Разработка методики пролонгированной фотодинамической терапии злокачественных опухолей с препаратом фотосенс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Сухин, Дмитрий Гарриевич

• Сухин, Дмитрий Гарриевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сухин, Дмитрий Гарриевич

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 История развития метода фотодинамической терапии (ФДТ).

1.2 Принцип метода ФДТ и механизмы действия.

1.3 Фталоцианины - перспективные фотосенсибилизаторы для ФДТ рака. Фотосенс.

1.4 Клинический опыт применения ФДТ злокачественных опухолей кожи.

Глава 2. Характеристика клинического материала и применяемых методов исследования.

Глава 3. Спектрально-флуоресцентные исследования с препаратом Фотосенс.

Глава 4. Результаты пролонгированной ФДТ с препаратом Фотосенс у больных с рецидивом базальноклеточного рака и внутрикожными метастазами рака молочной железы и меланомы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методики пролонгированной фотодинамической терапии злокачественных опухолей с препаратом фотосенс»

В связи с ростом числа онкологических заболеваний в настоящее время остается актуальной проблема поиска новых эффективных методов диагностики и лечения злокачественных опухолей. Существующие в арсенале онкологов традиционные методы лечения (хирургическое, лучевое, химио-, иммунотерапия) и их комбинации в ряде случаев оказываются недостаточно эффективными. Неудовлетворенность результатами лечения пациентов с рецидивными и метастатическими злокачественными опухолями, к которым, в частности, относятся рецидив базальноклеточного рака кожи, внутрикожные метастазы рака молочной железы и меланомы, требует поиска новых подходов, основанных на современных достижениях науки. В последние годы находит все более широкое применение метод фотодинамической терапии (ФДТ) как первичных, так и рецидивных, метастатических злокачественных опухолей ряда локализаций. Для этих целей применяются различные фотосенсибилизаторы и методологические принципы лечения.

Метод ФДТ основан на деструкции злокачественного новообразования в результате возникновения ряда фотохимических реакций при взаимодействии лазерного излучения определенной длины волны и опухолетропного фотосенсибилизатора, предварительно введенного в организм пациента. В механизме цитотоксического действия важную роль играет повышенное окисление и повреждение жизненно важных клеточных структур в результате избыточного образования синглетного кислорода и других радикалов. Кроме того, фотосенсибилизаторы обладают свойствами флуоресценции и, накапливаясь в опухоли, вызывают ее свечение. Основанный на этом эффекте метод флуоресцентной диагностики (ФД) все шире применяется для обнаружения опухолей, а также для определения степени их местной распространенности.

Клинические испытания методов ФД и ФДТ начались в 1976 году в США (Dougherty T.J., 1998). В России экспериментальные исследования метода ФДТ проводятся с начала 80-х годов, в т.ч. в МНИОИ им.П.А.Герцена, а с 1992 года начаты клинические испытания первого отечественного фотосенсибилизатора - Фотогем (Сухин Г.М., 1987; Миронов А.Ф., 1990; Литвин Г.Д., 1992; Странадко Е.Ф.,1993, 1994).

Быстрый прогресс в России в области ФДТ связан с синтезом нескольких классов отечественных фотосенсибилизаторов, а также с разработкой отечественной лазерной диагностической и терапевтической аппаратуры, не имеющей аналогов за рубежом (Чиссов В.И. с соавт., 1994, 1998; Миронов А.Ф., 1996; Жаркова Н.Н. ссоавт., 2001).

По данным мирового опыта, в 90-х годах в клинической практике в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) для ФДТ применялись препараты на основе производного гематопорфирина под различными коммерческими названиями - Фотогем (Россия), Фотофрин-1, Фотофрин-2(США), Фотосан-З(Германия). (Dougherty TJ., 1996, 1998).

Параллельно в ведущих научных центрах, наряду с совершенствованием методики ФДТ с производным гематопорфирина, ведется поиск новых фотосенсибилизаторов, превосходящих по эффективности и сфере применения производное гематопорфирина.

При ФДТ с производным гематопорфирина (ГТГП) используется свет соответствующий линиям поглощения с максимальной глубиной проникновения в биологическую ткань до 5 мм на длине волны 630 нМ. Такой глубины повреждающего воздействия на инвазивную опухоль часто бывает недостаточно. Это и другие обстоятельства стимулируют поиск и клиническое внедрение новых ФС, проявляющих активность в длинноволновой части спектра.

В течение 20 лет проводятся интенсивные работы по созданию фотосенсибилизаторов на основе производных фталоцианина, являющегося структурным аналогом порфирина (Bonnet R., 1995).

Россия является единственной страной в мире, где успешно завершены предклинические исследования и с 1994 года начаты клинические испытания ФС из группы фталоцианинов - Фотосенса, являющегося сульфированным фталоцианином алюминия, разработанного в ФГУП «ГНЦ» «НИОПИК».

В эксперименте получены данные, свидетельствующие о хорошей переносимости Фотосенса, отсутствии побочных эффектов на его введение, исследования терапевтической эффективности показали высокую специфическую активность фотосенсибилизатора. Фотосенс, вследствие своей химической природы, проявляет фотодинамическую активность в более длинноволновой части спектра (670 Нм), т.е. в районе большей световой проницаемости биологической ткани. При клинических испытаниях препарата установлена высокая эффективность ФДТ. Отмечено, что препарат замедленно выводится из опухолевой ткани.

Таким образом, все вышесказанное побудило нас к проведению работы по изучению фотобиологических свойств

Фотосенса in vivo при ФДТ рецидивных и метастатических злокачественных опухолей кожи.

Цель исследования:

Разработка методики пролонгированной фотодинамической терапии злокачественных опухолей с оптимизацией дозы препарата Фотосенс и фракционированием курсовой дозы светового излучения

Задачи:

1. Изучение интенсивности флуоресценции, кинетики накопления и выведения Фотосенса в нормальной и опухолевой тканях в зависимости от дозы препарата, локализации и структуры опухолей кожи.

2. Изучение динамики флуоресцентной контрастности опухолей на фоне окружающей нормальной кожи после введения Фотосенса. Определение зависимости флуоресцентной контрастности от дозы препарата, времени после его введения, локализации и структуры опухоли.

3. Разработка методики пролонгированной ФДТ первичных и метастатических злокачественных опухолей кожи с фракционированием световой дозы.

4. Оценка непосредственных и ближайших результатов ФДТ злокачественных опухолей кожи с фракционированием световой дозы.

5. Изучение характера и частоты возможных осложнений и побочных эффектов при пролонгированной ФДТ первичных и метастатических злокачественных опухолей кожи с препаратом Фотосенс и фракционированием световой дозы.

6. Определение показаний для применения методики пролонгированной ФДТ с препаратом Фотосенс и фракционированием световой дозы.

Научная новизна:

В работе впервые представлен детальный анализ спектрально-флуоресцентного исследования фармакокинетики Фотосенса в опухолевой ткани и нормальной коже на протяжении от нескольких часов до нескольких месяцев после внутривенного введения и зависимость интенсивности флуоресценции от дозы препарата в пределах от 0,1 до 2,0 мг/кг веса тела.

Изучена флуоресцентная контрастность препарата в опухоли и в окружающей нормальной ткани, кинетика выведения препарата из ткани, уточнена разовая доза света, интервал между сеансами облучения, оптимальное количество сеансов ФДТ.

Проведены экспериментально-клинические исследования с целью обоснования возможности и эффективности ФДТ опухолей с использованием низких доз Фотосенса и света.

Впервые с помощью спектрально-флуоресцентного метода исследования изучена динамика содержания флуоресцентно-активного Фотосенса в опухоли и окружающей коже (зона лазерного облучения) в процессе многосеансной ФДТ с фракционированием курсовой дозы света.

Исследована токсичность и переносимость препарата Фотосенс в зависимости от его дозы и дозы света при пролонгированной ФДТ с фракционированием курсовой световой дозы.

Представлены непосредственные и ближайшие результаты пролонгированной ФДТ у больных с обширными рецидивами базальноклеточного рака кожи, с инфильтративным и мелкоузелковым метастатическим поражением кожи при рецидиве рака молочной железы и меланомы.

Изучены побочные эффекты пролонгированной ФДТ с препаратом Фотосенс, с фракционированием световой дозы, определены показания для проведения ФДТ при распространенном рецидиве базальноклеточного рака кожи, внутрикожных и подкожных метастазах рака молочной железы и меланомы.

Практическая значимость:

Материалы данного исследования могут быть использованы для проведения ФДТ рецидивных и метастатических злокачественных опухолей кожи с отечественным препаратом Фотосенс. Представлены обоснованные рекомендации, касающиеся методики лечения, позволяющие расширить диапазон оказания помощи онкологическим больным, ранее считавшимся инкурабельными.

Методики ФДТ рекомендованы для внедрения в практику онкологических институтов, онкологических центров, краевых и областных онкологических диспансеров России.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Сухин, Дмитрий Гарриевич

Выводы

1. Максимальная концентрация Фотосенса в опухоли наблюдается в первые 1-3 часа; существует прямая зависимость интенсивности флуоресценции в злокачественной опухоли от дозы Фотосенса;

Различия в интенсивности флуоресценции базальноклеточного рака и метастазов рака молочной железы при дозах 0,5 и 0,8 мг/кг в.т. отсутствуют;

Кинетика выведения Фотосенса из нормальной кожи зависит от дозы препарата: при дозе 2,0 мг/кг - экзогенная флуоресценция Фотосенса регистрируется до 6-9 месяцев, при дозе 0,5 мг/кг -регистрируется в течение первых 2-3 месяцев.

2. Наибольшая флуоресцентная контрастность опухоль/норма наблюдается в первые часы и сохраняется до 24 часов после внутривенного введения Фотосенса и составляет при дозах 0,5 и 0,8 мг/кг в.т. - 2,5-3,5 ед.;

3. Установлена оптимальная доза Фотосенса и света для ФДТ с фракционированием световой дозы у больных с рецидивами базальноклеточного рака, внутрикожными метастазами рака молочной железы и меланомы: доза Фотосенса 0,5-0,8 мг/кг, разовая

2 2 2 световая доза 50 Дж/см , курсовая доза от 250 Дж/см до 500 Дж/см .

4. При ФДТ с фракционированием световой дозы при рецидивном базальноклеточном раке, внутрикожных метастазах рака молочной железы и меланомы полная регрессия (ПР) опухолевых очагов составляет в среднем 44%: при базальноклеточном раке - 58%; метастазах рака молочной железы -39,3%; метастазах меланомы - 38 %.

При 10 сеансном курсе ФДТ получены наилучшие результаты лечения: - ПР достигнута в 60%, 50%, 43% случаях соответственно.

Объективный противоопухолевый эффект составил во всей группе больных 86%.

5. ФДТ с фракционированием световой дозы сопровождается возникновением местных реакций различной степени выраженности, не влияющих на режим лечения. Так, у 98 (85%) из 115 пациентов зарегистрированы местные реакции, которые не требовали применения лекарственных средств и проходили сразу после завершения облучения, а у 19% выраженный болевой синдром потребовал назначения анальгетиков. Нарушение светового режима в процессе пролонгированной ФДТ приводит к возникновению осложнений, связанных с кожной фототоксичностью. В 30% случаев отмечены солнечные ожоги.

6. Пролонгированная ФДТ с фракционированием световой дозы с препаратом Фотосенс показана для лечения рецидивного базальноклеточного рака кожи, внутрикожных метастазов рака молочной железы и меланомы с площадью поражения кожных покровов 10 см и более.

Практические рекомендации

1. У больных распространенными формами рака кожи (рецидивный базальноклеточный рак, внутрикожные метастазы рака молочной железы и меланомы) при площади поражения 10 см2 и более показано проведение пролонгированной ФДТ с препаратом Фотосенс и фракционированием терапевтической световой дозы.

2. Перед началом лечения при комплексном обследовании, включающем обязательное морфологическое подтверждение рецидива или прогрессирования заболевания, необходимо установить распространенность опухолевого процесса. Решение о проведении ФДТ устанавливается на консилиуме с участием хирургов, радиологов и химиотерапевтов.

3. Пациент должен быть информирован о характере предполагаемого лечения.

4. Непосредственно перед проведением лечения пациент должен быть предупрежден о необходимости соблюдения светового режима в течение всего срока ФДТ (применение солнцезащитных кремов, ношение очков с затемненными стеклами).

5. Проведение ФДТ рекомендуется осуществлять по предложенной методике:

• введение Фотосенса - внутривенно однократно в дозе 0,5-0,8 мг/кг;

• облучение: количество сеансов ФДТ -5-10;

• первый сеанс - через 1-1,5-24 часа после введения препарата;

• интервал между сеансами - 24 часа;

• плотность мощности лазерного излучения - 150-200 мВт/см ; 2

• световая доза одного сеанса облучения 50 Дж/см .

6. Оценку эффективности проводимого лечения необходимо осуществлять на протяжении всего курса ФДТ, через месяц после завершения лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сухин, Дмитрий Гарриевич, 2004 год

1. Барабаш Р.Д., Петухов М.И., Норманский В.Е. Сравнительные свойства порфириновых сенсибилизаторов, применяемых для лазерной фотодинамической терапии опухолей// Лазеры в нар. хоз-ве: матер, семин. М., 1989 - С. 100-105.

2. Жаркова Н.Н. Лазерно-флюоресцентные исследования эффективности фотосенсибилизаторов в онкологической диагностике: Дисс. канд. мед.наук.- М.,1992.- 142с.

3. Жаркова Н.Н., Лощенов В.Б., Волкова А.Н. с соавт. Исследованияраспределения фталоцианинов в органах животных in vivo// тезисы докладов международной конференции «Новое в лазерной медицине».- Брест., 1991.-с.95.

4. Иванов А.В. Пути повышения эффективности фотодинамической терапии опухолей //Laser-Market, Лазеры в медицине и биологии 1995. - с.5-8.

5. Камалов В.Ф., Степанова Н.В., Черняева Е.Б. с соавт. Избирательное воздействие лазерного излучения на раковые клетки и лазерная спектроскопия клетки// Квантовая электроника.- 1985.-Т.12, №. 10.- с. 1997-2023.

6. Красновский А.А. Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действияоптического излучения. // Итоги науки и техники. Сер. соврем, проблемы лазерной физики. ВНИТИ, 1990, N 3, с. 63-135.

7. Лакович Дж. Основы флюоресцентной спектроскопии: Пер с англ.- М.: Мир, 1986. 496с.

8. Литвин Г.Д., Петухов М.И., Колобанов А.С. и др. Исследование световой токсичности фотогема. //В сб.: Перспективные направления лазерной медицины. Матер. Междун. конф. Москва - Одесса - 1992 - с. 421-423.

9. Литвин Г.Д., Петухов М.И., Колобанов А.С. и др. Исследование темновой токсичности фотогема //В сб.: Перспективные направления лазерной медицины. Матер. Междун. конф. Москва - Одесса - 1992 - с. 418-420.

10. П.Лощенов В.Б., Жаркова Н.Н. методы и аппаратура для фоторадиационной диагностики и терапии новообразований// Сб. трудов VII всесоюзной конф. «измерения в медицине и их метрологическое обеспечение».-М., 1986.- с. 137.

11. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапия рака — новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей.// Соровский образовательный журнал. — 1996.- №8.-с. 32-40.

12. З.Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений для фотодинамической терапии рака // Современные проблемы лазерной физики. М.: ВИНИТИ, 1990-т.З-224с.

13. Н.Немцова Е.Р., Сергеева Т.В., Якубовская Р.И. Антиоксиданты место и роль в онкологии. //В кн. Проблемы патогенеза и терапии иммунных расстройств. Ред. В.В.Лебедев, М: 2002, с. 60-79.

14. Петухов М.И., Скобелкин O.K. Использование порфириновых и других сенсибилизаторов для целей флюоресцентной диагностики и лазерной фотодинамической терапии злокачественных новообразований //Новые достижения лазерной медицины 1993. - с. 209-213.

15. Порфирины: спектроскопия, электрохимия, применение. //Под ред. Ениколопяна И.С. М.: Наука, 1987 - 384с.

16. Соколов В.В., Якубовская Р.И., Странадко Е.Ф. с соавт. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей основных локализаций с препаратами Фотогем и Фотосенс (результаты 3-летних наблюдений)// Вопросы онкологии. — 1995.- Т.41, № 2. с. 134-138.

17. Странадко Е.Ф. Первый опыт фотодинамической терапии рака в России // Лазер и магнитная терапия в эксперименте и клинических исследованиях. Всесоюзный симпозиум. -Обнинск, 1993. с. 69-71.

18. Странадко Е.Ф., Астраханкина Т.А. ФДТ злокачественных новообразований кожи. //Физическая медицина 1994. -т.4,№1-2 - с.80-81.

19. Странадко Е.Ф., Скобелкин O.K., Литвин Г.Д. и др. Анализ непосредственных результатов фотодинамической терапии злокачественных новообразований. //Новые достижения лазерной медицины М.-СПб,1993 - с.218-220.

20. Сухин Г.М., Миронов А.Ф., Ахманов С.А. и др. Применение производного гематопорфирина для фотохимиотерапии опухолей. //Химиотерапия опухолей 1987. - Вып. 50 - с. 5456.

21. Фомина Г.И. Изучение новых фотосенсибилизаторов для ФДТ рака. // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии (материалы межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых)-1999.-с.28-31.

22. Фут X. Свободные радикалы в биологии: Пер. с англ.- М.: Мир, 1979-t.2-c.96-150.

23. Чиссов В.И., Соколов В.В., Сухин Г.М. Фотодинамическая терапия рака// Материалы международной конференции «Новые достижения в лазерной медицине». М.- СПб, 1993.-с.228-229.

24. Чиссов В.И., Скобелкин O.K., Соколов В.В., Филоненко Е.В., Миронов А.Ф., и др. Фотодинамическая терапия ифлюоресцентная диагностика злокачественных опухолей с препаратом фотогем, Хирургия. 1994, № 12, 3-6.

25. Чиссов В.И., Соколов В.В. Филоненко Е.В., Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и клинического применения в России. Российский химический журнал, N5, 1998, с.5-9

26. Agarwal R., Athar М., Bickers D.R. et al. Evidence for the involvement of singlet oxygen in the photodestruction by chloroaluminum phthalocyanine tetrasulfonate// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990.- Vol. 173, № 1. - P.34-41.

27. Aizawa K. Endoscopic detection of hematoporphyrin derivative fluorescence in tumors// In: Lasers and Hematoporphyrin Derivative in cancer. Igaku-Shoin, Tokyo. 1983.- P.21-24.

28. Allison B.A., Pritchard P.H., Levy J.G. Evidence for low-density lipoprotein receptor-mediated uptake of benzoporphyrin derivative//Br. J. Cancer.- 1994.- Vol. 69.- P.833-839.

29. Allison B.A., Pritchard P.H., Richter A.M. et al. The plasma distribution of benzoporphyrin derivative and the effects of plasma lipoproteins on its biodistribution// Photochem. Photobiol.- 1990.-Vol.52.- P.501-507.

30. Allison B.A., Waterfield E., Richter A.M., Levy J.G. The effects of plasma lipoproteins on in vitro tumor cell killing and in vivo tumor photosensi-tization with benzoporphyrin derivative//Photochem. Photobiol. 1991.- Vol.54.- P.709-715.

31. Athar M., Elmets C.A., Bickers D.R. et al. A novel mechanism for the generation of superoxide anions in photosensitization //J. Clin. Invest. 1989. - Vol.83 - p.l 137-1143.

32. Auler H., Banzer G. Untersuchungen ueber die Rolle der Porphyrine bei geschwulstkranken Menschen und Tieren// Z. Krebsforsch.- 1942.- Vol.53.- P.65-68.

33. Bandieramonte G., Marchesini R., Melloni E. et al. Laser phototherapy following HpD administration in superficial neoplastic lesions//Tumori.- 1984.- Vol.70.- P.327-334.

34. Barel A., Jori L., Perin A. et al. Role of high-, low-, and very low-density lipoproteins in the transport and tumor-delivery of hematoporphyrin in vivo// Cancer. Lett. 1986. - Vol. 32 - P. 145150.

35. Baumgartner R., Fisslinger H., Jocham D. et al. A fluorescence imaging device for endoscopic detection of early stage cancer -instrumental and experimental studies// Photochem. Photobiol. -1987.- Vol.46, №5.- P. 759-763.

36. Beems E.M., Dubblemen T.M., Lugtenburg J. et al. Photosensitizing properties of bacteriochlorophyllin a and bacteriochlorin a, two derivatives of bacteriochlorophyl a // Photochem. Photobiol. 1987.- Vol.46.- P.639-643.

37. Bellnier D.A., Greco W.R., Parsons J.C. et al. An assay for the quantitation of photofrin in tissues and fluids// Photochem. Photobiol. 1997. - Vol. 66,№. 2. - P. 237-244.

38. Ben-Hur Ehud, Rosenthal Ionel. The phthalocyanines: a new class of mammalian cells photosensitizer with a potential for cancer phototherapy// Int. J. Radiat. Biol. 1985.- Vol.47, №. 2. - P. 145147.

39. Benson R.C., Farrow G.M., Kinsey J.H. et al. Detection and localization of in situ carcinoma of the bladder with hematophorphyrin derivative// Mayo. Clin. Proc. 1982. - Vol.57. - P.458-555.

40. Berg K., Moan J. Lysosomes and microtubules as targets for photoche- motherapy of cancer// Photochem. Photobiol. 1997. -Vol.65. -P.403-409.

41. Biel M. Photodynamic therapy and the treating of head and neck cancers// J. Clin. Laser. Radiat. Surg. 1996. - Vol.14. - P. 239244.

42. Bissonnette R., Lui H. Current status of photodynamic therapy in dermatology// Dermatol. Clin. 1997. - Vol.15.- P.507-519.

43. Bonnett R. Photosensitizers of the Porphirin and phthalocyanine series for photodynamic therapy// Chem. Soc. Rev.- 1995.- P. 1930.

44. Bonnett R. Chemical aspects of PDT// Gordon and Breach Science Publishers 1998.-3 05p.

45. Borland C.F., McGarvey D.J., Truscott T.G et al. Photophysical studies of bacteriochlorofyll a and bacteriopheophytin a singletoxygen generation// J. Photochem. Photobiol. B. 1987.- №. 1-P.93- 101.

46. Cairnduff F., Stringer M.R., Hudson E.J. et al. Superficial photodynamic therapy with topical 5-aminolevulinic acid for superficial primary and secondary skin cancer// Br. J. Cancer.-1994.- Vol.69.- P.605-608.

47. Chan W.-S., Marshall J.F., Svensen R. Et al. Photosensitizing activity of phthalocyanine dyes screened against tissue culture cells// Photochem. Photobiol. 1987.- Vol.45, № 6.- P.757-761.

48. Cuenco G.M., Knisely T.L., Averboukh L. et al. Induction of glucose regulatory proteins in tumor cells after treatment with a benzophenothiazine analogue// Photochem. Photobiol.- 1997.-Vol.65.

49. Dolmans D.E., Fukumura D., Jain R.K. Photodynamic therapy for cancer//Nat. Rev. Cancer.- 2003.-Vol.3, № 5.- P.380-387.

50. Dougherty T.J. Photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. -1993.- Vol. 58. P. 895-900.

51. Dougherty T.J., Gomer С.J., Henderson B.W. et al. Photodynamic therapy // J. Natl. Cancer. Inst.- 1998.- Vol. 90, № 12. P. 889905.

52. Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb A., et al. // Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumours. //Cancer Res. -1978. Vol. 38 - p.2628-2635.

53. Dougherty T.J., Oseroff A.R., Wilson BD et al. An update of Photofrin-photodynamic therapy (PDT) for cutaneous tumors. Lasers Surg Med Suppl 1996;8:26-34.

54. Doukas J., Hechtman H.B., Shepro D. Vasoactive amines and eicosanoids interactively regulate both polymorphonuclear leukocyte diapedesis and albumin permeability in vitro// Microvasc. Res.- 1989.-Vol.37.- P. 125-137.

55. Dugan M., Crawford E., Nseyo U. Photodynamic therapy after transurerethal resection (tur) for superficial papillary bladder carcinoma: a randomized trial// Proc. ASCO.- 1991.- Vol. 10.-P.173.

56. Edell E.S., Cortese D.A. Photodynamic therapy in the management of early superficial squamous cell carcinoma as an alternative to surgical resection// Chest.- 1992.- Vol.102.- P.1319-1322.

57. Eden M., Haines В., Kahler H. The pH of rat tumors measured in vivo// J. Natl. Cancer. Inst.- 1955.- Vol.16.- P.541-556.

58. Edrei R., Kimel S. Oxygen depletion during in vitro Photodynamic therapy: structure-activity relationships of sulfonated aluminum phthalocyanines// J.Photochem. Photobiol. B. 1999. - Vol. 50,№. 2-3.-P. 197-203.

59. Elmer E.B., Wood W.C., Cohen A.M. et al. Effect of route administration oh the selectivity of hematoporphyrin derivative for tumor tissue// J. Clin. Oncol.- 1987.- Vol.34, №. 2.- P. 113-119.

60. Evans S., Matthews W., Perry R. et al. Effect of photodynamic therapy on tumor necrosis factor production by murine macrophages// J. Natl. Cancer. Inst.- 1990.- Vol.82.- P.34-39.

61. Fernandez D.a., Awruch J., Dicelio L.E. Synthesis and photophysical properties of a new cationic water-soluble Zn phthalocyanine// J.Photochem. Photobiol. B. 1997. - Vol.41, №. 3.-P. 227-232.

62. Ferreira S.D., Tedesco A.C., Sousa G et. al. Analysis of mitochondria, endoplasmic reticulum and actin filaments after PDT with AlPcS (4) // Lasers. Med. Sci. 2004.- Vol. 18, № 4.- P.207-212.

63. Fingar V.H. Vascular effects of photodynamic therapy// J. Clin. Laser. Med. Surg. 1996.- Vol.14.- P.323-328.

64. Fingar V.H., Siegel K.A., Wieman T.J., Doak K.W. The effects of throm-boxane inhibitors on the microvascular and tumor response to photodynamic therapy//Photochem. Photobiol.- 1993.- Vol.58.-P.393-399.

65. Fingar V.H., Wieman T.J., Haydon P.S. The effects of thrombocytopenia on vessel stasis and macromolecular leakage after photodynamic therapy using photofrin// Photochem. Photobiol.- 1997.- Vol.66.- P.513-517.

66. Firey P. A., Rogers M.A.J. Photoproperties of a silicon naphthalocyanine: a potential photosensitizer for the photodynamic therapy// Photochem. Photobiol. 1987.- Vol.45.-P.535-538.

67. Fisher A.M.R., Murphree A.L., Gomer C.J. Clinical and preclinical photodynamic therapy// Lasers. Surg. Med. 1995,- Vol.17.- P.2-31.

68. Foote C. S. Mechanisms of photooxygenation. //In Porphyrin Localization and Treatment of Tumors (Doirion D.R., Gomer C.J. egs.) New York: Alan R.Liss - 1984 - p.3-18.

69. Foote C.S. Mechanisms of photosensitized oxidation// Science.-1986.- Vol. 162.-P. 963-970.

70. Gerweck LE, Seetharaman K. Cellular pH gradient in tumor versus normal tissue: potential exploitation for the treatment of cancer//Cancer. Res.-1996.- Vol.56.- P. 1194-1198.

71. Gomer C.J., Dougherty T.J. Determination of H- and С— hematoporphyrin derivative distribution in malignant and normal tissues//Cancer. Res. 1979.- Vol. 39.- P.146-151.

72. Gomer C.J., Rucker N., Ferrario A., Wong S. Properties and application of photodynamic therapy// Radiat. Res. — 1989. — Vol. 120.-P.1-18.

73. Gullino PM, dark SH, Grantham FH. The interstitial fluid of solid tumors//Cancer. Res.- 1964.- Vol.24.- P.780-797.

74. Gullino PM, Grantham FH, Smith SH, Haggerty AC. Modifications of the acid-base status of the internal milieu of tumors//J. Natl. Cancer. Inst.- 1965.- Vol. 34.- P.857-869.

75. Gundy S., Van der Putten W., Shearer A. et al. The use of chloroaluminium phthalocyanine tetrasulfonate (AlPcTS) for timedelayed fluorescence imaging// Phys. Med. Biol.- 2004.- Vol. 49, №3.- P.359-369.

76. Hasan T. Photosensitizer delivery mediated by macromolecular carrier systems. In: Henderson BW, Dougherty TJ, editors. Photodynamic Therapy. Basic Principles and Clinical Applications. New York: Marcel-Dekker, 1992.- P.l87-200.

77. Hayata Y., Kato H., Ono J. et al. Fluorescence fiberoptic bronchscopy in the diagnosis of early stage lung cancer: recent results// Cancer. Res. 1982.- Vol. 82.- P. 121-130.

78. He Y.Y., An J.Y., Jiang L.J. Electric magnetic resonance and spectrophotometry evidence on the photodynamic activity of a new perylenequinonoid pigment// J. Photochem. Photobiol. 1999.-Vol. 50, №2-3.-P. 166-173

79. Helmlinger G., Yuan F., Dellian M, Jain R.K. Interstitial pH and pO gradients in solid tumors in vivo: high-resolution measurements reveal a lack of correlation// Nat. Med.- 1997.- Vol.3.- P.l 77-182.

80. Henderson B.W., Busch T.M., Vaughan L.A. et al. Photofrin photodynamic therapy can significantly deplete or preserve oxygenation in human basal cell carcinomas during treatment, depending on fluence rate // Cancer. Res.- 2000.- Vol.60, № 3 P.525-529.

81. Henderson B.W., Dougherty T.J. How does photodynamic therapy work?//Photochem. Photobiol. 1992,- Vol.55. - P.145-57.

82. Henderson B.W., Fingar V.H. Oxygen limitation of direct tumor cell kill during photodynamic treatment of a murine tumor model//Photochem. Photobiol.- 1989.- Vol. 49.- P.299-304.

83. Ho Y., Pandey R.R., Missert J.R., Potential new photosensitizers for the photodynamic therapy// Proc. SPIE.- 1990.- Vol.1203.- P. 293-300.

84. Jichlinski P., Leisinger H.J. Photodynamic therapy in superficial bladder cancer: past, present and future// Urol. Res.- 2001.- Vol.29, №. 6.- P. 396-405.

85. Jori G., Reddi E., Cozzani I., Tornio L. Controlled targeting of different subcellular sites by porphyrins in tumor-bearing mice// Br. J. Cancer.- 1986.-Vol.53. -P.615-21.

86. Jori G. Tumour photosensitizers: approaches to enhance the selectivity and efficiency of photodynamic therapy// J. Photochem. Photobiol. В.- 1996.- Vol.36.- P.87-93.

87. Kalka К., Merk H., Mukhtar H. Photodynamic therapy dermatology// J. Am. Acad. Derm.- 2000.- Vol.42, №. 3.- P. 389413.

88. Kennedy J.C., Pottier R.H., Pross D.C. Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin IX: Basic principles and present clinical experience. //J.Photophem. Photobiol. B. 1990. - №. 6. -P. 143-148.

89. Kessel D. Tumor localization and photosensitization by a chlorine-porphyrin ester// Cancer. Res. 1986.- Vol. 46.- P.2248-2251.

90. Kessel D., Luguya R., Vicente M.G. Localization and photodynamic efficacy of two cationic porphyrins varying in charge distributions// Photochem. Photobiol. 2003.- Vol.78, №5 .-P.431-435.

91. Khan S.A., Dougherty TJ, Mang TS. An evaluation of photodynamic therapy in the management of cutaneous metastases of breast cancer. Eur J Cancer 1993 ;29A: 1686-90

92. Kimel S., Tromberg B.J., Roberts W.G. et al. Singlet oxygen generation of porphyrins, chlorines and phthalocyanines// Photochem. Photobiol. 1989.- Vol. 50, № 2. - P. 175-183.

93. Klausner J.M., Paterson I.S., Kobzik L. et al. Oxygen free radicals mediate ischemia-induced lung injury// Surgery.- 1989.-Vol.105.- P. 192-199.

94. Kongshaug M. Distribution of tetrapyrrole photosensitizers among human plasma proteins// Int. J. Biochem.- 1992.- Vol.24.-P.1239-1265.

95. Korbelik M. Induction of tumor immunity by photodynamic therapy//J. Clin. Laser. Med. Surg.- 1996.- Vol.14. P.329-334.

96. Leman J., Morton C. Photodynamic therapy: applications in dermatology// Expert. Opin. Biol. Ther. 2002.- Vol.2.- P. 45-53.

97. Lin C-W. Photodynamic therapy of malignant tumors: recent developments//Cancer. Cells. 1991.- Vol.3.- P.437-44.

98. Lipson R.L., Gray M.J., Baldes E.J. Hematoporphyrin derivative for detection and management of cancer// Proc. IX Int. Cancer. Congr.- 1966.- P. 393.

99. Lipson RL, Baldes E.J., Olsen A.V. A further evaluation of the use of hematoporphyrin derivative as a new aid for theendoscopic detection of malignant disease. // Dis. Chest.- 1964.-Vol. 46.-P. 676.

100. Lipson RL, Baldes E.J., Olsen A.V. The use of a derivative of hematoporphyrin in tumor detection. // J. Natl. Cancer Inst. -1961. Vol.26-P.l-8.

101. Lui H., Anderson R.R. Photodynamic therapy in dermatology: recent developments// Dermatol. Clin. 1993.-Vol.ll.-P.l-13.

102. Luksiene Z. Photodynamic therapy: mechanism of action and ways to improve the efficiency of treatment// Medicina (Kaunas).-2003.-Vol. 39, № 12.-P. 1137-1150.

103. Malther M.M. The role of photodynamic therapy in the treatment of recurrent superficial bladder cancer// Urol. Clin. North. Am.- 2000.- Vol.27, №1 .- P. 163-170.

104. MangT.S., Allison R. et al. A Phase II/III Clinical Study of Tin Ethyl Etiopurpurin (Purlytin) Induced photodynamic therapy for the treatment of recurrent cutaneous metastatic breast cancer // Cancer. J. Sci. Am. - 1998. - Vol. 4, № 6.- P. 378-384.

105. McMahon K.S., Wieman T.J., Moore P.H., Fingar V.H. Effects of photodynamic therapy using mono-L-aspartyl chlorin on vessel constriction, vessel leakage, and tumor response// Cancer. Res.- 1994.- Vol.54.-P.5374-5379.

106. Mew D, Wat CK, Towers GHN, Levy JG. Photoimmunotherapy: treatment of animal tumors with tumor-specific monoclonal antibody-porphyrin conjugates// J. Immunol.-1993.- Vol.130.- P.1473-1477.

107. Milanesi C., Biolo R, Reddi E. et al. Ultrastructiral studies on the mechanism of the photodynamic therapy of tumors// Photochem. Photobiol.- 1987.- Vol.46.- P.675-681.

108. Moan J. Properties for optimal PDT sensitizers // J.Photochem.Photobiol. 1990.- Vol. 5. -P.521-524.

109. Morgan A.R., Garbo G.M., Kreimer-Birnbaum M. et al. Morphological study of the combined effect of purpurin derivatives and light on transplantable rat bladder tumors// Cancer. Res. -1987.- Vol. 47, №. 2.- P. 496-498.

110. Morgan A.R., Rampersaud A., Garbo G.M. et al. New sensitizers for photodynamic therapy: controlled synthesis of purpurins and their effect on normal tissue// J.Med. Chem.- 1989.-Vol. 32.- P. 904-908.

111. Morton C.A., Brown S.B., Collins S. et al. Guidelines for topical photodynamic therapy: report of a workshop of the British photodermatology group// Br. J. Dermatol.- 2002.- Vol. 146.-P.552-567.

112. Musser D.A., Wagner J.M., Datta-Gupta N. The interaction of tumor localizing porphyrins with collagen and elastin// Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol.- 1982.- Vol. 36,- P. 251-259.

113. Neill W.A., Halliday K.E., Norval M. Differential effect of phototherapy on the activities of human natural killer cells and cytotoxic T cells// J. Photochem. Photobiol. В.- 1998.- Vol.47, № 2-3.- P.129-135.

114. Nelson J.S., Liaw L.H., Orenstein A., Roberts W.G., Bems M.W. Mechanism of tumor destruction following photodynamic therapy with hematoporphyrin derivative, chlorin, and phthalocyanine// J. Natl. Cancer Inst.- 1988.- Vol.80.- P. 15991605.

115. Nseyo U.O., Dougherty T.J., Sullivan L. Photodynamic therapy in the management of resistant lower urinary tract// Cancer.- 1987.- Vol. 60., № 12.- P. 3113-3119.

116. Ochsner M. Photophysical and photobiological processes in the photodynamic therapy of tumors// J. Photochem. Photobiol. B.-1997.-Vol.39.- P.l-18.

117. Paquette В., Boyle R.W., Ali H. et al. Sulfonated phthalimidomethyl aluminum phthalocyanine: the effect of hydrophobic substituents on the in vitro phototoxicity of phthalocyanines// Photochem. Photobiol. 1991.- Vol.53, № 3.-P.323-327.

118. Pass H.I. Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical use// J. Natl. Cancer Inst. 1993.- Vol. 85. - P.443-456.

119. Pass H.I. Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical usi // J. Natl. Cancer Inst.- 1993.- Vol.85.- P.443-456.

120. Patterson M.S., Wilson B.C., Feather J.W. et al. The measurement of dihematophorphyrin ether concentration in tissue by reflectance spectrophotometry// Photochem. Photobiol. 1987.-Vol.46.- P. 337-343.

121. Peng Q., Moan J., Cheng L.S. The effect of glucose administration on the uptake of photofrin II in a human tumor xenograft// Cancer. Lett. -1991.- Vol.58.- P. 29-35.

122. Peng Q, Moan J, Nesland JM. Correlation of subcellular and intratumor, photosensitizer localization with ultrastructural features after photod; namic therapy. Ultrastruct Pathol 1996:20:109-29.

123. Policard A. Etudes sur les aspects offerts par des tumeurs experimentales examinee lumiere de woods. //C.R. Soc. Biol. -1924-Vol.91 P. 1423-1434.

124. Profio A.E. Laser excited fluorescence of hematophorphyrin derivative for diagnosis of cancer// J. Quantum. Electron.- 1984.-Vol.29.-P. 1502-1507.

125. Profio A.E. Review of fluorescence diagnosis using phorphyrins // Proc. SPIE.- 1988.- Vol.907.- P. 150-156.

126. Profio A.E., Sarnaik J. Fluorescence of HpD for tumor detection in photoradiation therapy// In: Porphyrin localization and treatment of tumors.- 1984.- Alan R. Liss, New York. — P. 163165.

127. Raab O. Ueber die Wirkung fluorescierender Stoffe auf Infusorien // Z. Biol. 1900 - Vol. 39 - P. 524-529.

128. Roberts D.J.H., Cairnduff F., Driver I., Dixon B. et al. Tumour vascular shutdown following photodynamic therapy based on polyhaemato-porphyrin or 5-aminolaevulinic acid// Int. J. Oncol.- 1994.- Vol.5.- P.763-768.

129. Roberts W.G., Klein M.K., Loomis M. et al. Photodynamic therapy of spontaneous cancers in felines, canines, snakes with chloro-aluminum sulfonated phthalocyanine// J.Natl. Cancer. Inst. 1991.-Vol. 83, №. l.-P. 18-23.

130. Robinson P.J., Carruth J.A. and Fairris G.M., Photodynamic therapy: a better treatment for widespread Bowen's disease. //Brit. J. Derm. 1996. - V. 199. - P. 5946-5951.

131. Roeder B. Pheophorbide a a new sensitizer for PDT// Stud. Biophys.- 1986.- Vol. 114.- P. 183-186.

132. Roeder B. Tetrapyrrols: chemical class of potent photosensitizers for the photodynamic treatment of tumors// Lasers. Med. Sci.- 1990.- Vol. 5, № 2.- P.99-105.

133. Rosenthal I., Murali Krishna C., Riesz P. et al. The role of molecular oxygen in the photodynamic effect of phthalocyanines// Radiat. Res.- 1986.- Vol. 107, № 1.-P.136-142

134. Salet C. Hematoporphyrin and hematoporphyrin-derivative photosensitization of mitochondria// Biochimie.-1986.- Vol.68.-P.865-868.

135. Schuh M, Nseyo U.O., Potter W.R. et al. Photodynamic therapy for the palliation of locally recurrent breast carcinoma// J. Clin. Oncol.- 1987.- Vol.5.- P.1766-1770.

136. Sinha A.A. Advances in the management of cutaneous T-cell lymphoma//Derm. Clin.- 1998.-Vol. 16, №. 2.-P.301-311.

137. Soncin M., Polo L., Reddi E. et al. Effect of axial ligation and delivery system on the tumor-localising and -photosen-sitising properties of Ge(IV)-octabutoxy-phthalocyanines// Br. J. Cancer. -1995.- Vol.71.- P.727-732.

138. Sperduto P.W., Delaney T.F., Thomas G. Photodynamic therapy for chest wall recurrence in breast carcinoma// Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys.- 1991.- Vol.21.- P. 441-446.

139. Spikes J.D. Phthalocyanines as photosensitizers in biological systems and for the photodynamic therapy of tumors// Photochem. Photobiol. 1986.- Vol.43, № 6.- P.691-699.

140. Svaasand L.O. Optical dosimetry for direct and interstitial photoradiation therapy of malignant tumors//In: Porphyrin localization and treatment of tumors.- 1984.- Alan R. Liss, New York.-P.91-114.

141. Svanberg K., Andersson Т., Killander D. et al. Photodynamic therapy of non-melanoma malignant tumours of the skin using topical d-aminolevulinic acid sensitization and laser irradiation//Br. J. Dermatol. 1994.- Vol.130.- P.743-751.

142. Tannock I.F., Rotin D. Acid pH in tumors and its potential for therapeutic exploitation //Cancer. Res.- 1989.- Vol.49.- P.4373-4384.

143. Tappeiner H. , Ueber die Wirkung fluorescierender Stoffe auf Infusorien nach Versuchen von O.Raab,// Munch. Med. Wochenschr.- 1900.- Vol.47.- P.5.

144. Tappeiner H., Jesionek A., Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen,//Munch. Med. Wochenschr.- 1903.-Vol.50.-P.2042.

145. Thistlethwaite A.J., Leeper D.B., Moylan D.J. 3rd, Nerlinger R.E. pH distribution in human tumors//nt. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1985.- Vol.11.- P. 1647-1652.

146. Thomas JP, Girotti AW. Glucose administration augments in vivo uptake and phototoxicity of the tumor-localizing fraction of hematoporphyrin derivative//Photochem. Photobiol.- 1989.-Vol.49.- P.241-247.

147. Weishaupt KR , Gomer CJ , Dougherty TJ : Identification of singlet oxygen as cytotoxic agent in photo-activation of murine tumor . Cancer Res 1976 ; 36 : 2326-9.

148. Wieman T.J., Fingar V.H. Photodynamic therapy// Surg. Clin. North. Am.-1992.- Vol. 72.-609-622.

149. Wilson B.W., Many T.S., Cooper M.C. et al. Use of photodynamic therapy for the treatment of extensive basal cell carcinomas. //Facial Plastic Surg. 1990. - Vol. 6 - P. 185-189.

150. Wilson B.D., Mang T.S., Stoll H. et al. Photodynamic therapy for the treatment of basal cell carcinoma//Arch. Dermatol.-1992.- Vol.128.- P.1597-1601.

151. Yu H.Y., Bao J.Z., Chen F.P. et al. Photodynamic therapy in two murine tumor models with several kinds of photosensitizers// Am. Assoc. Cancer. Res. Proc. Annu. Meet- 1994,- Vol. 35.- A 3845