Флюоресцентная диагноситка и фотодинамическая терапия в онкологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Филоненко, Елена Вячеславовна

• Филоненко, Елена Вячеславовна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Филоненко, Елена Вячеславовна

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1; История фотодинамической терапии. 15 1.2. Механизмы селективного накопления фотосенсибилизаторов в опухоли.

1.3'. Механизмы разрушения опухоли при фотодинамической терапии.

1.4. Флуоресцентная'диагностика

1.5. Клинический опыт фотодинамической терапии.

1.6. Клинические испытания новых фотосенсибилизаторов.

ГЛАВА 21 Материалы и методыисследования

2.1. Характеристика больных.

2.2. Методики введения фотосенсибилизаторов.

2.3. Аппаратура и методы обследования. 74 Результаты! исследования,

ГЛАВА 3. Флуоресцентная диагностика (ФД) 86 3;1. ФД при приеме Аласенса внутрь 87 3.1.1*. Разработка режимов ФД

3.1.1.1.Результаты изучения кинетики тканевого распределения Аласенс-индуцированного 111 ИХ в опухоли и нормальных тканях.

3.1.1.2. Результаты изучения фармакокинетики Аласенс-индуцированного ПП1Х в крови и моче

3.1.1.3. Определение оптимальной дозы Аласенса

3.1.2. Методика ФД при приеме Аласенса внутрь 100 3:1.31 Результаты ФД опухолей пищеварительного тракта 102 3.1:4. Результаты ФД базально-клеточного рака кожи 105 3.2. ФД при ингаляционном введении Аласенса 109 3.2.1. Разработка режимов ФД.

3.2.1.1. Результаты изучения кинетики тканевого распределения

Аласенс - индуцированного ПП1Х в опухоли и нормальных тканях

3.2.1.2. Результаты изучения фармакокинетики Аласенс-индуцированного ГГГПХ в крови и моче.

3.2.1.3. Определение оптимальной дозы Аласенса 116 3:2.2. Методика ФД при ингаляционном введении Аласенса

3.2.3. Результаты ФД опухолей верхних дыхательных путей

ГЛАВАМ. Фотодинамическая терапия (ФДТ)- 128 4:1. Разработка режимов ФДТ.

4.1.1. Результаты изучения кинетики внутритканевого распределения препарата Фотогем в опухоли и нормальных тканях.

4.1.2. Результаты изучения кинетики тканевого распределения препарата Фотосенс в опухоли и нормальных тканях

4.1.3. Результаты изучения кинетики внутритканевого распределения препарата Фотосенс в опухоли и нормальных тканях.

4.1.4. Результаты изучения кинетики тканевого распределения препарата

Радахлорин в опухоли и нормальных тканях.

4.1.5. Результаты изучения кинетики внутритканевого распределения препарата Радахлорин в опухоли и нормальных тканях.

4.1.6. Результаты изучения кинетики внутритканевого распределения Аласенс-индуцированого ШПХ в опухоли и нормальных тканях при приеме Аласенса внутрь

4.2. Методики ФДТ

4.3. Результаты ФДТ 148 4.3.1. Результаты ФДТ начального рака дыхательных путей и пищеварительного тракта

4.3.1.1. Результаты ФДТ начального центрального рака легкого

4.3.1.2. Результаты ФДТ начального рака пищевода

4.3.1.3. Результаты ФДТ начального рака желудка

4.4. Результаты ФДТ стенозирующего рака пищевода и желудка

4.5. Показания и противопоказания к проведению ФДТ 165 Заключение 166 Выводы 182 Практические рекомендации 183 Приложение 187 Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ФД - флуоресцентная диагностика.

ФДТ - фотодинамическая терапия.

ПП1Х - протопорфирин IX.

5-АЛК — 5-аминолевулиновая кислота.

ИЛ - интерлейкин.

J1T - лучевая терапия.

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия.

ДТП - дигематопорфириновый эфир.

XT — химиотерапия.

ОРПП - одномоментная резекция и пластика пищевода.

8 - коэффициент экстинкции.

Ог — синглетный кислород.

ПГП - производное гематопорфирина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Флюоресцентная диагноситка и фотодинамическая терапия в онкологии»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Проблема борьбы со злокачественными новообразованиями остается одной из приоритетных для современного общества. По прогнозам ВОЗ за 1999-2020 гг. заболеваемость и смертность от онкологических заболеваний во всем мире возрастет в 2 раза: с 10 до 20 млн. новых случаев и с 6 до 12 млн. регистрируемых смертей. В России в 2004 году прирост показателя заболеваемости злокачественными новообразованиями по сравнению с предыдущим годом составил 2,8%, по сравнению с 1994 г. - 12,7%. При этом, лишь 0,7% новых случаев рака диагностированы в стадии in situ, 43,3% - в I—II стадии, 24,8% - в III стадии, 23,3% - в IV стадии заболевания, стадия не установлена - в 7,9% наблюдений (В.И. Чиссов, В.В. Старинский и др., 2005).

В связи с выше изложенным приоритетным направлением развития науки в настоящее время является разработка и внедрение высокотехнологичных методов ранней диагностики рака различных локализаций и поиск новых методов лечения злокачественных опухолей, основанных на использовании -последних-достижениймедицинских технологий.

Одним из перспективных направлений для решения-данных задач является разработка методов флуоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей.

Методы ФД и ФДТ основаны на способности ряда лекарственных препаратов (фотосенсибилизаторов) избирательно накапливаться в опухолевой ткани и при взаимодействии с излучением света определенной длины волны инициировать (в зависимости от длины волны и мощности излучения) два варианта ответа: флуоресценцию при испускании кванта света в результате перехода молекулы фотосенсибилизатора с одного на другой энергетический уровень либо повреждение и/или разрушение структур опухоли за счет запуска цепи фотохимических реакций в присутствии кислорода, связанных с повышенным радикалообразованием.

Первые публикации по использованию метода флуоресцентной диагностики у онкологических больных относятся ко второй половине прошлого столетия и посвящены клиническому опыту применения фотосенсибилизаторов из класса производных гематопорфирина (Rassmussan-Taxdal S., Ward G.E., 1955; Lipson R.L., 1961). В настоящее время наиболее перспективным препаратом для ФД является предшественник эндогенного фотосенсибилизатора протопорфирина IX (ПГПХ) — 5-аминолевулиновая кислота (5-АЛК). Метод основан на преимущественном синтезе в опухолевых клетках эндогенного флуорохрома ПГПХ при местном или системном введении 5-АЛК. Эффективность данного метода определяется высокой флуоресцентной контрастностью опухоль/норма, равной в среднем 12/1, что позволяет выявлять участки повышенного накопления ПГПХ, в том числе и скрытые очаги предрака и раннего рака на поверхности кожи или слизистой оболочке полых органов, а также уточнять границы опухолевого поражения на различных этапах диагностики, лечения и/или интраоперационно. Применение ФД с 5-АЛК для диагностики предрака (дисплазия III) и раннего рака различных локализаций, по данным многих авторов, является высокоэффективным методом, чувствительность, и специфичность которого составляет: при центральном раке легкого — 82-92% и 62-86% соответственно (Pichler J., Stepp Н:, Baumgartner R. et al., 1999; Piotrowski WJ. et al., 2004); при раке желудка - 85-100% и 51-70% (Gosser L., Stepp H., et al., 1998; Mayinger B. et al., 2001; Endlicher E. et al., 2001), —при раке мочевого-пузыря - 87-100% и 54-68,5% (Kriegmaier М., Baumgartner R. et al., 1994; Koenig F. et all., 1999; D'Hallewin M. et al., 1998; Ehsan A. et al., 2001), при опухолях прямой кишки - 43-100% и 62-73% (Endlicher Е. et al., 1999).

При проведении сеансов ФД различные авторы используют либо аппаратуру для визуального определения флуоресценции 5-АЛК-индуцированного ПП1Х (Pichler J., Stepp Н., 1999;. Ehsan A. et al., 2001; Baumgartner R. et al., 2004), либо аппаратуру для регистрации спектров флуоресценции данного флуорохрома (Харнас С.С., Лощенов В.Б., 2000; Беляева Л.А., Адамян Л.В., 2004). Нам не встретилось работ по сочетанному использованию этих двух методов регистрации флуоресценции.

Первые попытки клинического применения метода фотодинамической терапии для лечения онкологических больных были предприняты в 1903 г. Н. Tappeiner и A. Jesionek всего лишь через несколько лет после открытия феномена ФДТ. Однако начало широкого использования метода в клинической онкологии относится к концу семидесятых годов прошлого столетия (Kelly J.F. and Shell M.E., 1976; Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb A. et al., 1978; Kato H., Konaka C., Nishimiya et al., 1985; Hayata Y., Kato H., Okitsu H., et al., 1985), в том числе в России метод применяется в клинике с 1992 г. (Соколов В.В:, 1993; Странадко Е.Ф., 1993; Харнас С.С., 1996). Длительное отсутствие опыта клинического изучения методов ФД и ФДТ было связано с высокой стоимостью зарубежных фотосенсибилизаторов порфиринового ряда, которые до настоящего времени являются наиболее распространенными препаратами для ФДТ, а также отсутствием отечественных фотосенсибилизаторов и лазерной аппаратуры.

За прошедшие неполные тридцать лет в мире накоплен значительный опыт применения ФДТ в онкологии, существует значительное число публикаций, посвященных анализу эффективности проведенного лечения в различных группах больных в зависимости от локализации новообразований.

Отмечена высокая эффективность ФДТ при- лечении злокачественных опухолей: базально-клеточного рака кожи, поверхностного плоско клеточного рака, внутрикожных метастазов рака молочной железы и меланомы, центрального рака легкого, рака пищевода, желудка, JIOP-органов, шейки матки, мочевого пузыря, толстой и тонкой кишки (Carruth J.А. 1990; Nseyo U. 1998; Kato H. 1996; Lightdale~C:L I995f BiefМГ1996) и: др.; предопухолевых заболеваний: пищевода Барретта, дисплазии шейки, матки (Overholt B.F. 1997, Thorpe J.A., Foroulus С. 2005, Ebert Т., Arnholdt Н. et al. 2005, Kim S J., Lee S.Y. et al. 2005) и др.; неопухолевых заболеваний: вирусассоциированных фоновых заболеваний в гинекологии, вирусассоциированного папилломатоза гортани, гастрита, ассоциированного с инфекцией Helikobacter pylori, возрастной макулярной дегенерации сетчатки (Matios К., Pius Wyss M.D:, 1996; Han S.I., Ahn W.S., Kim D.W., 2005; Debefve E., Pegaz B. et al., 2005) и др.

В последние годы появились- публикации по применению интраоперационной ФДТ при опухолях головного мозга (Кауе A., Papovic Е. et al., 1996; Muller et al., 2001), опухолевой диссеминации по брюшине и плевре (Pass Н., 1995.; TakitaH., 1995.; DeLaney T.F., 1993).

В» настоящее время клиническое применение метода во всем мире основано преимущественно на использовании одного класса фотосенсибилизаторов - производных гематопорфирина. Применение в клинической онкологии для ФДТ других классов фотосенсибилизаторов фталоцианина алюминия, хлоринов или предшественников эндогенных фотосенсибилизаторов является малоизученной проблемой.

Развитие и совершенствование методов ФД и ФДТ в клинике осуществляется по двум приоритетным направлениям: разработка и внедрение в практику новых фотосенсибилизаторов, отвечающих требованиям онкологов, а также совершенствование методик ФДТ с использованием фотосенсибилизаторов, уже разрешенных к клиническому применению.

Развитие второго направления — разработки новых методик с использованием разрешенных фотосенсибилизаторов возможно лишь после глубокого и всестороннего изученщг особенностей фармакокинетики и особенностей внутритканевого распределения препаратов в организме онкологических больных. Не существует работ, посвященных изучению-данной проблемы.Основное внимание на пути совершенствования методов уделяется поиску новых фотосенсибилизаторов. "Идеальные" фотосенсибилизаторы, на разработку которых направлены усилия ученых многих стран, должны отвечать следующим требованиям: возбуждение в более длинноволновой области спектра, быстрая! фармакокинетика^ низкая темновая токсичность, высокий квантовый выход синглетного кислорода, высокая селективность накопления и • контрастность'ЁГШух^ Ак,.2000;• Миронов^ А.Ф*, 1998; Лукьянец Е.А.,

2004). При этом в настоящее время несколько классов фотосенсибилизаторов второго поколения разрешены для клинических испытаний и находятся на различных фазах клинического исследования. Это препарат из группы фталоцианинов ("Фотосенс", Россия), препараты на основе 5-АЛК ("Аласенс", Россия, "Левулан", США, "Метвикс", Норвегия), фотосенсибилизаторы хлоринового ряда ("Радахлорин", "Фотодитазин", Россия; "Фоскан", Англия; "NPc6", Япония; "Фотолон", Беларуссия), производное бензопорфина ("Вертепорфин", "Визудин", Канада) и др. Для клинического использования данных препаратов применяются методики, разработанные на экспериментальных моделях при проведении доклинических испытаний (доза препарата, временной интервал между введением препарата и лазерным облучением опухоли, доза света). Однако если решение задачи скрининга и определения активности, переносимости и токсичности новых фотосенсибилизаторов является правомерным для экспериментальных моделей (Якубовская Р.И., 2004), то результаты изучения фармакокинетики фотосенсибилизатора, определение его оптимальной диагностической и терапевтической дозы, временного интервала между введением препарата и сеансом ФД и/или ФДТ на животных не могут быть полностью перенесены в клиническую практику вследствие существенных различий в метаболизме, в функционировании органов детоксикации и выделения, несопоставимых массе тела и объеме циркулирующей крови, и, как следствие, различной скорости и характере биораспределения фотосенсибилизаторов в организме экспериментальных животных и человека, и требуют дополнительного изучения и уточнения.

Внедрение в нашей стране в 1992 г. методов ФД и ФДТ в клиническую онкологию, а также первые, в ряде случаев неудовлетворительные результаты их использования, связанные с применением неправильных режимов, которые были определены на основании данных доклинических исследований (неадекватная доза фотосенсибилизатора, неправильно выбранный интервал между введением препарата и сеансом лазерного облучения опухоли и др.), кроме того, наличие в настоящее время разрешения ФК РФ на клиническое применение отечественных фотосенсибилизаторов четырех различных классов обусловили необходимость в разработке методологических подходов к изучению в клинике новых "фотосенсибилизаторов для ФД~и ФДТ, а также разработки методик и уточнения оптимальных режимов проведения. ФД и ФДТ с отечественными препаратами.

Цель работы:

Методологическое обоснование, разработка и совершенствование методов флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии для улучшения диагностики и лечения онкологических больных.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Разработать методологические подходы к клиническому изучению и внедрению новых фотосенсибилизаторов для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии злокачественных опухолей.

2. Разработать методики флуоресцентной диагностики с отечественным препаратом Аласенс при различном способе его введения (ингаляция, прием внутрь).

3. Оценить чувствительность и специфичность методик флуоресцентной диагностики с препаратом Аласенс опухолей различных локализаций.

4. Разработать методики и уточнить режимы фотодинамической терапии на основании изучения кинетики тканевого и внутритканевого распределения отечественных фотосенсибилизаторов различных классов (Фотогем, Фотосенс, Радахлорин, Аласенс-индуцированный 111 ИХ) в опухоли и окружающей неизмененной ткани.

5. Оценить эффективность разработанных методик фотодинамической терапии у больных начальным раком верхних дыхательных путей и пищеварительного тракта.

6. Оценить эффективность разработанных методик фотодинамической терапии в группе больных со стенозирующим раком пищевода и желудка.

7. Определить показания и перспективы развития органосохраняющего лечения онкологических больных с использованием методов флуоресцентной'; диагностики и фотодинамической терапии.

Научная новизна »г' *

В работе впервые разработаны методологические подходы к изучению фотосенсибилизаторов для ФД и ФДТ в клинической онкологии, даны > методические обоснования для проведения ФД и ФДТ с отечественными1'' фотосенсибилизаторами у онкологических больных.

Впервые разработаны методики ФД с отечественным препаратом Аласенс: определены оптимальные дозы препарата и срок проведения сеанса ФД после введения препарата различным способом (прием внутрь, ингаляция). Изучена фармакокинетика и скорость выведения Аласенс-индуцированного 111 1IX из организма онкологического больного при различном введении Аласенса. Оценена эффективность разработанных методик при проведении ФД опухолей верхних дыхательных путей, верхних отделов пищеварительного тракта и базально-клеточного рака кожи. Предложена методика комбинации визуальной оценки флуоресцентного изображения- и локальной флуоресцентной спектроскопии при ФД опухолей верхних дыхательных путей. Определена чувствительность и специфичность методик ФД с препаратом Аласенс, а также их эффективность в диагностике скрытых очагов дисплазии и раннего рака указанных локализаций. Изучен уровень накопления Аласенс-индуцированного

Ill ИХ при различных заболеваниях органов дыхания и пищеварительного тракта.

Впервые дано обоснование для использования фотосенсибилизаторов различных классов и выбора оптимальных схем ФДТ в результате клинического изучения кинетики тканевого и внутритканевого распределения препаратов.

Впервые для изучения кинетики тканевого5 и внутритканевого распределения фотосенсибилизаторов в опухоли и неизмененных, окружающих опухоль, тканях применена комбинация* методов локальной флуоресцентной спектроскопии, визуального изучения флуоресцентного изображения и флуоресцентной микроспектроскопии.

Впервые изучены особенности кинетики внутритканевого и внутриопухолевого распределения фотосенсибилизаторов четырех классов (Фотогем, Фотосенс, Радахлорин, Аласенс-индуцированный ПП1Х) методом флуоресцентной микроспектроскопии, у онкологических больных, что позволило определить мишени* фотодинамического воздействия и соответственно уточнить механизмы деструкции опухоли в результате ФДТ и обозначить подходы к управлению данными механизмами при планировании

ФДТ.

Разработаны методики, уточнены режимы ФДТ. Определены показания и противопоказания к проведению. ФДТ. Оценена эффективность разработанных методик ФДТ раннего и местно-распространенного рака верхних дыхательных путей и пищеварительного тракта.

Научно-практическая значимость

В результате научного исследования' разработаны методики ФД и ФДТ злокачественных опухолей с отечественными фотосенсибилизаторами четырех классов (Фотогем, Фотосенс, Радахлорин, Аласенс-индуцированный ПП1Х). Определены показания и противопоказания к их использованию. Разработаны методические рекомендации для внедрения данных методов в широкую клиническую практику.

Разработанные методики внедрены в практику онкологических диспансеров различных городов России (Москва, Самара, Воронеж, Санкт-Петербург, Тюмень, Курск, Тула, Кострома, Оренбург, Великий Новгород). и

Положения, выносимые на защиту

1. Разработанная методология изучения новых фотосенсибилизаторов для ФД и ФДТ в клинической онкологии позволяет не только сократить сроки проведения этапов клинического изучения препаратов и разработки оптимальных методик ФД и ФДТ, но и сократить число возможных осложнений.

2. С использованием данных методологических подходов разработаны методики ФД с препаратом Аласенс при различном способе введения (прием внутрь, ингаляция). ФД с препаратом Аласенс является эффективным методом диагностики злокачественных опухолей, позволяющим не только уточнить границы опухолевого поражения, но и выявить скрытые очаги раннего первичного и рецидивного рака на поверхности слизистой оболочки полых органов и кожи.

3. Возможность применения ФДТ в группе инкурабельных по соматическому статусу или распространенности опухолевого процесса больных позволяет сократить контингент пациентов, которым ранее было отказано в проведении противоопухолевого лечения.

4. ФДТ является эффективным методом органосохраняющего лечения-больных с начальными формами рака верхних дыхательных путей и пищеварительного тракта и может быть методом выбора, в особенности у больных преклонного возраста с тяжелой сопутствующей патологией.

5. Применение ФДТ в группе инкурабельных больных со стенозирующей опухолью пищевода и кардии позволяет восстановить естественный режим питания, улучшить качество и увеличить продолжительность жизни, способствует медико-социальной реабилитации пациентов.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на II Всероссийском симпозиуме "Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований" (Москва, 1997), научно-практической выставке "Дни Москвы в Вене" (Вена, 1999), конференции "Современные методы флюоресцентной диагностики, фото динамической и лазерной терапии" (Обнинск, 2001), Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы онкопульмонологии" (Мурманск, 2002), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Отечественные: противоопухолевые препараты" (пос. Московский, 2003), 10 Congress of the European Society for Photobiology (Vienna, Austria, 2003), 9-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2003), XIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003), IV съезде Российского общества гастроэнтерологов (Москва, 2004), II ежегодной Российской научно-практической конференции "Торакальная онкология-1 (Краснодарский край, пос. Ольгинка, 2004), III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004), 10 World Congress of the International Photodynamic Association (Munich, Germany, 2005), VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 2005).

Работа обсуждена на заседании апробационной комиссии ФГУ "МНИОИ им. НА. Герцена Росздрава", в состав которой входили врачи отделений эндоскопии, гинекологии, торакальной хирургии, торакоабдоминальной онкологии, ультразвуковой диагностики, опухолей головы и шеи, общей хирургии, прогноза эффективности противоопухолевого лечения, модификаторов, и протекторов противоопухолевой терапии опухолей, патоморфологии, онкоцитологии. ,

Результаты исследования использовались в проведении практических занятий и лекций для слушателей циклов усовершенствования врачей на, кафедре онкологии Ф111Ю ММА, а также для врачей, проходящих обучение на базе Центра лазерной и фото динамической диагностики и терапии опухолей МЗ РФ.

Публикации

По результатам исследований опубликовано 45 научных работ, из них .21 статья (в том числе 8 - в зарубежной печати и 9 — в российских рецензируемых журналах), 4 методические рекомендации МЗ РФ и 2 пособия для врачей. Основные положения работы защищены 5 патентами на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 2 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 235 страницах машинописного текста, содержит 54 таблиц, 53 рисунков, 17 фотографий, 21 эндофотограмм. Список литературы включает 39отечественных и 196 зарубежных литературных источников.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Филоненко, Елена Вячеславовна

выводы

1. Предложенные методологические подходы к клиническому изучению новых фотосенсибилизаторов повышают качество разработки методик ФД и ФДТ злокачественных опухолей. Целесообразным является» применение комплекса методов флуоресцентного исследования для отработки оптимальных режимов ФД и ФДТ, включающего визуальную оценку флуоресцентного изображения, локальную флуоресцентную спектроскопию, флуоресцентную1 спектроскопию, флуоресцентную микроспектроскопию.

21 Разработанные методики ФД с препаратом Аласенс и аппаратуры для визуальной оценки флуоресцентного изображения позволяют проводить поиск ^ скрытых очагов предрака и раннего рака, невидимых при стандартном исследовании. Скрытые очаги дисплазии бронхиального эпителия* диагностированы у 6,5% больных, раннего первично-множественного центрального-рака легкого — у 3,2%, поверхностного рецидивного рака гортани и бронхов - у 9,7%, первично-множественного базально-клеточного рака кожи — у 17,4%, рецидивного базально-клеточного рака кожи — у 4,3%.

3. Локальная флуоресцентная спектроскопия с препаратом Аласенс позволяет повысить диагностическую ценность ФД за счет снижения числа ложноположительных результатов.

4. Комплексный метод ФД с препаратом Аласенс, включающий визуальную оценку флуоресцентного изображения и локальную > флуоресцентную спектроскопию, является высокоэффективным методом ранней диагностики рака. Чувствительность и специфичность метода в группе больных с опухолями верхних дыхательных путей составили 100% и 89,7% соответственно.

5. Изучение кинетики внутритканевого распределения фотосенсибилизаторов в I опухоли и окружающих неизмененных тканях является'важным этапом разработки методик ФДТ с новыми препаратами, позволяющим не только оптимизировать режимы ФДТ, но и определить мишени фототоксического воздействия в зависимости от срока проведения сеанса лечения.

6. Разработанные методики ФДТ с отечественными фотосенсибилизаторами являются высокоэффективными, малотравматичными, легко переносимыми больными. Возможность проведения сеансов эндоскопической ФДТ с использованием гибких эндоскопов и местной анестезии открывает перспективы улучшения результатов^ органосохраняющего лечения и реабилитации в том числе в группе инкурабельных онкологических больных.

7. ФДТ является эффективным методом лечения больных начальным раком дыхательных путей и пищеварительного тракта (полная! регрессия опухоли получена в 78% наблюдений). Медиана выживаемости в группах больных начальным центральным раком легкого составила 5,05 года; раком пищевода - 4,59 года, раком желудка - 7,31 года.

8. Разработанные методики ФДТ позволяют оказывать паллиативную помощь онкологическим больным наиболее тяжелой группы — с неоперабельной злокачественной стриктурой пищевода и кардиального отдела желудка: Применение ФДТ у больных со стенозирующим раком пищевода и желудка позволило достичь эффекта реканализации у 100% пациентов. Медиана выживаемости составила 14 мес.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Методологические подходы разработки методик ФД и ФДТ с новыми фотосенсибилизаторами должны включать:

• определение оптимального интервала времени между введением препарата и проведением сеанса ФД и ФДТ;

• определение оптимальной диагностической и/или терапевтической дозы, препарата при проведении ФД и ФДТ в оптимальный интервал времени после его введения;

• изучение скорости выведения фотосенсибилизатора из организма больного с целью определения времени соблюдения светового режима;

• изучение внутритканевого распределения фотосенсибилизатора с целью определения мишеней ФДТ, косвенно свидетельствующих о механизмах фототоксического воздействия;

• определение способа введения препарата;

• разработка режимов проведения ФД;

• определение оптимальной дозы лазерного облучения опухоли при проведении ФДТ в оптимальный интервал времени после введения фотосенсибилизатора;

• разработка методик подведения дозы лазерного облучения к опухоли при проведении ФДТ;

• разработка методик протекции здоровых тканей в процессе сеанса ФДТ;

• разработка мер профилактики общей; кожной фототоксичности; оценка эффективности разработанных режимов ФД и ФДТ.

2. При проведении ФД с местным введением препарата Аласенс (ингаляция при ФД опухолей верхних дыхательных путей, прием внутрь при ФД опухолей желудка) накопление Аласенс-индуцированного 111 ИХ в опухоли происходит быстрее и в большем количестве, чем при системном введении* (прием внутрь,при ФД опухолей верхних дыхательных путей и кожи).

3i Оптимальная доза Аласенса для ФД опухолей верхних дыхательных путей составляет 1 гр; (30-минутная: ингаляция 10 мл 10% раствора), оптимальный срок проведения ФД - 1-3 ч после завершения ингаляции.

4. Оптимальнаягдоза Аласенса при приеме внутрь для ФД опухолей кожи; составляет 30 мг/кг массы, тела больного, для! ФД опухолей желудка - 10-20 мг/кг, оптимальное время проведения сеанса ФД - 3-6 ч и 1-6 ч после приема; препарата соответственно.

5. Оптимальной методикой проведения ФД является комбинация? визуальной оценки флуоресцентного изображения и локальной флуоресцентной спектроскопии, позволяющая не только проводить поиск скрытых очагов дисплазии ифаннего рака по поверхности слизистой оболочки полых органов или кожи (с использованием методики визуальной оценки флуоресцентного изображения), но и оценивать уровень накопления? фотосенсибилизатора в очагах флуоресценции (с использованием: методики локальной? флуоресцентной спектроскопии) для повышения специфичности^ исследования и уменьшения числа необходимых биопсий.

6. Аласенс-индуцированный 11И1Х является фотосенсибилизатором, накапливающимся преимущественно в клетках опухоли. При проведении ФДТ через 2-4 ч после приема препарата Аласенс внутрь эффект лечения реализуется главным образом с преобладанием прямого цитотоксического воздействия над ишемическим некрозом опухоли. При проведении ФДТ через 6 ч после приема препарата вклад этих двух механизмов в развитие фототоксического эффекта может быть равным. Незначительное содержание фотосенсибилизатора в стенке неизмененных сосудов и высокая флуоресцентная контрастность опухоль/норма (3-19,8 ед.) свидетельствуют в пользу развития селективного некроза опухоли.

71 Фотосенсибилизаторы Фотогем, Фотосенс и Радахлорин накапливаются преимущественно в богатой сосудами строме опухоли, в связи с чем при проведении ФДТ с данными препаратами будет преобладать механизм ишемического некроза опухоли во все сроки проведения сеанса лечения.

8. Оптимальный срок проведения ФДТ с препаратом Фотогем составляет 24-48 ч после внутривенного введения. В данный период времени содержание препарата в строме опухоли превышает его содержание в стенке неизмененных сосудов и структурах неизмененных окружающих тканей в 2,1-7,5 раза.

9. Максимальный. уровень содержания Фотосенса в структурах опухоли регистрируется через 2-8 ч после внутривенного введения, в связи с чем проведение ФДТ в данный период будет приводить к наиболее эффективному разрушению опухоли-. При этом через 1-2 ч содержание Фотосенса в строме опухоли и стенке неизмененных сосудов практически одинаково, что^ свидетельствует о возможности ишемических изменений тканей в границах всего поля лазерного облучения и повреждения здоровых тканей при-проведении ФДТ в данные сроки при использовании стандартных режимов лазерного облучения (100-200 Дж/см ). Содержание фотосенсибилизатора в опухоли через 1-7 сут после введения на уровне не ниже 30% от максимальных значений свидетельствует о возможности проведения повторных сеансов ФДТ в эти сроки с коррекцией дозы лазерного облучения.

10. Оптимальный срок проведения ФДТ с препаратом Радахлорин составляет 3-8 часов после внутривенного введения. Однако через 3-4 ч после введения содержание препарата в строме опухоли сравнимо с его содержанием в стенке неизмененных сосудов, в связи с чем возможны ишемические изменения тканей в границах всего поля лазерного облучения, обратимость которых будет зависеть от дозы лазерного облучения и от наличия вариантов протекции здоровых тканей.

11. С целью повышения эффективности ФДТ за счет одновременного фототоксического воздействия на клетки и сосуды опухоли разработана методика ФДТ с использованием двух фотосенсибилизаторов: с преимущественно внутриклеточным накоплением (Аласенс-индуцированный ПГПХ) и преимущественным накоплением в богатой сосудами строме опухоли, (Фотогем, Фотосенс, Радахлорин). При этом, совместное применение Аласенса и Фотогема позволяет проводить сеанс лазерного облучения с использованием одного источника лазерного излучения с длиной волны 630±5 нм, при использовании Аласенса и Фотосенса или Аласенса и Радахлорина необходимо применение двух лазеров с различной длиной волны (для Аласенс-индуцированного ПГПХ — 635 нм, для Фотосенса — 670 нм., для Радахлорина — 662 нм.).

12. Не зарегистрировано различий в эффективности разработанных методик эндоскопического лечения больных со злокачественной стриктурой пищевода и желудка: эффект реканализации получен в 100% наблюдений, медиана выживаемости в группах больных при использовании ФДТ с целью* реканализации.и при применении ФДТ через эзофагеальный стент составила 14 мес и 13,58 мес соответственно (р=0,44). Однако, развитие рестенозирования просвета пищевода через 1-7 месяцев после лечения у 100% больных в группе с проведением повторных курсов ФДТ с целью реканализации и у 12,8% - в. группе больных с проведением повторных курсов ФДТ через эзофагеальный стент, свидетельствует о достижении более высокого качества жизни и медико-социальной реабилитации пациентов второй группы.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Филоненко, Елена Вячеславовна, 2006 год

1. Беляева- JI.A., Адамян JI.B., Жор дан иа К.И.,. Лощенов В.Б. Диагностическая ценность, лазерной флюоресцентной; спектроскопии с препаратом аласенс в оператиыной гинекологии // ж. Проблемы, репродукции №2, 2004, с. 17-231

2. Беляева Л.А., Харнас С.С., Киселев Г.Л., Катышев А.А. Методы доставки излучения пршфотодинамической терапии и контроля ее эффективности в гинекологии. //Лазерная медицина,12, 2000, с. 43-46

3. Вакуловская E.F., Летягин B.I I., Погодина Е.М. "Фотодинамическая: терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком молочной железы'', Российский бйотерапевтический журнал, №4, 2003 г., с.57-60.

4. Вакуловская» E.F., Шенталь В В., Кувшинов: ЮЛ I., Поддубный Б.К. Фотодинамическая терапия у больных опухолями, головы и- шеи; //

5. Вестник РОНЦ. 2003. № 2. С. 46-49.

6. Дадвани С.А., Ветшев. П.С., Харнас С.С., Ветшев C.I I., Беляева: Л.А. Интраоперационная дифференциальная: диагностика заболеваний щитовидной железы с использованием лазерной- аутофлуоресцентной спектроскопии//Лазерная медицина. 2000: №12; С. 46-52:

7. Иванов А.В. Пути повышения эффективности фотодинамической терапии опухолей //Laser-Market^ Лазеры в медицине и биологии 1995 - с.5-8.

8. Кац В.А., Воробьев! С.В., Стебакова Л.Н. и др: Теоретические и экспериментальные: аспекты» прогнозирования эффективности фото динамической терапии: // В! сб.: Новые достижения лазерной медицины 1993 - с. 202-203;

9. Красновский А.А. Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения. // Итогинауки и техники. Сер. соврем, проблемы лазерной физики. ВНИТИ, 1990, N 3, с. 63-135.

10. Кузин М.И., Кузин EL1VL, Шкроб О.С., Харнас С.С., Лощенов В.Б., Заводнов В.Я., Мерзляков А.Е. Спектроскопическая диагностика заболеваний желудка на основе флуоресценции эндогенных порфиринов, индуцированной лазером // Хирургия. 1995. №5. С. 35-37.

11. Лукьянец Е.А. Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии //Рос. хим. журнал. 1998. Т. 42. Вып.5. С. 9-16.

12. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапия рака* — новый эффективный-метод диагностики и лечения злокачественных опухолей.// Соровский-образовательный журнал. — 1996.- №8:- с. 32-40.

13. Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений для фотодинамической терапии рака.// кн. Современные проблемы лазерной физики, под. ред. А.С.Ахманова и Е.Б.Черняева, М.ВИНИТИ 1990 - т.З - с.5-62.

14. Михаленко С.А., Соловьева Л.И., Лукьянец Е.А, Синтез ковалентных конъюгатов карбоксизамещенных фталоцианинов с а-аминокислотами // Журнал общей химии. 2004, т. 74, №3, С. 496-505.

15. Печерских Е.В., Шитова Л.А., Кармакова Т.А., Якубовская. Р.И. Разработка и апробация системы для первичного скрининга фотосенсибилизаторов in vitro // Труды II съезда*фотобиологов. 1998.

16. Поддубный Б.К., Кувшинов. Ю.П., Ефимов О.Н:, Малихова- О.А. Современное состояние эндоскопической диагностики и лечения, ранних форм рака пищевода и желудка // Современная онкология. 2000. Т.2. Вып. 3. С. 68-72.

17. Пономарев Г.В., Решетников А.В., Гусева-Донская Т.Н., Швец В.И., Баум Р.Ф., Ашмаров В.В. Способ получения водорастворимых хлоринов // Пат. РФ 2 144 538 (2000) // Бюл. изобр. № 2 (2000).

18. Рыльков В.В., Маслов В.Г., Огурцов Р.П. и др. Фотостимуляция защитных реакций организма при фотодинамической терапии опухолей. // В сб.: Новые достижения лазерной медицины 1993 - с. 214-215.

19. Смирнова З.С., Меерович И.Г., Лукьянец Е.А., и др. Фенилтиозамещенные фталоцианины — новые фотосенсибилизаторы ближнего инфракрасного диапазона // Российский биотерапевтический журнал. 2004. Вып. 1. С. 54-60.

20. Странадко Е.Ф., Скобелкин O.K., Литвин Г.Д. и др. "Анализ непосредственных результатов фотодинамической терапии злокачественных новообразований", В сб.: Новые достижения лазерной медицины, Москва-С-Петербург, 1993, с. 218-220.

21. Странадко Е.Ф., Астраханкина Т.А., "ФДТ злокачественных новообразований кожи", ж. Физическая медицина, 1994 г., т.4, № 1-2, с.80-81.

22. Странадко Е.Ф. Первый опыт фотодинамической терапии рака в России //В сб.: Лазер и магнитная терапия в эксперименте и клинических исследованиях. Всесоюзный симпозиум. Обнинск. 1993 - с. 69-71.

23. Сухин Д.Г. "Разработка методики пролонгированной фото динамической терапии злокачественных опухолей с препаратом Фотосенс", диссертацияна соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Москва, 2004 г.

24. Фут X. Свободные радикалы в биологии: Пер. с англ.- М.: Мир, 1979 т.2 - с.96-150.

25. Черницкий Е.А., Воробей А.В. Фотосенсибилизированные повреждения биологических мембран. // В кн.: Молекулярные механизмы биологического действия оптического излучения М: Наука - 1988 - с. 102-111.

26. Черняева Е.Б., Степанова Н.В., Литинская Л.Л. Механизмы взаимодействия фотосенсибилизаторов с клетками (вклад лазерных и оптических методов исследования )// Итоги науки и техники. Сер. соврем, пробл. лазер, физ. ВИНИТИ 1990 - т.З - с. 136-224.

27. Низкоинтенсивная лазерная терапия /Под ред. С.В. Москвина, В.А. Буйлина М: ТОО «Фирма «Техника»,2000,- 724с.

28. Шевченко Ю.Л., Харнас С.С., Лощенов В.Б., Коган Е.А. и др. Флюоресцентная диагностика хирургических заболеваний легких с использованием препарата Аласенс // Анналы хирургии, №2, 2003, с. 5763.

29. Якубовская Р.И., Казачкина Н.И., Кармакова Т.А., Шитова Л.А., Печерских Е.В:, Фомина Г.И., Немцова Е.Р. Скрининг и> медико-биологическое изучение отечественных фотосенсибилизаторов // Российский онкологический журнал. 1998. Вып. 5. С. 17-33-.

30. Sontheimer J. GroBe Zusammenstellung uber die Krafte der bekanten einfachen Heil- und Nahrungsmittel von Abn Mohammad Abdul Ben Ahmed aus Malaga bekannt unter dem Namen Ebn Baithar. Stuttgart, 1840.

31. AgarwaLME, Larkin HE. Zaidi SI. Mukhtar H, Oleinick NL. Phospholi-pase activation triggers apoptosis in photosensitized mouse lymphoma. Cancer Res 1993;53:5897-902.

32. Agarwal R., Athar M., Bickers D.R. et al. Evidence for the involvement of singlet oxygen in the photodestruction by chloroaluminum phthalocyanine tetrasulfonate// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990.- Vol. 173, № 1. -P.34-41.

33. Aggebro A. Niels Finsen. Rascher, Zurich, 1947.

34. Allison В A., Pritchard PH., Levy JG. Evidence for low-density lipoprotein receptor-mediated uptake of benzoporphyrin derivative. Br J Cancer 1994; 69: 833-9.

35. Allison В A., Pritchard PH., Richter AM., Levy JG. The plasma distribution of benzoporphyrin derivative and the effects of plasma lipoproteins on its biodistribution. Photochem Photobiol 1990; 52: 501-7.

36. Allison BA., Waterfield E., Richter AM., Levy JG. The effects of plasma lipoproteins on in vitro tumor cell killing and in vivo tumor photosensitization with benzoporphyrin derivative. Photochem Photobiol 1991; 54: 709-15.

37. Athar M., Elmets C.A., Bickers D.R. et al. A novel mechanism for the generation of superoxide anions in photosensitization //J. Clin. Invest. 1989. -Vol.83 -p.l 137-1143.

38. Auler H, Banzer G. Untersuchungen ueber die Rolle der Porphyrine bei geschwulskranken Menschen und Tieren. Z Krebsforsch 1942; 53: 65-8.

39. Balchum, O.J., D.R. Doiron and G.C. Huth (1984) Photoradiation therapy for endobronchial lung cancers employing the photodynamic action of hematoporphyrin derivative. Lasers Surg. Med. 4, 13-30.

40. Bandieramonte C., Marchesini R., Melloni E., et al., Laser phototerapy following HPD administration in superficial basal cell carcinomas. //Cancer Res. 1990 - vol. 50 - pp.4501-4503.

41. Benson, R.C. Jr., J.H. Kinsey, D.A. Cortese, G.M. Farrow and D.C. Utz (1983) Treatment of transitional cell carcinoma of the bladder with hematopophyrin derivative phototherapy. J. Urol 130, 1090-1094.

42. Berenbaum M, Bonnett R, Cheorettan E. Selectivity of meso-tetra-(hydroxyphenyl) porphyrins and chlorins and photofrin in causing photodamage in tumor, skin, muscle and bladder. Laser Med Sci 1993: 8: 23543.

43. Berg K, Moan J. Lysosomes and microtubules as targets for photochcmotherapy of cancer. Photochem Photobiol 1997; 65: 403-9.

44. Berg К. Comprehensive Series in Photosciences. 2002. N 2 (Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnosis in Dermatology): P. 115-162.

45. Berg K. Steen HB, Winkelman JW, Moan J. Synergistic effects of photoactivated tetra(4-sulfanatophenyI)porphine and nocodazole on microtubule assembly, accumulation of cells in mitosis and cell survival. J Photochem Photobiol В 1992; 13: 56-70:

46. Berg K., Anholt H., Moan J., Ronnestad, A., Rimington C. Photobiological properties of haematoporphyrin diesters: evaluation of possible applications in photochemotherapy. J Photochem. Photobiol. В.- 1995.-Vol.20.- P.37-45.

47. Biel M. Photodynamic therapy and the treating of head and neck cancers, J Clin Laser Radial Surg 1996; 14: 239- 44.

48. Bissonnette R., Lui H. Current status of photodynamic therapy in dermatology// Dermatol. Clin. 1997. - Vol.15.- P.507-519.

49. Blant SA. Woodtli A, Wagnieres G, Fontolliet C, van den Bergh H, Monnier P. In vivo fluence rate effect in photodynamic therapy of early cancers with tetra(m-hydroxyphenil)hchlorin. Photochem Photobiol 1996; 64: 963-8

50. Bonnett R. Chemical Aspects of Photodynamic Therapy. Gordon and Breach Sci. Publ. (2000).

51. Bugelski PJ., Porter CW., Dougherty TJ. Autoradiographic distribution of hematoporphyrin derivative in normal and tumor tissue of the mouse. Cancer Res 1981;41:4604-12.

52. Canti G, Franco P, Marelli O, Ricci L, Nicolin A. Hematoporphyrm derivative rescue from toxicity caused by chemotherapy or radiation in a murine leukemia model (LI210). Cancer Res 1984; 44: 1551-6.

53. Canti G., Lattuada D., Nicolin A., Taroni P., Valentini G., Cubeddu G. Antitumor immunity induced by photodynamic therapy with aluminum phthalocyanine and laser light. Anticancer Drugs 1994; 5: 443-7.

54. Carruth J.A. Photodynamic therapy in the Treatment of Diseases of the Skin //Laser in Medical Science 1990 - N5 - pp. 199-201.

55. Chen Q. Chen H, Hetzel FW. Tumor oxygenation changes post-photodynamic therapy. Photochem Photobiol 1996; 63: 128-31.

56. Corner CJ. Preclinical examination of first and second generation photosensitizers used in photodynamic therapy. Photochem Photobiol 1991; 54: 1093-107.

57. Cortese, D.A., J.H. Kinsey. L.B. Woolnen W.S. Payne, D.R. Sanderson and R.S. Fontana (1979) Clinical application of a new endoscopic technique for detection of in situ bronchial carcinoma. Mayo Clin. Proc. 54, 635-642.

58. Chevertton, E. В., M. C. Berenbaum and R. Bonnee(1992) The effect of photodynamic therapy on normal skeletal muscle in an animal model. Laser Med. Sci. 7, 103-110.

59. Cuenco GM, Knisely TL. Averboukh L, Garett L, Castro S, Cincotta AH. Induction of glucose regulatory proteins in tumor cells after treatment with a benzophenothiazine analogue. Photochem Photobiol 1997: 65: 192-8.

60. Curry PM, Levy JG. Stress protein expression in murine tumor cells following photodynamic therapy with benzoporphyrin derivative. Photochem Photobiol 1993:58; 374 9

61. DeLaney TF, Sindelar WF. Tochner Z, Smith PD, Friauf YS, Thomas G, et al. Phase I study of debulking surgery and photodynamic therapy for disseminated intraperitoneal tumors, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 445-57.

62. Dilkes MG, De Jode ML, Rowntree-Tayior A. m-THPC photodynamic therapy for head and neck cancer. Lasers Med Sci 1997: 11: 23-30.

63. Dougherty T. Yearly Review, Photosensitizers: therapy and detection of malignant tumors.// Photochem., Photobiol. 1987 - N 6 - vol.45 - pp. 879-889.

64. Dougherty T.J., Gomer C.J., Henderson B.W. et al. Photodynamic therapy // J. Natl. Cancer. Inst.- 1998.- Vol. 90, № 12. P. 889-905.

65. Dougherty T.J, Kaufmann J.E, Goldfarb A, Weishaupt KR, Boyle D, Mittleman A. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors. Cancer Res. 1978; 38: 2628-35

66. Doukas J., Hechtman H.B., Shepro D. Vasoactive amines and eicosanoids interactively regulate both polymorphonuclear leukocyte diapedesis and albumin permeability in vitro// Microvasc. Res.- 1989.-Vol.37.- P. 125-137.

67. Dreyer G. Lichtbehandlung nach Sensibilisierung. Dermatol Z 1903; 10: 6.

68. Dugan M, Crawford E, Nseyo U. Photodynamic therapy (PDT) after transurethal resection for superficial papillary bladder carcinoma (SBC): a randomized trial. Proc ASCO 1991. 10: 1 73.

69. Dvorak HF., Orenstein NS., Carvalho AC., Churchill WH., Dvorak AM., Galli SJ. et al. Induction of fibrin-gel investment: an early event in line 10 hepatocarcinoma growth mediated by tumor-secreted products. J Immunol 1979; 122: 166-74.

70. Edell LS, Cortese DA Photodynamic therapy in the management of early superficial squamous cell carcinoma as an alternative to surgical resection. Chest 1992: 102: 1319 22.

71. Eden M., Haines В., Kahler H. The pH of rat tumors measured in vivo// J. Natl. Cancer. Inst.- 1955.- Vol.16.- P.541-556.

72. Evans S, Matthews W, Perry R, Fraker D, Norton J, Pass Ш. Effect of photodynamic therapy on tumor necrosis factor production by murine macrophages. J Natl Cancer Inst 1990; 82: 34-9.

73. Evans S., Matthews W., Perry R. et al. Effect of photodynamic therapy on tumor necrosis factor production by murine macrophages// J. Natl. Cancer. Inst.- 1990.- Vol.82.-P.34-39.

74. Figge H.J, Weiland GS, Manganiello LJ. Cancer detection and therapy, affinity of neoplastic, embryonic, and traumatized tissues for porphyrins and metalloporphyrins. Proc Soc Exp Boil Med 1948; 68: 640-1.

75. Figge, HJ. and G.S. Weiland the affinity of neoplastic emplastic embryonic and traumatized tissie for porphyrins and metalloporphyrins. Anatomical record 1948, 659

76. Fingar V.H. Vascular effects of photodynamic therapy// J. Clin. Laser. Med. Surg. 1996.- Vol.14.- P.323-328.

77. Fingar V.H., Siegel K.A., Wieman T.J., Doak K.W. The effects of thromboxane inhibitors onthe microvascular and stumor response to photodynamic therapy//Photochem. Photobiol.- 1993,- Vol.58.- P.393-399.

78. Fingar V.H., Wieman' T.J., Haydon P.S. The effects of thrombocytopenia, on vessel stasis and macromolecular leakage after photodynamic therapy using photofrin// Photochem: Photobiol.- 1997.- Vol.66.- P.513-517.

79. Feyh J., Photodynamic therapy for cancers of the head and nech. J. Photochem. Photobiol. B: 36, 175-177.

80. Fingar VH, Wieman TJ. Doak KW. Role of thromboxane and prostacyclin release on photodynamic therapy-induced-tumor destruction. Cancer Res 1990; 50: 2599-603.

81. Fink-Puches R., Hofer A., et al Primary clinical response and long-term follow-up of solar keratoses treated with topically applied 5-aminolevulinic acid and irradiation1 by different wave bands of light. J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 41, 145-151.

82. Fan K., Hopper C., et al. Photodynamic therapy using mTHPC for malignant disease in the oral cavity. Int. J'. Cancer 73, 25-32.

83. Fingar VH. Wieman TJ, Karavolos PS. Doak KW. Ouellet R, van Lier JE. The effects of photodynamic therapy using differently substituted zinc phthalocyanines on vessel constriction, vessel leakage and tumor response. Photochem Photobiol 1993; 58: 251-8.

84. Finsen, N.R. (1901) Phototherapy Edward Arnold, London

85. Fisher A.M.R., Murphree A.L., Gomer C.J. Clinical and preclinical photodynamic therapy// Lasers. Surg. Med. 1995.- Vol.17.- P.2-31.

86. Fisher AM, Danenberg K. Banerjee D, Bertino JR. Danenberg P. Gomer CJ. Increased.photosensitivity in HL60 cells expressing wild-type p53. Photochem Photobiol 1997; 66: 265-70:

87. Foote C. S. Mechanisms of photooxygenation. //In Porphyrin Localization and' Treatment of Tumors (Doirion D.R., Gomer C.J. egs.) New York: Alan R.Liss - 1984 - p.3-18.

88. Forchhammer H. Eine klinische Mittteilung ueber Lichtbehandlumg nach Sensibilisation. Dtsch Med Wochenschr 1904; 38: 1383-4.

89. Foster TH, Murant RS. Bryant RG. Knox RS. Gibson SL. HilfR. Oxygen consumption and diffusion effects in photodynamic therapy. Radiat Res 1991; 126: 296-303:

90. Freitas I. Lipid accumulation, the common feature to photosensitizer-retaining normal and malignant tissues. J Photochem Photobiol B 1990; 7: 359-61.

91. Furuse K, Fukuoka M, Kato H, Horai I. Kubota K. Kodama N, et al. Prospective phase II study on photodynamic therapy with, photofrin ii. for centrally located early-stage lung cancer. The Japan Lung Center. J Clin Oncol. 1993; 11: 1852-7

92. Georgakoudi L, Nichols MG, Foster TH. The mechanism of Photofrin photobleaching and its consequences for photodynamic dosimetry. Photochem Photobiol 1997; 65: 135-44.

93. Gerweck LE, Seetharaman K. Cellular pH gradient in tumor versus normal tissue: potential exploitation for the treatment of cancer//Cancer. Res.-1996.-Vol.56.- P.l 194-1198.

94. Gibson. SL, VanDerMeid KR. Murant RS, Raubertas RF, Hilf R. Effects of various photoradiation regimens on the antitumor efficacy of photodynamic therapy for R3230AC mammary carcinomas. Cancer Res 1990; 50: 7236-41.

95. Gilissen MJ. van de Merbel-de Wit LE:. Star WM, Koster JF, Sluiter W. Effect* of photodynamic therapy on the endothelium-dependent relaxation^ of isolated rat aortas. Cancer Res 1993; 53: 2548-52!

96. Gollnick SO. Liu X. Owezarezak B, Musser DA, Henderson BW. Altered expression of interleukin 6 and interleukin 10 as a result of photodynamic therapy in vivo. Cancer Res 1997; 57: 3904-9.

97. Г. Gomer C.I, Luna M, Ferrario A, .Wong S, Fisher A, Rucker N Cellular targets and molecular responses associated? with photodynamic therapy. J Clin Laser Med Surg 1996; 14:315-21.

98. Gomer CJ, Luna M, Ferrario A; Rucker N. Increased transcription and< translation of heme oxygenase in Chinese hamster fibroblasts following photodynamic stress or Photofrin 1Г incubation. Photochem Photobiol 1991; 53: 275-9:

99. Gomer CJ. Ryter SW. Ferrario A. Pucker Nj. Wong S;. Fisher AM. Pho-todynamit therapy-mediated- oxidative stress can induce expression' of heat shock proteins. Cancer Res 1996; 56:.2355- 60.

100. Gragoudas E. Schmidt-Erfurth U, Sickenkey M. Results and preliminary dosimetry of photodynamic therapy for choroidal neovascularization in age-related macular degeneration in a phase I/II study. Abstract. Assoc Res Vision Opthamology 1997: 38: 73.

101. Granville DJ. Levy JG, Hunt DWC. Photodynamic treatment with benzoporphyrin derivative monoacid ring A produces protein tyrosine phosphorylation events and DNA fragmentation in; murine P815 cells. Photochem Photobiol 1998; 67:358-62.

102. Gray. M.J., R.L. Lipson. J.V.S. Maeck, L. Parker and D. Romeyn (1967) Use of hematoporphyrim derivative in detection and management of cervicalcancer: Am. Jv Obstet-Gynecor99;766-77 V

103. Gregorie, 11 .B. Jr. E.O. Horger, J:L. Ward, J.F. Green, T. Richards, H.C. Robertson Jr. and T.B. Stevenson (1968) Hematoporphyrin derivative fluorescence in malignant neoplasms. Ann. Surg. 167,829.

104. Grosjean P, Savary J. Wagnieres G. Tetra(m-hydroxyphenyl)chlorin clinical photodynamic therapy of early bronchial and oseophageal cancers. Laser Med Sci 1993; 8:235-13.

105. Gullino PM, dark SH, Grantham FH. The interstitial fluid of solid tumors// Cancer. Res.- 1964.- Vol.24.- P.780-797.

106. Gullino PM, Grantham FH, Smith SH, Haggerty AC. Modifications of the acid-base status of the internal milieu of tumors// J. Natl. Cancer. Inst.- 1965.- Vol. 34.- P.857-869.

107. Hausmann W. Die sensibilisierende Wirkung des Heamatoporphyrins. BiochemZ 1911;30:276-316.

108. Hausmann W. Die sensibilisierende Wirkung tierischer Farbstoffe und ihre physiologische Bedeutung. Wien Klin Wochenschr 1908; 21: 1527-8.

109. Hauzinger K., Stanzel F., Huber R. et al. Diagnost. Ther. Endoscopy, 1999, N 5, p. 105.

110. Hayata, Y., H. Kato, C. Konaka, J. Ono, Y. Matsushima, K. Yoneyama and K. Nishimiya (1982) Fiberoptic bronchoscopic laser photoradiation for tumor localization in lung cancer. Chest 82, 10-14.

111. Hayata, Y., II. Kato, C. Konaka, J. Ono and N. Takizawa (1982) Hematoporphyrin derivative and laser photoradiation in the treatment of lung cancer. Chest 81, 269-277.

112. Hayata, Y., K. Harubumi H. Okitsu, M. Kawaguchi and C. Konaka (1985) Photodynamic therapy with Hematoporphyrin derivative in cancer of the upper gastro-intestinal tract. Sem. Surg. Oncol 1, 1-11.

113. He J. Agarwal ML. Larkin HE. Friedman LR, Xue LY, Oleinick NL. The induction of partial resistance to photodynamic therapy by the protooncogene BCL-2, Photochem Photobiol 1996; 64: 845-52,

114. He Y.Y, Sikes RA, Thomsen S, Chung LW. Jacques SI. Photodynamic therapy with photofrin II induces programmed cell death in carcinoma cell lines Photochem Photobiol 1994; 59: 468-73.

115. He Y.Y., An J.Y., Jiang L.J. Electric magnetic resonance and spectrophotometry evidence on the photodynamic activity of a newperylenequinonoid pigment// J. Photochem. Photobiol. 1999.- Vol. 50, №2-3. -P.166-173

116. Helmlinger G., Yuan F., Dellian M, Jain R.K. Interstitial pH and pO gradients in solid tumors in vivo: high-resolution measurements reveal a lack of correlation//Nat. Med.- 1997.- Vol.3.- P. 177-182.

117. Hongcharu W., Taylor C.R., Chang Y. Topical ALA-photodynamic therapy for the treatment of acne vulgaris. Journal of Investigative Dermatology 115, 183192.

118. Henderson B.W., Dougherty T.J. How does photodynamic therapy work?// Photochem. Photobiol. 1992 - Vol.55. - P.145-57.

119. Henderson B.W., Fingar V.H. Oxygen limitation of direct tumor cell kill during photodynamic treatment of a murine tumor model//Photochem. Photobiol.-1989.- Vol. 49,- P.299-304.

120. Henderson BW, Fingar VH Relationship of tumor hypoxia and response to photodynamic therapy in mouse tumor. Cancer Res 1987: 47; 3110-4

121. Loschenov V. В., Konov V. I., and Prokhorov A. M. Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnostics // Laser Physics. 2000. Vol. 10. No. 6. P. 1188.

122. Hickman JA, Potten CS, Meritt AJ, Fisher TC. Apoptosis and cancer chemotherapy. Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci 1994; 345: 319-25.

123. Hippokrates. In: Fuchs R (Hrsg). Samtliche Werke. Munchen, 1895 1900, Bd 2, S 354-5.

124. Hirsch F.R., Prindiville S.A., Miller Y.E. et al. J. Natl. Cancer Inst., 2001, vol. 93, N18, p.p. 1385-1391.

125. Hoppe-Seyler, F Med. Chem. Untersuchungen 1871, pp. 124-528. Eberhard-Karls- Universitat, Berlin

126. Hung J., Lam S., Le Riche J. Lasers Surgery Med., 1992, N 11, p. 99.

127. Hunt DW, Sorrenti RA. Smits CB, Levy JG. Photofrin, but not benzo-porphynn derivative, stimulates hematopoiesis in the mouse. Immuno-pharmacology 1993;26:203-12.

128. Jesionek A, Tapeiner H v. Zur Behandlung der hautcarcinome mit fluoreszierenden Stoffen. Dtsch Arch Klin Med 1905; 85: 223-39.

129. Jori G. Tumour photosensitizers: approaches to enhance the selectivity and efficiency of photodynamic therapy. J Photochem Photobiol В 1996; 36: 87-93.

130. Jori G., Rrddi E., Cozzani I., Tomio L. Controlled targeting of different subcellular sites by porphyrins in tumor-bearing mice. Br J Cancer 1986; 53: 615-21.

131. Kantrow SP, Piantadosi CA. Release of cytochrome с from liver mitochondria during permeability transition. Biochem Biophys Res Commun 1997; 232: 669-71.

132. Kato H, Okunaka T. Shimatani H. Photodynamic therapy for early stage bronhogenic carcinoma. J Clin Laser Med Surg 1996; 14: 235-8.

133. Kennedy J.C., Pottier R.H., Pross D.C. Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin IX: Basic principles and present clinical experience. //J.Photophem. Photobiol. 1990 - N 6 - pp. 143-148.

134. Kelly, J.F. and M.E. Snell (1976) Hematoporphyrin derivative: A possible aid in the diagnosis and treatment of carcinoma of the bladder. J. Urol. 115, 150-151.

135. Kerr JF, Wyllic AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972; 26: 239 57.

136. Kessel D, Luo Y, Deng Y. Chang CK. The role of subcellular localization in initiation of apoptosis by photodynamic therapy. Photochem Photobiol 1997; 65: 422-6.

137. Kessel D, Luo Y, Woodburn K, Chang CK, Henderson BW. Mechanisms of phototoxicity catalyzed by two porphycenes. Proc SPIE 1995; 2392: 122-8.

138. Kessel D. HPD: structure and determinants of localization. In: Kessel D., editor. Photodynamic therapy of neoplastic diseases. Boca Raton: CRC Press, 1990: 1-14.

139. Kick G. Messer G. Goetz A, Plewig G. Kind P. Photodynamic therapy induces expression of interleukin 6 by activation- of АР-1 but not NF-kappa В DNA binding. Cancer Res 1995; 55: 2373-9.

140. Kimel S., Tromberg B.J., Roberts W.G. et al. Singlet oxygen generation of porphyrins, chlorines and phthalocyanines// Photochem. Photobiol. 1989.-Vol. 50,'№2.-P. 175-183.

141. Kinsey. .J.H., D.A. Cortese and' D.R. Sanderson (1978) Detection of hematoporphyrin fluorescence during fibreoptic bronchoscopy to localize early bronchogenic carcinoma. Mayo Clin. Proc. 53. 594-600.

142. Klausner J.M., Paterson I.S., Kobzik L. et al. Oxygen free radicals mediate ischemia-induced lung injury// Surgery.- 1989.- Vol.105.- P. 192-199.

143. Kluck RM, Martin SJ, Hoffman* BMJ Zhou JS. Green DR, Newmeyer DD. Cytochrome с activation of CPP32-like proteolysis plays a critical role in a Xenopus cell-free apoptosis system. EMBO'J 1997:16:4639-49.

144. Kobayashi N., LukyanetsE.A. // Fine Chemicals (Japan). 1997. Vol. 26, P. 514.

145. Korbelik M, Krosl G. Cellular levels of photosensitisers in tumors: the role of proximity to the blood supply. Br. J Cancer 1994; 70: 604-10.

146. Korbelik M, Krosl G. Enhanced macrophage cytotoxicity against tumor cells treated with photodynamic therapy. Photochem Photobiol 1994:60: 497-502.

147. Korbelik M, Naraparaju VR, Yamamoto N. Macrophage-directed immunotherapy as adjuvant to photodynamic therapy of cancer. Br J Cancer 1997: 75: 202-7.

148. Kato, H> (2001) Clinical applications of PDT in Thoracic Medicine. IPA 8th World Congress of Photodynamic Medicine, Vancouver, ВС, Canada:.

149. Korbelik Mi Induction of tumor immunity by photodynamic therapy// J. Clin. Laser. Med. Surg.- 1996.- Vol.14. P.329-334.

150. Korbelik M., Krosol G., Chaplin DJ. Photofrin uptake by murine macrophages. Cancer Res 1991;51:2251-5.

151. Korbelik Mi, Krosol G., Olive PL., Chaplin DJ. Distribution of Photofrin between tumour cells and; tumour associated macrophages. Br J Cancer 1991; 64: 508-12.

152. Lam S, Crofton C, Cory P. Combined Photodynamic Therapy (PDT) using Photofrin and radiotherapy (XRT) versus radiotherapy alone in patients with inoperable distribution non-small cell bronchogenic cancer. Proc SPIE Proc 1991:20-28.

153. Lam S., MacAulay C., Le Riche J., Palcic B. Cancer, 2000, vol. 89 (11 Suppl) p. 2468.

154. Lam; S., N.L. Muller, RiR^ Miller,B:C. Kostashuk, I; Jv Szasz, JiCi LeRiche; and E. Lee- Chuy (1986) Predicting the response of obstructive endobronchial tumors'-to photodynamic:therapy. Cancer 58^ 2298-2306:

155. Lam S., MacAulay C., Le Riche J., SPIE, 1994, 2324, p. 2.

156. Ledoux-Lebards C. Annales de l'lnstitut Pasteur 1902; 16: 593.

157. Lentner A. Von der Heliotherapie der Antike zur ultravioletten Phototherapie. Promotionsarbeit, Duesseldorf, 1990.

158. Leonard. J.R. and W.L. Beck (1971) Hematoporphyrin iluorescence: an aid to diagnosis of malignant neoplasms. Laryngoscope 81, 365-372.

159. Leung J. Photosensitizers in photodynamic therapy. Semin Oncol 1994; 21:410.

160. Lin C-W. Photodynamic therapy of malignant tumors: recent developments//Cancer. Cells. 1991.- Vol.3.- P.437-44.

161. Lipson R.L. The photodynamic and fluorescent properties of a particular hematopophyrin derivative and its use in tumor detection. Masters thesis, University of Minnesota, Minneapolis, 1960.

162. Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. A further evaluation of the use of hematoporphyrin derivative as a new aid for the endoscopic detection of malignant disease. Dis Chest 1964; 46: 676-9.

163. Lipson R.L., Pratt J.H., Baldes E.J. Dockerty M.B. Hematoporphyrin derivative for detection of cervical cancer. Obstet Cynecol 1964; 24: 78-84.

164. McCaughan J.S., Hicks W., Laufman L, May E., Roach R., Palliation of oesophageal malignancy with photoradiation therapy. Cancer 54, 2905-2910.

165. Lipson, R.L. and E.J. Baldes The photodynamic properties of a particular hematopophyrin derivative. Arch. Dermatol. 1960, N 82, 508-516.

166. Lipson, R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. Hematoporphyrin derivative: a new aid for endoscopic detection of malignant disease. J Thorac. Cardiovasc. Surg. 1961;42:623-629.

167. Lipson, R.L., E.J. Baldes and A.M. Olsen The use of derivative of hematoporphyrin in tumor detection. J. Natl. Cancer Inst., N26, 1961,1-11.

168. Lipson, R.L., E.J. Baldes and M.J. Gray Hematoporphyrin derivative for detection and management of cancer. Cancer, 1967, N20, p.p.255-257.

169. Liu X, Kim CN. Yang J. Jemmerson R, Wang X. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome c. Cell 1996; 86: 147-57.

170. Lo Cicero, J. III. M. Metzdorff and C. Almgren (1990) Photodynamic therapy in the palliation of late stage obstructing non-small cell lung cancer. Chest 98, 97-100.

171. Lodwell C.P., Ash O.V., Driver I. et al. Interstitial photodynamic therapy. Clinical experience with diffusing fibers in treatment of cutaneous and subcutaneous tumours //Cancer 1993 - vol.67 - N 6 - pp.398-403.

172. Lui H. Photodynamic therapy in dermatology with porfimer sodium and benzoporphyrin derivative: an update. //Semin. Oncol. 1994 Dec. - vol. 21 (Suppl. 15)-pp. 11-14.

173. Lukyanets E.A. // J. Porphyrins and Phthalocyanines. Vol. 3(6/7), P. 424432. (1999).

174. Luna MC. Wong S, Gomer C.I. Photodynamic therapy mediated induction of early response genes. Cancer Res 1994; 53: 1374-80.

175. Luo Y, Chang CK, Kessel D. Rapid initiation of apoptosis by photodynamic therapy. Photochem Photobiol 1996; 63: 528-34.

176. Luo Y, Kessel D. The phosphatase inhibitor calyculin antagonizes the rapid initiation of apoptosis by photodynamic therapy. Biochem Biophys Res Commun 1996; 221: 72-6.

177. Lynch DH, Haddad S, King VJ, Ott MJ, Straight RC. Jolles CJ. Systemic immunosuppression induced by photodynamic therapy (PDT) is adoptively transferred by macrophages. Photochem Photobiol 1989; 49: 453-8.

178. Manganiello, L.O.J, and F.H.J. Figge (1951) Cancer detection and therapy II. Methods of preparation and biological effects of metalloporphyrins. Bulletin of the School of Medicine, University of Maryland 36, 3-7.

179. Marchetti P. Hirsch T, Zamzami N, Castedo M, Decaudin D, Susm SA. et. al. Mitochondrial permeability transition triggers lymphocyte apoptosis. J Immunol 1996;157:4830-6.

180. McCaughan J.S., Guy J.T., Hicks W. et al. Photodynamic therapy for cutaneous and subcutaneous malignant neoplasms //Arch. Surg. 1989 - vol. 124 - 2 -pp.211-218.

181. McMahon K.S., Wieman T.J., Moore P.H., Fingar V.H. Effects of photodynamic therapy using mono-L-aspartyl chlorin on vessel constriction, vessel leakage, and tumor response// Cancer. Res.- 1994.- Vol.54.- P.5374-5379.

182. Hippokrates. In: Fuchs R (Hrsg). Samtliche Werke. Munchen, 1895-1900, Bd 2, S 354-5.

183. Mettler E. Experimentelles ueber die bakterizide Wirkung des Lichtes auf Eosin, Erythrosin und Fluoreszein gefaerbte Naehrboeden. Arch Hyg 1905; 53; 79-127.

184. Mew D., Wat CK., Towers GHN., Levy JG. Photoimmunotherapy: treatment of animal tumors with tumor-specific monoclonal antibody-porphyrin conjugates. J Immunol 1993; 130: 1473-7.

185. Meyer-Betz F. Untersuchungen ueber die biologische (photodynamische) Wirkung des Haematoporphyrins und anderer Derivate des Blut- und Gallenfarbstoffes. Dtsch Arch Klin Med 1913; 112: 476-503.

186. Moan J, Berg K. The photodegradation of poiphynns in cells can be used to estimate the lifetime of singlet oxygen. Photochem Photobiol 1991; 53: 549-53.

187. Moan J. Peng Q. Evensen JF, Berg K, Western A, Rimington C. Photosensitizing efficiencies, tumor- and cellular uptake of different photosensitizing drugs relevant for photodynamic therapy of cancer. Photochem Photobiol 1987; 46: 713-21.

188. Moan J. Porphyrin photosensitization and phototherapy. Photochem Photobiol-1986; 43: 681-90.

189. Musser D.A., Wagner J.M., Datta-Gupta N. The interaction of tumor localizing porphyrins with collagen and elastin// Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol.- 1982.- Vol. 36.- P. 251-259.

190. Musser D.A., Wagner J.M., Weber F.J., Datta-Gupta N. The binding of tumor localizing porphyrins to a fibrin matrix and their effects following photoirradiation // Res Commun Chem. Pathol. Pharmacol, 1980; 36: 505-25.

191. Neisser A., Halberstaedter L. Mitteilung ueber Lichtbehandlung nach Dreyer. Dtsch Med Wochenschr 1904; 8: 265-9.

192. Nelson J.S., Liaw L.H., Orenstein A., Roberts W.G:, Bems M.W. Mechanism of tumor destruction following photodynamic therapy with hematoporphyrin derivative, chlorin, and phthalocyanine// J. Natl. Cancer Inst.- 1988- Vol.80.-P. 1599-1605.

193. Stratonnikov A. A,. Douplik Alexander Yu, Loschenov Victor В. Oxygen Consumption and Photobleaching in Whole Blood Incubated with Photosensitizer Induced by Laser Irradiation // Laser Physics. 2003. Vol. 13. No. 1.Р. 1

194. Nseyo UO, Whalen RK. Duncan MR, Berman B, Lundahl SL. Urinary cytokines following photodynamic therapy for bladder cancer. A preliminary report. Urology 1990; 36: 167-71.

195. Obochi MO. Ratkay LG, Lew JG. Prolonged skin allograft survival after photodynamic therapy associated with modification of donor skin antigenicity. Transplantation 1997; 63: 810-7.

196. Ortner M., Liebetruth J., et al. Photodynamic therapy of nonresectable cholangicarcinoma. Gastroenterology 114, 536-554.

197. Ochsner Mi Photophysical and photobiological processes in the photodynamic therapy of tumors// J. Photochem. Photobiol. В.- 1997.-Vol.39.- P. 1-18.

198. Ohi, T. and A. suchiya (1983) Superficial bladder tumours. In Lasers and Hematoporphyrin Derivative in Cancer (Editors Y. Hayata and T.J. Dougherty) pp. 79-84. Igaku-Shoin. Tokyo (New York).

199. Overholt BF, Panjehpour M. Photodynamic therapy for Barrett's esophagus. Gastromtest Endosc Clin N Am 1997; 7: 207 20.

200. Papovic E, Kaye A. Hill J. Photodynamic therapy of brain tumors. J'Clin baser Radial Surg 1996; 14: 251-621

201. Pass H, Donington J. Photodynamic therapy for the management of pleural malignancies. Sem Surg Oncol 1995; 11: 360-7.

202. Peck, G.C., H.P. Mack and W.A. Holbrook (1955) Use of hematoporphyrin fluorescence in biliary and cancer surgery. Ann. Surg'. 21. 181-188.

203. Peng Q, Moan J, Nesland JM. Correlation of subcellular and intratumoral photosensitizer localization with ultrastruclural features after photodynamic therapy. Ultrastruct Pathol 1996; 20: 109-29.

204. Peng Q:, Moan J., Cheng L.S. The effect of glucose administration on- the uptake of photofrin II in a human tumor xenograft// Cancer. Lett. -1991.-Vol.58.- P. 29-35.

205. Policard A. Etude sur les aspects offerts par des tumeurs experimentales examinees a la lumiere de Wood. С R Soc Biol 1924; 91: 1423-4.

206. Prime J. Les accidents toxiques par i'eosinate de sodium. Jouve & Boyer, Paris, 1900.

207. Profio, A.E. and D.R. Doiron (1979) Laser fluorescence bronchoscope for localization of occult lung tumours. Med. Phys. 6, 523-525.

208. Qin B. Selman SH. Payne KM. Reck RW. Metzger DW. Enhanced skin, allograft survival after photodynamic therapy. Association, with lymphocyte inactivation and macrophage stimulation. Transplantation 1993:56: 1481-6.

209. Raab O. Ueber die Wirkung fluorescierender Stoffe auf Infusoria. Z Biol. 1900; 39: 524

210. Rassmussen-Taxdal S, Ward GE, Figge FHJ. Fluorescence of human lymphatic and cancer tissues following high doses of intravenous hematoporphyrin. Cancer 1955; 8: 78-81.

211. Razum N. Snyder A. Doiron D. SnET2: Clinical update. Proc SPIE 1996; 2675: 43-6.

212. Reitz A. Untersuchungen mit photodynamischen Stoffen. Z Bakt Par Infektkr 1908; 45: 270-85.

213. Renschler M, Yuen A. Panella T. Photodynamic therapv trials with Lu-tetium Texaphyrin. Photochem Photobiol 1997:65:475.

214. Ricchelli F., Gobbo S., Jori G., Moreno G., Vinzens F., Salet C. Photosensitization of mitochondria by liposome-bound porphyrins. J Photochem. Photobiol. 1993.-Vol.58.-P.53-8.

215. Roberts D.J.H., Cairnduff F., Driver I., Dixon B. et al. Tumour vascular shutdown following photodynamic therapy based on polyhaemato-porphyrin or 5-aminolaevulinic acid// Int. J. Oncol.- 1994.- Vol.5.- P.763-768.

216. Roberts DJH, Cairnduff I. Driver I Dixon B. Brown SB Tumour vascular shutdown following photodynamic therapy based on poiyhaemato-porphyrtn or 5-aminolaevulinic acid. Int J Oncol 1994; 5: 763 8.

217. Rosenthal I. // Photochem. Photobiol. // 1991.Vol. 53, P. 859.

218. Rosenthal I., Murali Krishna C., Riesz P. et al. The role of molecular oxygen in the photodynamic effect of phthalocyanines// Radiat. Res. 1986.- Vol. 107, № 1. -P.136-142

219. Ryter SW, Gomer CJ. Nuclear factor kappa В binding activity in mouse L1210 cells following photofrin II-mediated photosensitization. Photochem Photobiol 1993;58:753-6.

220. Samali A, Gorman AM, Cotter TG. Apoptosis—the story so far Experientia 1996; 52: 933-41

221. Scherer, H. Ann.de Chem. u. Pharm. 1841,1

222. Schumaker, В., M.D. Lutz and G. Haas (1985) Diagnosis and treatment of carcinoma in- situ of the urinary bladder with hematoporphyrin derivative and laser phototherapy. Lasers Med Surg 5. 194.

223. Schwarz S, Absolon K, Vermund H. Some relationships of porphyrins, x-rays and tumors. Univ. Minn. Med Bull 1955; N27: 7-13.

224. Sibille, A., R. Lambert, J.C. Souquet, G. Sabben and F. Descos F (1995) Long-term survival after photodynamic therapy for esophageal cancer. Gastroenterology 108, 337-344.

225. Silver H. Psoriasis vulgaris treated with hematoporphyrin. Arch Dermatol Syph 1937; 36: 1118-9.

226. Sitnik TM. Henderson BW. Effects of fluence rate on cytotoxicity during photodynamic therapy. Proc SPIE 2972. In press.

227. Kick G. Messer G. Goetz A, Plewig G. Kind P. Photodynamic therapy induces expression of interleukin 6 by activation of AP-1 but not NF-kappa В DNA binding. Cancer Res 1995:55:2373-9.

228. Sonein M., Polo L., Reddi E., Jori G., Kenney ME., Cheng G. et al. Effect of axial ligation and delivery system on the tumor-localising and — photosensitising properties of Ge(IV)-octabutoxy-phthalocyanines. Br J Cancer 1995; 71: 727-32.

229. Sontheimer J. Grobe Zusammenstellung uber die Krafte der bekannten einfachen Heil und Nahrungsmittel von Abn Mohammad Abdullah Ben Ahmed aus Malaga bekannt unter dem Namen Ebn Baithar, Stuttgart, 1840.

230. Sutedja T.G., Postmus P.E., Photodynamic therapy in lung cancer. A review. J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 36, 199-204.

231. Stem SJ, Craig JR. Flock S, Small S. Effect of aspirin on photodynamic therapy utilizing chloroaluminum sulfonated phthalocyanine (CASP). Lasers Surg Med 1992; 12: 494-9.

232. Sternberg, E., Dolphin, D. // Current Med. Chem. 1996. Vol. 3. P. 239-272.

233. Straub W. Ueber chemische Vorgaenge bei der Einwirkung von Licht auf fluoreszierende Substanzen (Eosin und Chinin) und die Bedeutung dieser Vorgaenge filer die Giftwirkung. Muench Med Wochenschr 1904; 23: 1093-6.

234. Susin SA, Zamzami N, Castedo M. Hirsch T, Marchetti P, Macho A, et al. Bcl-2 inhibits the mitochondrial release of an apoptogenic protease. J Exp Med 1996; 184: 1331-41.

235. Taber SW. Wieman TJ. Fingar VH. The effects of aspirin on microvasculature after photodynamic therapy. Photochem Photobiol 1993; 57: 856-61.

236. Takita H, Dougherty TJ. Intracavitary photodynamic therapy for malignant pleural mesothelioma. Semin Surg Oncol 1995; 11: 368-71.

237. Tannock I.F., Rotin D. Acid pH in tumors and its potential for therapeutic exploitation //Cancer. Res.- 1989.- Vol.49.- P.4373-4384.

238. Tao J, Sanghera JS. Pelech SL, Wong G, Levy JG. Stimulation of stress-activated protein kinase and p38 HOGI kinase in murine keratinocytes following photodynamic therapy with benzoporphyrin derivative. .J Biol Chem 1996; 271:27107-15.

239. Tappeiner H v, Jesionek A. Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen. Muench Med Wochenschr 1903; 50: 2042-4.

240. Tappeiner H v, Jodlbauer A. Ueber die Wirkung der photodynamischen (fluoreszierenden) Stoffe auf Infusorien. Dtsch Arch Klin Med 1904; 80: 42787.

241. Tappeiner H v. Die photodynamische Erscheinung. Ergebn Physiol 1909; 8: 698-741.

242. Tappeiner H v. Ueber die Wirkung fluorescierender Stoffe auf Infusorien nach Versuchen von Raab. Muench Med Wochenschr 1900; 1: 5-7.

243. Tappeiner H. v Zur Kenntnis des lichtwirkenden (fluoreszierenden) Stoffe. Dtsch Med Wochenschr 1904; 16: 579-80.

244. Tappeiner H. v. Ueber die Wirkung von Phenylchinolinen auf niedere Organismen. Arch Klin Med 1895; 56: 369 89.

245. Thistlethwaite A.J., Leeper D.B., Moylan D.J. 3rd, Nerlinger R.E. pH' distribution in human tumors//nt. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1985.- Vol.11.-P. 1647-1652.

246. Thomas JP, Girotti AW. Glucose administration augments in vivo uptake and phototoxicity of the tumor-localizing fraction of hematoporphyrin derivative//Photochem. Photobiol.- 1989.-Vol.49.- P.241

247. Thudichum; J.L. Tenth report of the Medical Officer f the Prive council. H.M. Stationary Office, 1867, London

248. Tochner AZ, Pass HP; Smith PD,< DeLaney TF, Sprague M. DeLuca AM. et al. Intrathoracic photodynamic therapy: a canine normal tissue tolerance study andv early clinical experience. Lasers Surg Med 1994; 14:118-23.

249. Tromberg BJ. Orenstein A. Kimel S. Barker SJ, Hyatt. J. Nelson) JS. et al. In vivo tumor oxygen tension measurements for the evaluation of the efficiency of photodynamic therapy. Photochem Photobiol l990: 52: 375-85.

250. Vakulovskaya E.G., Kuvshinov Y.P., Poddubny B.K. et al. Photodynamic therapy and fluorescent diagnostics of head and neck cancer with Photosens // 15 ICACT International Congress on anticancer treatment. Paris. 2004. P. 169.

251. Waldow S.M., Lobraico R.V., Kohler I.K, et al., Photodynamic therapy for treatement of malignant cutaneous lesions. //Laser Surg. Med. — 1987 — N7 — pp. 451-456.

252. Webber J, Luo Y, Crilly R. Promin D, Kessel D. An apoptotic response to* photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin in vivo. J Photochem Photobiol В 1996.35:209-11.

253. Wieman T.J., Fingar V.H. Photodynamic therapy// Surg. Clin. North. Am.-1992.- Vol. 72.-609-622.

254. Wilson B.W., Mang T.S., Cooper M.C. et al. Use of photodynamic therapy for the treatment of extensive basal cell carcinomas. //Facial Plastic Surg. 1990 -vol. 6-pp. 185-189.

255. Xue LY, Agarwal ML, Varnes ME. Elevation of GRP-78 and loss of HSP-70 following photodynamic therapy treatment of V79 cells: sensitization by nigericin. Photochem Photobiol 1995; 62: 135-43.

256. Xue LY., He J., Oleinick NL. Rapid tyrosine phosphorylation of HS1 in the response of mouse lymphoma L5178Y-R cells to photodynamic treatment sensitized by the phthalocyanine Pc 4. Photochem Photobiol 1997; 66: 105-13.

257. Yamamoto N, Hoober JK. Yamamoto N, Yamamoto S. Tumoricidal capacities of macrophages photodynamically activated with hematoporphyrin derivative. Photochem Photobiol 1992; 56: 245-50.

258. Zaidi SI., Oieinick NL., Zaim MT., Mukhtar H. Apoptosis during photodynamic therapy-induced ablation of RIF-1 tumors in C3H mice: electron microscopic, histopathologic and biochemical evidence. Photochem Photobiol 1993; 58: 771-6.

259. Zamzami N, Marchetti P, Castedo M, Hirsch T, Susin SA,. Masse B, et ab Inhibitors of permeability transition interfere with the disruption of the mitochondrial transmembrane potential during apoptosis. FEBS Lett 1996; 384: 53-7.