УГЛЕВОД-БЕЛКОВЫЕ КОМПЛЕКСЫ ПЕЧЕНИ И СЫВОРОТКИ КРОВИ У ПРЕНАТАЛЬНО АЛКОГОЛИЗИРОВАННЫХ КРЫС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Арзамасова, Ольга Александровна

• Арзамасова, Ольга Александровна
• кандидат наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат наук Арзамасова, Ольга Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список принятых сокращений

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Первичные эффекты этаноловой интоксикации

1.2. Эффекты пренатальной алкогольной интоксикации

1.3. Углевод-белковые комплексы

1.3.1. Гликопротеины

1.3.2. Протеогликаны

1.4. Углевод-белковые комплексы печени в условиях алкогольной интоксикации

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Моделирование пренатальной алкогольной интоксикации

2.3. Биохимические методы исследования

2.3.1. Преаналитический этап

2.3.2. Аналитический этап

2.4. Статистические методы обработки полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Гликопротеины печени и сыворотки крови животных, перенесших пренатальную алкогольную интоксикацию

3.2. Протеогликаны печени и сыворотки крови животных, перенесших внутриутробную алкогольную интоксикацию

3.3. Показатели обмена коллагена в печени животных, перенесших алкогольную интоксикацию во внутриутробный период

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК

ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АСП — алкогольный синдром плода

ГАГ — гликозаминогликаны

ГК - глюкуроновая кислота

ПГ - протеогликаны

БСОП - белоксвязанный оксипролин

ПСОП - пептидсвязанный оксипролин

СОП — свободный оксипролин

ГП - гликопротеины

МП - мукопротеины

СК - сиаловые кислоты

ММП - матриксные металлопротеиназы

ТИМП - тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ

ЗКП - звездчатые клетки печени

ОМБ - окислительно-модифицированные белки

ТБК-РП - ТБК-реагирующие продукты

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «УГЛЕВОД-БЕЛКОВЫЕ КОМПЛЕКСЫ ПЕЧЕНИ И СЫВОРОТКИ КРОВИ У ПРЕНАТАЛЬНО АЛКОГОЛИЗИРОВАННЫХ КРЫС»

ВВЕДЕНИЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

В последнее десятилетие растет уровень потребления алкоголя, в том числе среди женщин репродуктивного возраста [38, 55], что ведет к увеличению числа случаев рождения детей, перенесших внутриутробную алкогольную интоксикацию. По данным Американского института здоровья (2001) признаки алкогольной эмбриофетопатии (алкогольного синдрома плода) в США имеют 2 новорожденных из 1000, тогда как в России - 15 из 1000 новорожденных детей [190].

В исследованиях Добровольского Г. А. (1992) и Kimura К.А. (2000) установлено, что этанол и ацетальдегид обладают выраженными тератогенными свойствами [33, 163]. В большинстве случаев исходом хронической пренатальной алкогольной интоксикации является антенатальная гибель плода (20 %) и гибель в первые периоды постнатального развития [2, 39, 120]. Большое количество работ посвящено изучению морфофункциональных изменений, возникающие при хроническом употреблении алкоголя матерями во время беременности [3, 49, 154, 173, 207]. Однако патохимические механизмы алкогольного тератогенеза до конца остаются не выясненными.

По мнению ряда авторов, в основе тератогенного действия этанола лежит интенсификация свободнорадикального окисления под действием алкогольной интоксикации [26, 150, 164]. У плода, при внутриутробном действии этанола, происходит истощение резервов антиокислительной системы, уменьшение пула восстановленного глутатиона, а также падение активности глутатион-зависимых ферментов в печени [28], нарушение реакций окислительного фосфорилирования, синтеза мРНК, а также нарушение тканевой репарации и развитие дистрофических процессов в различных органах [167, 202].

Внутриутробное воздействие алкоголя может не иметь явных клинических признаков на ранних сроках жизни, а проявляться в отдаленные

периоды постнатального развития в виде физической неполноценности и умственной отсталости [51, 105, 146, 151]. Основными критериями, для установления факта злоупотребления беременной алкоголем и выявления алкогольной эмбриофетопатии, являются пренатальное и (или) послеродовое замедление роста, черепно-лицевые дисморфизмы, задержка нервно-психического развития [155]. Идентификация алкогольной эмбриофетопатии по черепно-лицевым дисморфизмам в различных этнических группах может оказаться затруднительной. Некоторые нейроповеденческие отклонения становятся очевидными лишь в процессе дальнейшего развития ребенка. При этом большинство младенцев, рожденных злоупотребляющими алкоголем матерями, не имеют полного синдромокомплекса и не всегда есть возможность идентифицировать алкогольную эмбриофетопатию в течение периода новорожденности [50, 111, 153].

В исследованиях, посвященных выявлению лабораторных маркеров пренатальной алкогольной интоксикации у новорожденных, установлено, что обычные алкогольные биомаркеры (активность АсАТ, АлАТ, ГГТ, концентрация углевод - дефицитного трансферрина), определяемые в плацентарной крови плода для ранней диагностики алкогольного синдрома плода, являются малоинформативными [133]. Учитывая изложенное, вопрос разработки и внедрения в клиническую практику новых высоко чувствительных и специфичных методов раннего выявления данного синдрома является актуальным.

Известно, что у лиц, перенесших пренатальную алкогольную интоксикацию, наблюдается выраженные нарушения углеводного обмена, выражающиеся в стойкой гипогликемии, усугубляемой развитием резистентности клеток к инсулину [172, 221]. Кроме того, показано ингибирующее влияние пренатальной интоксикации на ключевые ферменты глюконеогенеза, это в свою очередь ведет к тому, что клетка лишается

основного источника энергии и пластического материала необходимого для синтеза гликоконьюгатов [121, 123].

Пренатальная алкоголизация вызывает нарушение синтеза сиалосодержащих белков, выражающееся в нарушении процессов О-гликозилирования [112, 156, 128]. В связи с этим, изучение особенностей обмена углевод-белковых комплексов в условиях пренатальной алкогольной интоксикации имеет несомненную актуальность.

Цель исследования.

Выявить патохимические особенности обмена углевод-белковых комплексов печени пренатально алкоголизированных животных и определить эффективность метаболической коррекции при данных условиях.

Задачи исследования.

1. Исследовать уровень гликопротеинов в печени и сыворотке крови животных, перенесших пренатальную алкогольную интоксикацию.

2. Установить влияние пренатальной алкогольной интоксикации на показатели обмена протеогликанов в печени и сыворотки крови животных.

3. Изучить показатели обмена коллагена в печени животных, подвергнутых пренатальной алкогольной интоксикации.

4. Оценить эффект комплекса витаминов - а-токоферола, ретинола и аскорбиновой кислоты на уровень углевод-белковых комплексов печени и сыворотки крови животных, перенесших пренатальную алкогольную интоксикацию.

Научная новизна.

Комплексное изучение углевод-белковых конъюгатов позволило получить новые сведения о нарушениях их обмена в условиях пренатальной алкогольной интоксикации. В эксперименте на крысах показано существенное влияние пренатальной алкогольной интоксикации на уровень гликопротеинов, протеогликанов печени и сыворотки крови, что выражается в уменьшении содержания углеводного компонента в гликопротеинах, накоплении продуктов метаболизма протеогликанов и коллагена в ткани печени и снижении интенсивности процессов их катаболизма. Установлено, что выявленные изменения показателей обмена углевод-белковых комплексов, характеризующиеся существенным снижением уровня ГК, активности |3-глюкуронидазы, коллагенолитической активности и уровня ТИМП-1 в печени животных сохраняются в отдаленные сроки постнатального онтогенеза.

Теоретическое и практическое значение работы.

Результаты проведенного экспериментального исследования позволяют расширить представления о патохимических механизмах, лежащих в основе эмбрио- и фетотоксического действия этанола. Полученные данные об изменениях показателей метаболизма гликопротеинов, коллагена, протеогликанов в сыворотке крови после воздействия пренатальной алкогольной интоксикации могут служить обоснованием для разработки диагностических критериев. Выявленный выраженный протективный эффект комплекса витаминов А, Е, С может быть использован для коррекции метаболических нарушений, индуцированных пренатальной алкогольной интоксикацией.

Положения, выносимые на защиту:

1. В результате воздействия пренатальной алкогольной интоксикации значительно изменяются уровни белкового и углеводного компонентов гликопротеинов в печени животных, инициируется нарушение обмена протеогликанов.

2. Эффекты пренатальной алкогольной интоксикации сохраняются в отдаленные сроки постнатального онтогенеза, что характеризуется накоплением в ткани печени продуктов обмена коллагена и снижением процессов катаболизма коллагена в ткани печени.

3. Применение комплекса витаминов способствует коррекции нарушений показателей обмена углевод-белковых комплексов, возникающие в результате воздействия этанола в пренатальный период.

Апробация работы. Основные результаты проведенного исследования доложены на Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии» (Челябинск, 2009); межрегиональной конференции «Инновационные технологии диагностики и лечения в здравоохранении» (Омск, 2009); региональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию проф. П. Н. Шараева (Ижевск, 2010); II научной конференции молодых ученых ОмГМА "Итоговая сессия аспирантов выпускного года обучения" (Омск, 2010); юбилейной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2010).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 26 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам

исследования, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Библиографический указатель содержит 230 источников, в том числе 126 - на иностранном языке.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе - 3 в рецензируемых журналах из перечня, рекомендованного ВАК Минобрнауки РФ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Первичные эффекты этаноловой интоксикации

В основе патохимических нарушений метаболизма, вызванных злоупотреблением алкоголя, лежит способность этанола оказывать непосредственное воздействие на биологические мембраны путем полярного и неполярного взаимодействия [88, 92]. Прохождение этанола через мембраны осуществляется, главным образом, по градиенту концентрации через каналы, обеспечивающие прохождение ионов и, в меньшей степени, за счет растворения в липидном слое, так как растворимость этанола в воде гораздо выше, чем в липидах. Растворяясь в воде и частично в липидах мембран клеток и субклеточных структур, этанол вызывает флюидизацию мембран. Изменение агрегатного состояния мембран в области ионных каналов и местах фиксации белковых молекул сопровождается нарушением трансмембранного переноса ионов кальция, что ведет к снижению возбудимости мембран [6, 153].

Связываясь с фосфолипидами мембран клеток, этанол тормозит встраивание арахидоновой кислоты [199], стимулирует образование этиловых эфиров жирных кислот, это в итоге приводит к уменьшению степени ненасыщенности липидов мембран и деградации липидного бислоя, что ведет к повышению проницаемости мембран клеток и увеличению их регидности [69, 170]. Изменение структуры мембраны сопровождается усилением активного трансмембранного транспорта №+, в результате увеличения числа переносчиков и возрастания их сродства к а также стабилизации внутри- и внеклеточного обмена Са++. Это в итоге ведет к нарушению трансмембранной передачи информации, функций рецепторов, белков-переносчиков и изменение активности мембраносвязанных ферментов [88].

Этанол при участии цитоплазматической эстеразы взаимодействует с длинноцепочными жирными кислотами, в основном, пальмитиновой,

олеиновой и линолевой, с образованием их эфиров. Способность эфиров этих кислот удерживаться в связанном с белками состоянии значительно ниже, чем у неэтерифицированных жирных кислот, что обеспечивает их массивное поступление в митохондрии с последующей деэтерификацией, где вновь образованные жирные кислоты реализуют свой токсический эффект. Механизм токсического действия эфиров жирных кислот определяется их способностью ингибировать Ыа-К-АТФазу, угнетать дыхание митохондрий, активировать перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий и разобщать окисление и фосфорилирование. Избыточное накопление жирных кислот в тканях при алкогольной интоксикации и нарушение их утилизации тканями из-за конкурентного влияния ацетата создает дополнительные благоприятные условия для их взаимодействия с этанолом [73, 153].

Экзогенный этанол метаболизируется в организме в основном в цитоплазме гепатоцитов (от 80 % до 90 %) с помощью НАД-зависимой алкогольдегидрогеназы; микросомальной этанолокисляющей системы, с участием НАДФ и 02; и каталазой [63, 228]. Продуктом реакции этих ферментных систем является ацетальдегид, которому относится ведущая роль в развитии алкогольных повреждений различных органов и систем у человека [44]. Кроме того, хроническое употребление алкоголя приводит к нарушению активности ферментов, окисляющих этанол, в результате происходит нарушение баланса между образованием и утилизацией ацетальдегида, что ведет к его накоплению в тканях [162, 168].

При окислении этанола увеличивается соотношение НАДН / НАД, в связи с чем наблюдается повышенное образование лактата и снижение образования пирувата, что уменьшает скорость образования глюкозы из лактата и аланина [74, 144].

Ацетальдегид, будучи высокореакционным соединением, способен неферментативно связываться с сульфгидрильными и карбонильными функциональными группами боковых цепей белков с образованием белковых

аддуктов, что приводит к изменению конформации и снижению активности ферментов, стимуляции иммунной системы и развитию аутоиммунного ответа, как к белковым аддуктам, так и к не поврежденным структурам [184]. Хроническое потребление этанола ведет к снижению количества карбонилсодержащих простагландинов, ингибирующих аддукт-синтетическое действие ацетальдегида [109, 162].

При острой алкогольной интоксикации появляются ацетилированные производные ядерных белков — гистонов в клетках печени и селезенки, что ведет к нарушению регуляции активности генов [158]. Алкогольная интоксикация сопровождается формированием поперечных ковалентных связей между комплементарными нитями ДНК и между хроматиновыми белками, что ведет к нарушению синтеза гистонов и негистоновых белков, нарушая структуру хроматина [159].

Кроме того, известно, что не менее 15 % циркулирующего ацетальдегида в крови образует ацетальдегидные аддукты с гемоглобином, обладающие низким сродством к кислороду, при этом период полураспада таких соединений составляет 5,5 дней [74, 126].

Установлено, что ацетальдегид, конкурируя за фермент альдегиддегидрогеназу, нарушает метаболизм биогенных аминов. При этом происходит конденсация последних с ацетальдегидом с образованием алкалоидов с морфиноподобным действием, имитирующих действие нейротрансмиттеров. В результате происходит нарушение метаболизма и функций нейронных систем мозга [140, 142, 187]. При хроническом употреблении алкоголя снижается плотность и сродство опиатных рецепторов к своим природным лигандам на фоне снижения некоторых опиоидных пептидов в различных отделах мозга [7, 90].

Под действием этанола происходит нарушение включения нейраминовой кислоты в ганглиозиды, в результате снижается адгезия нейронов [73]. Сам ацетальдегид тормозит рост астроцитов, вызывает нарушение их клеточного

цикла и увеличивает в них активность супероксиддисмутазы, а так же повышение содержания малонового диальдегида [43, 74]. В эксперименте на культивируемых астроцитах показано, что ацетальдегид на 155 % увеличивает уровень внутриклеточного Са-н- и вызывает дефрагментацию ДНК и активацию трансглютаминазы, а также конденсацию хроматина и как следствие активацию апоптоза [216, 221].

При хроническом поступлении этанола происходит активация микросомальной монооксигеназной системы, в функционировании которой участвуют кислород, флавопротеин, НАДФ и цитохром Р45о [169]. Окисление этанола при этом приводит к накоплению в клетках не только высокореакционного ацетальдегида, но и активных форм кислорода, что активирует свободно-радикальное окисление и усугубляет течение перекисного окисления липидов (ПОЛ) [11, 25, 168, 226]. Вклад в интенсификацию свободно-радикального окисления вносит активация процессов перекисного окисления липидов в результате повреждения мембран клетки этанолом и ацетальдегидом [162]. Активация свободно-радикальных процессов способствует окислительной модификации белков, которые в свою очередь вносят дополнительный вклад в развитие окислительного стресса [35, 36, 108, 168, 148, 202].

Ключевую роль в антиоксидантной защите играет восстановленный глутатион, принимающий участие в ферментативных и неферментативных реакциях защиты от свободных радикалов, образующихся при алкогольной интоксикации [181, 217]. Глутатион предотвращает неферментативное связывание ацетальдегида с защитными серосодержащими свободными белками и свободными аминокислотами — метионином и цистеином, препятствует образованию пероксидов липидов. Свой протективный эффект глутатион реализует за счет того, что входит в состав таких ферментов антиокислительной защиты, как глутатионпероксидаза и глутатион-Б-трансфераза, активность которых значительно понижается при

злоупотреблении алкоголем [187]. Глутатион принимает участие в образовании метилглиоксаля, являющегося эндогенным регулятором клеточной пролиферации [182]. При этом снижение содержания глутатиона в тканях при хронической алкогольной интоксикации считают одной из основных причин активации ПОЛ [4, 221].

На фоне данных изменений возникает истощение и других систем антиоксидантной защиты: активных форм липидных антиоксидантов, прежде всего витамина Е, цинка, магния [69, 76].

Способствует накоплению активных форм кислорода нарушение окисления ацетальдегида в митохондриях в условиях избытка восстановленных форм НАД и НАДФ так называемой «протонной интоксикации». Увеличение соотношения НАДН2 / НАД приводит к нарастанию продукции печенью лактата, увеличению синтеза печенью жирных кислот и снижению их окисления в митохондрих гепатоцитов. Происходит подавление активности электронтранспортной системы, в клетке развивается дефицит АТФ [113, 114]. Увеличение содержания активных форм кислорода и других форм свободных радикалов приводит к окислительному повреждению митохондриальной ДНК и уменьшению ее количества в клетке [76, 205].

Таким образом, алкогольная интоксикация сопровождается рядом каскадных биохимических изменений всех путей метаболизма, при этом многие эффекты этанольной интоксикации опосредованы действием ацетальдегида, который является важным компонентом патогенеза алкогольных повреждений [44, 222].

1.2. Эффекты пренатальной алкогольной интоксикации

Употребление алкоголя во время беременности ведет к негативному влиянию не только на организм матери, но и, в особенности, на развивающийся плод, при этом формируется алкогольная эмбриофетопатия или алкогольный синдром плода [33, 68, 102, 124, 136]. Выраженность токсического эффекта внутриутробного воздействия этанола зависит от частоты и дозы употребляемого алкоголя, а также периода беременности, в течение которого имело место употребление [13, 189, 210].

Ввиду выраженных амфифильных свойств этанол не зависимо от сроков беременности легко проникает через плацентарный барьер и содержание его в крови плода соответствует содержанию этанола в крови матери, кроме того этанол обнаруживается в амниотической жидкости [80]. Употребление алкоголя во время беременности ведет к первичной плацентарной недостаточности, приводящей в 90,6 % случаев к гипоксии плода, в 15,6 % - к задержке развития, в 9,4% - к антенатальной гибели [2, 206]. В плаценте при этом происходят деструктивнопролиферативные изменения, приводящие к снижению ее массы и плодноплацентарного коэффициента; возникают инфаркты плаценты и межворсинчатые тромбы, нарушается микроциркуляция в спиральных артериях [90]. Данные трансформации ведут к нарушению транспортной, трофической, эндокринной и метаболической функции плаценты, развивается хроническая фетоплацентарная недостаточность и гипоксия плода [48, 80, 147, 196]. Вклад в повреждение фибриноида плаценты и сосудов хориона вносят иммунные комплексы, образующиеся в ответ на циркулирующие альдегидные аддукты в крови матери и плода [188]. Это, по мнению ряда авторов, является ключевым моментом патогенеза алкогольной эмбриопатии [141, 147].

Этанол, как и его основной метаболит, ацетальдегид, после прохождения через плаценту попадают через пупочную вену по воротной вене в печень. У эмбриона и плода эффективной детоксикации этанола в печени не происходит, так как орган находится в состоянии структурного и функционального формирования. Кроме того, выработка алкогольдегидрогеназы начинается со второй половины беременности, а функциональную активность фермент проявляет только к 5-6 году жизни. Это приводит к накоплению и длительной циркуляции этанола и ацетальдегида в амниотической жидкости и крови плода, что обуславливает тяжесть повреждающего действия на развивающийся организм [13]. В результате этого эмбрион или плод оказываются практически не защищенными от воздействия этанола при систематическом его употреблении беременной.

Установлено, что пренатальное воздействие этанолом приводит к

/

изменению содержания и распространения некоторых цитоскелетных белков, а также мембранных и цитозольных гликолипидов и гликопротеинов [112, 130]. В совокупности это приводит к нарушению миграции и дифференцировки клеток в эмбриональный период [191].

Этанол даже в малых концентрациях блокирует действие астроцитарного фактора роста тормозя рост нейронов и вызывает снижение веса головного мозга на 34,5 % [140, 146, 167]. В эксперименте на крысах и щенках было показано, что пренатальная этаноловая интоксикация вызывает нарушение миграции нейронов и глиальных элементов, что ведет к гетеротопии их в белом веществе, мозговых оболочках, изменению строения слоев коры полушарий мозга, а также к гипоплазии отделов мозга - мозолистого тела, мозжечка [3, 150]. В нейронах головного мозга щенков, перенесших алкогольную интоксикацию во внутриутробный период, выявлено повышение активности каспазы-3, что свидетельствует об активации процессов апоптоза в нервной ткани [206].

Под влиянием этанола происходит понижение активности ферментов ЦНС у плода: изменяется посттрансляционная модификация оксиазотсинтазы-1 и -3, снижается активность протеинкиназы С, что лежит в основе глубоких и длительных дефицитов в клеточных сигнальных механизмах, связанных с синаптической пластичностью и формированием памяти [219]. Подавляется экспрессия мРНК ферментов катехоламинергической системы [215].

В результате повреждений нервной ткани формируются когнитивные расстройства проявляющиеся в постнатальном периоде умственной отсталостью в 89 % случаев, в 72 % - синдромом гиперактивностью с дефицитом внимания, 20 % детей, перенесших внутриутробную алкогольную интоксикацию, имеют нарушения сосания [101,105, 107, 136].

По мере роста и дифференцировки органов и систем тератогенный эффект алкоголя становится более выраженным и специфичным [137, 175, 192]. Фетотоксическое действие этанола проявляется в изменении эндокринной части поджелудочной железы, уменьшении диаметра эндокринных островков, уменьшении объема ядер А- и B-клеток, изменение соотношения островковых клеток на ранних стадиях постнатального онтогенеза. Появляются участки с деструктивными изменениями, сопровождающиеся дископлексацией ацинусов и пикнозом ядер экзокриноцитов, инфильтрацией стромальных элементов железы. Это ведет к усилению секреции С-пептида и повышению активности а-амилазы [59]. Данные нарушения сопровождаются гипогикемией, сохраняющийся долгое время после рождения [121].

Кроме того, на фоне гипогликемии у лиц, перенесших внутриутробную алгогольную интоксикацию, наблюдается стойкая инсулинорезистентность, вероятно связанная с ингибированием этанолом факторов транскрипции инсулин-чувствительных рецепторов [122]. При этом в исследованиях на культивируемых клетках было установлено, что в условиях алкогольной интоксикации при дополнительной нагрузке глюкозой нарушается экзоцитоз инсулина из секреторных пузырьков [223]. Но механизмы стойкой

гипогликемии вызванной пренатальным воздействием этанола до сих пор остаются не выяснены.

Изменяется и интенсивность глюконеогенеза, вследствие нарушения транскрипции мРНК ключевого фермента фосфоенолпируваткарбоксилазы, что усугубляет гипогликемию, лишая клетку возможности синтеза глюкозы из дополнительных источников [95, 122, 177].

На фоне выраженной гипогликемии у крыс с экспериментальным алкогольным синдромом плода обнаруживается высокий уровень триглицеролов как в плазме, так в печени и мышцах [123]. Это сравнимо с нарушением жирового обмена при хронической алкогольной интоксикации, связанным с усиленным поступлением жирных кислот в печень, способствующих ее жировому перерождению [115].

По мнению большинства авторов в основе фетотоксического действия этанола и ацетальдегида лежит этанол-индуцирванный окислительный стресс [20, 55, 70, 127, 148, 155]. Dong J. (2009) и др. в своих работах показали, что важнейшим источником активных форм кислорода является БАДФ-оксидаза [127]. Пренатальное воздействие этанолом вызывает экспрессию мРНК НАДФ-оксидазы уже на 9 гестационный день, что сопровождается накоплением активных форм кислорода в тканях эмбриона. Применение ингибитора НАДФ-оксидазы, дифенилиодониума, приводило в значительной степени к снижению активности фермента и уменьшению повреждений ДНК, снижению активности и количеству каспазы-3 [126].

В экспериментах на свиньях, было показано, что введение этанола во время беременности вызывает повышение экспрессии гена цитохрома Р-450 (CYP2E1). Обнаружена высокая активность CYP2E1 в плаценте свиней, получавших этанол, тогда как в нормальных условиях в плаценте на ранних этапах беременности цитохром не обнаруживается, на более поздних сроках — редко [194]. В культивируемых астроцитах крысиного эмбриона в присутствии

алкоголя уровень CYP2E1 был повышен, что сопровождалось продукцией малонового диальдеида и гидроперекисей [119].

Кроме того, одни из основных ферментов антиокислительной защиты, супероксиддисмутаза, каталаза, начинают проявлять свою активность лишь в третий триместр пренатального развития [19, 96]. В свою очередь интоксикация этанолом в пренатальный период ведет к истощению пула глутатиона и падению активности глутатион-опосредованных ферментов в ткани печени, что ведет к усилению процессов свободнорадикального окисления [77].

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Арзамасова, Ольга Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Пренатальная алкогольная интоксикация характеризуется существенными изменениями обмена гликопротеинов, что выражается в повышении в сыворотке крови их уровня в 2,2 раза, мукопротеинов - в 1,9 раза, сиаловых кислот - в 1,5 раза. В печени увеличивается содержание гликопротеинов - в 1,3 раза и мукопротеинов — в 1,4 раза на 15-сутки постнатального развития.

2. Пренатальная алкогольная интоксикация вызывает в печени потомства значительное уменьшение, более чем в 1,5 раза, углеводного компонента мукопротеинов во все наблюдаемые сроки жизни животных.

3. Эффекты алкогольной интоксикации в пренатальный период сохраняются в отдаленные сроки постнатального онтогенеза, что характеризуется значительным снижением уровня ГК в 2,1 раза и активности р-глюкуронидазы в печени животных на 78,5 %, коллагенолитической активности в 1,3 раза и уровня ТИМП-1 - на 16 % на 60-сутки постнатального развития.

4. Пренатальная алкогольная интоксикация сопровождается повышением содержания в печени свободного, пептидсвязанного и белоксвязанного оксипролина во все наблюдаемые сроки постнатального онтогенеза.

5. Применение комплекса витаминов А, Е, С способствует коррекции у потомства нарушений обмена углевод-белковых комплексов, возникающих в результате пренатального воздействия этанола.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Интерес к вопросам пренатальной алкогольной интоксикации, приводящей к развитию алкогольной эмбриофетопатии, обусловлен чрезвычайно высокой чувствительностью эмбриона и плода к воздействию различных токсических факторов [13, 82, 121, 164, 167]. Причиной этого является то, что эмбрион и плод не имеют зрелых ферментных систем, принимающих участие в метаболизме этанола. Это в свою очередь ведет к накоплению и длительной циркуляции этанола и ацетальдегида в амниотической жидкости и крови плода, что обуславливает тяжесть повреждающего действия на развивающийся организм [161, 174].

В основе патохимических нарушений метаболизма, вызванных злоупотреблением алкоголя, лежит способность этанола оказывать непосредственное воздействие на биологические мембраны, что впоследствии приводит к интенсификации оксидативного стресса. Многими авторами отводится ведущая роль окислительному стрессу в развитии изменений в тканях и органах потомства, перенесшего внутриутробную алкогольную интоксикацию [77, 174, 203, 219].

В свою очередь интенсификация свободнорадикального окисления, а также ацетальдегид, приводят к активации звездчатых клеток, что ведет к накоплению в печени взрослых животных гликопротеинов и протеогликанов [16, 17, 27]. Длительное употребление алкоголя потенцирует избыточное накопление фибриллярного коллагена в интерстиции и увеличении доли межклеточного матрикса в тканях многих органов [27, 40, 67].

Известно, что хроническая алкогольная интоксикация сопровождается окислительной модификацией углевод-белковых и углевод-липидных комплексов, что вносит дополнительный вклад в стимуляцию окислительного стресса [25, 44]. При этом этаноловая интоксикация сопровождается появлением в крови углеводдефицитных гликопротеинов, таких как углеводдефицитный трансферрин, аполипопротеин Е [89], что является следствием ингибирующего действия алкоголя на ферменты гликозилирования белков — галактозил-, сиалил-,

N-ацетилглюкозаминтрансферазы [167].

Употребление алкоголя во время беременности приводит к изменению содержания и распространения некоторых цитоскелетных белков, а также мембранных и цитозольных гликолипидов и гликопротеинов [110]. Обнаружено, что пренатальное воздействие этанолом нарушает гликозилирование и сиалирование белков зубной эмали крыс, при этом меняется созревание и минерализация внеклеточного матрикса эмали, что ведет к более длительному прорезыванию зубов [156].

Имеются данные о влиянии пренатальной алкогольной интоксикации на углеводный обмен, выражающиеся в стойкой гипогликемии и выраженной инсулинорезистентности [121, 122, 123]. При этом в нашем исследовании, гипогликемия у животных с пренатальной алкогольной интоксикацией сохранялась до достижения животными половозрелого возраста - 60-и суток.

С целью уточнения патохимических механизмов нарушений обмена белковых гликоконьюгатов у потомства, перенесшего пренатальную алкогольную интоксикацию, был исследован уровень компонентов углеводсодержащих биополимеров в сыворотке крови и ткани печени в различные сроки постнатального онтогенеза.

Для оценки эффекта комплекса витаминов с выраженными антиокислительными свойствами была сформирована группа животных с пренатальной алкогольной интоксикацией и дотацией витаминов А, Е, С.

При исследовании показателей обмена углеводсодержащих биополимеров печени и сыворотки крови у потомства животных, перенесших внутриутробную этаноловую интоксикацию, был выявлен ряд изменений. Так, при исследовании уровня гликопротеинов было установлено, что в сыворотке крови и печени данный показатель превышал значения группы

Контроль» во все наблюдаемые сроки постнатального развития животных. При этом наблюдалось повышение содержания сиаловых кислот в сыворотке крови и свободной фукозы в ткани печени на фоне высокой активности фермента а-Ъ-фукозидазы на 15-е и 30-е сутки постнатального онтогенеза, что свидетельствует об интенсивном катаболизме сиалил- и фукозосодержащих гликопротеинов.

При определении фракции гликопротеинов — мукопротеинов, к которым относят острофазные белки (а-1-антитрипсин, орозомукоид, гаптоглобин и др.), были получены неоднозначные результаты. При исследовании уровня белкового компонента мукопротеинов, было получено статистически значимое повышение этих белков, как в сыворотке крови, так и в печени на 15-е и 30-е сутки жизни. При определении содержания гексоз мукопротеинов обнаружено статистически значимое снижение уровня углеводного компонента в данных белках в ткани печени относительно соответствующих значений группы «Контроль» во все наблюдаемые сроки эксперимента.

Соотношение белкового и углеводного компонентов мукопротеинов в группе животных, перенесших внутриутробную алкогольную интоксикацию, статистически значимо увеличено во все наблюдаемые сроки эксперимента, это свидетельствует о значительном снижении углеводного компонента в гликопротеинах печени в группе животных «Алкоголь». Это подтверждает наше предположение о влиянии пренатальной алкогольной интоксикации на гликозилирование белков.

Пренатальная алкогольная интоксикация вызывает изменения показателей обмена протеогликанов, что выражается в изменении уровня глюкуроновой кислоты и гликозаминогликанов в сыворотке крови и ткани печени. Так на 15-е и 30-е сутки жизни наблюдается увеличение уровня ГК и ГАГ в сыворотке крови и ткани печени. В дальнейшем, при достижении 60-и суточного возраста, происходит значительное снижение уровня ГК как в сыворотке крови, так и в печени, при этом содержание ГАГ оставалось высоким как в сыворотке крови так и в печени. Изменение содержания ГК на 60-сутки жизни животных сопровождалось снижением активности фермента ß-глюкуронидазы, что свидетельствует о снижении активности процессов катаболизма протеогликанов и ГАГ и накопление этих молекул в эктрацелюлярном матриксе, что, наряду с высоким содержанием белоксвязанного оксипролина является свидетельством фиброзных изменений ткани печени [79].

При анализе изменений, возникающих в метаболизме обмена коллагена у животных, перенесших пренатальную интоксикацию, выявлено значительное повышение содержания белок-, пептидсвязанного и свободного оксипролина во все наблюдаемые сроки постнатального онтогенеза. Это свидетельствует об активации как синтеза, так и распада коллагена в ткани печени в ответ на повреждение гепатоцитов в ранние сроки постнатального развития животных, что сопровождается высокой коллагенолитической активностью и высоким уровнем ТИМП-1, и связано с интенсивным катаболизмом синтезированных коллагеновых фибрилл [85, 197]. Но при достижении 60-и суточного возраста животных группы «Алкоголь» наблюдается значимое снижение коллагенолитической активности и содержания ТИМП-1, что является неблагоприятным признаком и свидетельствует о снижении интенсивности распада коллагеновых волокон, что на фоне высокого содержания белоксвязанного оксипролина указывает на смещение динамического равновесия между процессами анаболизма и катаболизма коллагена. Такие изменения, на фоне высокого содержания продуктов обмена коллагена, как правило, наблюдаются в органах при различных патологических процессах, вызванных, в том числе, факторами алкогольного генеза [118]. Это может свидетельствовать о снижении интенсивности распада коллагеновых волокон, при этом существенное повышение в печени уровня белоксвязанного оксипролина указывает на смещение динамического равновесия между процессами анаболизма и катаболизма коллагена в сторону его синтеза.

Основными продуцентами коллагеновых волокон при патологических состояниях, в том числе и алкогольного генеза, являются активированные звездчатые клетки печени (ЗКП). В наших исследованиях мы наблюдали признаки накопления показателей обмена коллагена — увеличение уровня СОП, ПСО И БСОП. Одними из основных активаторов ЗКП являются свободные радикалы и непосредственно этанол и ацетальдегид. Для оценки состояния окислительного стресса нами был определен уровень ТБК-реагирующих продуктов и показатель окислительной модификации белков (ОМБ).

При исследовании содержания уровня ТБК-реагирующих продуктов и продуктов ОМБ было установлено, что данные показатели в группе животных с моделируемой внутриутробной алкогольной интоксикацией превышали контрольные значения во все наблюдаемые сроки эксперимента.

Важно отметить, что в группе животных с дотацией витаминов с выраженными антиокислительными свойствами А, Е, С изменений показателей интенсивности свободно-радикального окисления не выявлено, как и значительных изменений в показателях метаболизма коллагена.

Таким образом, одной из ведущих причин развития изменений в метаболизме углеводсодержащих биополимеров в постнатальном периоде у животных, перенесших внутриутробную алкогольную интоксикацию, вероятно, является активация свободно-радикального окисления и накопление свободных радикалов в ткани органа. Кроме того, имеются данные о том, что пренатальная этаноловая интоксикация сопровождается истощением антиокислительной системы, выражающейся в снижении пула восстановленного глутатиона, а также падении активности глутатион-опосредованных ферментов в печени [26, 77], все это ведет к стимуляции окислительного стресса длительное время, несмотря на то, что непосредственное воздействие алкоголя завершено.

Окислительный стресс является прямым фиброгенным стимулом, что ведет к повреждению гепатоцитов и фибробластической активации ЗКП, начинающих продуцировать коллагеновые фибриллы, при этом процессы распада и синтеза коллагена не равнозначны и сопровождаются дисбалансом системы регуляции обмена компонентов межклеточного матрикса - ММП и ТИМП [66].

Кроме того, пренатальная алкогольная интоксикация приводит к разобщению корреляций и формированию новых взаимосвязей, не характерных для группы животных «Контроль», между показателями обмена углевод-белковых комплексом сыворотки крови и печени.

Так, на 15-е сутки жизни в группе «Контроль» происходило формирование статистически значимых корреляций между свободной и белоксвязанной фукозой печени, а также между свободной фукозой и активностью а-Ь-фукозидазы печени; мукопротеинами печени и сиаловыми кислотами сыворотки крови; между содержанием гликопротеинов и мукопротеинов печени; уровнем ГАГ сыворотки крови и ГАГ печени; ГАГ и активностью (3-глюкуронидазы печени (рис. 24). В группе животных, перенесших внутриутробную этаноловую интоксикацию, на 15-е сутки постнатального развития происходило разобщение данных связей и формирование новых зависимостей - между ГК и ГАГ сыворотки крови; мукопротеинами и сиаловыми кислотами сыворотки крови; мукопротеинами сыворотки крови и мукопротеинами печени; БСО и ПСО печени, а также между содержанием продуктов ОМБ и ТБК-РС.

В группе животных «Алкоголь+Витамины» на 15-е сутки жизни сохранялись практически все корреляции, выявленные в группе «Контроль», за исключением взаимосвязи между свободной и белоксвязанной фукозы печени; ГАГ сыворотки крови и ГАГ печени; а также значительно ослаблялась связь между свободной фукозой и активностью а-Ь-фукозидазы печени и между ГАГ печени и активностью (З-глкжуронидазы печени.

Контроль

АГ печ

ИМП-1 печ

ТБК-СОП РС

Алкоголь

Алкоголь+Витамины

Фук. св. печ.

ГК печ

МП сыв

0 С

БСО

Vе4 МП

•опеч

0Фук. бсв печ.

ГАГ печ

ФЗ печ

Отимп-1

ГАГ О печ сыв р О О Йсч р-гн СОП РС

КА печ О печ

ИМП-1 печ

ОМБ печ печ

О О ТБКр-ГН СОП РС печ печ псо печ

Рис. 24. Корреляции меяаду показателями обмена углевод-белковых комплексов сыворотки крови и печени на 15-е сутки жизни животных групп. Примечание - сильная положительная; - - средняя положительная;--умеренная положительная;

- слабая положительная;- - очень слабая положительная;— — - сильная отрицательная;

--- - средняя отрицательная;---- - умеренная отрицательная; - слабая отрицательная;

- очень слабая отрицательная. Печ. - печень; сыв. - сыворотка крови; фук.бсв. - белоксвязанная фукоза; фук.св. - свободная фукоза; КА - общая коллагенолитическая активность; а-Ь-ФЗ — активность а-Ь-фукозидазы; р-ГН - активность (3-глюкуронидазы.

В данной группе животных формировались и новые взаимосвязи, но в меньшей степени, чем в группе «Алкоголь», - между сиаловыми кислотами и мукопротеинами печени, а также между уровнем БСО и ПСО печени.

Контроль мп печ

Фук. бсв печ.

Алкоголь

АГ печ жча-Ь-ФЗ печ

ИМП-1 печ

ПСО печ

ОМБ

ТБКпеч р-гн СОП РС

Алкоголь+Витамины

Т\ псо О печ С) и ТБК-р-гн СОП РС печ печ

ТБК-р-гн СОП РС печ печ

Рис. 25. Корреляции между показателями обмена углевод-белковых комплексов сыворотки крови и печени на 30-е сутки жизни животных

Примечание см. рис. 21.

На 30-е сутки постнатального онтогенеза, в группе животных «Алкоголь», воздействие этанола приводило к разобщению корреляций, имеющихся в группе «Контроль» (рис. 25). Отсутствовали связи между свободной и белоксвязанной фукозой печени, гликопротеинами и активностью а-Ь- фукозидазы печени, ГК и ГАГ печени. Пренатальная алкогольная интоксикация приводит к образованию многочисленных новых положительных статистически значимых взаимосвязей — между мукопротеинами сыворотки крови и мукопротеинами печени; сиаловыми кислотами и мукопротеинами сыворотки крови; ГК печени и ГК сыворотки крови; между ГАГ печени и ГК сыворотки крови; БСОП и ПСО печени.

Введение комплекса витаминов А, Е, С с выраженными антиокислительными свойствами на 30-е сутки жизни приводило к разобщению корреляций, установленных в группе «Контроль», за исключением связи гликопротеинами и активностью активностью а-Ь-фукозидазы печени, но и к разобщению взаимосвязей, сформированных в группе «Алкоголь». Также в данной группе происходило образование новых статистически значимых взаимосвязей между продуктами окислительной модификации белков и содержанием ТИМП-1.

При достижении животными половозрелости — 60-и суток - в группе животных с моделируемой внутриутробной алкогольной интоксикацией, как и в группах «Алкоголь» на более ранних сроках постнатального развития, происходило разобщение всех статистически значимых корреляций, наблюдаемых в группе «Контроль» (рис. 26). Отсутствовали отрицательные корреляционные связи между сиаловыми кислотами и мукопротеинами печени; уровнем свободной и белоксвязанной фукозы печени; гликопротеинами и белоксвязанной фукозы печени; между ГАГ сыворотки крови и ГАГ печени; и положительных взаимосвязей между уровнем БСОП и общей коллагенолитической активностью печени; белоксвязанной фукозы и активностью а-Ь-фукозидазы печени. В данной группе животных происходило формирование новых статистически значимых взаимосвязей - отрицательных связей между гликопротеинами и активностью а-Ь-фукозидазы печени, гликопротеинами и сиаловыми кислотами сыворотки крови, между БСОП и СОП печени. ск сыв.

Фук. св. печ. \

ГП печ о

ГАГ( сыв

Фук. св.—. печ. К^Г

Зтимп-1

ГК

Алкоголь

МП сыв о Q.O о исо

Шх-Х CJ печ U ТБК-Р-гн СОП РС печ печ

Алкоголь+Витамины

БСО ,печ

МП \печ бсв печ.

ГАГ печ

Фук. CB^j-v печ. a-L-ФЗ ^"печ

КА печ I О исо

1ТИМП-1 печ

ОМБ печ О р-гн печ

ТБК-СОП РС печ

ТБК-СОИ РС печ

Рис. 26. Корреляции между показателями обмена углевод-белковых комплексов сыворотки крови и печени на 60-е сутки жизни животных

Групп Примечание см. рис. 21.

Следует отметить, что в данной группе животных на 60-е сутки развития сохранялась установленная на 30-е сутки корреляция между мукопротеинами сыворотки крови и мукопротеинами печени, но эта связь становится отрицательной. Формируются положительная взаимосвязь между ГАГ и р-глюкуронидазой печени.

В группе животных с пренатальной алкогольной интоксикацией в сочетании с дотацией витаминов происходило восстановление утраченных корреляций в группе «Алкоголь». Исключение составила взаимосвязь между свободной и белоксвязанной фукозы печени, а также гликопротеинами и мукопротеинами печени. Кроме того, изменился характер связи на отрицательную между белоксвязанной фукозой и активностью а-Ь-фукозидазы печени. Формируется новая сильная положительная связь между гликопротеинами и мукопротеинами печени и отрицательная корреляционная зависимость между уровнем БСОП и ТИМП-1 печени.

Внутриутробная алкогольная интоксикация вызывает разобщение корреляций между показателями обмена углевод-белковых комплексов сыворотки крови и печени, что является следствием токсического действия этанола на различные уровни регуляции обмена веществ, в том числе и гликоконьюгатов, и как следствие дискоординация метаболических процессов в клеткеи в органе в целом [108, 106, 109]. Появление же новых статистически значимых взаимосвязей, вероятно, свидетельствует о развитии с возрастом адаптации организма к последствиям пренатальной алкоголной интоксикации.

Сочетание пренатальной алкогольной интоксикации и комплекса витаминов А, Е, С с выраженными антиоксидантными свойствами приводит к нормализации показателей обмена гликоконьюгатов как в сыворотке крови так и в печени, а также восстановлению утраченных в группе «Алкоголь» статистически значимых взаимосвязей во все наблюдаемые сроки постнатального онтогенеза, что еще раз подчеркивает выраженный протективный эффект комплекса витаминов, с выраженными антиоксидантными эффектами.

Установленные нами нарушения метаболизма углевод-белковых комплексов у потомства, перенесшего внутриутробную алкогольную интоксикацию, отражаются на состоянии организма в целом, что проявляется в снижении массы тела животных и могут служить одной из причин снижения среднего количества крысят в помете.

В группе животных «Алкоголь» выявлено статистически значимое снижение массы тела во все наблюдаемые сроки жизни относительно значений группы «Контроль». На 15-е сутки постнатального онтогенеза масса животных группы «Алкоголь» была статистически значимо ниже массы контрольных животных на 20 % (р = 0,001), на 30-е сутки жизни на 33,6 % (р = 0,001).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Арзамасова, Ольга Александровна, 2011 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ (ГОСТ 7.1-2003)

1. Айдугалова C.B. Полиморфизм звездчатых клеток печени и их роль в фиброгенезе /C.B. Айдугалова, И.К. Капустина // Бюллетень СО РАМН. 2008. - № 6 (134). - С. 93-97.

2. Аккер JI.B. Течение беременности и исход родов у женщин, страдающих алкоголизмом / JI.B. Аккер // Вестн. Рос. Ассоц. акушеров-гинекологов. -2000.-№3.-С. 95-98.

3. Актушина Г.А. Морфологические изменения нейронов коры головного мозга у пренатально алкоголизированного потомства белых крыс / Г.А. Актушина, H.JI. Самусева, Т.М. Лютикова, В.Е. Высокогорский // Морфология. - 2000. - Т. 117.-№ 3.-С. 10.

4. Антоненков В.Д. Свободнорадикальные и перекисные процессы в патогенезе алкогольного поражения органов и тканей / В.Д. Антоненков, Л.Ф. Панченко //12 съезд психиатров России, Москва, 1-4 ноября, 1995: Материалы съезда. - М., 1995. - С. 675.

5. Асатиани B.C. Новые методы биохимической фотометрии / B.C. Асатиани. -М.: Изд-во «Наука», 1965.- С. 9-10.

6. Афанасьев В.В. Острые отравления токсическими спиртами / В.В. Афанасьев, В.Д. Беликова / Учебно-методическое пособие. СПб: Мед. академия последипломного образования, 1995. 41 с.

7. Ахнер Д. В. Состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, функции щитовидной железы и надпочечников у женщин, страдающих алкоголизмом / Д. В. Ахнер // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гинекологов. -1999. -№3.- С. 32-37.

8. Баканов М.И. Влияние алкоголя на обмен веществ у детей и подростков (обзор литературы) / М.И. Баканов // Детский доктор. - 1999. - № 6. - С. 40-41.

9. Башкатов С.А. Гликозаминогликаны в биохимических механизмах адаптации к действию ксенобиотиков: автореферат дисс.д.м.н. / Башкатов С.А.:-Уфа.- 1997.

10. Башкатов С.А. Гликозаминогликаны в механизмах адаптации организма / С.А. Башкатов. - Уфа, 1996. - 142.

11. Башкатов С.А. Коррекция токсичности этанола сочетанным применением аскорбиновой кислоты и преднизолона / С.А. Башкатов, Е.А. Шевелева // Медицинская наука и образование урала. - 2007. - № 6 (50). - С. 4-7.

12. Белобородова Е.В. Активность эластазо-, коллагеназоподобных протеаз и их ингибиторов в плазме крови при метаболизме коллагена в условиях хронического течения заболеваний печени вирусной и токсической этиологии / Е.В. Белобородова, Э.И. Белобородова, O.E. Акбашева и др. // Бюллетень СО РАМН. - 2010. - Т 30, № 2. - С. 94-100.

13. Бочков Н. П. Влияние психоактивных веществ на развитие эмбриона и плода (обзор литературы) / Н. П. Бочков, В. Б. Васечкин // Наркология. -2004.-№2.-С. 23-26.

14. Бржеский В.В. Некоторые характеристики зрительного анализатора у детей с фетальным алкогольным синдромом / В.В. Бржеский, К.К. Гуммель, Я. Игге // Русский медицинский журнал. - 2007. - № 1. — С. 2530.

15. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / Буеверов O.A. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - № 4. - С. 21-25.

16. Булгакова В. С. Особенности обмена гликозаминогликанов и глюкуроновой кислоты межклеточного матрикса печени при алкогольной интоксикации / B.C. Булгакова, О.Ю. Жукова // Тезисы докладов 75-научной студенческой конференции, посвященной 85-летию ОмГМА. -2006. - Омск. - С. 310-311.

17. Булгакова B.C. Нарушение обмена углеводсодержащих соединений при алкогольной интоксикации / B.C. Булгакова, В.Е. Высокогорский, Т. В. Притыкина, С. С. Титов // Наркология. - 2008. - № 5. - С. 50-53.

18. Булгакова B.C. Особенности спектра углевод-белковых комплексов сыворотки крови при алкогольной интоксикации на фоне сахарного диабета / B.C. Булгакова, В.Е. Высокогорский, Т. В. Притыкина // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - № 9. - С. 62.

19. Бурмистров С. О. Изменение активности ферментов антиоксидантной защиты и уровня ПОЛ в тканях мозга эмбрионов при пренатальном действии этанола / С. О. Бурмистров, А. М. Котин, Ю. С. Бородкин // Бюл. эксп. биол. и мед. - 1991. -№ 12. - С. 606-607.

20. Быкова Л. П. Действие этанола и лимонтара в антенатальном периоде развития на процессы ПОЛ и систему антиоксидантной защиты в тканях мозга и печени плодов и новорожденных крыс / Л. П. Быкова, Т. П. Жукова // Бюл. эксп. биол. и мед. - 1991. - № 12. - С. 580-582.

21. Вавилова Т.П. Биохимия тканей и жидкостей полости рта: учебное пособие / Т.П. Вавилова - М.: ГЭОТАР - МЕДИА, 2008. - 208 е.: ил.

22. Валькович Э.И. Общая и медицинская эмбриология: Учебное пособие для медицинских вузов / Э.И. Валькович. - СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2003,- 320 е.: ил.

23. Видершайн Г. Я. Углеводсодержащие соединения, их биосинтез, роль в живой клетке / Г. Я. Видершайн // Усп. биол. Химии. - 1979. - Т. 20. С. 46-71.

24. Возрастная биохимия. Учебное пособие / Под ред. проф. Даниловой Л.А. - СПб., «Сотис», 2007. - 152 с.

25. Высокогорский В. Е. Метаболические механизмы алкогольной интоксикации / В. Е. Высокогорский, А. В. Индутный, Э. Ю. Рыжковская, Н. Л. Самусева // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2002. -№ 3. - С. 13-17.

26. Высокогорский В.Е. Интенсивность свободно-радикальных процессов и нарушение закономерностей органогенеза у пренатально алкоголизированного потомства / В.Е. Высокогорский, H.JI. Самусева, О.З. Мкртчан, Н.М. Курч //Сиб. вестник психиатрии и наркологии. -2003.-№1.-С. 69-71.

27. Высокогорский В.Е. Нарушение метаболизма коллагена в печени животных при алкогольной интоксикации / В.Е. Высокогорский, B.C. Булгакова, Ю.А. Петрова // Астраханский медицинский журнал. - 2008. -Т. 3, № 3. - С. 74-76.

28. Высокогорский В.Е. Роль глутатиона в антиокислительной защите печени пренатально алкоголизированных крыс / В.Е. Высокогорский H.JI. Самусева // Мат. конференции биохимиков Урала, Поволжья и Западной Сибири «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии». -Ижевск.-2001.-С. 100-102.

29. Гасанов А.Г. Роль изменений внеклеточного матрикса при возникновении сердечнососудистых заболеваний / А.Г. Гасанов, Т.В. Бершова // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55, № 2. - С. 155-168.

30. Горячковский О.М. Клиническая биохимия в лабораторной диагностике О.М. Горячковский, - Одесса: Экология, 2005. - 616 с.

31. Громовая В.Ф. Некоторые особенности действия аскорбиновой кислоты на окислительно-восстановительные реакции с участием кислорода / В.Ф. Громовая, Г.С. Шаповал, И.Е. Миронюк, В.И. Пивень // Хим.-фарм. ж. -1996.-№7.-С. 305.

32. Дати Ф., Метцман Э. Белки. Лабораторные тесты и клиническое применение / Ф. Дати, Э. Метцман. Перевод с англ.- М.: Лабора, 2007. -560 с.

33. Добровольский Г. А. Причина уродств - алкоголь / Г. А. Добровольский. - Саратов: Сарат. мед. ин-т, 1992. - 31 с.

34. Досон Р., Эллиот Д. и др. Справочник биохимика: Пер. с англ. / Р. Досон, Д. Эллиот, У. Эллиот, К. Джонс - М.: Мир, 1991. - 544 е., ил.

35. Дубинина Е.Е. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод ее определения / Е.Е. Дубинина, С.О. Бурмистров, Д.А. Ходов и др. // Вопросы мед. хим. - 1995. - № 1. - С. 24-26.

36. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состоянии окислительного стресса / Е.Е. Дубинина // Вопр. мед. химии. - 2001. - Т. 47, № 6. - С. 561-582.

37. Дюмаев K.M. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС / K.M. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнова. - М.: Изд. Института биомедицинской химии РАМН, 1995 - 272 с.

38. Егоров А.Ю. Современные особенности алкоголизма у женщин: возрастной аспект / А.Ю. Егоров, JI.K. Шайдукова // Наркология. - 2005. - №9.-С. 49-53.

39. Ерохова 3. Н. Особенности здоровья детей раннего возраста с внутриутробной субклинической алкогольной интоксикацией / 3. Н. Ерохова, Ю. А. Боженков // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. - 1997. -Т. 42, № 1. - С.70.

40. Жанкалова З.М. Механизмы фиброзирования печени при длительном воздействии алкоголя. Обзор литературы / З.М. Жанкалова // Журнал НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ PK. - 2009. - № 2. - С. 2934.

41. Жижин К.Ф. Медицинская статистика: Учебное пособие / К.Ф. Жижин -Ростов н/Д: Феникс, 2007. - 160 с.

42. Зайцев В. Г. Защита клеток от экзогенных и эндогенных активных форм кислорода: методологичекие подходы к изучению / В. Г. Зайцев, В. И. Закревский // Труды науч. конф. «Фундаментальные и прикладные аспекты современной биохимии». - г. Санкт-Петербург. - 1998. - С. 4045.

43. Западнюк И.П. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария, Б.В. Западнюк - Зе изд., перераб. и доп. Киев: Вища школа: Головное изд-во. — 1983. - 333 с.

44. Зиматкин С.М. Роль ацетальдегида в патогенезе алкоголизма / С.М. Зиматкин // Наркология. - 2007. - № 12. - С. 94-100.

45. Золин П. П. Проблема цензурированных выборок в экспериментальной медицине / Золин П. П. // Пат. физиол. - 2000. - № 1. - С. 23-25.

46. Камышников В. Ф. Справочник по химико-биологическим исследованиям и лабораторной диагностике / В. Ф. Камышников. — Москва: МЕДпресс - информ. - 2004. - 920 с.

47. Канапацкая И.А. Процесс перекисного окисления липидов в печени и крови крыс при введении некоторых витаминов / И.А. Канапацкая, Л.Н. Бышнева, Т.Н. Зырянова // Матер, межд. симп. «Биоантиоксидант». — Тюмень, 1997.-С. 34.

48. Капралов A.A. Роль витамина Е в процессах функционирования клетки. Антиоксидантные и неантиоксидантные механизмы / A.A. Капралов, Г.В. Донченко, Г.В. Петрова // Усп. совр. биологии. - 2003. - Т. 123, № 6. - С. 573-589.

49. Коломейцева И.А. Влияние алкогольной интоксикации в период внутриутробного развития на функции центральной нервной системы потомства / И.А. Коломейцева // Акушерство и гинекология. - 1989. - № 1.-С. 46-51.

50. Кондрахин И.П. Методы ветеринарной клинической лабораторной диагностики: Справочник / И.П. Кондрахин, A.B. Архипов, В.И. Левченко и др. / Под ред. проф. И.П. Кондрахина. - М.: КолосС, 2004. - 520 е., с ил.

51. Коннор П. Последствия воздействия алкоголя на внутриутробный плод, проявляющиеся на протяжении всей жизни // Вопр. наркологии. - 1999. — № 1.-С. 32-39.

. И9

52. Коновалова Г.Г. Комплекс витаминов-антиоксидантов эффективно подавляет свободнорадикальное окисление фосфолипидов в ЛПНП плазмы крови и мембранных структурах печени и миокарда / Г.Г. Коновалова, М.О. Лисина, А.К. Тихадзе, и др. // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2003. - Т. 135, № 2. - С. 166-169.

53. Копаладзе P.A. Методы эвтаназии экспериментальных животных - этика, эстетика, безопасность персонала / P.A. Копаладзе // Успехи физиол.наук.-2000.-Т.31 ,№3 .-С.79-90.

54. Короленко Т.А. Нарушение концентрации тканевого ингибитора металлопротеиназ первого типа в сыворотке крови и в печени мышей с СС14-гепатитом / Т.А. Короленко, Т.Г. Филатова, Н.Г. Савченко и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2007.-№3.- С. 280283.

55. Кошкина Е.А. Эпидемиология алкоголизма в России на современном этапе / Е.А. Кошкина // Психиатрия и психофармакотерапия, 2002.-№3(3).-С.4-9.

56. Крупская Т. С. Мериакри В. С. Состояние ПОЛ у новорожденных, матери которых употребляли алкоголь во время беременности / Т. С. Крупская, Л. В. Забродина, Е. С. Голенецкая и др. // Материнство и детство.- 1992. -№ 1.-С. 17-19.

57. Кузнецов Е.Л. Новые данные о молекулярных механизмах гепатобилиарного транспорта / Е.Л. Кузнецов, E.H. Широкова, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - № 6. - С. 9-15.

58. Кунижев С.М. Гликопротеины: медико-биологические функции, свойства, выделегие и применение: Учеб. Пособие / С.М. Кунижев, С.Ф. Андрусенко, Е.В. Денисова; под ред. С.М. Кунижева. - М.: Вузовская книга, 2006. - 140 е.: ил.

59. Курч Н.М. Морфофункциональные особенности развития поджелудочной железы у крыс, алкоголизированных в пренатальном периоде / Н.М. Курч, В.Е. Высокогорский, О.З. Мкртчан // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2006. - прил. 41. — С. 140-141.

60. Лиопо A.B. Ингаляционное воздействие малых доз этанола при беременности на развитие потомства крыс / A.B. Лиопо, М.С. Омельянчик, О.В. Чумакова // Бюл.экспер.биол. и мед. - 1996. - № 3. - С. 265-267.

61. Лоскутова З.Ф. Виварий / З.Ф. Лоскутова, М.: Медицина. - 1980. 93 с.

62. Лукьянов П.А. Современная гликобиология и медицина / П.А. Лукьянов, Н.В. Журавлева // Вестник ДВО РАН. - № 3. - С. 24-34.

63. Маевская М.В. Патогенез алкогольной болезни печени и роль генетической предрасположенности в ее развитии / М.В. Маевская // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2008. - № 4.-С. 25-30.

64. Малахова Ж.Л. Экспериментальное подтверждение поражения центральной нервной системы при антенатальном воздействии алкоголя / Ж.Л. Малахова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 4 (109).-С. 124-127.

65. Математическое моделирование биологических процессов: монография / Под ред. А.Г. Патюкова. - Омск: Вариант-Омск, 2010. - 226 с.

66. Непомнящих Д.Л. Биопсия печени: патоморфогенез хронического гепатита и цирроза / Д.Л. Непомнящих, C.B. Айдагулова, Г.И. Непомнящих - М.: Издательство РАМН. 2006 - 368 с.

67. Павлов Ч.С. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени / Ч.С. Павлов, Ю.О. Шульпекова, В.Б. Золотаревский, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - № 2. - С. 14-20.

68. Пальчик А.Б. / Фетальный алкогольный синдром: Методические рекомендации / А.Б. Пальчик, JI.A. Федорова, C.B. Легонькова — СПб, 2006.-24 С.

69. Пауков B.C. Алкоголизм и алкогольная болезнь / B.C. Пауков, Н.Ю. Беляева, Т.М. Воронина // Тер. архив. - 2001. - № 9. - С. 47-48.

70. Петков В.Д. Изменения перекисного окисления липидов в мозге при фетальном алкогольном синдроме / В.Д. Петков // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1992. - Т. 113, № 5. - С. 500-502.

71. Петри А. Наглядная статистика в медицине. Пер. с англ. / А. Петри, К. Сэбин -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 144 с. ил.

72. Пинциани М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу / М. Пинциани // Рос. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии. - 2002. - № 5. -С. 4-9.

73. Пронько П.С. Концентрация ацетальдегида в крови у интактных крыс при алкогольной интоксикации и действии ингибиторов альдегиддегидрогеназы / П.С. Пронько, А.Б. Кузьмич, С.М. Зиматкин // Вопросы наркологии. - 1993. - № 3. - С.40-42.

74. Пронько П.С. Роль ацетальдегида в развитии алкогольной патологии / П.С. Пронько // Биологически активные соединения в регуляции гомеостаза: Мат. межд. науч. конф. - Гродно. - 2000. — С.140-144.

75. Разводовский Ю.Е. Алкогольный синдром плода / Ю.Е. Разводовский // Медицинские новости. - 2004. - № 11. - С. 31-34.

76. Рослый И.М. Биохимия и алкоголизм: Длительная алкоголизация как механизм развития белковой дистрофии / И.М. Рослый, C.B. Абрамов, В.Р. Агаронов // Вопр. Наркологии. - 2004. - №4. - С. 70-80.

77. Самусева Н. Л. Состояние метаболизма глутатиона и интенсивности свободно-радикального окисления у потомсва алкоголизированных животных / Н. Л. Самусева, В. Е. Высокогорский // Мат. конф. биохимиков Урала, Поволжья и Западной Сибири «Актуальные

проблемы теоретической и прикладной биохимии». — Челябинск. — 1999. -С. 93-95.

78. Северин Е.С. Биохимия. Учебник для вузов. Под ред. проф. Северина Е.С., М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.

79. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология) / В.В. Серов, А.Б. Шехтер - М.: Медицина. - 1981. - 312 с.

80. Серова JI.B. Влияние неблагоприятных факторов на систему мать-плод / Л.В. Серова // Успехи физиол. наук. - 1999. - Т.30, № 3. - С.62-72.

81. Сидорова Ю.А. Дозовая зависимость влияния а-токоферола на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков в печени крыс / Ю.А. Сидорова, Е.В. Иванова, А.Ю. Гришанова, В.В. Ляхович //Бюл.эксп.биол. и мед. - 2003. - Т. 136. - №7. - С. 45-48.

82. Скосырева A.M. Сравнительное изучение прямого эмбриотоксического действия алкоголя и его метаболита ацетальдегида в период органогенеза / A.M. Скосырева // Акушерство и гинекология. - 1982. - №1. - С. 49-50.

83. Слуцкий Л.И. Биохимия нормальной и патологически измененной соединительной ткани / Л.И. Слуцкий - Л.: Медицина. - 1969. - 375 с.

84. Слуцкий Л.И. Матрикс соеденительной ткани как механохимическая конструкция / Л.И. Слуцкий // Теоритические вопросы травмматологии и ортопедии: сб. ст. ЦНИИ травм, и ортопед, им Н.И. Пирогова. — М. — 1990.-С. 3-9.

85. Соболева Г.М. Семейство матриксных металл опротеиназ: общая характеристика и физеологическая роль / Г.М. Соболева, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 1. — С. 5-7.

86. Соколова H.A. Ашмарин И.П. Пренатальный гипоксический стресс: физиологические и биохимические последствия, коррекция регуляторными пепетидами / H.A. Соколова, М.В. Маслова, A.C.

Маклакова и др. // Успехи современной биологии. - 2002. - № 2. - С. 5667.

87. Солонский A.B. Формирование кровеносных сосудов эмбрионального мозга человека в условиях пренатальной алкоголизации / A.B. Солонский / Журнал неврологии и психиатрии. - 2006. - № 12. - С. 71-73.

88. Сторожок С.А. Изменение физико - химических свойств биологических мембран при развитии толерантности к этанолу / С.А. Сторожок, Л.Ф. Панченко, Ю.Д. Филиппович, B.C. Глушков // Вопросы медицинской химии. - 2001. - Т.47, № 2. - С. 198-205.

89. Тарасова О.И. Современные лабораторные маркеры употребления алкоголя / О.И. Тарасова, П.П. Огурцов, Н.В. Мазурчик, B.C. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - № 16 (1). - С. 1-5.

90. Твалавадзе Ш.А. Влияние алкоголя на структуру фетоплацентарного барьера/Ш.А. Твалавадзе// Georg. Med. News. - 2001.-№ 11.-P. 62.

91. Тиганов A.C. Генетика алкоголизма. Потомство больных // Руководство по психиатрии: в 2 т. / A.C. Тиганов [и др.]; под ред. A.C. Тиганова. - М., 1999. — Т. 2, гл. 1. Режим доступа:

92. Успенский А.Е. Токсикологическая характеристика этанола / А.Е. Успенский // Итоги науки и техники. Сер. Токсикол. - ВИНИТИ. - М, 1984.-Т. 13.-С. 6-56.

93. Халафян A.A. STATISTICA 6. Статистический анализ данных. 3-е изд. Учебник / A.A. Халафян- М.: ООО «Бином-Пресс», 2007 г. - 512 е.: ил.

94. Хьюз Р. Гликопротеины: Пер. с англ. / Р. Хьюз- М: Мир, 1985. - 140 е., ил.

95. Шабанов П. Д., Калишевич С. Ю. Енолазная активность мозга крыс при экспериментальном алкогольном синдроме плода / П.Д. Шабанов, С.Ю. Калишевич // Биология алкоголизма. - 1998. - С . 73-79.

96. Шабанов П.Д. Влияние внутриутробного действия этанола на созревание оксидантных и антиоксидантных систем в развивающемся мозге крыс / П.Д. Шабанов, С.О. Бурмистров // Наркология. - 2010. - № 4. - С. 25-33.

97. Шапиро И.Я. Особенности иммунного ответа и цитокиновый статус при различных вариантах течения цирроза печени / И.Я. Шапиро, С.О. Сун, Б.Е. Кноринг // Мед. иммунол. - 2002. - Т. 4, № 4-5. - С. 545-552.

98. Шараев П. Н. Соединительная ткань в детском возрасте: монография / П. Н. Шараев, Н. С. Стрелков, Р. Р. Кильдиярова и др.; под ред. проф. Р. Р. Кильдияровой. - Изд. 2-е, испр. и доп. - Ижевск. 2009. - 144 с.

99. Шараев П.Н. Биохимические методы анализа показателей обмена биополимеров соединительной ткани / П.Н. Шараев, В.Г. Иванов, В.И. Рябов - Ижевск, 1989. - 15 с.

100. Шараев П.Н. Методы исследования показателей обмена сиаловых кислот в биологических жидкостях / П.Н. Шараев [и др.]. - Ижевск. - 2001. — 7 с.

101. Шилко В.И. Фетальный алкогольный синдром: клинико-экспериментальные сопоставления / В.И. Шилко [и др.] // Наркология. — 2009.-№8.-С. 38-40.

102. Шилко В.И. Фетальный алкогольный спектр нарушений среди воспитанников домов ребенка / В.И. Шилко [и др.] // Наркология. - 2008. -№11.-С. 53-56.

103. Щербак И.Г. Биологическая химия: Учебник / Г.И. Щербак. - СПб.: Изд. СПбГМУ, 2005.-480 с.

104. Эволюция представлений о фиброзе и циррозе печени (сообщение второе) // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2005.-№5.-С. 2-9.

105. Abel Е. An update on the incidence of FAS: FAS is not an equal opportunity birth defect / E. Abel // Neurobehavioral Toxicol., Teratol. - 1995. - Vol.17. -P. 437—443.

106. Abel E.L. Alcohol-induced changes in blood gases, glucose, and lactate in pregnant and nonpregnant rats // Alcohol: Internacional Biomedical Journal.-1996.-V.13, №3.-P.281-285.

107. Abel E.L. Fetal alcohol syndrome and fetal alcohol effect / E.L. Abel, New York, London, 1984. - 246 p.

108. Albano E. Free radicals and alcohol-induced liver injury. Ethanol and the Liver: Mechanisms and Management. / E. Albano, D.I.N. Sherman, V.R. Preedy, R.R. Watson // London, NewYork: Taylor & Francis, 2002.- P. 153190.

109. Alcohol: Health effects (2001) / INSERM Collective Expertise Centre. [Электронный ресурс]. - 2003. — Режим доступа http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7116/. — [Дата обращения: 10.08.2010].

110. Arzumanyan A. Effects of ethanol on mouse embryonic stem cells / A. Arzumanyan, H. Anni, R. Rubin, E. Rubin // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2009. -№33 (12).-P. 2172-2179.

111. Astley S.J. Diagnosing the full spectrum of fetal alcohol exposed individuals: introducing the 4-Digit Diagnostic Code / S.J. Astley, S.K. Clarren //Alcohol. -2000. -№ 3. — P. 400-410.

112. Azorín I. Prenatal ethanol exposure alters the cytoskeleton and induces glycoprotein microheterogeneity in rat newborn hepatocytes / I. Azorín // Alcohol. 2004. №3. -P. 203-212.

113. Baileu S. M. Chronic ethanol funding increases reaktive oxygen species generation and decreases cell viability in fresh isolated hepatocytes / S. M. Baileu, С. C. Cunningham // Alcoholism. - 1997. - Vol. 21, № 3. - P. 123.

114. Bansal S. Mitochondria-tartgetet cytochrome P450 2E1 induces oxidative stress / S. Bansal, C.P. Liu, N.B. Sepuri [et al] // J. Biological Chem. - 2010. -№ 6. - P 25-28.

115. Bataller R. Liver fibrosis / R. Bataller, D. Brenner // J. Clin. Invest. - 2005. -Vol. 115.-P. 209-218.

116. Boutebet Bochan H. Expression of cytochrome P4502Ei during embryogenesis in human hepatic tissyes: Implifications for the fetal alcohol syndrome / H. Bochan, Y. Huang, M. R. Iuchau // Biochem. and Biophys.Res. Commun.-1997. - 238, N2. - P. 443-447.

117. Canbay A. Apoptosis the nexus of liver injury and fibrosis / A. Canbay, S. Friedman, GJ. Gores // Hepatology. - 2004. - Vol. 39. - P. 273-278.

118. Casini A. Acetaldehyde increases procollagen type 1 and fibronectingene transcription in cultured rat fat - storing cells through a protein synthesis -dependent mechanism / A. Casini [et al] // Hepatology. - 1999. - №13. - P. 758-765.

119. Cederbaum A. I. Ethanol consumption bu the nursing mother induced cytochrome P4502Ei in neonatal rat liver / A. I. Cederbaum, D. Wu // J. Pharmakol. and Exp. Ther. - 1993. - № 1. - P. 267.

120. Chaudhuri J.D. An analysis of the teratagenic effects that could possibly be due to alcohol consumption by pregnant mothers / J.D. Chaudhuri // Indian. J. Med. Sci. - 2000. - № 54 (10). - P. 425-431.

121. Chen W. J. Effects of acohol and nicotine exposure durung the brain growth spurt of serum thyroxing levels in neonatal rats / W. J. Chen, S. F. Parnell, J. R. West // Alcoholism . - 1997. - Vol. 21, № 3. - P. - 48.

122. Chen L. Effects of prenatal alcohol exposure on glucose tolerance in the rat offspring / L. Chen, B.L.Nyomba // Metabolism. - 2003. - № 52. - P. 454-462.

123. Chen L. Glucose intolerance and resistin expression in rat offspring exposed to ethanol in utero: modulation by postnatal high-fat diet / L. Chen, B.L. Nyomba // Endocrinology. - 2003. - № 144. - P. 500-508.

124. Dannaway D. C. Fetal Alcohol Spectrum Disorder / D.C. Dannaway, J J. Mulvihill //NeoReviews. - 2009. - Vol. 10, № 5. - P. 230-238.

125. Darbra S. Perinatal alterations of thyroid hormones and behaviour in adult rats / S. Darbra , F. Balada , A. Garau , P. Gatell, J. Sala , M.A. Marti-Carbonell // Behav Brain Res. - 1995. № 68. - P. 159-164.

126. Dong J. Nrf2-mediated transcriptional induction of antioxidant response in mouse embiyos exposed to ethanol in vivo: implications for the prevention of fetal alcohol spectrum disorders / J. Dong, K.K. Sulik, S.Y. Chen // Antioxid Redox Signal. - 2008. № 12. - P. 33.

127. Dong J. The role of NOX enzymes in ethanol-induced oxidative stress and apoptosis in mouse embryos / J. Dong, K.K. Sulik, S.Y. Chen // Toxicology letters. - 2010. - № 193 (1). - P. 94-100.

128. Duester G. A hypotetical mechanism of fetal alcohol syndrome in volving ethanol inhibition of retinoic acid sunthesis OT the alcohol dehydrogenase step / G. Duester // Alcoholism: Clin, and Exp. Res. - 1991. - Vol. 15, № 3. - P. 568-572.

129. Eddy A. Interstitial fibrosis in hypercholesterolemic rats: role of oxidation, matrix synthesis and proteolutic cascades / A. Eddy // Kidney Int. - 1998. - № 53.-P. 1182-1189.

130. Fofana B. Prenatal alcohol exposure alters phosphorylation and glycosylation of proteins in rat offspring liver / B. Fofana , X.H. Yao , C. Rampitsch, S. Cloutier [et al.] // Proteomics. - 2010. - № 10 (3). - P. 417-34.

131. Friedhoff A.J. Role of maternal biochemistry in fetal brain development: effect . of maternal thyroidectomy on behaviour and biogenic amine metabolism in rat

progeny / A.J. Friedhoff, J.C. Miller, M. Armour, J.W. Schweitzer & S. Mohan // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2000. - № 3. - P. 89-97.

132. Friedman S. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury / S. Friedman // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275 (4). -P. 2247-2250.

133. Fukui Y. Intrauterine environment-genome interaction and children's development (1): Ethanol: a teratogen in developing brain / Y. Fukui, H. Sakata-Haga // J. Toxicol. Sci. - 2009. - №34 (2). - P. 273-278.

134. Fuseler I. W. Direct exposure to ethanol disrupts myofibrils im embryonic cardiac myocytes / I. W. Fuseler, L. L. Seelig // Alcoholism: Clin, and Exp. Res. - 1993. - Vol. 17, № 2. - P. 487.

135. Gabriel K.I. Postnatal handling does not attenuate hypothalamic- pituitary-adrenal hyperresponsiveness after prenatal ethanol exposure / K.I. Gabriel, W. Yu, L. Ellis, J. Weinberg // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2000. - № 10. - P. 15661574.

136. Gabriel K.I. Effects of prenatal ethanol exposure and postnatal handling on conditioned taste-aversion / K.I. Gabriel, J. Weinberg // Neurotoxicol. Teratol. -2001. -№ 2. -P. 167-176.

137. Gahagan S. Pediatricians' Knowledge, Training, and Experience in the Care of Children With Fetal Alcohol Syndrome / S. Gahagan, T.T. Sharpe, M. Brimacombe [et al] // Pediatrics. - 2006. - № 3 (118). - P. 657-668.

138. Gahagan S. Training, and Experience in the Care of Children with Fetal Alcohol Syndrome / S. Gahagan, T. T. Sharpe, M. Brimacombe // Pediatrics. -2006. - Vol. 118 (3). - P. 657-668.

139. Garro A. I. Ethanol consumption inhibits fetal DNA methylation in mice: implications for the fetal alcohol syndrome / A.I. Garro, D.L. McBeth, V. Lima [et al.] // Alcoholism: Clin, and Exp. Res. - 1991. - Vol 15, № 3. - P. 395398.

140. Glavas M.M. Effects of prenatal ethanol exposure on hypothalamic-pituitary-adrenal regulation after adrenalectomy and corticosterone replacement / M.M. Glavas, C.E. Hofmann, W.K. Yu, Weinberg J. // Alcohol. Clin. Exp. Res. -2001.-№ 6.-P. 890-897.

141. Gleason C. A. Fetal Alcohol Exposure: Effects on the Developing Brain / C. A. Gleason//NeoReviews. -2001. - Vol. 2 (10). - P. 231-237.

142. Gordon G.G. Alcohol, hormones, and metabolism // Medical and Nutritional Complications of Alcoholism. New York: Plenum Publishing. - 1992. - P. 5590.

143. Gramenzi A. Alcoholic liver disease — pathophysiological aspects and risk factors / A. Gramenzi [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. -2006.-Vol. 24, №8.-P. 1151-1161.

144. Gressner A. M. Effects of ethanol, acetaldehyde, and lactate on proteoglycan synthesis and proliferation of cultured rat liver fat-storing cells / A. M. Gressner, M. Althaus // Gastroenterology. - 1988. - № 3. - P. 797-807.

145. Guerri C. Foetal Alcohol Spectrum Disorders and Alterations in Brain and Behaviour / C. Guerri, A. Bazinet, E. P. Riley // Alcohol Alcoholism. - 2009. -№2 (44).-P. 108-114.

146. Guerri C. Neuroanatomical and neurophysiological mechanisms involved in central nervous system dysfunctions induced by prenatal alcohol exposure // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1998.-22, N2.-P. 304-312.

147. Gundogan F. Ethanol-induced oxidative stress and mitochondrial dysfunction in rat placenta: relevance to pregnancy loss / F. Gundogan, G. Elwood, P. Mark, A. Feijoo [et al.] // Alcoholism, clinical and experemental research. -2010. - № 3 (34). - P. 415 - 23.

148. Hafko R. Mechanism of ethanol-induced insulin secretion from INS-1 and INS-IE tumor cell lines / R. Hafko, M. Orecna, Z. Bacova [et al.] // Cell Physiol Biochem. - 2009. - № 24 (5-6). - P. 441-50.

149. Harman D. Free radicals theory of aging: inhibition of amyloidosis in mice by antioxidants; possible mechanism / D. Harman [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. -1996.-№24.-P. 203-210.

150. Henderson G. I. In utero ethanol exposure dicits oxidative stress in the rat fetus / G. I. Henderson [et al.] // Alcoholisme. - 1995. - № 3. - P. 714-740.

151. Heckel C. Embryonic exposure to ethanol and nicotine alter membrane fatty acid composition in chick brains / C.Heckel, R. R. Miller // Mich. Acad. -1999. - Vol. 31, № 2. - P. 275-276.

152. Hideyasu T. Action of b-carotene as an antioxidant against lipid peroxidation / T. Hideyasu, K. Makoto, I. Misato, N. Etsuo // Arch. Biochem. and Biophys. -1995.-№ l.-P. 137-147.

153. Ho S. Effects of ethanol on membranes: expression of tolerance at the protein -lipid interface / S. Ho, F. I. Taddeo, M. B. Kelly [et al] // Alcoholism: Clin, and Exp. Res. - 1993. - Vol. 17, № 3. - P. 472.

154. Hoffman L.M. Alcohol promotes in vitro chondrogenesis in embryonic facial mesenchyme / L.M. Hoffman, W.M. Kulyk // The International of Journal Developmental of Biol. - 1999. - Vol. 43 (2). - P. 167-174.

155. Hoyme H.E. A practical clinical approach to diagnosis of fetal alcohol spectrum disorders: clarification of the 1996 institute of medicine criteria / H.E. Hoyme, P.A. May, W.O. Kalberg [et al.]. // Pediatrics. - 2005. - № 115(1).-P. 39-47.

156. Jiménez-Farfán D. Alteration of the sialylation pattern of the murine tooth germ after ethanol exposure / D. Jiménez-Farfán, J. Guevara, E. Zenteno, J.C. Hernández-Guerrero // Clinical Molecular Teratology. - 2005. - № 73(12). -P. 980-8.

157. Johnston C. Plasma-saturating intakes of vitamin C confer maximal antioxidant protection to plasma / C. Johnston, S.K. Cox // J.Amer.Coll.Nutr. - 2001. - № 6.-P. 623-627.

158. Johnston C.S. Plasma-saturating intakes of vitamin C confer maximal antioxidant protection to plasma Johnston / S. Card, S.K. Cox // J. Amer. Coll. Nutr. - 2001. - № 6. - P. 623-627.

159. Kim C.K. Chronic intermittent stress does not differentially alter brain corticosteroid receptor densities in rats prenatally exposed to ethanol / C.K.

Kim, W. Yu, G. Edin, L. Ellis, J.A. Osborn, J. Weinberg // Psychoneuroendocrinology - 1999. -№ 6 (24). - P. 585-611.

160. Kimura K.A. Effect of chronic prenatal ethanol exposure on nitric oxide synthase-I and synthase-III proteins in the hippocampus of the near term fetal guinea pig / K.A. Kimura, J. Chiu, J.N. Reynolds, J.F. Brien // Neurotoxicol. Teratol. - 1999. -№ (21) 3. - P. 251-259.

161. Kimura K.A. Ethanol neurobehavioral teratogenesis and the role of the hippocampal glutamate-N-methyl-D-aspartate receptor - nitric oxide synthase system / K.A. Kimura, J.N. Reynolds, J.F. Brien // Neurotoxicol. Teratol. - 2000. - № 5 (22). - P. 607-616.

162. Kitson K. E. Regulation of alcohol and aldehyde dehydrogenase activity: A metabolic balancing act with important social consequenses // Alcoholism: Clin, and Exp. Res.- 1999.- 23.- P. 955- 957.

163. Kono H. CYP2Ei is not involved in early alcohol- induced liver injuri / H. Kono, B. U. Bradford, M. Yin [et al] // J. Physiol. - 1999. - Vol. 277. - P. 1259-267.

164. Kotch Lori E. Ethanol - induced teratogegenesis: Free radical damage as a possible mechanism / L.E. Kotch, S.-U. Chen, K.S. Kathleen // Teratology. -1995.-№3.-P. 128-136.

165. Kreis T. Guidebook to the Extracellular Matrix and Adhesion Proteins. Ed. / T. Kreis, R. Vale. O.-Y.-T.: Oxford University Press, 1993, 176 p.

166. Lakshman M.R. Alcohol and molecular regulation of protein glycosylation and function / M.R. Lakshman // Alcohol. - 1999. - Vol. 19, № 3. - P. 239247.

167. Lee R.D. Neurotoxic effects of alcohol and acetaldehyde during embryonic development / R.D. Lee, S.M. An, S.S. Kim [et al.] // J. Toxicol. Environ. Health. A. - 2005. -№ 10. - P. 2147-2162.

168. Lieber C.S. Hepatic, metabolic, and nutritional disorder of alcoholism: From patogénesis to therapy / Lieber C.S. // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. - 2000. - V.37, № 6. - P. 551-584.

169. Lieber C.S. Microsomal ethanol-oxidising system (MEOS): The first 30 years (1968-1998) / C.S. Lieber // Alcoholism: Clinical and Experimental Research.-1999. - V.23, № 6. - P. 991-1007.

170. Lin T.-N. Effects of ethanol on arachidonic acid incorporation into lipids of a plasma membrane fraction isolated from brain cerebral cortex / T.-N. Lin, G.Y .Sun, A.Y. Sun // Alcoholism. - 1988. - Vol. 12, № 6. - P. 795-800.

171. Long L. The Preventive Effect of Oral EGCG in a Fetal Alcohol Spectrum Disorder Mouse Model / L. Long, Y. Li, Y.D. Wang, Q.Y. He, [et al.] Li M // Alcoholism, clinical and experemental research. - 2010.

172. López-Tejero D. Permanent abnormal response to a glucose load after prenatal ethanol exposure in rats / D. López-Tejero , M. Llobera , E. Herrera // Alcohol. -1989. - № 6(6). - P. 469-73.

173. Lowry O. H. Protein measurement with the Folin phenol reagent / O. H. Lowry, N. J. Rosebrough, A. Z. Farr // J. Biol. Chem. - 1951. - Vol. 193. - P. 265-275.

174. Mankers R.F. Teratogenic and reproductive effects of ethanol in long-evans rats / R.F. Mankers, I. Rosenblum, K.-F. Benitz // J. Toxicol. And Environ. Health. - 1982. - № 2. - P. 267-276.

175. Mattson S.N. Executive functioning in children with heavy prenatal alcohol exposure / S.N. Mattson, A.M. Goodman, C. Caine [et al.] // Alcohol Clin Exp Res. - 1999. -№ 23. - P. 1808-1815.

176. Mattson S.N. Parent ratings of behavior in children with heavy prenatal alcohol exposure and IQ-matched controls / S.N. Mattson, E. P. Riley // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2000. - № 24 (2) : 226 231, 2000.

177. Mattson S.N. Teratogenic effects of alcohol on brain and behavior / S.N. Mattson, A.M. Schoenfeld, E.P. Riley // Alcohol Research & Health. - 2001. -№ 3. - P. 185-191.

178. Miller M.W. A longitudinal study of the effects of prenatal ethanol exposure on neuronal acquisition and death in the principal sensory nucleus of the trigeminal nerve - interaction with changes induced by transection of the infraorbital nerve / M.W. Miller // J. Neurocytol. - 1999. - № 12 (28). - P. 999-1015.

179. Mitchell J J. Vitamin E and beta-carotene protect against ethanol combined with ischemia in an embryonic rat hippocampal culture model of fetal alcohol syndrome / J.J. Mitchell , M. Paiva , M.B. Heaton // Neuroscience Letters. -1999. - № 26 (263). - P. 189-92.

180. Mulineaux P.M. Creissen Gary P.Glutathione reductase. Regulation and role in oxidative stress / P.M. Mulineaux, G.P. Creissen // Oxidat. Stress and mol. Biol. Antioxidant Def. - Cold Spring Harbor (N.Y.), 1997. - C. 667-713.

181. Mulineaux P.M. Glutathione reductase. Regulation and role in oxidative stress / P.M. Mulineaux, G.P. Creissen // Oxidat. Stress and mol. Biol. Antioxidant Def. - Cold Spring Harbor (N.Y.), 1997. - C. 667-713.

182. Nagy L.E. Molecular aspects of alcohol metabolism: transcription factors involved in early ethanol - induced liver injury / L.E. Nagy // Annu Rev. Nutr. -2004.-Vol. 24.-P. 55-78.

183. Natsuki R. Effect of chronic ethanol on phospholipase A2 and C -activity in chick embryo brain heart and liver / R. Natsuki // Ale. Stud, and Drug Depend. - 1995. - Vol. 30, № 5. - P. 348 -357.

184. Nordmann R. Alcool et radicoux libres: De la recherche fondamentale aux espoirs cliniques / R. Nordmann, H. Ronach // Ann. gastroenterol. et hepatol. -1996. - Vol. 32, № 3. - P. 128-133.

185. Nunez O. Increased intrahepatic cyclooxyge nase 2, matrix metalloproteinase 2, and matrix metalloproteinase 9 expression is associated with progressive

liver disease in chronic hepatitis C virus infection role of viral core and NS5A proteins / O. Nunez, A. Fernandez Martinez, P. Majano // Gut. - 2004. - Vol. 53.-P. 1665-1672.

186. Oades Robert D. Attention Deficit / hyperactivity Disorder (AD/HD) and the Hyperkinetic Syndrome (HKS): Current Ideas and Ways Forward / Robert D. Oades.: Nova Publishers, 2006. - 280 p.

187. Ono S., Tarasu T., Haranoka R. et al. Effect of ethanol on glutathione, lipoperoxide and trace elements in rats brain // Alcoholism: Clin, and Exp. Res. - 1994. - Vol. 18, № 2. - P. 35.

188. Ornoy A. Alcohol abuse in pregnant women: effects on the fetus and newborn, mode of action and maternal treatment / A. Ornoy, Z. Ergaz // Int. J. Environ. Res. Public. Health. - 2010. - № 7 (2). - P. 364-379.

189. Osborn J.A. Effects of fetal ethanol exposure on pituitary - adrenals sensitivity to secretagogues / J.A. Osborn, C. Yu, G.E. Stelzl, J. Weinberg // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2000. - № 7 (24). - P. 1110-1119.

190. Oyarce A.M. Dopaminergic regulation of secretory granule associated proteins in rat intermediate pituitary / A.M. Oyarce, T.A. Hand, R.E. Mains, B.A. Eipper // J. Neurochem. - 1996. - № 1 (67). - P. 229-241.

191. Ozer E. Effects of prenatal ethanol exposure on neuronal migration, neuronogenesis and brain myelination in the mice brain / E. Ozer, S. Sarioglu, A. Gure // Clin. Neuropatol. - 2000. - № 1 (19). - P. 21-25.

192. Peadon E. Systematic review of interventions for children with fetal alcohol spectrum disorders / E. Peadon, B. Rhys-Jones, C. Bower [et al] // BMC Pediatric. - 2009. - № 9. - P. 35.

193. Pryds K. Sinthesis and sorting of proteoglycans / K. Pryds, K.T. Dalen // J. Cell Scaince. - 2000. - № 113.-P. 193-205.

194. Rascheed A. Human placentare CYP2Ei, potential factor for growth introuterine alcohol exposure / A. Rascheed, R. N. Hines, D. G. Mclarver // Alcoholism. - 1997. - Vol. 21, № 3. - P. 53 A.

195. Riley E.P. Neurobehavioral consequences of prenatal alcohol exposure: an international perspective / E.P Riley, S.N. Mattson, T.K. Li [et al.] // Alcohol Clin Exp Res. - 2003. - № 27. - P. 362-373.

196. Rout U.K. Liquid-diet with alcohol alters maternal, fetal and placental weights and the expression of molecules involved in integrin signaling in the fetal cerebral cortex / U.K. Rout, J.M. Dhossche // Int J Environ Res Public Health. - 2010.-№7(11).-P. 4023-36.

197. Rusnati M. Fibroblast growth factors / fibroblast growth factor receptors as targets for the development of antiangiogenesis strategies / M. Rusnati, M. Presta // Curr. Pharm. Des. - 2007. - Vol. 13 (20). - P. 2025-2044.

198. Schneider M.L. Moderate alcohol during pregnancy: learning and behavior in adolescent rhesus monkeys / M.L. Schneider, C.F. Moore, G.W. Kraemer / Alcohol. Clin. Exp. Res. -2001. -№ 25. - P. 1383-1392.

199. Schuller A. Effect of ethanol on arachidonie acid metabolism in macrophages / A. Schuller [et al.] // Riv. Cur. Sci. Med. farmacol. -1991. - T. 13, № 3. - P. 105-113.

200. Schuppan D. Liver cirrhosis / D. Schuppan, N.H. Afdhal // Lancet. - 2008. T. -371.-P. 838-851.

201. Sergent O. Oxidative stress induced bu ethanol in rat hepatocyte cultures / O. Sergent [et al.] // Biochem. and Mol. Biol. Int. - 1995. - T. 35, № 3. - P. 575583.

202. Sheth D.S. Antioxidant neuroprotection against ethanol-induced apoptosis in HN2-5 cells / D.S. Sheth, N.F. Tajuddin, M.J. Druse // Brain Research. - 2009. -№ 18. - P. 14-21.

203. Shibley I.A. Metabolic and mitotic changes with the fetal alcohol syndrome / I.A. Shibley, S.N. Pennington // Alcohol and Alcohol. - 1997. № 4. - P. 423434.

204. Shimizu K. Mechanisms of pancreatic fibrosis and applications to the treatment of chronic pancreatitis / K. Shimizu // J. Gastroenterol. - 2008. - № 11.-P. 823-832.

205. Smith E.J. Pharmacologic interventions for pregnant women enrolled in alcohol treatment / E.J. Smith, S. Lui, M. Terplan // Cochrane Drugs and Alcohol Group. - 2009. - № 3. - P. 2.

206. Solonskii A.V. Development of brain vessels in human embryos and fetuses in conditions of prenatal exposure to alcohol / A.V. Solonskii, S.V. Logvinov, N.A. Kutepova // Neuroscience Behav Physiology. - 2008. - № 38(4). - P. 373-6.

207. Sowell E. R. Mapping callosal morphology and cognitive correlates: Effects of heavy prenatal alcohol exposure / E. R. Sowell, S. N. Mattson, P.M. Thompson [et al] // Neurology. - 2001. - Vol. 57(2). - P. 235 244.

208. Smart D.E. JunD regulates transcription of the tissue inhibitor of metalloproteinases'l and inter' leukin'6 genes in activated hepatic stellate cells / D.E. Smart, K.J. Vincent, M.J. Arthur [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276.-P. 24414-24421.

209. Spong C.Y. Prevention of fetal death with novel peptides in fetal alcohol syndrome / C.Y. Spong, D.T.Abebe, I. Gozes [et al.] // Amer. J. of Obstetrics and Gynecology. -2000. -V. 182, №1. - P. 17.

210. Squier T. C. Oxidative stress and protein aggregation during biological aging / T. C. Squier//Exp. Gerontol. - 2001. -№ 9. - P. 1539-1550.

211. Strandberg-Larsen K. Alcohol drinking pattern during pregnancy and risk of infant mortality / K. Strandberg-Larsen, M. Gronboek , A.M. Andersen, [et al.] // Epidemiology. - 2009. -№ 20(6). - P. 884-91.

212. Stratton K. Fetal Alcohol Syndrome: Diagnosis, Epidemiology, Prevention and Treatment / K. Stratton, C. Howe, F. Battaglia.: Washington, National Academy Press, 1996. 280 p.

213. Streissguth A.P. Neuropsychiatric implications and long-term consequences of fetal alcohol spectrum disorders / A.P. Streissguth, K. O'Malley // Semin. Clin. Neuropsychiatry. - 2000. - № 5. - P. 177-190.

214. Streissguth Ann. P. Resent advances in fetal alcohol syndrome and alcohol use in pregnancy // Alcohol in Healt and Disease. - New York: Basel, 2001. — P. 303-324.

215. Stromland K. Ophthalmic involvement in the fetal alcohol syndrome: clinical and animal model studies / K. Stromland, M.D Pinazo-Duran // Alcohol Alcohol. - 2002. - Vol. 37, № 1 .-P. 2-8.

216. Sushil T.K. Role of vitamins in treatment of intoxication / T. K. Sushil, S. Surendra // J. Trace Elem. Exp. Med. - 2000. - № 3. - P. 305-315.

217. Szot P. Reduced gene expression for dopamine biosynthesis and transport in midbrain neurons of adult male rats exposed prenatally to ethanol / P. Szot, S.S. White, R.C. Veith, D.D. Rasmussen // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1999. -№ 10 (23).-P. 1643-1649.

218. Thurman R. G. Mechanisms of hepatic toxicity II. Alcoholic liver injury involves activation of Kupfer cells by endotoxin / R. G. Thurman // J. Physiol. -1998.-275.-P. 605-611.

219. Tiwari V. Epigallocatechin-3-gallate ameliorates alcohol-induced cognitive dysfunctions and apoptotic neurodegeneration in the developing rat brain / V. Tiwari, A. Kuhad , K. Chopra // Int. Journal of Neuropsychopharmacol. -2010.-№ 13 (8).-P. 1053-66.

220. Varki A. Essentials of Glycobiology, Second Edition / A. Varki, R.D. Cummings, J.D. Esko [et al.]. Cold Spring Harbor (NY), 2009, 784 p.

221. Videla L.A. Glutathione and alcohol / L.A. Videla, C. Guerri // Glutathione: Metab. and Physiol. Functions. - 1990. - P. 58-67.

222. Uliman M. D. Ethanol effects on retinoic acid in cerebellar astrocyte culturs / M. D. Uliman, P. McCaffery, R. H. McCluer [et al.] // Alcoholism. - 1997. -T. 21, № 3. -P. 84A.

223. Warren S. The effect of vitamin E exposure on cadmium toxity in mouse embryo cells in vitro / S. Warren, S. PatelM, K. Carolyn // Toxicology. - 2000. - № 2. - C. 119-126.

224. Webb B. Cultured postnatal rat septohipocampal neurons change intracellular calcium in response to ethanol and nerve growts factor / B. Webb, S. S. Suares, N. B. Heaton, D. W. Walker // Brain Res. - 1997. - Vol. 778, № 2. - P. 354366.

225. Wilcoxon J.S. Prenatal programming of adult thyroid function by alcohol and thyroid hormones. / J.S. Wilcoxon, E.E. Redei // Am J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2004. - № 287. - P. 318-326.

226. Wu D. Alcohol, oxidative stress, and free radical damage / D. Wu, A.I Cederbaum // Alcohol Res Health. - 2003. - Vol. 27. - P. 277-284.

227. Xing-Hai Yao. Hepatic insulin resistance induced by prenatal alcohol exposure is associated with reduced PTEN and TRB3 acetylation in adult rat offspring / Xing-Hai Yao, B. L. Grégoire Nyomba // American Journal of Physiology. — 2008. - Vol. 294 (6). - P. 1797-1806.

228. Yin S-J. Human alcohol dehydrogenase family: Functional classification, ethanol / retinol metabolism and medical implications / S-J.Yin, C-L. Han, AL. Lee, C.-W. Wu // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1999. - 115. - P. 265-274

229. Young A.I. Antioxidant and prooxidant of carotenoids / A.I. Young, G.M. Lowe // Arch.Biochem. and Biophys. - 2001. - № 1. - P. 20-27.

230. Zhang P. P-Carotene and protein oxidation: Effects of ascorbinic acid and a-tocopherol / P. Zhang, S.T. Omaye // Toxicology. - 2000. - № 1. - P. 37-47.