Физиологическая характеристика защитных свойств гепарина при действии экзогенного этанола на организм тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Бакаринов, Павел Викторович

• Бакаринов, Павел Викторович
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Бакаринов, Павел Викторович

Обзор литературы

Глава 1. Химический состав и физиологическое действие гепарина

Глава 2. Физиологические свойства этанола

Собственные исследования

Глава 3. Материалы и методы

3.1. Этаноловый сон

3.2. Открытое поле

3.3. Метод выделения митохондрий

3.4. Определение активности альдегиддегидрогеназы

3.5. Спектрофотометрический метод определения количества белка

3.6. Исследование оптических свойств смеси гепарина с этанолом и ацетальдегидом

3.6.1. Определение оптической плотности смеси гепарин-этанол и гепарин-ацетальдегид

3.6.2. Исследование спектра поглощения смеси гепарин-этанол и гепаринацетальдегид

Результаты исследований

Глава 4. Модифицирующее действие гепарина на время этанолового сна и отсроченные эффекты экзогенного этанола

Глава 5. Модификация гепарином изменений вызванных ацетальдегидом

Глава 6. Исследование влияния гепарина и протамин сульфата на поведенческую активность крыс в тесте "Открытое поле" и на изменение активности альдегиддегидрогеназы в митохондриальной и цитоплазматической фракции клеток мозга и печени

Глава 7. Физико-химические смеси гепарина с этанолом и ацетальдегидом

Глава 8. Исследование физиолого-биохимических свойств смеси гепаринацетальдегид

Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физиологическая характеристика защитных свойств гепарина при действии экзогенного этанола на организм»

Актуальной проблемой современной физиологии является изучение механизмов действия эндогенных биологически активных веществ, обладающих способностью повышать резистентность организма к экстремальным факторам среды. Имеющиеся в литературе сведения относительно свойств гепарина указывают на возможность его участия в физиологических механизмах защиты организма от токсических соединений. Являясь естественным антикоагулянтом, гепарин нашел широкое применение в физиологии и медицине. Однако за последнее время было показано, что он обладает широким спектром действия и играет немаловажную роль в поддержании гомеостаза организма. В настоящее время общепризнанно, что гепарин является универсальным регулятором функций организма. Показано, что он кроме антикоагуляционной активности обладает антилипеммическим (Нака1а е1 а1., 1999), цитостатическим (М^Ига-Оогиг, С^еПои 1999), бактериостатическим (Ооп й а1, 1999), радиопротективным действием (Лукашин, Софронов, 1996) действием, выявлены антиаллергический (Шее е1 а1., 1999) и гипотензивный (Ькопшюг е1 а1., 1998, БрсЦп, Буешзоп, 1990) эффекты гепарина. Одним из важных и сравнительно недавно открытых свойств гепарина явилась его способность связывать и инактивировать природные токсины, входящие в состав пчелиного яда и некоторых змеиных ядов (Хомутов и др., 1985). Кроме того, была показана его способность взаимодействовать с некоторыми фармакологическим веществами (Хомутов и др., 1998).

Цель и задачи работы. Исследования проведены с целью изучения физиологических механизмов защитного действия гепарина при действии 5 экзогеного этанола на организм экспериментальных животных.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить влияние гепарина на продолжительность этанолового сна у крыс.

2. Исследовать изменения поведенческой активности крыс через 24 ч после этанолового сна.

3. Исследовать изменения активности альдегиддегидрогеназы в митохондриальной и цитоплазматической фракциях клеток мозга и печени через 24 ч после этанолового сна.

4. Определить время восстановления поведенческой активность крыс и активности альдегиддегидрогеназы после введения животным экзогенного этанола.

5. При помощи физико-химических методов изучить возможность взаимодействия гепарина с этанолом и ацетальдегидом.

Научная новизна

В работе впервые проведено комплексное исследование защитных свойств гепарина в условиях воздействия на организм экзогенного этанола. Установлено, что гепарин способен снижать продолжительность сна вызванного внутрибрюшинным введением этанола в дозе 4,5 г/кг. Изучено отсроченное влияние внутрибрюшинного введения крысам этанола в дозе 4,5 г/кг на изменение поведенческой активности животных и активности альдегиддегидрогеназы в митохондриальной и цитоплазматической фракциях клеток мозга и печени. Показано, что гепарин в средних и больших дозах способен эффективно устранять негативные последствия внутрибрюшинного введения крысам этанола, а связывание протамин сульфатом эндогенного гепарина усиливает данный 6 токсический эффект. Впервые показано взаимодействие гепарина с этанолом и ацетальдегидом in vitro. Данный процесс сопровождается увеличением оптической плотности раствора, а при взаимодействии гепарина с ацетальдегидом изменяется также спектральные характеристики исследуемого раствора.

Практическая значимость работы

Разработаны основы представлений о стабилизации физиологических функций организма гепарином в условиях действия на организм экзогенного этанола. Полученные материалы расширяют и углубляют представления о физиологической роли гепарина. Практическая ценность результатов работы имеет важное значение для клинической медицины в плане понимания молекулярного механизма действия гепарина, где он широко применяется как фармакологическое средство.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на IV Пущинской конференции молодых ученых (Пущино, 1999); Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов"(Москва, 1999); III Всероссийском симпозиуме "Физиологические механизмы природных адаптаций" (Иваново, 1999); Конференции "Химия для медицины и ветеринарии" (Саратов, 1998); III Нижегородской сессии молодых ученых (Н.Новгород, 1998).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, методик исследования, 5 глав собственных исследований и обсуждения результатов. Выводы содержат 8 основных положений. Работа содержит 23 рисунка, 14 таблиц и

Заключение диссертации по теме «Физиология», Бакаринов, Павел Викторович

Выводы

1. В экспериментах на крысах показано, что гепарин оказывает влияние на продолжительность этанолового сна, вызванного внутрибрюшинным введением этанола в дозе 4,5 г/кг. Выявлено снижение его продолжительности, у животных, которым предварительно вводился гепарин в дозе 250 и 2500 МЕ/кг.

2. Показано, что через 24 часа после внутрибрюшинного введения этанола, в дозе 4,5 г/кг, у крыс наблюдается снижение поведенческой активности и активности альдегиддегидрогеназы митохондриальной фракции мозга, и печени. Показано, что данные эффекты длятся не более 48 часов.

3. Предварительное введение животным гепарина в дозе 250 и 2500 МЕ/кг частично снимает эффекты внутрибрюшинного введения этанола в дозе 4,5 г/кг выражающиеся в снижении поведенческой активности животных в "открытом поле" и активности альдегиддегидрогеназы в митохондриальной и цитоплазматической фракциях клеток мозга и печени.

4. Предварительное связывание эндогенного гепарина протамин сульфатом дозой 10 мг/кг приводит к увеличению продолжительности этанолового сна, и еще большему угнетению поведенческой активности и альдегиддегидрогеназной активности в субклеточных фракциях клеток мозга и цитозоле печени.

5. Внутрибрюшинное введение крысам ацетальдегида в дозе 0,1 мг/кг приводит к резкому снижению поведенческой активности и падению альдегиддегидрогеназной активности в митохондриальной и цитоплазматической фракциях клеток мозга и печени.

6. Предварительное введение гепарина в дозе 250 МЕ/кг частично снижает

109 токсический эффект внутрибрюшииного введения ацетальдегида, что выражается в увеличении поведенческой активности животных и возрастании альдегиддегидрогеназной активности в исследуемых субклеточных фракциях.

7. Предварительное внутрибрюшинное введение крысам протамин сульфата в дозе 10 мг/кг усиливает токсический эффект ацетальдегида. Это приводит к еще большему угнетению поведенческой активности и активности альдегиддегидрогеназы в митохондриальной и цитоплазматической фракциях клеток мозга и печени.

8. При взаимодействии гепарина с этанолом и ацетальдегидом наблюдается увеличение оптической плотности раствора. Причем ацетальдегид взаимодействует с гепарином в концентрации на порядок ниже, чем этанол. но

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Бакаринов, Павел Викторович, 2000 год

1. Алекперов А.Ф., Алиев A.M. Комплексообразование гепарина с органическими катионами // Фармация 1987 - т. 36, № 1 - с. 80 - 85.

2. Алиев H.A. Нейроэндокринная регуляция иммуногенеза при алкоголизации // Проблемы эндокринологии. 1988. - т. 34, №2. - с. 29 - 32.

3. Анохина И.П., Иванец H.H., Дробышева В.Я. Основные достижения в области наркологии, токсикомании, алкоголизма //Вестник РАМН. 1998. - №7. - С. 29 -37.

4. Анохина И.П., Коган Б.М., Маньковская И.В., Рещикова Е.В., Станшевская A.B. Общность патогенетических механизмов алкоголизма и наркоманий и пути поиска средств для лечения этих заболеваний // Фармакология и токсикология. 1990. - т. 53, №4. - С. 4 - 9.

5. Ашмарин И.П., Ляпина JI.A., Пасторова В.Е. Модуляция гемостатических реакций in vitro и in vivo представителями семейств регуляторных пептидов // Вестник РАНМ. 1996. - №6. - С. 50 - 57.

6. Башков Г.В., Калишевская Т.М., Голубева М.Г., Соловьева М.Е. Низкомолекулярные гепарины: механизм действия, фармакология и клиническое применение // Эксперим. и клин, фармакол. 1993. - т.56, №4. - С.11166 76.

7. Беляев H.A., Петриченко О.Б. Влияние диазепама на специфическоелсвязывание Н (D-Ala-2, D-Лейо)- энкефалина мембранами стриатума крыс // Фармакология и токсикология 1988 - № 1 - С. 18-21.

8. Березов Т. Т., Коровкин Б. Ф. Биологическая химия. М.: Медицина. - 1983. -749 с.

9. Борисенко С.А., Толмачева Н.С., Ходорова H.A. Проницаемость гематоэнцефалического барьера для некоторых нейромедиаторов при алкогольной интоксикации / Фармакология экспериментального алкоголизма. -М. 1982. - С. 80 - 94.

10. Бородкин Ю.С., Усатенко М.С. Белки головного мозга при алкоголизме / Фармакология экспериментального алкоголизма. М. - 1982. - С. 74 - 79.

11. Буров Ю.В., Ведерникова H.H. Нейрохимия и физиология алкоголизма. М.: Медицина. -1985. - 232 с.

12. Бычков С.М. Новые данные о гепарине // Вопр. мед. химии. 1981. - т. 27, вып. 6. - С. 726 - 736.

13. Власова Т.И., Каменнский A.A., Ашмарин И.П. Влияние энкефалинов на двигательную активность и поведение крыс в условиях "открытого поля" // Журн. высш. нервной деятельности им И.П. Павлова 1983 - т. 33, вып. 6 - С.1121079- 1083.

14. Громов Л.А. Нейропептиды. 1992. - Киев: Здоров'я. - 248 с.

15. Езинкян К.Л., Розенфельд М.А., Тер-Маркарян А.Г., Пирузян Л.А., Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А. Спектрофотометрические исследования реакции комплексообразования фибриногена с антикоагулянтом гепарином (КФГ) // Изв. АН СССР 1974 - №6 - С. 920 - 924.

16. Жуков В.Н. (5- карболины при алкоголизме / Фармакология экспериментального алкоголизма. М. - 1982. - с. 60 - 73.

17. Зайцев C.B., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид -морфиновые рецепторы. М.: Изд-во МГУ. - 1993. - 256 с.

18. Зиматкин С.М. Структурные изменения в коре мозга крыс, вызываемые алкоголем в сочетании с ингибиторами альдегиддегидрогеназы // Арх. анат., гистологии и эмбриологии 1989. - т.97., №3. - С. 13-20.

19. Зиматкин С.М. Метаболизм этанола в мозге // Нейрохимия 1995. - т. 12, вып. 1.-С. 19-26.113

20. Исаева И.В., Ковалева C.B., Патрики Е.В., Сеничева H.A., Плетень А.П., Прохоров Б.С., Плохой В.И. Физико-химические свойства и антигепариновая активность протаминов лососевых и осетровых рыб // Химикофармакоцевтический журнал 1989 - №6 - с. 686 - 691.

21. Карпова И.В. Влияние этанола на двигательную активность крыс и на содержание ГАМК, дофамина, его метаболитов в нигро-стриатной системе // Журн. высш. нервной деятельности им И.П. Павлова 1992 - т. 42, вып. 5 - С. 1027- 1030.

22. Кислова О.В., Виноградова Е.Г., Пхакадзе Г.А. Сравнительная характеристика мембранных форм альдегиддегидрогеназы // Укр. биохим. журнал 1995 - т. 67, № 6 - С. 38 - 45.

23. Кондрашевская М.В., Ляпина Л.А. Тромболитический и антитромбический эффекты комплексного соединения низкомолекулярного гепарина с серотонином // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1996 -т. 122, № 11 - С. 530 - 532.

24. Коханенко Э.М. Изучение участия пептидэргической и эндогенной опиатной системы в патогенезе ранних прроявлений алкогольного абстинентного синдрома // Проблемы эндокринологии 1988 - т.34, №2 - С. 24 - 29.

25. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А. Образование комплекса гепарина с кальцием // Вопросы мед. химии 1987 - т.28, № 5 - С. 112 - 115.

26. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А., Азиева Л.Д. Комплексное соединение гепарина с гистамином, его физико- химические и биологические свойства // Вопросы мед. химии 1987 - т.36, вып. 4 - С. 55 - 57.

27. Кудряшов Б.А., Шапиро Ф.Б., Ульянова A.M. Гормональная регуляция114клиренса гепарина при иммобилизационном стрессе у крыс // Проблемы эндокринологии 1980 - т.26, №5 - С. 59 - 62.

28. Кудряшов Б.А, Шапиро Ф.Б, Ульянова A.M. Гормональная обусловленность клиренса гепарина при иммобилизационном стрессе у крыс // Физиологический журнал СССР им. Сеченова. 1982 - т. 68, №11. - С. 11 - 16.

29. Кулагин Д.А, Федоров В.К. Исследование эмоциональности у крыс линий Вистар и Крушинского-Молдкиной методом "открытого поля" / Генетика поведения / От. ред. В.К. Федоров. Л.: Наука.- 1969. С. 35 - 42.

30. Лазаренко Н.С, Петров Е.С, Забродин И.Ю, Вартанян Г.А. Вероятностные характеристики поведения крыс в условиях "открытого поля" // Журн. высш. нервной деятельности им И.П. Павлова 1982 - т. 32, вып. 6 - С. 1096 - 1102.

31. Линдрос К.О, Синклер P.A. Альдегиддегидрогеназа мозга и ее возможное участие в патогенезе алкоголизма / Фармакология экспериментального алкоголизма. М. - 1982. - с. 54 - 58.

32. Лиопо A.B. Анализ свободного поведения у крыс с различным предпочтением и потреблением этанола / Медико- биологические и социальные аспекты наркологии. -М.: 1997. С. 51 - 57.

33. Лукашин Б.П. Роль гепарина в повышении неспецифической резистентности организма // Патофизиология и экспериментальная терапия 1982 - №5 - С. 81 -87.

34. Лукашин Б.П, Софронов Г.А. Радиозащитное действие цистамина и гепарина в опытах на мышах с различной резистентностью // Бюл.эксперим. биол. и мед. 1996 -т. 121, № 5 - С. 544 - 546.115

35. Ляпина Л.А. Физиологические функции гепарина // Успехи современной биологии. т. 103, вып. 1. - С. 66 - 80.

36. Ляпина Л.А., Азиева Л.Д. Ингибиторы гепарина и их физиологическое действие // Успехи современной биологии 1989 - т. 109, в.2 - с. 224 - 237.

37. Майский А.И., Ведерникова H.H., Чистяков В.В., Лакин В.В. Биологические аспекты наркоманий. 1982. - М.: Медицина. - 256 с.

38. Метаболические предпосылки и последствия потребления алкоголя/ Ю.М. Островский, В.И. Сатановская, С.Ю. Островский, М.И. Селевич, В.В. Лелевич. Мн.: Наука и техника.- 1988. - 263 с.

39. Нейрохимия / Под. ред. акад. И.П. Ашмарина и проф. П.В. Стукалова. М.: Изд. Ин-та биомед. химии РАНМ. - 1996. - 470 с.

40. Никандров В.Н., Вотяков В.И., Наумович С.А., Воробьева Г.В., Цыманович С.Г., Янковская Г.С. Исследование образования комплексов стрептокиназы и гепарина и их свойств // Вопросы мед. химии 1987 - т.ЗЗ, № 2 - С. 54 - 58.

41. Островский Ю.С., Горенштейн Б.И., Доста Г.А., Караедова Л.М., Нефедов Л.И. Свободные аминокислоты печени и особенности обмена аминокислот печени и мозга при введении циамида крысам // Фармакология и токсикология. -1990. т.53, №4. - с. 63 - 65.116

42. Островский Ю.М., Островский С.Ю. Аминокислоты в патогенезе, диагностике и лечении алкоголизма Минск: Навука i тэхтка. - 1995. - 280 с.

43. Островский Ю.М., Сатановская В.И., Садовник М.Н. Биологический компонент в генезисе алкоголизма. Минск. - 1986. - 95 с.

44. Практикум по биохимии / Под ред. С.Е. Северина, Г.А. Соловьевой. М.: Изд-во МГУ, - 1989.- 509 с.

45. Рахимова М.М., Горбатая О.Н., Пенькова Л.П. Изменение фосфолипидного состава мембран митохондрий печени крыс при введении им этанола // Вопр. мед. химии. 1987. - т. 33, №2. - С. 417 - 422.

46. Сатановская В.И. Система обмена этанола и ацетальдегида печени крыс при развитии толерантности к этанолу // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1990 - т. 109, №2-С. 161 - 162.

47. Титов В.Н., Пицин Д.Г. О патогенезе гиперлипопротеидемии у крыс после введения этанола // Вопр. мед. химии. 1972. - т.24, №2. - с. 244 - 252.

48. Умарова Б.А., Шапиро Ф.Б., Струкова С.М. Участие гепарина тучных клетокв физиологических реакциях организма // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 16. Биология. 1994. - №3. - С. 18 - 24.

49. Умарова Б.А., Шапиро Ф.Б., Коган А.Е., Кулиева С.В., Струкова С.М. Участие тромбина в активации секреции гепарина тучными клетками при иммобилизационном стрессе у крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997 - т. 123, №2 -С. 143 - 145.

50. Хомутов А.Е. К вопросу о влиянии гепарина на течение эфирного наркоза / Сборник научных работ по реаниматологии (экспериментальные исследования) Саранск: Изд-во Саранск, ун-та, 1976. - С. 72 - 73.

51. Хомутов А.Е. Об участии эндогенного гепарина в детоксикации пчелиного яда / Механизмы действия зоотоксинов. Межвузовский сборник. Горький: Изд. ГГУ. - 1980. - С. 48 - 54.

52. Хомутов А.Е., Зимин Ю.В., Бакаринов П.В. Механизм влияния гепарина на гиподинамию кроликов, вызванную дроперидолом // Химия для медицины и ветеринарии: Сб. науч. трудов Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1998. - С. 203 -205.

53. Хомутов А.Е., Орлов Б.Н. Физиологическая роль гепарина. Горький. - 1987. -11 с.

54. Хомутов А.Е., Ягин В.В., Некрасова JI.A. Физиологическая роль гепарина в условиях действия на организм зоотоксинов. / Механизмы действия зоотоксинов. Межвузовский сборник. Горький: Изд. ГГУ. - 1985. - С. 35 - 42.

55. Шапиро Ф.Б., Никитина М.М., Ульянов A.M., Кудряшов Б.А. Участие гепарина в реализации действия некоторых белковых гормонов // Проблемы эндокринологии. 1986. - т. 32, №6. - С. 62 - 65.118

56. Шапиро Ф.Б., Умарова, Б.А., Струкова С.М. Роль адренокортикотропного гормона в активации секреции гепарина тучными клетками при стрессорных воздействиях // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1995 - т. 70, № 10 - С. 349 - 351.

57. Шапиро Ф.Б., Умарова Б.А., Дугин Т.Н., Струкова С.М. Влияние экзогенного гепарина на секреторный статус тучных клеток крысы при иммобилизационном стрессе // Физиологический журнал. 1991 - т. 37., №5 - С. 11-16.

58. Шурин С.П., Мелешин С.В., Григорьев Ю.А. Некоторые данные о механизме регуляции гепаринового обмена / Вопросы физиологии и патологии гепарина. -Новосибирск. 1965. - С. 44 - 51.

59. Шушпанова Т.В. Свойства бензодиазепиновых рецепторов коры головного мозга крыс с разной степенью предпочтения к этанолу // Журн. невропаталогии и психиатрии им. Корсакова. 1989. - т. 89, вып. 2. - с. 122 - 124.

60. Эванз У.Г. Органеллы и мембраны животной клетки // Биологические мембраны. Методы: Пер с англ./ Под ред. Дж. Б. Финдлея, У.Г. Эванса. М.: Мир,- 1990.-424с. С. 13-61.

61. Юхананов Р.Ю., Рожанец В.В., Майский А.И. Влияние этанола на концентрацию нейропептидов, АКТГ и кортикостерона на фоне иммобилизационного стресса // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1988 - т. 57, №41191. C. 455 -456.

62. Aragon C.M., Pesold C.N., Amit Z. Ethanol-induced motor activity in normal and acatalasemic mice // Alcohol. 1992. - v. 9, №3. p. 207-211.

63. Bergen A.W., Kokoszka J., Peterson R., Long J.C., Virkkunen M., Linnoila M., Goldman D. Mu opioid receptor gene variants: lack of association with alcohol dependence // Mol.Psychiatry. 1997. - v.2, №6. - P.490 - 494.

64. Berman R.F., Lee J.A., Clson K.L., Goldman M.S. Effects of naloxone on ethanol dependence in rats // Drug Aic. Depend. 1984. - v. 13, №2. - P. 245 - 254.

65. Boesch J.S., Curtis Lee C., Lindahl R.G. Constitutive expression of class 3 aldehyde dehydrogenase in cultured rat corneal epithelium // J. Biol. Chem. 1996. -v. 271, №9. -p. 5150-5157.

66. Chrostek L., Szmitkowski M. Genetic evaluation of tolerance to alcohol // Postepy. Hig. Med. Dosw. 1998. - v.52, №1. - P.35-47.

67. Devoto P., Colombo G., Stefanini E., Gessa G.L. Serotonin is reduced in the frontal cortex of Sardinian ethanol-preferring rats // Alcohol Alcohol. 1998. - v.33, №3. - P.226-229.

68. Dyck L.E. Polymorphism of a class 3 aldehyde dehydrogenase present in human saliva and in hair roots // Alcohol Clin. Exp. Res. 1995. -v. 19, №2. - P.420-426.

69. Ekman A.C., Vakkuri O., Vuolteenaho O., Leppaluoto J. Delayed proopiomelanocortin activation after ethanol intake in man // Alcohol Clin. Exp. Res. -1994. v.18, №5. - P. 1226-1229.

70. Gill K., Menez J.F., Lucas D., Deitrich R.A. Enzymatic production of acetaldehyde from ethanol in rat brain tissue // Alcohol Clin. Exp. Res. 1992. - v. 16,1205. P.910-915.

71. Hakala J.K., Oorni K., Ala-Korpela M., Kovanen P.T. Lipolytic modification of LDL by phospholipase A2 induces particle aggregation in the absence and fusion in the presence of heparin // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - v.19, №5. -1276-1283.

72. Heikkonen E. Ylikahri R., Roine R., Valimaki M., Harkonen M., Salaspuro M. Effect of alcohol on exercise-induced changes in serum glucose and serum free fatty acids // Alcohol Clin. Exp. Res. 1998. - v.22, №2. - P. 437-443.

73. Henn C., Loffelholz K., Klein J. Stimulatory and inhibitory effects of ethanol on hippocampal acetylcholine release // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. -1998. v.357, № 6. - P. 640-647.

74. Hricovini M., Guerrini M, Bisio A. Structure of heparin-derived tetrasaccharide complexed to the plasma protein antithrombin derived from NOEs, J-couplings and chemical shifts // Eur. J. Biochem. 1999. - v.261, №3. - P.789-801.

75. Itoh S., Matsuyama T., Kamataki T. Low activity of aldehyde dehydrogenase (ALDH) in liver of Suncus murinus: possible explanation for high sensitivity to alcohol // Toxicol.Sci. 1997. - v.22, №2. - P. 111-115.

76. Jaques L.B. Physiology of heparin // Angeologie. 1985. - v. 35, №5. - P. 145 -154.121

77. Kakuta Y, Sueyoshi T, Negishi M, Pedersen L.C. Crystal structure of the sulfotransferase domain of human heparan sulfate N-deacetylase/ N-sulfotransferase //J. Biol. Chem. 1999. - v.274, №16. - P. 10673-10676.

78. Kaneko H, Mitsuma T, Nagai H, Mori S, Iyo T, Kusugami K, Tache Y. Central action of adrenomedullin to prevent ethanolinduced gastric injury through vagal pathways in rats // Am. J. Physiol. 1998. - v.274, №6. - P. 1783-1788.

79. Khatani S, Hoffman P.L, Shibuya T, Sasfsky B. Selective effects of ethanol on opiate receptor subtypes in brain // Neuropharmac. 1987. - v. 26, №6. - P. 1503 -1507.

80. Koob G.F, Roberts A.J, Schulteis G, Parsons L.H, Heyser C.J, Hyytia P, Merlo-Pich E, Weiss F. Neurocircuitry targets in ethanol reward and dependence // Alcohol Clin.Exp. Res. 1998. - v.22, №1. P.3-9.

81. Kunitoh S, Imaoka S, Hiroi T, Yabusaki Y, Monna T, Funae Y. Acetaldehyde as well as ethanol is metabolized by human CYP2E1 // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1997 v.280, №2. - P. 527 - 532.

82. Larkin J.M, Oswald B, McNiven M.A. Ethanol-induced Retention of Nascent Proteins in Rat Hepatocytes Is Accompanied by Altered Distribution of the Small GTP-binding Protein Rab2 // J. Biol. Chem. 1996. - v. 98, № 9. - p. 2146-2157.

83. Lheureux P, Fontaine J, Askenasi R. Effect of flumazenil in a model of acute122alcohol intoxication in rats // Hum. Exp. Toxicol. 1993. - v. 12, №2. - P. 177-180.

84. Litorowicz A., Laudanska H., Kostrzewska A. The effects of heparin on intrauterine arteries of the human non-pregnant uterus: The action of clinically administered heparin // Ginekol. Pol. 1998. - v.69, №10. - P. 734-739.

85. Liu J., Desai U.R., Han X.J., Toida T., Linhardt R.J. Strategy for the sequence analysis of heparin // Glycobiology. 1995. - v.5, №8. - P. 765 - 774.

86. Liu Y., Deitrich R.A. Role of GABA in the actions of ethanol in rats selectively bred for ethanol sensitivity // Pharmacol. Biochem. Behav. 1998. - v.60, № 4. - P. 793-801.

87. Madeira M.D., Paula-Barbosa M.M. Effects of alcohol on the synthesis and expression of hypothalamic peptides // Brain Res. Bull. 1999. - v.48, №1. - P. 3-22.

88. Mantle D., Falkous G., Peters T.J., Preedy V.R. Effect of ethanol and acetaldehyde on intracellular protease activities in human liver, brain and muscle tissues in vitro // Clin. Chim. Acta. 1999. - v.281, №1-2. - P. 101-108.

89. Matsumoto H., Matsubayashi K., Fukui Y. Mitochondrial ALDH polymorphism affects ethanol-derived acetate disposition in Wistar rats // Alcohol Clin. Exp. Res. -1996. v.20, №9. - P. 284-288.

90. Medvedev A.E., Kirkel A.Z., Kamyshanskaya N.S., Gorkin V.Z., Anokhina I.P. Influence of ethanol administration on the activity and compartmentation of rat liver monoamine oxidases // Alcohol Alcohol. 1995. -v. 30, № 6. - P. 729-735.

91. Mikhailov D., Linhardt R.J., Mayo K.H. NMR solution conformation of heparin-derived hexasaccharide // Biochem. J. 1997. - №.328. - P. 51-61.

92. Mikhailov D, Mayo K.H., Vlahov I.R., Toida T, Pervin A., Linhardt R.J. NMR123solution conformation of heparin-derived tetrasaccharide // Biochem. J. 1996. -№318. -P.93-102.

93. Minnick S.A., Miller S.L., Wehner J.M. The effects of acute stress on ethanol absorption in LS and SS mice // Alcohol. 1995. - v.12, №3. - P. 257-263.

94. Miquel M, Aguilar M.A., Aragon C.M. Ascorbic acid antagonizes ethanol-induced locomotor activity in the open-field // Pharmacol. Biochem. Behav. 1999. -v. 62, №2,- P. 361-366.

95. Mishra-Gorur K., Castellot J.J. Jr. Heparin rapidly and selectively regulates protein tyrosine phosphorylation in vascular smooth muscle cells // J. Cell Physiol. -1999. v. 178, №2. - P.205-215.

96. Morzorati S., Kubek M.J. Septal TRH in alcohol-naive P and NP rats and following alcohol challenge // Brain Res. Bull. 1993. - v.31, №3. - P. 301 - 304.

97. Murayama M., Matsushita S., Muramatsu T., Higuchi S. Clinical characteristics and disease course of alcoholics with inactive aldehyde dehydrogenase-2 // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998. - v.22, №2. - P.524-527.

98. Musshoff F. Determination of biological markers for alcohol abuse // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 1998. - v. 713, №1. - P. 245-264.

99. Negoro M., Hatake K., Taniguchi T., Ouchi H., Minami T., Hishida S. Liver cytosolic aldehyde dehydrogenase (ALDH1) polymorphism and its inheritance in Wistar rats // Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi. 1997. - v.32, №3. - P. 182188.

100. Paille F., Gillet C., Pirollet P. Physiopathology of acute alcoholic intoxication and alcoholic withdrawal // Rev. Prat. 1993. - v.43, №16. - P.2035-2041.

101. Porrino L.J., Williams-Hemby L., Whitlow C., Bowen C., Samson H.H. Metabolic mapping of the effects of oral alcohol self-administration in rats // Alcohol Clin. Exp. Res. 1998. - v.22, №1. - P. 176 - 182.

102. Quinlan J.J., Homanics G.E., Firestone L.L. Anesthesia sensitivity in mice that lack the beta3 subunit of the gamma-aminobutyric acid type A receptor // Anesthesiology. 1998. - v.88, №3. - P.775-780.

103. Rice K.D., Tanaka R.D., Katz B.A., Numerof R.P., Moore W.R. Inhibitors of tryptase for the treatment of mast cell-mediated diseases // Curr. Pharm. Des. 1998.- v.4, №5. P.381-396.

104. Rivier C., Rivier J., Lee S. Importance of pituitary and brain receptors for corticotrophin-releasing factor in modulating alcohol-induced ACTH secretion in the rat // Brain. Res. 1996. - v.721, №1-2. - P. 83-90.

105. Rivier C. Alcohol stimulates ACTH secretion in the rat: mechanisms of action and interactions with other stimuli // Alcohol Clin. Exp. Res. 1996. -v. 20, №2. - P. 240-254.

106. Rosenberg R.D., Shworak N.W., Liu J., Schwartz J.J., Zhang L. Heparan Sulfate Proteoglycans of the Cardiovascular System // J. Clin. Invest. 1997 - v. 99, № 9. -P.2062-2070.125

107. Seitz H.K., Csomos G. Алкоголь(спирт) и печень: ethanol метаболизм и pathomechanism алкогольной печени повреждают// Orv. Hetil. 1992. - v. 133, №50. - P. 3183-3189.

108. Shimazaki K., Tazume Т., Uji K., Tanaka M., Kumura H., Mikawa K., Shimo-Oka T. Properties of a heparin-binding peptide derived from bovine lactoferrin // J. Dairy Sci. 1998. - v.81, №11. - P.2841-2849.

109. Siapin P.J., Chen J., Flinn D.A., Alkana R.C. Antagonism of ethanol induced depression of mouse locomotor activity by hyperbaric exposure // Life Sci. -1989. v. 43, №26. -P. 2221 -2229.

110. Sjodin L., Svensson U. Vasodepressor activity of pharmaceutical formulations of heparin // Acta. Pharm. Nord. 1990. - v.2, №2. - P.89-100.

111. Szabo G., Ко vacs C.L., Telegdy Gy. Brain monoamines are involved in mediating the action of neurohypophyseal peptide hormones in ethanol tolerance // Acta, physiol. hung. 1988. - V. 71, № 3. - P. 459 - 466.

112. Tanaka M. Stress and alcohol: research with experimental animals // Nihon126

113. Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi. 1998. - v.33, №1. - P.31-43.

114. Trudeau L.E, Aragon C.M, Amit Z. Involvement of endogenous opioid mechanisms in the interaction between stress and ethanol // Psychopharmacology. -1991. v.103, №3. - P.425-429.

115. Varga K, Kunos G. Cardiovascular effects of ethanol in rats selectively bred for high or low sensitivity to the hypnotic effects of ethanol // Alcohol Clin. Exp. Res. -1997. v.21, №6. - P.1024-1029.

116. Vendemiale G, Grattagliano I, Signorile A, Altomare E. Ethanol-induced changes of intracellular thiol compartmentation and protein redox status in the rat liver: effect of tauroursodeoxycholate // J. Hepatol. 1998. - v.28, №1. - P.46-53.

117. Visioli F, Monti S, Colombo C, Galli C. Ethanol enhances cholesterol synthesis and secretion in human hepatomal cells // Alcohol. 1998. - v. 15, №4. - P.299 - 303.

118. Vives R.R, Pye D.A, Salmivirta M, Hopwood J.J, Lindahl U, Gallagher J.T. Sequence analysis of heparan sulphate and heparin oligosaccharides // Biochem. J. -1999. v.339, №3. - P.767-773.

119. Yom Dahl S, Haussinger D. Bumetanide-sensitive cell swelling mediates the inhibitory effect of ethanol on proteolysis in rat liver // Gastroenterology. 1998. -v.114, №5.-P. 1046 - 1053.

120. Wachtel E, Borochov N, Bach D, Miller I.R. The effect of ethanol on the structure of phosphatidylserine bilayers // Chem. Phys. Lipids. 1998. - v.92, №2. -P. 127-137.

121. Wall T.L, Peterson C.M, Peterson K.P, Johnson M.L, Thomasson H.R, Cole M, Ehlers C.L. Alcohol metabolism in Asian-American men with genetic127polymorphisms of aldehyde dehydrogenase // Ann. Intern. Med. 1997. - v. 127, №5. - P.376-379.

122. Wang Y., Palmer M.R., Cline E.J., Gerhardt G.A. Effects of ethanol on striatal dopamine overflow and clearance: an in vivo electrochemical study // Alcohol. -1997. v. 14, №6.-P. 593-601.

123. Widdowson P.S. The effect of neurotensin, TRH and the opioid reseptor antagonist GCJ 174984 on alcohol -induced narcosis in rats // Brain. Res. - 1987. -v.424, №2. - P. 241 -247.