Фотодинамическая терапия рака кожи головы и шеи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Капинус, Виктория Николаевна

• Капинус, Виктория Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Капинус, Виктория Николаевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Клиническая характеристика обследуемых больных.

2.2. Характеристика используемых фотосенсибилизаторов.

2.3. Характеристика источников лазерного излучения.

2.4.Флюоресцентная спектроскопия опухолей кожи.

2.5. Поля облучения.

Глава 3. Результаты клинического применения метода.

3.1 Первичная реакция.

3.2.Непосредственные результаты лечения.

3.3 Результаты лечения первичных и рецидивных опухолей.

3.4 Результаты лечения и доза лазерного излучения.

3.5 Динамическое наблюдение за больными после ФДТ.

3.6 Характеристика побочных реакций.

Глава 4. Обсуждение результатов.

4.1. Сравнительный анализ результатов ФДТ с использованием различных фотосенсибилизаторов.

4.2. Оценка возможностей флюоресцентной спектроскопии опухолей кожи.

4.3. Сравнительный анализ результатов ФДТ с использованием различных доз лазерного излучения.

4.4. Анализ побочных реакций после ФДТ и методы их профилактики.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фотодинамическая терапия рака кожи головы и шеи»

Актуальность темы исследования. Опухоли кожи являются достаточно распространенными в структуре онкологической заболеваемости (3-е место в России, 1-е место в США). Смертность от рака кожи, по данным ВОЗ, на 100 тыс. населения составляет 0,8-2,8. Наиболее часто втречаемой локализацией опухолей кожи, по данным А.Н. Пачеса (1983), в 89% является кожа головы и шеи, причем чаще поражается кожа носа (30%), век (20%), лба (10%), ушная раковина (14%) [40].

Кроме того, достаточно часто встречаются как солитарные, так и множественные поражения кожи, опухоли больших размеров (свыше 3-4 см в диаметре), опухоли так называемой неудобной локализации (параорбитальной области, носогубной складки, ушной раковины), что соответственно определяет неудовлетворительный результат лечения.

Основными методами лечения опухолевых образований кожи до настоящего времени являются лучевая терапия, хирургическое иссечение, электрокоагуляция, криодеструкция, лазерное воздействие, химио- и иммунотерапия, а так же комбинация этих методов.

Но даже использование этих современных методов приводит к полному или частичному излечению опухолей кожи только в 60-80% случаев [96,134,37].

По данным литературы, частота рецидивирования первичной опухоли кожи колеблется от 1,2 до 42,9%, а рецидивной - от 4,8 до 80% [41,154,157,46].

Возникновению рецидивов способствуют следующие факторы: так называемая «неудобная» локализация новообразований, наличие признаков агрессивного гистологического типа, размеры опухоли более 3,0 см и предшествующие методы лечения.

Имеющиеся на сегодняшний день методики лечения опухолей кожи головы и шеи достигли высокого уровня, но их применение не всегда возможно из-за риска возникновения органных косметических изменений подлежащих и окружающих тканей, множественного характера поражения кожи, наличия сопутствующих соматических заболеваний, а также в связи с отказом больного от традиционных способов лечения.

Не так давно появился принципиально новый и эффективный метод лечения. Это фотодинамическая терапия (ФДТ), которая основана на способности определенных химических препаратов (фотосенсибилизаторов) накапливаться в опухолевой ткани и под воздействием кванта света определенной длины волны вызывать фотохимическую реакцию, приводящую к гибели опухолевых клеток [152,131,149,49].

В 1978г. Догерти Т. (США) впервые опубликовал клинические результаты проведения ФДТ злокачественных новообразований различных локализаций.

В России ведутся достаточно широкие клинико-экспериментальные исследования различных аспектов ФДТ, что нашло отражение в ряде обзоров [51,57,25]. ФДТ хорошо себя зарекомендовала при лечении множественных базалиом и базалиом неудобных для других методов лечения локализаций, благодаря высокой избирательности действия и отсутствию местных осложнений.

Во всем мире ведется активная работа по совершенствованию ФДТ [93,152,72,130].

Во-первых, идет поиск новых фотосенсибилизаторов (ФС), таких как порфирины, хлорины, фталоцианины и др., а также изучаются вопросы дозирования этих препаратов и возможности их использования для флюоресцентной диагностики. Методика флюоресцентной спектроскопии опухолей кожи интересна, но мало изучена и еще недостаточно внедрена в практику.

Во-вторых, актуальными и важными, хотя и очень сложными, являются вопросы, связанные с дозированием и доставкой лазерного света к опухолевой ткани.

Таким образом, оптимизация методики ФДТ для лечения опухолей кожи головы и шеи с использованием различных фотосенсибилизаторов и различных световых доз позволит повысить результаты лечения данной патологии, улучшить качество жизни больных.

В России до настоящего времени были разрешены для практического использования фотосенсибилизаторы отечественного производства, такие как «Фотогем» (производное гематопорфирина) и «Фотосенс» (производное фталоцианинов). При проведении ФДТ они показали достаточно высокую терапевтическую активность, но в то же время обладали рядом побочных действий (в частности - длительный период кожной фототоксичности).

Совсем недавно на рынке фармпрепаратов появился новый фотосенсибилизатор - «Фотолон», который является производным хлоринов, обладающий высокой терапевтической эффективностью и низкой фототоксичностью, однако вопросы его клинического применения изучены недостаточно.

В дополнительном изучении нуждаются вопросы флюоресцентной спектроскопии при использовании всех групп фотосенсибилизаторов, вопросы влияния различных доз светового облучения на непосредственные результаты лечения, а также возникающие при ФДТ осложнения и побочные эффекты.

Учитывая вышеизложенное, можно сказать, что использование ФДТ для лечения злокачественных опухолей кожи головы и шеи является актуальной и недостаточно изученной проблемой и на основании этого можно сформулировать цель и задачи данного исследования.

Цель исследования - оптимизация методики фотодинамической терапии и флюоресцентной спектроскопии с использованием различных фотосенсибилизаторов, различных доз лазерного излучения для повышения эффективности лечения больных базально-клеточным и плоскоклеточным раком кожи, локализованным в области головы и шеи.

Задачи исследования:

1. Разработать методику ФДТ с различными ФС («Фотогем», «Фотосенс» и «Фотолон»).

2. Разработать методику флюоресцентной спектроскопии с ФС «Фотосенс» и «Фотолон».

3. Оценить непосредственные результаты лечения базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и шеи, как первичного, так и рецидивного, методом ФДТ при использовании различных ФС (порфирины, фталоцианины, хлорины).

4. Провести сравнительный анализ непосредственных результатов ФДТ при использовании различных доз лазерного излучения.

5. Провести анализ динамического наблюдения за больными после ФДТ с различными фотосенсибилизаторами, исследовать характер и частоту осложнений при ФДТ, методы их профилактики и лечения.

Научная новизна. В работе впервые дана оценка эффективности ФДТ при лечении базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи с использованием не только порфиринов и фталоцианинов, но и производных хлоринов, а также при применении различных световых доз; продемонстрированы возможности флюоресцентной спектроскопии у больных раком кожи.

Научно-практическая значимость работы. ФДТ является нетоксичным, минимально инвазивным методом с потенциально высокой эффективностью. Применение этого метода может улучшить результаты лечения и качество жизни больных злокачественными новообразованиями кожи головы и шеи, что позволяет рекомендовать фотодинамическую терапию для широкого внедрения в онкологическую практику.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Капинус, Виктория Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Методика ФДТ является органосохраняющей, не вызывает функциональных и косметических нарушений, что позволяет считать ее рациональным методом лечения базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи, локализованного в области головы и шеи.

2. Показана диагностическая значимость флюоресцентной спектроскопии для оценки распространенности опухолевого процесса, динамики фотосенсибилизатора в процессе фотохимических реакций и для определения продолжительности периода кожной фототоксичности.

3. Методика ФДТ базально-клеточного и плококлеточного рака кожи, локализованного в области головы и шеи, позволяет эффективно проводить лечение данной патологии. Общий ответ на лечение (сумма полных и частичных регрессий) составил 100% независимо от используемого ФС и клинической характеристики опухолевого процесса. Лечение рецидивных опухолей методом ФДТ также эффективно, как и лечение первичных новообразований, но при использовании ФС «Фотогем» и «Фотолон» результаты лечения лучше, чем при применении ФС «Фотосенс».

4. Безрецидивная 5-летняя выживаемость после ФДТ с препаратом «Фотогем» составила 74±10,8%, при использовании ФС «Фотосенс» - 91,5±5,8% и 3-летняя безрецидивная выживаемость после ФДТ с ФС «Фотолон» - 91 ±4,4% (р>0,05).

5. Оптимальной дозой лазерного излучения при ФДТ со всеми ФС л является 350-600 Дж/см , так как при использовании этой дозы был получен более высокий процент полной регрессии опухолевых очагов.

6. Лечение методом ФДТ не сопровождается развитием системных осложнений, поэтому может применяться у пожилых пациентов и у соматически отягощенных больных.

7. Самым значимым осложнением при проведении ФДТ является кожная фототоксичность. Однако при применении в качестве фотосенсибилизатора производных хлоринов (ФС «Фотолон») не отмечено клинических признаков кожной фототоксичности при кратковременном соблюдении светового режима в течение 2-3 суток.

8. При возникновении рецидива, появлении новых опухолевых очагов ФДТ может проводиться неоднократно без ущерба для окружающих опухоль здоровых тканей и общего состояния больного.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. ФДТ следует использовать для лечения опухолей кожи головы и шеи как метод, сопровождающийся хорошими косметическими и функциональными результатами.

2. ФДТ является методом выбора при осложненных формах рака (множественное поражение, «неудобная» локализация, обширные новообразования) и рецидивах, устойчивых к традиционным методам лечения, особенно у больных преклонного возраста и с тяжелой сопутствующей патологией.

3. ФДТ целесообразно проводить на лазерных аппаратах, генерирующих свет с длиной волны, строго соответствующей спектру поглощения для определенного фотосенсибилизатора, так как это позволяет уменьшить дозу лазерного излучения и продолжительность сеанса ФДТ.

4. Для профилактики осложнений, связанных с повышенной кожной светочувствительностью, больным необходимо соблюдать световой режим в течение определенного периода времени в зависимости от используемого фотосенсибилизатора.

5. При частичной регрессии после ФДТ больным показано проведение повторных курсов, которые могут проводиться многократно с целью поэтапного разрушения опухоли. Для повышения эффективности повторных курсов ФДТ необходимо применять более высокие дозы фотосенсибилизатора и лазерного воздействия.

6. Использование ФС «Фотолон» предпочтительнее, так как эффективность этого препарата достаточно высокая, а кожная светочувствительность выражена минимально.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Капинус, Виктория Николаевна, 2004 год

1. Аксель Е.М., Двойрин В.В. Статистика злокачественных новообразований в Москве и Санкт-Петербурге // Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых стран СНГ в 1995г. Москва: ОНЦ РАМН, 1996. - С. 181-204.

2. Анищенко И.С., Важенин A.B. Плоскоклеточный рак кожи: клиника, диагностика, лечение. Челябинск, 2000. - 142с.

3. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения. М.: Медицина, 1985.-240с.

4. Березкин Д.П. Метод расчета показателей наблюдаемой и скорректированной выживаемости онкологических больных // Вопросы онкологии. 1982. - Т.28, №11. - С. 12 - 19.

5. Беренбейн Б.А. Опухоли кожи. В рук-ве Кожные и венерические болезни / Под ред. Скрипкина Ю.К. М.: Медицина, 1996. - Т.З. - С. 148 -219.

6. Беренбейн Б.А., Белецкая JI.B., Коган М.Г. Комплексное лечение множественных и рецидивирующих базалиом кожи: Метод, рекомендации. -М., 1983.

7. Блознелите JI., Пономарев И.В. Эффективность фотодинамической терапии опухолей различной гистологической струкруры // Рос. онкол. журн. 1997. - №4. - С. 18 - 21.

8. Бялик А .Я., Оренбургов H.A. Случай множественных базалиом // Клинич. медицина. 1996. - Т. 74, № 1. - С. 62-63.

9. Вакуловская Е.Г., Шенталь В.В. Фотодинамическая терапия опухолей головы и шеи с использованием Фотосенса // Фотодинамическая терапия: Материалы Всероссийского симпозиума,III. М.,1999. - С. 26-32.

10. Варданян А.Г., Коротеев Н.И., Литинская Л.Л. и др. Взаимодействие фотосенсибилизатора с клеткой: лазерные и флуоресцентные методы исследования // Изв. АН СССР. Серия физ. - 1990. -Т. 54, №8.-С. 1621 -1628.

11. Гамалея Н.Ф., Михалкин И.А. Световая терапия опухолей с применением фотосенсибилизаторов // Экспер. онкол. 1988. - № 1. - С. 9-6.

12. Гилев A.B., Студенцова И.А., Гараев Р.С.и др. Лечение глицифоновой мазью базально-клеточного рака кожи, индуцированного радиационным излучением // Вопросы онкологии. 1999. - Т. 45, № 4. - С. 450-451.

13. Громов Г.Б. Рак кожи у детей (клиника, диагностика и лечение): Автореф. дис.докт. мед. наук. М., 1999. - 45 с.

14. Двойрин В.В. Статистическая оценка эффекта лечения онкологических больных // Вопросы онкологии. 1982. - Т.28, №12. - С. 2937.

15. Денисов JI.E., Курдина М.И., Виноградова H.H. Первично-множественный рак и злокачественные опухоли кожи // Клиническая медицина. -М.Медицина, 1995. №5. - С. 65-67.

16. Ежова М. Н. Современные методы терапии различных форм базально-клеточного рака кожи // Рос. онкол. журн. 1998. - №2. - С. 8 -12.

17. Ежова М.Н., Третьякова Е.И. Клинико-морфологические особенности базально-клеточного рака кожи у жителей Московской области и результаты его лечения // Рос. журн. кож. и венер. болезней.- 1998. ■ № 4. -С. 17-20.

18. Каплан М.А., Никитина Р.Г., Малыгина А.И. и др. Экспериментальная разработка путей оптимизации фотодинамической терапии // Лазерная и фотодинамическая терапия. Международная конф., I: -Обнинск, 1999. С. 17-18.

19. Каплан М.А., Никитина Р.Г., Романко Ю.С. и др. Фото динамическая терапия саркомы М-1 у экспериментальных животных // Лазерная медицина. 1998. - № 2. - С. 38-42.

20. Каплан М.А., Романко Ю.С., Евстигнеев А.Р. Фотодинамическая терапия некоторых локализаций злокачественных опухолей с помощью газового лазера // Лазеры на парах меди и золота в медицине. М., 1998. - С. 55-62.

21. Кнышевская А. Г., Иваницкая В. И., Шантарь В. И. Лучевое лечение рака кожи. Киев, 1985. - 137с.

22. Коган Е.А., Невольских A.A., Жаркова H.H., Лощенов В.Б. Морфо- и патогенез повреждений злокачественных опухолей при фотодинамической терапии // Арх. патол. 1993. - №6. - С. 30-32.

23. Козлов В.И., Терман O.A., Странадко Е. Ф. Гемомикроциркуляция в базально-клеточной карциноме при фотодинамической терапии // Лазер, медицина. 1997. - № 2 (1). - С. 25-27.

24. Красновский А. А. Фотодинамическое воздействие лазерного излучения на биомолекулы и клетки // Итоги науки и техники. Сер.: Современные проблемы лазерной физики.- Т.З. -М., 1990. С. 64-135.

25. Кудрина М.И. Рак кожи и предраковые дерматозы // Рос. журн. кож. и венер. болезней. 1999. - № 6. - С. 12-24.

26. Кусов В. В. Пролиферативные заболевания кожи: Респ. сб. науч. тр. / Под ред. Б.А. Беренбейна. М., 1991. - С. 67 - 71.

27. Лощенов В.Б., Стратонников A.A., Волкова А.И., Прохоров A.M. Портативная спектроскопическая система для флюоресцентной диагностики опухолей и контроля за фотодинамической терапией // Рос. хим. журнал. — 1998.-№5, Т. XLII.-C. 50.

28. Лукьянец Е.В. Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии // Фотодинамическая терапия: Материалы Всероссийского симпозиума,III. М., 1999. - С. 117-128.

29. Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов // Рос. хим. журн. 1998. - №5, T.XLII. -С.23-36.

30. Миронов А.Ф. Критерии отбора сенсибилизаторов на основе порфиринов и родственных соединений для фотодинамической терапии рака // Фотодинамическая терапия: Материалы Всероссийского симпозиума,III. -М., 1999.-С. 129-132.

31. Морозов А.И., Барканов А.И., Меленчук И.П. Лечение рака кожи // Вопросы онкологии. 1976. - Т.22, №8. - С. 66-70.

32. Молочков В. А., Хлебникова А. Н., Третьякова Е. И., Давыдова И. JL Иммунотерапия базалиом интроном А // Рос. журн. кож. и венер. болезней. 1998. - № 2. - С. 12-15.

33. Панова И. Е., Важенин А. В., Важенина Jl. Н. и др. Варианты лечения базалиом век в условиях ООД г. Челябинска // Высокие технологии в онкологии: Материалы 5 Всерос. съезда онкологов. Казань, 4-7 окт. 2000 г. -Ростов н/Д, 2000. Т. 1. - С. 479-480.

34. Полсачев В. И., Трифонова Н. В. Первые результаты применения фотодинамической терапии рака // Материалы Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 30-летию кафедры и 25-летию клинической базы: Сб. науч. тр. М., 1999. - С. 67-68.

35. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М.,1983.

36. Писклакова Т.П., Ильин И.И. К вопросу об эффективности лечения базалиомы кожи // Вестн. дерматол. вен. 1990. - №6. - с. 66-67.

37. Пустынский И.Н. Лечение распространенных и рецидивных форм рака кожи головы и шеи: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1995. -21 с.

38. Рожнова Е.А., Кудрявцева Г.Т. Отдаленные результаты лечения рака кожи // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии. Всероссийская конференция молодых ученых, III: Материалы-М., 2001.-С. 47-48.

39. Рожнова Е.А., Кудрявцева Г.Т. Эффективность лечения рака кожи различными методиками // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии. Ростов. - 2001. - С. 101.

40. Рябов М.В., Странадко Е.Ф. Опыт фотодинамической терапии базальноклеточного рака кожи размерами, соответствующими символу Т2 // Фотодинамическая терапия: Материалы Всероссийского симпозиума,III.- М., 1999.- С. 117-128.

41. Скобелкин O.K. Лазеры в хирургии. М.: Медицина, 1989.1. С.256.

42. Снарская Е. С. Метатипический рак кожи // Рос. журн. кож. и венер. болезней. 2002. - № 2. - С. 4-9.

43. Странадко Е.Ф. Применение низкоинтенсивных лазеров в клинической практике /Под ред. акад. Скобелкина O.K. М., 1997. - С. 173184.

44. Странадко Е.Ф., Астраханкина Т.А. ФДТ злокачественных новообразований кожи // Физ. медицина. 1994. - Т. 4, №1-2. - С. 80-81.

45. Странадко Е. Ф., Скобелкин О. К., Литвин Г. Д. и др. // 7-я Международная конф. по химии порфиринов и их аналогов. Сб., 1995. -С.185 - 186.

46. Странадко Е.Ф., Маркичев H.A., Рябов М.В. Роль фотодинамической терапии в лечении злокачественных опухолей головы и шеи // Фотодинамическая терапия: Материалы Всероссийского симпозиума, III.-M., 1999.- С. 92-95.

47. Сухова Т. Е. Особенности клиники и течения базалиомы в Московской области и разработка метода фотодинамической терапии базалиомы на основе отечественного фотосенсибилизатора фотосенса. Автореф дис. канд. мед. наук. М., 2001.- 25с.

48. Третьякова Е.И. Синдром Горлина-Гольтца // Рос. журн. кож. и венер. болезней. 1998. - № 3. - С. 7-10.

49. Третьякова Е. И. Множественная базалиома как самостоятельное заболевание и синдром Горлина-Гольтца: клиника, дифференциальная диагностика и лечение: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2001. - 20с.

50. Чиссов В.И., Скобелкин O.K., Миронов А.Ф. и др. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика злокачественных опухолей препаратом фотогем // Хирургия. 1994. - №12. - С. 3 - 6.

51. Чиссов В. И., Соколов В.В., Филоненко Е.Ф. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и клинического применения в России // Рос. хим. журн. 1998. - №5, T.XLII. - С.5.

52. Якубовская Р.И., Казачкина Н.И., Кармакова Т.А. и др. Скрининг и медико-биологическое изучение отечественных фотосенсибилизаторов // Рос. хим. журн. 1998. - № 5, Т. XLII. - С. 17.

53. Abels С., Szeimies R.-M., Steinbach P. et al. Targeting of the tumour microcirculation by photodynamic therapy with a synthetic porphycene // J. Photochem. Photobiol. B. 1997. - V. 40, № 3. - P. 305-312.

54. Albright S.D. Treatment of skin cancer using multiple modalities // J. Am Acad Dermatol. 1982.-№7. - P. 143-171.

55. Allen R., Kessel D., Tharratt R.S., Volz W. Photodynamic therapy of superficial malignancies with Npe6 in man. In: Spinelli P., DalFante M., Marchese R., eds. // Photodynamic therapy and biomedical lasers.- New York. 1992. - P. 441-445.

56. Ambesi-Impombato F.S., Androoni A., Cubeddu R. et al. Phototherapy of tumors by porphyrins and laser ligth on in vitro model systems of normal and transformed cell strains // Med. Biol. Environ. 1988. - V. 16(1). - P. 5-94.

57. Anderson C., Hrabovsky S., McKinley Y. et al. Phthalocyanine photodynamic therapy disparate effects of pharmacological ingibitors on cutaneous photosensitivity and on tumour regression // J. Photochem. Photobiol. 1997. - V. 65, №5.-P. 895-901.

58. Andersson-Engels S., Johansson J., Svanberg K. Fluorescence diagnosis and photochemical treatment of diseased tissue using lasers: part 1 // Analytic!! Chemistiy. 1989. - V. 61, № 24. - P. 13657A-1373A.

59. Ashby M.A., Smith J., Ainslie J., McEwan L. Treatment of nonmelanoma skin cancer at a large Australian center // Cancer. 1989. — № 63. -P. 1863-1871.

60. Barel A, Joril L., Perin A. et al: Role of high-, low and very low -density lipoproteins in the transports and tumor - delivery of hematoporphyrin in vivo//CancerLen. - 1986.-№32.-P. 145- 150.

61. Bellnier D.A., Henderson B.W. Determinants for photodynamic tiissue destruction. In "Photodynamic therapy, basic principles and clinical applications" (B.W.Henderson, TJ.Dougherty eds.). Marcel Dekker Inc., New York., 1992.-P. 117-127.

62. Bellnier D.A., Ho Y.K., Pandey R.K. et al. Distribution and elimination of Photofrin II in mice // Photochem. Photobiol. 1989. - № 50. -P.221-228.

63. Ben-Hur E., Orenstein A. The endothelium and red blood cells as potencial targets in PDT-induced vascular stasis // Int. J. Rad. Biol. 1991. - № 60L.-P. 293-301.

64. Berlin J., Katz K.H., Helm K.F., Maloney M.E. The significance of tumor persistence after incomplete excision of basal cell carcinoma // J. Am. Acad. Dermatol. 2002. -V. 46, № 4. - P. 549-553.

65. Bichel H.I., Hetzel F.W., Vaupel F.W., Vaupel P., Sandhu T.S. // Bibl. Anat. 1981. - V. 20. - P. 628-632.

66. Biel M.A. Photodynamic therapy and the treating of head and and neck cancer // J. Clin. Laser Radiat. Surg. 1996. - № 14. - P. 239-244.

67. Blom D.J., Schuitmaker H.J., de Waard-Siebinga I., Dubbelman T.M., Jager M.J. Decreased expression of HLC class 1 on ocular melanoma cells following in vitro photodynamic therapy // Cancer Lett. 1997. - № 112. - P. 239243.

68. Bonnett R. New photosensitizers for the photodynamic therapy of tumours //Proc. Soc. Photo-opt. Instrum. Eng. 1994. - 2078. - P. 74-90.

69. Borrelli M.J., Wong R.S.L., Dewey W.C. A direct correlation between hyperthermia — induced blebbing and survival in synchronous G CHO cell // J. Cell Physiol. 1986. - № 126. - P. 181 - 190.

70. Bown S.G., Millson C.E. Photodynamic therapy in gastroenterology // Gut. 1997.-V. 41.-P. 5-7.

71. Bremmer J.C., Adams G.E., Pearson J.K. et al. Increasing the effect of photodynamic therapy on the RIF-1 murine sarcoma, using the bioreductive drugs RSU1069 and RB6145 // Br. J. Cancer . 1992. - V. 66 - P. 1070-1076.

72. Bugelski P.J., Porter C.W., Dougherty TJ. Autoradiographic distribution of hematoporphyrin derivative in normal and tumor tisstissue of the mouse // Cancer Res. 1981. -V. 41 - P. 4606-4612.

73. Calzavara-Pinton P.G. // Repetitive photodynamic therapy for with topical aminolaevulinic acid as an appropriate approach to the routine treatment of superficial non-melanoma skin tumours // J. Photochem Photobiol B. 1995. - V. 29. - P. 53-57.

74. Castellani A., Pace G. P., Concioli M. // J. Path. Bact. -1983. V. 86. -P. 99-102.

75. Chan W.S., Brasseur N., La Madeleine C., Ouellet R., van Lier J.E. Efficacy and mechanism of aluminium phtalocyanine and its sulphonatedderivatives mediated photodynamic therapy on murine tumours // Eur. J. Cancer-1997.-V. 33-P. 1855-1859.

76. Chen Q., Chen H., Hetzel F.W. // Photochem. Photobiol. 1996. - V. 63.-P. 128-131.

77. Chen J., Zeng C., Wang О. Фотодинамическое лечение злокачественных опухолей пищеварительного тракта // Сямэнь да сэ сюэбао. Цзыжень жэсюэбань. 1989. - Т. 4 (2). - С. 320-323.

78. Christensen Т., Moan J., Amedshammer L. et al. Influence of hematoporphyrin derivative (HPD) and light on the attachment of cell to the substratum // J. Photochem. Photobiol. 1985. - V. 10. - P. 53.

79. Cubbedu R., Canti G., Piffer A. et al. Fluorescence lifetime imaging of experimental tumours in hematoporphyrin derivative-sensitized mice // J. Photochem. Photobiol. 1997. - V. 66, № 2. - P. 229-236.

80. Dahl Т.A., Aberg M., Rausing E.L. // Cancer (Philad.). 1992. - V. 70, № l.-P. 104-108.

81. Dorion D.R., Svaäsand L.O., Profio A.E. Light dosimetry in tissue: application to photodynamic therapy // Advance in experimental medicine and biology.- New York: Plenum Press. 1983. - V. 160. - P. 63-67.

82. Dougherty T.J. Photoradiation therapy for cutaneous and subcutaneous malignancies // J. Invest. Dermatol. 1981. - V. 77. - P. 122-124.

83. Dougherty T.J., Henderson B.W., Schwartz S., Winkelman J.W., Lipson R.L. Historical perspective. Photodynamic therapy. New York: Marcel Dekker. 1992. - P. 1-15.

84. Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfatb A. et al. Photodynamic therapy for the treatment of malignant tumours // Cancer Res. 1978. - V. 38 - P. 2628-2635.

85. Dougherty T.J. Photosensitization of malignant tumors. Seminars in surgical oncology. 1989. - V. 5. - P. 6-16.

86. Edwards L., Tucker S.B. et al. The effect of an intralesional sustained release formulasion of interferon a-2-bon basal cell carcinoma // Arch Derm. — 1990.-N82.-P. 34-39.

87. Fabrizio T., Guido A. La terapia fotodinamica: Situazione attuale della sperimentazione clinijca // Folia Oncol. 1989. - V. 12 (2). - P. 156-161.

88. Feyh J., Goetz A., Muller W. et al. Photodynamic therapy of early stage cancer in head and neck surgery // Photochem. Photobiol. 1989. - V. 49 (Suppl.). - P. 109.

89. Figge F.N., Weiland G.S., Manganiello L.O. Cancer detection and therapy. Affinity of neoplastic, embryonic, and traumatized and mettalloporphyrins. Proc. Soc. Exp. Biol.Med. 1948. -V. 68. - P. 640-641.

90. Fingar V.H., Haydon P.S., Wieeeeman T.J. // Photochem. Photobiol. -1996.-V. 63.-P. 72.

91. Fink Puches R., Soyer H.P., Hofer A. et al. Long-term follow-up and histological changes of superficial nonmelanoma skin cancers with topical delta aminolevulinic acid photodynamic therapy // Arch Derm. 1998. - Jul, 134. - P. 821-826.

92. FinsenN.F. Phototherapy. London Arnold, 1901.

93. Fischer H. Toxicit, sensitising power and spectroscopic behaviour of the natural porphyrins // Z Physiol. Chem. 1916. - V. 97 - P. 109-127.

94. Foote C.S. Mechanisms of photooxygenetion. In Porphyrin Localization and Treatment of Tumors (Doiron D.R., Gomer C.J., eds). // New York: Alan R. Liss. 1984. - P. 3.

95. Foster T.H., Gibson S.L., Gao L. et al. Analysis of photochemicaloxygen consumption effect on photodynamic therapy // Spie. -1992.-V. 45.-P. 104-114.

96. Garner K.L., Rodney. W.M. Basal and squamous cell carcinoma // Prim-Care. 2000. - V. 27, № 2. - P. 447-458.

97. Gomer C.J., Dougherty T.J. Determination of 3H.- and [14C]-hematoporphyrin derivative distribution in malignant and normal tissue // Cancer Res. 1979.-V. 39.-P. 146-151.

98. Gomer C.J., Ferrario A. Tissue distribution in malignant and normal tissue // Cancer Res. 1990. - V.50. - P. 3985-3990.

99. Guix. B., Finestres F., Tello J., Palma C., Martinez A., Guix J., Guix R. Treatment of skin carcinomas of the face by high-dose-rate brachytherapy and custom-made surface molds // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. -V. 47 (1), №4.-P. 95-102.

100. Harvey L., R. Rox. Anderson. Photodynamic therapy in dermatology: recent developments //Dermatologic clinics. 1993. - V.l 1, № l.-P. 1-13.

101. Hasselbach K. A. The action of light on blood-pigments and blood corpuscles and the optical sensitization of the action // Biochem Z. 1909. -V. 19. -P. 435-493.

102. Hausmann W. The photodynamic action of plant extracts containing chlorophyll // Biochem Z. 1907. - V. 12. - P. 331-334.

103. Hayata Y., Kato H., Konaka C., Ono J., Takizava N. Hematoporphyrin derivative and laser photoradiation in the treatment of lung cancer // Chest. 1981. - V. 81 - P. 269-277.

104. Henderson B. W., Dougherty T. J. // Photochem. Photobiol. 1992. -V. 55 (l).-P. 145-157.

105. Henning J. P., Fourmier R.L., Hampton J.A. // Radiat. Res. 1995. -V. 142.-P. 221-226.

106. Hilf R., Nurant R.S., Narayanan U. et al. Relationship of mitochondrial function and cellular adenosine triphosphate levels tohematoporphyrin derivative-induced photosensitization in R3230 C mammary tumors // Cancer Res. 1986. - № 46. - P. 211-217.

107. Hilf R., Small D.B., Murant R.S. Hematoporphyrin derivative -induced photosensitivity of mitochondrial succinate dehydrogenase and selected cytosolic enzymes of R 3230AC mammary adenocarcinomas of rats // Cancer Res. 1984. - № 44. - P. 1483-1488.

108. Itoh Y., Henta T., Ninomiya Y., Tajima S., Ishibashi A. Repeated 5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy following electro-curettage for pigmented basal cell carcinoma // J. Dermatol. 2000. - V. 27 (1), № 1. - P. 10-15.

109. Jack L. Gluckman, Louris S. Portugal. Photodynamic therapy for cutaneous malignancies of the head and neck // Otolaryngologic Clinics of North America. 1993. - V. 26, № 2. - P. 311 -318.

110. Jewell S.A., Bellomo G., Thor H. et al. Bleb formation in hepatocytes during drug metabolism is caused by disturbanced in thiol and calcium ion homeostastis // Science. 1982. - V. 217 - P. 1257-1259.

111. Jocham D., Baumgartner R., Stepp H., Unsold E. Clinical experience with the integral photodynamic therapy of bllader carcinoma // Photochem. Photobiol. 1990. - V. 6 (1-2). - P. 183-187.

112. Johnson R.L., Rothman A.L., Gingwu Xie. et al. // Science. 1996. -V. 272, № 14.-P. 1668-1671.

113. Jori G., Tommo L., Reddi E. et al. Preferential delivery of liposome-incorporated prophyrin to neoplastic cells in tumour-bearing rats // Br. J. Cancer. 1983.-V. 48.-P. 307-309.

114. Karanov S., Kostadinov D., Shopova M., Kurtev P. Photodynamic therapy in lung and gastrointestinal cancer // Photochem. Photobiol. -1990. V. 6 (1-2).-P. 175-181.

115. Katz K.H., Helm K.F., Billingsley E.M., Maloney M.E. Dense inflammation does not mask residual primary basal cell carcinoma during Mohs micrographic surgery // J. Am. Acad. Dermatol. 2001. - V. 45 (2), № 8. - P. 231238.

116. Kessel D. Sites of photosensitization by derivatives of hematoporphyrin // J. Photochem. Potobiol. 1986. - V. 44. - P. 489-493.

117. Kessel D., Luo Yu., Deng Y., Chang C.K. The role of subcellular localization in initiation of apoptosis by photodynamic therapy // J. Photochem. Photobiol. 1997. - V. 65, № 3. - P. 422-426.

118. Kick G., Messer G., Plewing G., Kind P., Goetz A.F. Strong and prolonged induction of c-jun and c-fos proto-oncogenes by photodynamic therapy // Br. J. Cancer- 1996. V.74. - P. 30-36.

119. Koehler I.K. Acute immediate urticarialike reaction to i.v.injected photofrin // Laser Surg. 1997. - № 20. - P. 97-97.

120. Kohen E., Santus R., Hirscherg J.G. Photobiology // Academic Press, San Diego, London. 1995. - P. 506.

121. Korbekik M., Krost G. Enhanced macrophage cytotoxicity against tumor cells treated with photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. 1994. -V. 60-P. 497-502.

122. Korbelik M., Krost G., Chaplin D. // J. Cancer. 1992. - V. 52. - P. 120-123.

123. Landthaler M., Szeimies R.M., Hoheleitner U. Laser therapy of skin tumors. Recent Results Cancer Res. 1995. - № 139. - P.417-421.

124. Li J., Guo Z., Jin M., Zhao F. et al. Photodynamic therapy in the treatment of malignant tumors: an analysis of 540 cases // Photochem. Photobiol. — 1990.-V. 6 (1-2)-P. 149-155.

125. Ledoux L. Effect of light on the toxicity for paramecia of eosin and several other substances // Ann. Inst. Pasteur. 1902. - V. 16. - P. 587-594.

126. Lipson R.L., Baldes E. J., Olsen A.M. The use of a derivative of hematoporphyrin in tumor detection // J. Natl. Cancer Inst. 1961. - V. 26. - P. 111.

127. Lipson R.L., Pratt J.H., Baldes E.J., Dockerty M.B. Hematoporphyrin derivative for the detection of cervical cancer // Obstet Gynecol. 1964. - V. 24. -P. 78-84.

128. Maziere J.C., Morliere P., Santus R. The role of the low density lipoprotein receptor pathway in the delivery of lipophilic photosensitizers in the photodynamic therapy of tumours // J. Photochem Photobiol. B 1991. - № 8 - P. 351-360.

129. Menn H., Robins P., Kopf A.W., Bart R.S. The recurrent basal cell epithelioma: a study of 100 cases of recurrent, re-treated basal cell epitheliomas // Arch Dermatol. 1971. - № 103. - P. 628-631.

130. Meyer-Betz F. Investigations on the biological (photodynamic) action of hematoporphyrin and other derivatives of the blood and bile pigments // Deutsch Arch. Klin. Med. 1913. - V. 112. - P. 476-503.

131. Mikanesi C., Zhou C., Biolo R, Jori G. Zn (11) - phthalocyanine as a photodynamic agent for tumours. 11 Studies on the mechanism of photosensitized tumour necrosis // Br. J. Cancer- 1990. - V. 61 - P. 846-850.

132. Mitchell J.B., Mcpherson S., Degraff W. et al. Oxygen dependence of hematoporphyrin derivative-induced photoinactivation of Chinese hamster cells // Cancer Res. 1985. - V. 45 - P. 2008-2011.

133. Moan J., Peng Q., Iani V. et al. Biodistribution, pharmacokinetic and in vivo fluorescence spectroscopic studies of photosensitizers. // SPIE. 1995. - V. 2625.-P. 234-248.

134. Muller P. J., Wilson B. S. Photodynamic therapy of malignant brain tumours // Can. J. Neurol. Sci.-1990. V. 17 (2). - P. 193-198.

135. Muller P. J., Wilson B. S. Photodynamic therapy results in primary malignant brain tumours // J. Neuro-Oncol. 1989. -V. 7 (Suppl.). - P.20.

136. Nelson J.S., Fairshtair R.D., Berns M.W. Long-term survival of a lung cancer patient treated with photodynamic therapy // Laser Surg. Med.-1990. V. 10 (2).-P. 208-210.

137. Nelson J.S., Jeffes E.W.B., Weinstein J.L. et al. Topical 5 -aminolevulinic acid for the photodynamic therapy of psoriasis and actinic keratoses // Lasers Surg. Med. Suppl. 1995. - V. 7. - P. 45.

138. Ochsner M. Photophysical and photobiological processes in the photodynamic therapy of tumours // J. Photochem Photobiol. B. 1997. - V. 39. -P. 1-18.

139. Ocunaka T., Kato H., Konaka Ch., Sakai H. A comparison between argon-dye and excimer- dye laser for photodynamic effect in transplanted mouse tumor // Jpn. J. Cancer Res.- 1992. № 83. - P. 226-231.

140. Osserof A. Photodynamic therapy. In: Lim H.W., Soret N.A. eds. Clinical photomedicine. New York: Marcel Dekker, 1993. - P. 387-402.

141. Pass H.J. Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical use // J. Nat. Cancer Inst. 1993.- V. 85. - № 6. - P. 443-456.

142. Patrice T., Foultier M.T., Yactayo S. et al. Endoscopic photodynamic therapy with haematoporphyrin derivative in gastroenterology // Photochem. Photobiol. 1990. - V. 6 (1-2). - P. 157-163.

143. Perez C.A. Management of incompletely excised carcinoma of skin // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991. - № 20. - P. 90-94.

144. Policard A. Studies of experimental tumors under Wood's light // Comp. Rend. Soc. Biol.-1924.-V. 91.-P. 1423-1428.

145. Pottier R. In vivo and vitro fluorescence monitoring of photosensitizers //Photochem. Photobiol. 1990. - Vol. 6 (1-2). - P. 103-110.

146. Preston D.S., Stern R.S. // New Engl Med. 1992. - V. 327, № 23. -P. 1649-1662.

147. Razum N., Balchum O.J., Profio A.E., Carstens F. Skin photosensitivity: duration and intensity following intravenous haematoporphyrin derivatives, HpD and DHE // Photochem. Photobiol. 1987. - V. 46, № 5. - P. 925-928.

148. Rizzoni W.E., Matthews K, Pass H.I. et al. In vitro photodynamic therapy of human lung cancer. Influence of dose rate, haematoporphyrin concentration and incubation, and cellular targest // Surg. Forum. 1987. - V. 38 -P. 452-455.

149. Roberts D.J.H., Carnduff F. Photodynamic therapy of primary skin cancer: a review // Br. J. Plastic. Surg. 1995. - V. 48 - P. 360-370.

150. Rosenthal I. Phthalocyanine as photodynamic sensitazers // Photochem. Photobiol. 1991. -№ 53. - P. 859-870.

151. Rowe D.E., Carroll R.J., Day C.L. Mohs surgeru is the treatment of choice for recurrenct (previously treated) basal cell carcinoma // J. Dermatol. Surg. Oncol.-1989.-№ 15.-P. 424-431.

152. Rowe D.E., Carroll R.J., Day C.L. Long term recurrence rate in previously untreated (primary) basal cell carcinoma: Implication for patients follow-up // J. Dermatol. Surg. Oncol. 1989. - № 15. - P. 315-328.

153. Salasche S.J. Status of curettaje and electrodeaiccation in the treatment of hrimary basal cell carcinoma // J. Am Acad Dermatol. 1984. - № 10.-P. 285-287.

154. Sheridan A.T., Dawber R.P. Curettage, electrosurgery and skin cancer // Australas. J. Dermatol. 2000. - V. 41 (1) - № 2. - P. 19-30.

155. Sigdestad C.P., Fingar V.H., Wieman T.J., Lindberg R.D.Chemical modification of normal tissue damage induced by photodynamic therapy // Brit. J. Camcer. 1996. - V. 74, Suppl. 27. - P. S89 - S92.

156. Silverman M.K., Kopf A.W., Grin C.M. et al. Recurrence rates of treated basal cell carcinomas. Part 1: Overview // J. Dermatol Surg Oncol. 1991. -№17.-P. 713-718.

157. Silverman M.K., Kopf A.W., Grin C.M. et al. Recurrence rates of treated basal cell carcinomas. Part 2: curretage-electrodesiccation // J. Dermatol. Surg. Oncol. 1991. -№ 17. - P. 720-726.

158. Silverman M.K., Kopf A.W., Grin C.M. et al. Recurrence rates of treated basal cell carcinomas. Part 3: surgical excision // J. Dermatol. Surg. Oncol. — 1992. -№ 18.-P. 471-476.

159. Silverman M.K., Kopf A.W., Grin C.M. et al. Recurrence rates of treated basal cell carcinomas. Part 4: X-Ray therapy // J. Dermatol. Surg. Oncol. -1992.-№ 18.-P. 549-554.

160. Spikes J.D. Photochemotherapy Molecular and cellular processes involved // Proc. Soc. Photo-Opt. Instrum. Eng. 1988. - № 997. - P. 92-100.

161. Stockert J.C., Juarranz A., Villanueva A., Canete M. Photodynamic damage to Hela cell microtubules induced by thiazine dyes // Cancer Chem. Pharmacol. 1996. -V. 39. - P. 167-169.

162. Stranadko E.F., Skobelkin O.K., Vorozhtsov G.N. et al. Photodynamic therapy of cancer: five year clinical experience // Proc. Soc. Photo-opt. Instrum. Eng. 1997. -V. 3191.-P. 253-262.

163. Taber S. W., Fingar V.H., Coots C.T., Wieman T. J. Photodynamic therapy using mono-l-aspartyl chlorin e6 (Npe6) for the treatment of cutaneous disease: a Phase I clinical study // Clin. Cancer Res. 1998. - V. 57. - P. 27412746.

164. Thomas J.P., Girotti A.W. Glucose administration augments in vivo uptare and phototoxicity of the tumor — localizing faction of the hematoporphyrin derivative // Photochem. Photobiol. 1989. - V. 49. - P. 241-247.

165. Tomio L., Corni L., Loreggian L. et al. Laser photodynavic therapy in the treatment of recurring malignant skin tumors // Med. Biol. Environ. 1988. -V. 16(1).-P. 131-134.

166. Tromberg B.J., Orenstein A., Kimel S. et al. // Photochem. Photobiol -1990.-V. 52.-P. 375-385.

167. Van Geel I.P.J., Oppellaar H., Oussoren Y.G. et al. Photosensitizing efficacy of mTHPC compared to Photofrin-PDT in the R1F1 mouse tumour and normal skin // Int. J. Cancer. 1995. - V. 60. - P. 388-394.

168. Villanueva A., Canete M., Nonell S.et al. Photodamaging effect of tetraphenyporphycene in a human carcinoma cell line // Anticancer Drug Design. -1996.-V. 11-P. 89-99.

169. Volden G., Christensen T., Moan J. Photodynamic membrane damage of hematoporphyrin derivative-treated NHIK 3025 cells in vitro // Photochem. Photobiophys. 1981. -V. 3. - P. 105.

170. Von Tappeiner H., Jodlauer A. On the effect of photodynavic (fluorescent) substances on protozoa and enzymes // Arch. Klin. Med. 1904. -V.80.-P. 427-487.

171. Wieman T.J., Mang T.S., Fingar V. S. et al. Effect of photodynavic therapy on blood flow in normal and tumor vessels // Surgery 1988. - V. 104 - P. 512-517.

172. Williams J.L., Stamp J., Devonshire R., Flower G.J.S. Methilene blue and the photodynamic therapy of superfical bladder cencer // Photochem. Photobiol. 1989. - V. 4 (2). - P. 229-232.

173. Wilson B.D., Mang T., Stoll et al. Photodynavic therapy for treatment of basal cell carcinoma//Arch. Dermatol. 1992. -V. 128. - P. 1597-1601.

174. Winkelman J.W., Arad D., Kimel S. Stereochemical factors in the transport and binding of photosensitizers in biological systems and in photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. B-Biol. 1993. - V. 18 - P. 181189.

175. Young S.W., Woodburn K.W., Wright M. et al. Luteium texaphyrin (PCI-0123): a near-infrared, water-soluble photosensitizer // Photochem. Photobiol. 1996. - V. 63 - P. 892-897.

176. Zhou C.J., Shunji C., Jinsheng D. et al. Apoptosis of mouse MS-2 fibrosarcoma cells induced by photodynamic therapy with Zn(II)-phtalocyanine // J. Photochem. Photobiol. B-Biol. 1996. - V. 33. - P. 219-223.