеро[а]-2,3-дигидро-2,3-пирролдионы и арил- о (^)гетериламинами и их фармакологическая активность. / И.В. Машевская, Р.Р. Махмудов, Г.А. Александрова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2000. - Т. 34, № 12. - С. 13-16.

64. Синтез и биологическая активность ароилпирувоиламинобензонитрилов и 3-фенацилиден-6[7]-циано-3,4-дигидро-2-хиноксалонов / Ю.С Андрейчиков,

Д.Д. Некрасов, С.Г. Питиримова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1989. - Т. 23, № 8. - С. 946-949.

65. Пат. 2429225 (РФ). N-Замещенные амиды 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющие противомикробную активность / Мельникова Н.А., Одегова Т.Ф., Бородин А.Ю. [и др.] -№2009138209; зарегистр. 20.09.2011.

66. Амирова, Л.Р. Поиск биологически активных соединений в ряду пиридиламидов ароилпировиноградных кислот / Л.Р. Амирова, С.Ю. Медведева, И.А. Трапезникова // Актуальные вопросы медицины: тез. докл. юбилейн. конф. РАМН. - М., 1994. - Ч. II. - С. 198.

67. Пат. 239662 (РФ). 2-(Бензотиазолил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и противовоспалительной активностью / Н.А. Пулина, В.В. Юшков, Ф.В. Собин [и др.] - № 2008119880/04; заявл. 19.05.2008; опубл. 10.08.2010. - Бюл. №22.

68. Изучение антимикробной активности комплексных соединений на основе гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин, Ф.В. Собин [и др.] // Человек и лекарство: сб. материалов XIV Росс. национ. конгр. - М., 2007. - С. 868.

69. Изучение противомикробной активности металлокомплексов марганца, кобальта, никеля на основе производных ароилпировиноградных кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, Т.Ф. Одегова [и др.] // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. - 2010. - №10. - С. 40-43.

70. Комплексные соединения на основе N-гетериламидов а-оксокислот как перспективные биологически активные субстанции / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, Ф.В. Собин [и др.] // Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания новых лекарственных средств: тез. докл. всерос. науч. симпозиума. - М., 2008. - С. 164-165.

71. Синтез биологически активных металлокомплексных соединений марганца, кобальта, никеля на основе N-гетериламидов ароилпировиноградных кислот /

Ф.В. Собин, Н.А. Пулина, Е.В Федоренко [и др.] // Фармация из века в век: сб. науч. трудов. Часть VI. Синтез биологически активных веществ для создания фармацевтических субстанций. Фармакологические исследования. СПб.: Изд-во СПХФА, 2008. - С. 167-169.

72. Синтез и анальгетическая активность гетариламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, Ф.С. Собин, В.Ю. Кожухарь [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2014. - Т. 48, № 1. - С. 14-17.

73. Местноанестезирующая активность гидрохлоридов енаминоамидов ароилпировиноградных кислот / А.Ю. Бородин, С.В. Чащина, Е.С. Абдуллина [и др.] // Фармация и общественное здоровье: материалы ежегодной конф. - Екатеринбург, 2009. - С. 43-44.

74. Синтез и свойства N-замещенных амидов 4-арил-2-(Дув-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-2-бутеновых кислот / А.Ю. Бородин, Е.С. Абдуллина, Н.М. Игидов [и др.] // Химия поликарбонильных соединений: материалы научн.-практ. школы конф., посвящ. 75-летию со дня рожд. Ю.С. Андрейчикова. - Пермь, 2009. - С. 7-9.

75. Направленный синтез и поиск фармацевтических субстанций гипогликемического действия в ряду производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, А.И. Краснова, Ф.В. Собин [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - № 5. - С. 86-90.

76. Козьминых, В.О. Синтез, строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их 2-иминопроизводных / В.О. Козьминых, Е.Н. Козьминых // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 2. - С. 10-20.

77. A convenient synthesis of y-oxo-acrylates / S. Manfredini, D. Simoni, V. Zanirato [et al.] // Tetrahedron Letters. - 1988. - Vol. 29, № 32. - P. 3997-4000.

78. Некрасов, Д.Д. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот с функциализированными аминами / Д.Д. Некрасов // Башкирский хим. журн. -2014. - Т. 21, № 4. - С. 83-89.

79. Beyer, С. Über die einfuhrung von saureradicalen in ketone / С. Beyer, L. Claisen // Berichte. - 1887. - Bd. 20. - S. 2178-2188.

80. Кожухарь, В.Ю. Синтез производных 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот на основе 3-имино-3Н-фуран-2-онов и их биологическая активность: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02. / Кожухарь Вячеслав Юрьевич. - Пермь, 2016. - 199 с.

81. 5-Арил-3-имино-3Н-фуран-2-оны как синтоны для синтеза биологически активных соединений / А.Е. Рубцов, О.А. Быстрицкая, Н.В. Кутковая [и др.] // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. проф. А.П. Кривенько. - Саратов, 2008. - С. 237-238.

82. Залесов, В.В. Синтез, строение и химические свойства N-замещенных 2(3)-имино-2,3-дигидрофуран-3(2)-онов (обзор) / В.В. Залесов, А.Е. Рубцов // Химия гетероцикл. соединений. - 2004. - № 2. - С. 163-186.

83. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность производных 4-аминоантипирина / А.Е. Рубцов, Р.Р. Махмудов, Н.В. Ковыляева [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2002. - T. 36, № 11. - С. 31-35.

84. Химия оксалильных производных метилкетонов. Х. Кинетика взаимодействия метиловых эфиров бензоилпировиноградных кислот с анилином в присутствии карбоновых кислот / Ю.С. Андрейчиков, А.П. Козлов, Т.Н. Токмакова [и др.] // Журн. орган. химии. - 1978. - Т.14, вып. 1. -С. 163-169.

85. Polarographic behavior of 4-aryl-2-(1,2-diphenyl-2-oxoethylidenehydrazmo)-4-oxo-2-butenoic acids / G.S. Posyagin, M.A. Vikhareva, O.A. Bystritskaya [et.al.] // Russian Journal of General Chemistry. - 2009. - Vol. 79, № 11. - P. 2367-2372.

86. Ненасыщенные карбонилсодержащие соединения. XIII. Присоединение дифункционалных нуклеофилов к а-ацетиленовым кетонам / Л.И. Верещагин, Л.Д. Большедворская, Е.И. Титова [и др.] // Журн. орган. хим. -1974. - Т. 10, вып. 10. - С. 261.

87. Беляев, А.О. Взаимодействие 2-аминозамещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с галогенами / А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых // Башкирский хим. журн. - 2002. - Т. 9, № 4. - С. 12-13.

88. Беляев, А.О. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот с галогенами / А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых // Башкирский хим. журн. -2002. - Т. 9, № 3. - С. 47-48.

89. Синтез и биологическая активность 3-галогензамещенных 2,4-диоксобутановых и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козьминых, А.О. Беляев, В.О. Козьминых [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2003.

- Т. 37, № 2. - С. 21-24.

90. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. V. Синтез 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, их взаимодействие с водой и спиртами / Ю.С. Андрейчиков, А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова [и др.] // Журн. орган. химии. - 1987. - Т. 23, вып. 7. - С. 1534-1543.

91. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XII. Термолиз 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидропиррол-2,3-дионов / А.Н. Масливец, О.П. Красных, Л.И. Смирнова [и др.] // Журн. орган. химии. - 1989. - Т. 25, вып. 5.

- С. 1045-1053.

92. Lisowskaya, N.A. New cyclization mode of [N-(diarylmethyleneamino)carbonimidoyl]ketenes: synthesis of 9H-pyrazolo[3,2-b][1,3]benzoxazines / N.A. Lisowskaya, Mateo Alajarin, Pilar Sanchez-Andrada // European Journal Of Organic Chemistry. - 2006. - Vol. 6. - P. 1468-1475.

93. Lisowskaya, N.A. Stabilization of (N-methyleneamino)imidoylketenes: synthesis of dipyrazolo[1,2-a;1',2'-d][1,2,4,5]tetrazines / Lisowskaya N.A., Maslivets A.N., Aliev Z.G. // Tetrahedron. - Vol. 60, № 25. - 2004. - P. 5319-5323.

94. Synthesis and antimicrobial activity of methyl esters of 2-(het)arylamino-4-oxo-Z-2-butenoic acids, their structural analogs, and conversion products / A.A. Boteva, O.P. Krasnykh, S.S. Dubrovina [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - Vol. 42, № 8. - 2008. - P. 452-455.

95. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. - М.: Медицина, 2005.

- 832 с.

96. Фисенко, В.П. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологически активных веществ / В.П. Фисенко. - М.: Ремедиум, 2000. - С. 264-273.

97. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козьминых, А.О. Беляев, В.О. Козьминых [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2002. - Т. 36, № 11. - С. 28-30.

98. Synthesis and analgesic activity of 4-aryl-2-arylamino-4-oxo-2-butenoic acid hetarylamides / N.A. Pulina, F.V. Sobin, V.Yu. Kozhukhar [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - Vol. 48, № 1. - 2014. - P. 11-14.

99. Synthesis, antimicrobial and analgesic activity of 4-aryl-2-N-morpholino-4-oxo-2-butenoic acids / V.O. Kozminykh, A.O. Belyaev, E.N. Kozminykh [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - Vol. 38, № 8. - P. 431-433.

100. Поиск биологически активных веществ в ряду производных ацилпировиноградных кислот / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, С.С. Дубровина [и др.] // Фармация. - 2010. - № 3. - С. 41-42.

101. Синтез и противомикробная активность 2-(2,4-динитрофенилгидразоно)-4-оксобутановых кислот и их 3-бромпроизводных / В.О. Козьминых, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 7. - С. 22-26.

102. Synthesis, antimicrobial and analgesic activity of N-substituted 2-amino-4-aryl-4-oxo-2-butenoic acids / E.N. Kozminykh, A.O. Belyaev, V.O. Kozminykh [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2002. - Vol. 36, № 11. - P. 604-607.

103. Синтез и противомикробная активность метил 3-ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов / А.А. Ботева, О.П. Красных, М.Ю. Томилов [и др.] // Башкирский хим. журн. - 2007. - Т. 14, № 3. - С. 32-36.

104. Лекарственная терапия воспалительного процесса / Я.А. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев [и др.]. - М.: Медицина, 1988. - 240 с.

105. Пат. 2389724 (РФ). 4-(4-Метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-Я2,Я1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью / С.А.

Шипиловских, А.Е. Рубцов, Р.Р. Махмудов [и др.] (РФ). - № 2008151813/04; заявл. 25.12.2008; опубл. 20.05.2010. - Бюл. №14.

106. Влияние характера заместителей в нуклеофиле на кинетику реакций ароилпировиноградных кислот с ариламинами в толуоле / А.П. Козлов, В.В. Рябова, Г.А. Козлова [и др.] // Журнал органической химии. - 1997. - Т. 33, вып. 3. - С. 406-412.

107. Дубовцев, А.Ю. Взаимодействие 5-алкоксикакарбонил-4-ацил-1Н-пиррол-2,3-дионов с 1,2- и 1,3-бинуклеофильными реагентами: автореф. ... канд. хим. наук 02.00.03 / Дубовцев Алексей Юрьевич. - Пермь, 2017. - 20 с.

108. Шипиловских, С.А. Синтез и химические превращения замещенных 3-(тиофен-2-ил)имино-3Н-фуран-2-онов: автореф. ... канд. хим. наук: 02.00.03 /. Шипиловских Сергей Александрович. - Москва, 2016. - 19 с.

109. Шипиловских, С.А. Дециклизация амида 2-[2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2Н)-илиденамино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты под действием алифатических спиртов / С.А. Шипиловских, А.Е. Рубцов // Известия Академии Наук. Серия химическая. - 2014. - № 9. - С. 2205-2207.

110. Реакции ароилпировиноградных кислот и их производных с о-аминофенилдифенилметанолом в синтезе фармакологически активных соединений / Н.В. Колотова, В.О. Козьминых, Э.В. Долбилкина [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1998. - Т. 32, № 9. - С. 32-35.

111. Гейн, В.Л. Синтез метил 4-арил-2-[(4-сульфамоилфенил)амино]-4-оксобут-2-еноатов и их взаимодействие с нингидрином / В.Л. Гейн, О.В. Бобровская, М.В. Дмитриев // Журнал органической химии - 2017. - Т. 53, № 6. - С. 881887.

112. Толмачева И.А. Гетероилпировиноградные кислоты: синтез, строение, химические превращения: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03. / Толмачева Ирина Анатольевна. - Пермь, 2000. - 173 с.

113. Michael А. - Justus Liebigs Am. Chem., 1908. 363, 20.

114. Battesti, P. Recherches sur des pyrazolo-pyradazines et pyrimidopyridazines. L Eguilibres ceto-enoligues de /-dicetones et cetoesters / P. Battesti, O. Battesti, M. Selim // Bull. 8oc. Chim. France - 1974. - XXVI, №9-10. - P. 2214-2220.

115. Sheldrick, W.C. Stereochemistry and tautomerism of aminoacid antagonist: a, y-diketoacids and esters and their cyclisation products / W.C Sheldrick, W. Trowitzsch // Z. Naturforsch. - 1983. - Bd. 38, № 2. - P. 220-225.

116. Характер енолизации ^ß-дикарбонильного фрагмента в a, у-диоксокарбоновых кислотах. Кристаллическая и молекулярная структура бензоил- и циннамоилпировиноградных кислот / З.Г. Алиев, C.H. Шуров, Д.Д. Некрасов, И.Б. Подвинцев, Л.О. Атовмян // Журнал структурной химии. - 2000. - Т. 41, №6 - С. 1255-1260.

117. Haider, А. The Methyl enol ethers of ethyl 2,4-dioxopentanoate / А. Haider, Н. Wyler // Helv. Chem. Acta. - 1983. - vol. 66, № 2. - P. 606-610.

118. Влияние температуры и изотопного замещения енольного протона на химические сдвиги ЯМР 1Н и 13С ^-дикарбонильных соединений с сильной внутримолекулярной водородной связью / A.C. Хатинов, H.H. Шапетько, Ю.С. Богачев [и др.] // Журн. физич. хим. - 1985. - Т. LIX, вып. 8. - С. 20972099.

119. Влияние температуры на химические сдвиги ЯМР 13С ^-дикарбонильных соединений и их ВF2-хелатов / A.C. Хатинов, H.H. Шапетько, Ю.С. Андрейчиков [и др.] // Журн. физич. хим. - 1985. - Т. LIX, вып. 11. - С. 28432846.

120. Gufhric, J.P. Acetylpyruvic acid. Rate and equilibrium constant of hydration and enolisation / J.P. Gufhric // J.AW. Chem. Soc. - 1972. - Vol. 94, № 20. - P. 70207024.

121. Исследование внутримолекулярной водородной связи ряда карбоксильных производных ^-дикарбонильных соединений / Л.Н. Курковская, H.H. Шапетько, Ю.С. Андрейчиков [и др.] // ЖСХ. - 1972. - Т. 13. - С. 1026-1032.

122. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с этилендиаминами / Ю.С. Андрейчиков, Т.Н. Токмакова, Л.А. Воронова [и др.] // Журн. органич. химии. - 1976. - Т. 12, № 5. - С. 1073-1076.

123. Синтез, свойства и биологическая активность 2-[#-(11-адамантил)-4-имино]-4-Л>1-5-#-Л'-фенил-2,3-дегидро-3-фуранонов и продуктов их гидролиза / Т.Н. Янборисов, С.Н. Шуров, Ю.С. Андрейчиков [и др.] // Хим.-фарм. журн. -1989. - Т. 23, № 12. - С. 1470-1473.

124. А.с. 1715805 (СССР). Способ получения #-(1-адамантил)амидов 4-«-^-фенил-2,4-диоксобутановых кислот / Т.Н. Янборисов, С.Н. Шуров, Ю.С. Андрейчиков // Открытия и изобретения. - 1992. - № 8.

125. Синтез и фармакологическая активность солей ароилпировиноградных кислот с гетериламинами / С.С. Катаев, Н.В. Кутковая, Р.Р. Махмудов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 3. - С. 16-18.

126. Сычева, И.В. Синтез, свойства, биологическая активность N-(4-гуанидилсульфонилфенил)амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот и их циклических аналогов: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02. / Сычева Ирина Валерьевна. - Пермь, 2017. - 154 с.

127. Бородин, А.Ю. Противомикробная активность енаминоамидов пивалоилпировиноградной кислоты / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, Т.Ф. Одегова // Химия поликарбонильных соединений: материалы научн. -практ. школы- конф., посвящ. 75- летию со дня рожд. Ю.С. Андрейчикова. - Пермь,

2009. - С. 12-13.

128. Поиск местных анестетиков в ряду производных ацилпировиноградных кислот / И.Н. Чернов, Т.В. Бородина, Н.М. Игидов [и др.] // Фармация и общественное здоровье: материалы ежегодной конференции. - Екатеринбург,

2010.

129. Гидрохлорид #-(2,6-диметилфенил)амида 2-(в-ДЖ-диэтил-аминоэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местноанестезирующую активностью / А.Ю. Бородин, Н.М.

Игидов, С.В. Чащина [и др.] // Патент 2009111169/04(015135) РФ. МПК С07С 237/20, А61К 31/67, А61Р 23/02. А.Ю. (РФ). - заявлено 26.03.2009,

130. Сравнительная характеристика гипертензивной активности 3- и 6-метил-2-пиридиламидов некоторых карбоновых кислот / А.Ю. Бородин, А.В. Захматов, Б.Я. Сыропятов [и др.] // Здоровье и образование в XXI веке: материалы четвертой научно-практической конференции РУДН. - Москва, 2003. - С. 98.

131. Козьминых, В.О. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. XII. Взаимодействие ариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с эфирами фенилфосфоранилиденуксусной кислоты / В.О. Козьминых, В.И. Гончаров, Е.Н. Козьминых // Журн. общей. химии. - 2006. - Т. 76, вып. 7. -С. 1088-1094.

132. Пулина, Н.А. Синтез, строение и биологическая активность N-гетериламидов 5-арил-1-этоксикарбонилметил-1Н-пиразол-3-карбоновых кислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин // Альманах современной науки и образования. -Тамбов: Грамота, 2007. - №6: Медицина, химия, биология. - С. 116-119.

133. Синтез биологически активных производных пиразол-3-карбоновой кислоты на основе эфиров и амидов ароилпировиноградных кислот / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин [и др.] // Здоровье и образование в XXI веке: материалы VI междунар. науч.-практ. конф. - М: Изд-во РУДН, 2005. - С. 415.

134. Синтез и биологическая активность гетериламидов 5-арил-1-этокси-карбонилметил-Н-пиразол-3-карбоновых кислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Залесов [и др.] // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: материалы Росс. науч.-практ. конф., посвящ. 70-летию ПГФА. - Пермь, 2007. - С. 94-97.

135. Собин, Ф.В. Синтез, свойства, биологическая активность соединений на основе химических превращений N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02. / Собин Фёдор Владимирович. - Пермь, 2011. - 163 с.

136. Поиск биологически активных соединений на основе реакций N-гетериламидов ароилпировиноградных кислот с изониазидом / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, М.И. Вахрин [и др.] // Актуальные проблемы медицинской науки и образования: матер. II междунар. науч. конф. - Пенза, 2009. - С. 206207.

137. Реакция метил 4-арил-2-[(4-ацетилсульфамоилфенил)амино]-4-оксобут-2-еноатов с нингидрином / Г.В. Селиверстов, О.В. Бобровская, В.Л. Гейн [и др.] // Енамины в органическом синтезе: сб. тез. докл. V Всеросс. конф. с междунар. участием, посвящ. 100-летию со дня рожден. проф. В.С. Шкляева, г. Пермь, 23-26 октября 2017 г. - Пермь: ООО «АСТЕР ДИДЖИТАЛ», 2017.

- С. 81.

138. Тендрякова, С.П. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот с аминосоединениями: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / С.П. Тендрякова. -Пермь, 1981. - 175 с.

139. Гейн, В.Л. Новый простой синтез N-ариламидов ароилпировиноградных кислот / В.Л. Гейн, О.В. Бобровская, Л.Ф Гейн. // Журн. орган. химии. - 2014.

- Т. 50, № 11. - С. 1703-1705.

140. Синтез 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-^{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}бут-2-енамидов / В.Л. Гейн, О.В. Бобровская, А.А. Русских [и др.] // Журн. общей химии. - 2018. - Т. 88, вып. 2. - С. 338-341.

141. Патент 2624226 (РФ). Способ получения N-ариламидов ароилпировиноградных кислот / В.Л. Гейн, О.В. Бобровская, Т.Ф. Одегова (РФ). - №2014148352; заявл. 01.12.2014; опубл. 03.07.2017, Бюл. №19.

142. Синтез и антибактериальная активность N-(4-гуанидилсульфонилфенил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / В.Л. Гейн, О.В. Бобровская, И.В. Ковтоногова [и др.] // Журн. общ. химии. - 2015. - Т. 85, № 4. - С. 588-591.

143. Синтез и биологическая активность 5,6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-3,5-дигидропирроло-[3,4-с]пирразол-3-онов

и их натриевых солей / О.В. Бобровская, В.Л. Гейн, Г.В. Селиверстов [и др.] // Журн. общ. химии. - 2017. - Т. 87, № 12. - С. 1957-1964.

144. Марьясов, М.А. Тетрагидропиррол-2,3-дионы: монография / М.А. Марьясов,

B.Л. Гейн. - Пермь: ПГФА, 2013. - 155 с.

145. Синтез 5-арил-1-{4-[(1,3 -тиазол-2-ил)сульфамоил] фенил}-3-{4- [(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фениламино}-3-пирролин-2-онов / А.А. Русских, В.Л. Гейн, О.В. Бобровская [и др.] // Современные аспекты фармации: практика, образование и наука: сб. материалов межрегион. науч.-практ. конф. (24 мая 2018 г.), Вестн. Башк. гос. мед. ун-та. - Уфа, 2018. - №4. - С. 113-116.

146. Синтезы на основе 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов и их 3-иминопроизводных: дис. ... канд. хим. наук / О.И. Иваненко. - Свердловск. 1989. - 155 с.

147. Чиркова, М.В. Синтез, свойства и биологическая активность 5-замещенных 1-арилпирролидин-2,3-дионов и их производных: дис. ... канд. фарм. наук / Чиркова Мария Владимировна. - Пермь. 2004. - 154 с.

148. Синтез и ростостимулирующая активность метил 4-арил-2-{[4-(#-Л>-сульфамоил)фенил]амино}-4-оксобут-2-еноатов / В.Л. Гейн, О.В. Бобровская, И.В. Ковтоногова [и др.] // Бутлеровские сообщения. - 2016. - Т. 48, № 12. -

C. 26-31.

149. Синтез метил 4-арил-4-оксо-2-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)-сульфамоил]фениламино}бут-2-еноатов и их взаимодействие с нингидрином / Гейн В.Л., Бобровская О.В., Русских А.А. [и др.] // Журнал органической химии. - 2019. - Т. 55, вып. 5. - С. 693-699.

150. A novel, chemoselective one-pot procedure for the preparation of 3H-spiro[isobenzofuran-1,2'-pyrrole]-3,3'(rH)-dione derivatives via oxidative cleavage of 3a,8b-dihydroxyindeno[1,2-b]pyrroles / G.H. Mahdavinia, M.R. Mohammadizadeh, N. Ariapour, M. Alborz // Tetrahedron Lett. - 2014. - Vol. 55, № 12. - P. 1967-1970.

151. Synthesis of the functionalized spiro[indoline-3,5'-pyrroline]-2,2'-diones via three-component reactions of arylamines, acetylenedicarboxylates, and isatins / Y. Han, Q. Wu, J. Sun [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 68, № 41. - S. 8539-8544.

152. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.37.33 (release 27-03-2014 CrysAlis171 .NET).

153. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). - 2008. - Vol. 64. - P. 112. doi /10.1107/S0108767307043930

154. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (C) - 2015. - Vol. 71. - P. 3. doi 10.1107/S2053229614024218.

155. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program / O.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea, [et al.] // J. Appl. Crystallogr. - 2009. -Vol. 42. - P. 339-341.

156. Palatinus L., Chapuis G. // J. Appl. Crystallogr. - 2007. - Vol. 40. - Р. 786. doi 10.1107/S0021889807029238.

157. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J, Howard J.A.K., Puschmann H. // J. Appl. Crystallogr. - 2009. - Vol. 42. - P. 339. doi 10.1107/S0021889808042726.

158. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г № 199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» (Зарегистрировано в Минюсте России 15 августа 2016 г. N 43232).

159. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Верстаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина, Н.В. Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. -М.: Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 с.

160. Падейская, Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции / Е.Н. Падейская // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. -Т. 3, № 5. - С. 150-155.

161. Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, № 3-4. - С. 2090-2120.

162. Шилов, Ю.И. Некоторые методические подходы к оценке показателей общего и дифференцированного фагоцитоза лейкоцитов периферической крови. Характеристика различий у здоровых людей. / Ю.И. Шилов, В.П. Владыкина, А.Т. Атнагузина // Пермский медицинский журнал. - 1998. - Т. 15, № 2. - C. 3-9.

163. Сидоров, К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология новых промышленных химических веществ. - 1973. - Вып. 13. - С. 47-51.

164. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения/ И.В. Березовская // Хим.-фарм. журн. - 2003. - Т. 37, № 3. - С. 32-34.

165. Mosmann, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays / T. Mosmann // Journal of Immunological Methods. - 1983. - Vol. 65, Iss. 1-2. - P. 55-63. https://doi.org/10.1016/0022-1759(83)90303-4.

166. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.Н. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41, № 4. - С. 497-502.

167. U.S. National Library of Medicine [электронный ресурс] - режим доступа: https: //hem. nlm. nih. gov/chemidplus/name/dioxidine.

168. U.S. National Library of Medicine [электронный ресурс] - режим доступа: https: //hem. nlm. nih. gov/chemidplus/name/fluconazole.

169. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53434-2009. Принципы надлежащей лабораторной практики. Утверждён и введён в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 2 декабря 2009 г. № 544-ст.

170. Синтез и биологическая активность 5-арил-#-(4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-фенилпиразол-3-карбоксамидов и их солей / В.Л. Гейн, О.В. Бобровская, А.А. Русских [и др.] // Журнал общей химии - 2019 -Т. 89, вып. 4 - С. 542-551.

171. Новикова, В.В. Исследование противогрибковой активности нового соединения ряда серебряных солей пиразол-3-карбоксамидов in vitro /В.В. Новикова, А.А. Русских // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2018. - Т. 23, вып. 2 - С. 92-95.

172. Minimum inhibitory concentrations of amphotericin B, azoles and caspofungin against Candida species are reduced by farnesol / R.A. Cordeiro, C.E.C. Teixeira, R.S.N. Brilhante [et al.] // Medical Mycology. - 2013. - Vol. 51, Iss. 1. - Р. 53-59.

Приложение 1

Акты внедрения

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

федеральное i осу lapo не иное бюджетное образовательно? учреждение высшего образования

М)едр*ния и учебный процесс и ндучио-исслшиатглю работ}1 кяфелры обшей и органической химии результатов диссертационной рабочы Русских Александра Алексеевича hei

кл)сульфамои.'йфени ||амипоБ. ей lim и н соф про и арондпироишкн рилных кисл(л и н* циклически* аналогов», представленной im сонекаане ученой степени кандидата фармацевтических наук но

Кочнссин н состав« сотрудников кафедры ôôuiefi и органической чнмнл: профессора, доктора фармицовтичееких наук Нгадова U.M., профессора, доктора фармацевтических наук Ми хойловс кого Д.Г. подтверждает использование мвгерн&лов диссертационного исследований Русских A.A. в лекционном и практическом курсе учебной дисциплины «Органическая ХИМИЯ», а ramme п научксннсследоизтельскоИ работе сту.тенток, бакалавров, аспирантов, соискателей кафедры общей н органический химии ;uia синтеза новых биологически актпнпыч соединений пронэиодньта аниллирови наградных кислот,

Профессор кафедры ou шей и органической \hmhh ФГЬОУ ВО

аПерыекша пае ударе1! не иная фармацевтическая академиям

«УТВЕРЖДАЮ»

тему «Синтез, свойства, биологическая а.1шшно[:'п>1М-{4-[(Е.З-гишол-3-

спсцнальностн 14.04, ü 2 фа [i м a i {вб i и ■ ¡ce кая м i ч и м. фарм utiorut kíh ч

ПГФА Минздрава России, доктор фармацевтически к начк

Профессор кафедры общей и органической химии Ф1 1ЮУ ГЗП Ш'ФЛ Минздрава России, доктор фармапешическах наук

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия»

Наименование разработки: серебряная соль yV-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-фенил-5-(4-этоксифенил)пиразол-3-карбоксамида, обладающая противомикробной активностью. Место разработки: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра общей и органической химии. Авторы разработки: аспирант кафедры общей и органической химии Русских A.A., профессор кафедры общей и органической химии, д.х.н. Гейн B.JL, доцент кафедры фармацевтической химии факультета очного обучения, к.ф.н. Бобровская О.В.

Место внедрения: ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия»

Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра микробиологии.

Форма и эффективность внедрения: для углубленного исследования в качестве

противомикробного средства рекомендуется серебряная соль Аг-{4-[(1,3-тиазол-2-

ил)сульфамоил]фенил}-1-фенил-5-(4-этоксифенил)пиразол-3-карбоксамида.

«УТВЕРЖДАЮ»

Ректор федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования

АКТ ВНЕДРЕНИЯ результатов научно-исследовательской работы

И.о. заведующего кафедрой микробиологии, кандидат фармацевтических наук

A.A. Гагарина

Спектры соединений

Приложение 2

спектр ЯМР ХН (400 МГц)

РА 81. общ. внд с фрагментами в ДМСО-(16, 400 МГц

-1.89—1 1—1 .Э1—'

1—0.82 —1

ррт

(О <4

о сэ сэ

-5.05

1—1.93—' И .90-

Ч.89-1

7.50

ррт

7.00

О)

со о

о сч г-

1Л С: Т- ГУ: О О О ГУ:

10.00

СО 1Л

1— 2.20 -

и

и

ррт

4.00

ЦП щ СО (О

1— 0.01 -1

о

1

со <М

ОМЙО

1.50

иода

_Л_

•г- п ю сч о со

Сг: Сг: СЧ

3.00-

го О со

ррт

АХ

О

о

N8

О) о

10.0

5.0

ррт

0.0

О

Б

r-J OJ

о

ГО

I-t

о

Ю

о

VJ

о

-189.84

О

О CD Й s s

CD

s s

CD

'VI ON

—169.44 ---165.88

"СЛ.

un

о

to о

-108.76

/-149.72 Уу-143.57 /г 137.44 -ft-137,33 £-133.95 >133,69 г 128.76 =¿-128.31 ^127.33 124.99 124.97 120.47 119.67

V, lí

сл

ю о

Ol

ю

00 о

-79.39

о

Ol

о

ЦП

о

Jb. о

OJ

о

го

о

Г5

Я

CD

К H 43

О ÜQ

—г-о

(Л

о

о о

1Л

о

NJ О О

1

r\J (Л

о

W

о о

о о

О N

//^N4 Б О

ЕЗвшмлоги

11111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111 4000 3600 3200 2800 2400 2000 1300 1600 1400 1200 1000 800 600 400 кЬг 1/ст

100

%т 80604020-

0-

I I I I I I I I

N

и «

а

1111111

11111111

11111111

^ /

О

Ж' N-

^ \|Н—У

(ЩзшмАоги

11111111

I I I I I I I I

л

1 '

и II Л

1 Л)

О) О! ,

Г--СО —- <0

I I I I I I I I

1Л у Г--

1 СТЗ

СП

о

ЦП

со

и">

Т—

ТТ I 1111

(М

I

а) 2

о

СО 1Л

1- ч-

см

I I I I I I I I

.....I

1Л 1Л

г- Г^

оз

IX)

_со

о

I I I I I I I I

со

® I

м ^ г

■<Ч-.......

со М

1Л 1Л

СО

о>

I I I I I I I I

а к 2

О) <0

I I I I I I I I

I I I I I I I I

4000 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 кЬг 1/ст