Особенности модифицирующего действия гепарина на эффекты пчелиного яда и наркотических средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Слободянюк, Владимир Сергеевич

• Слободянюк, Владимир Сергеевич
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Слободянюк, Владимир Сергеевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Строение и физиологическое действие пчелиного яда и наркотических средств.

1.1. Пчелиный яд.

1.2. Этанол.

1.3. Средства нейролептаналгезии.

1.3.1 Дроперидол.

1.3.2. Фентанил.

1.4. Оксибутират натрия.

1.5 Аминазин.

Глава 2. Строение и физиологическое действие гепарина.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. Материалы и методы исследования.

Глава 4. Модификация гепарином токсического и седативного действия пчелиного яда и наркотических средств.

4.1. Влияние гепарина на токсическое действие пчелиного яда и наркотических средств.

4.2. Влияние гепарина на продолжительность наркотического сна.

4.3. Влияние гепарина на гиподинамические эффекты этанола и дроперидола.

Глава 5. Влияние гепарина на антиноцицептивные свойства пчелиного яда и наркотических средств.

5.1. Пчелиный яд.

5.2. Дроперидол.

5.3. Фентанил.

5.4. Аминазин.

Глава 6. Роль гепарина печени и сосудистого русла в реализации антидотного действия при введении пчелиного яда и этанола.

6.1. Сравнение кардиотоксического действия пчелиного яда и этанола при введении в бедренную и воротную вены.

6.1.1. Пчелиный яд в условиях гипергепаринемии.

6.1.2. Этанол в условиях гипергепаринемии.

6.1.3. Пчелиный яд и этанол в условиях гипогепаринемии.

6.2. Сравнительная характеристика токсического действия пчелиного яда и этанола при внутриартериальном и внутривенном введениях.

Глава 7. Модификация гепарином активности аминотрансфераз при действии пчелиного яда и этанола.

7.1. Пчелиный яд.

7.2. Этанол.

Глава 8. Взаимодействие гепарина с исследуемыми веществами in vitro

8.1. Пчелиный яд.

8.2. Этанол.

8.3. Наркотические средства.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности модифицирующего действия гепарина на эффекты пчелиного яда и наркотических средств»

Актуальность проблемы. Проблема регуляции болевой чувствительности является одной из сложнейших для фундаментальной физиологии и чрезвычайно важной для практической медицины. Большое значение придается поискам путей целенаправленного изменения болевых и противоболевых механизмов, что невозможно без углубленного изучения процессов, контролирующих интенсивность реакций организма на болевой стимул (Военнов, Бояринов, 2006; Бакарева и др., 2009; Бабаев и др., 2010). Для решения данной задачи в качестве регуляторов необходимо рассмотреть эндогенные физиологически активные вещества, которые контролируют внутреннюю среду организма, снижая патогенное воздействие экзогенных веществ, используемых для анальгезии, а также, влияют на проявление свойств данных средств. Раскрытие данных механизмов может быть с успехом использовано для разработки новых эффективных и рациональных средств обезболивания (Бра-гин, 1991; Liang et al., 2008; Gandhi, Mancera, 2009)

По современным представлениям одним из эндогенных регуляторов, способных нивелировать патогенное действие различного рода токсинов, является гепарин. Литературные данные, касающиеся свойств гепарина, указывают на возможность его участия в биохимических и физиологических механизмах защиты организма при воздействии токсических соединений. Гепарин нашел широкое применение в физиологии и медицине благодаря своим антикоагуляционным свойствам (Кудряшов, 1975; Ляпина и др., 1999). Кроме того, исследования последних лет показали, что он является универсальным регулятором функций организма и играет существенную роль в поддержании гомеостаза. Помимо антикоагуляционной активности гепарин обладает цито-статическим (Mishra-Gorur, Castellot, 1999), бактериостатическим (Gori et al., 1999), антилипемическим (Hakala et al., 1999), радиопротективным (Лукашин, Софронов, 1996) действием, выявлены антиаллергический (Rice et al., 1998; Lever, Page, 2002) и гипотензивный (Litorowicz et al., 1998; Coombe, Kett, 2005) его эффекты. Сравнительно недавно была показана способность гепа4 рина связывать и инактивировать природные токсины, входящие в состав пчелиного яда и некоторых змеиных ядов (Хомутов, Пурсанов, 2011), а также взаимодействовать с некоторыми фармакологическими веществами (Хомутов и др., 1998; Пурсанов и др., 2009). Исследования последних лет направлены на изучение центрального действия этого биополимера, его влияния на формирование поведения и память (Кондашевская и др., 2000; Никольская, Кондашевская, 2001).

Гепарин относится к одним из наиболее информативных биополимеров. Большинство биологических эффектов гепарина обусловлено его взаимодействием с мембранами клеток или образованием комплексов с ферментами или регуляторными соединениями. В результате гепарин принимает участие во многих процессах метаболизма в организме (Chen, Van der Meer, 1994; Liang et al., 2008).

Цель исследования: изучение и сравнительная характеристика селективного действия экзогенного и эндогенного гепарина на токсические, седа-тивные, гиподинамические, антиноцицептивные и биохимические показатели пчелиного яда, этанола и фармацевтических препаратов, используемых для наркоза.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние гепарина на токсическое, седативное, гиподинамиче-ское действие пчелиного яда, этанола, аминазина, димедрола и дроперидола.

2. Исследовать влияние гепарина на антиноцицептивные свойства пчелиного яда, дроперидола, фентанила и аминазана.

3. Провести сравнительный анализ интрафеморального и интрапорталь-ного введений пчелиного яда и этанола в условиях гипер- и гипогепарине-мии.

4. Провести оценку эффективности внутривенного и внутриартериально-го введений пчелиного яда и этанола.

5. Исследовать активность аминотрансфераз при действии гепарина, пчелиного яда и этанола, а также их совместного введения.

6. Изучить особенности изменения оптической плотности и спектров поглощения в УФ области смеси гепарина с пчелиным ядом, мелиттином, фос-фолипазой А2, дроперидолом, фентанилом, оксибутиратом натрия (ГОМК), аминазином, димедролом.

Научная новизна работы. Впервые проведена комплексная оценка селективного действия гепарина на токсические, седативные, гиподинамиче-ские, антиноцицептивные свойства пчелиного яда и наркотических средств. Установлено, что экзогенный гепарин снижает токсические свойства пчелиного яда, этанола, аминазина, снижает продолжительность сна, вызванного этанолом, аминазином, оксибутиратом натрия, снижает гиподинамическое действие этанола и аминазина, снижает антиноцицептивные свойства пчелиного яда, дроперидола и аминазина. Гепарин не влияет на седативные и анальгетические свойства димедрола и фентанила.

Показано, что токсические свойства пчелиного яда и этанола снижаются при введении в портальную вену по сравнению с внутрифеморальной с инъекцией. Кроме того, внутриартериальное введение пчелиного яда и этанола менее эффективно с точки зрения интоксикации, чем внутривенная инъекция.

Впервые установлено, что экзогенный гепарин в зависимости от дозы разнонаправленно влияет на активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (AcAT). В дозе 50 МЕ/кг он снижает активность АлАТ и АсАТ, а в высоких дозах (3000 - 5000 МЕ/кг) - достоверно повышает. Пчелиный яд и этанол повышают активность АлАТ и АсАТ в периферической крови крыс. Пчелиный яд на фоне действия гепарина потенцирует активность АлАТ и АсАТ. Этанол в зависимости от дозы и способа введения с гепарином увеличивает или уменьшает активность АлАТ и АсАТ относительно контрольных величин.

Впервые in vitro, с помощью методов фотоэлектроколориметрии и регистрации спектров поглощения в УФ области, установлено, что пчелиный яд, мелиттин, этанол, дроперидол, оксибутират натрия, аминазин взаимодействуют с гепарином в стехиометрических весовых соотношениях, индивидуальных для каждого из исследуемых веществ. Фентанил, димедрол и фосфо-липаза А2 с гепарином не взаимодействуют.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные данные о модифицирующем действии гепарина на эффекты пчелиного яда и наркотических средств в значительной мере расширяют представления о роли эндогенного гепарина в реализации детоксицирующей функции организма.

Фундаментальное значение для понимания процессов гомеостаза имеют исследования эндогенных регуляторов, к которым относится гепарин, обладающих возможностями взаимодействия с широким кругом как метаболических, так и экзогенных соединений.

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры физиологии и биохимии человека и животных Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского и используются при чтении спецкурса «Неспецифическая регуляция функций»

Положения, выносимые на защиту:

1. Гепарин снижает токсические, седативные, гиподинамические и анти-ноцицептивные свойства пчелиного яда, этанола, аминазина, оксибутирата натрия, дроперидола. Гепарин не влияет на седативные и анальгетические свойства димедрола и фентанила.

2. Протамин сульфат потенцирует токсические, седативные, гиподинамические и антиноцицептивные свойства пчелиного яда, этанола, аминазина, оксибутирата натрия, дроперидола. Протамин сульфат не влияет на седативные и анальгетические свойства димедрола и фентанила.

3. Интрапортальное и внутриартериальное введение пчелиного яда и этанола менее эффективно, чем интрафеморальное введение.

4. Гепарин в низких дозах (50 МЕ/кг) снижает активность АлАТ и АсАТ, а в высоких дозах понижает активность АлАТ и АсАТ. Пчелиный яд и этанол на фоне действия гепарина в зависимости от дозы и способа введения увеличивают или уменьшают активность АлАТ и АсАТ.

5. Гепарин изменяет оптическую плотность и спектры поглощения в УФ области растворов пчелиного яда, мелиттина, этанола, аминазина, дропери-дола, оксибутирата натрия. Гепарин не влияет на оптическую плотность и спектры поглощения в УФ области растворов фосфолипазы А2, димедрола и фентанила.

Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены: на научно-производственной конференции «Апитерапия сегодня» (Рыбное, 2006), на XIV Всероссийской конференции «Успехи апитерапии» (Рыбное 2009), на III Всероссийском с международным участием конгрессе студентов и аспирантов-биологов «Симбиоз-Россия 2010» (Н. Новгород, 2010), на Международной конференции «Пчеловодство - XXI век» (Москва,

2010), на 16 Всероссийской конференции «Успехи апитерапии» (Ярославль,

2011).

По материалам диссертации опубликовано 12 научных статей, 6 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 169 страницах и состоит из введения, 2 глав обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, выводов, библиографического указателя, приложения. Список цитируемой литературы содержит 272 источника, из которых 132 на русском и 140 на иностранных языках. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 41 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Слободянюк, Владимир Сергеевич

выводы

1. Экзоге нный гепарин снижает токсические свойства пчелиного яда, этанола, аминазина, но не снижает токсических свойств димедрола. Гепарин снижает продолжительность наркотического сна, вызванного этанолом, аминазином и оксибутиратом натрия. Гепарин снижает гиподинамическое действие дроперидола и этанола. Предварительное введение протамин сульфата увеличивает токсичность, увеличивает продолжительность сна, увеличивает показатели гиподинамии исследуемых веществ.

2. Гепарин снижает латентный период реакции отведения хвоста при введении пчелиного яда, дроперидола и аминазина и увеличивает ЛП РОХ при введении фентанила. Предварительное введение гепарина увеличивает латентный период реакции облизывания лап при введении пчелиного яда, дроперидола и фентанила.

3. Токсические свойства пчелиного яда и этанола в значительной мере снижаются при введении в воротную вену печени по сравнению с инъекцией в бедренную вену. Пчелиный яд и этанол при введении в хвостовую артерию крыс в меньшей степени проявляют свои токсические свойства, чем при введении в бедренную вену. Экзогенный гепарин усиливает антидотное действие печени, а протамин сульфат снижает детоксицирующую функцию печени.

4. Экзогенный гепарин в дозе 50 МЕ/кг снижает активность аланинами-нотрансферазы (АлAT) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), в дозе 5000 МЕ/кг максимально повышает активность Ал AT, в дозе 3000 МЕ/кг максимально повышает активность АсАТ. Пчелиный яд и этанол повышают активность АлАТ и АсАТ в периферической крови крыс. Пчелиный яд на фоне действия гепарина потенцирует активность АлАТ и АсАТ. Этанол в зависимости от дозы и способа введения с гепарином увеличивает или уменьшает активность АлАТ и АсАТ относительно контрольных величин.

5. В экспериментах in vitro, используя метод фотоэлектроколориметрии и анализа спектров поглощения в УФ области, показано взаимодействие исследуемых веществ в стехиометрических отношениях. Максимальный пик светопоглощения регистрируется при соотношении пчелиный яд-гепарин 1:0,3, мелиттин-гепарин 1:0,5, этанол-гепарин 20:1, дроперидол-гепарин 1:3, оксибутират нария-гепарин 1:3, аминазин 2,5:1, протамин сульфат-гепарин 1:1. Фентанил и димедрол с гепарином не взаимодействуют.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Слободянюк, Владимир Сергеевич, 2011 год

1. Абсава Г.Н., Маркин В.А. О влиянии нейролептических веществ на кортико-ретикулярную систему головного мозга //Фармакология и токсикология, 1973, т. 36, вып. 6. С. 653-657.

2. Ажуцкий Д.Г., Ажуцкий Г.Ю., Борисенко С.Н. Взаимодействие ме-литтина пчелиного яда с альбумином крови человека //Укр. биохим. журн. -1995. Т. 67, №4.-С. 54-62.

3. Акименко М.А. и др. Изучение церебральных нарушений у больных аффективными психозами методом компьютерной томографии // Социальная и клиническая психиатрия. 1994. - Т. 3, № 3. - С. 6-13.

4. Алиев H.A. Нейроэндокринная регуляция иммуногенеза при алкоголизации // Проблемы эндокринологии, 1988. Т. 34, № 2. С. 29-32.

5. Артемов Н.М. Пчелиный яд. М.: АН СССР, 1947. 180с.

6. Артемов Н.М. Пчелиный яд как продукт пчеловодства // XX Юбилейный Международный конгресс по пчеловодству. М., 1965. - С.211-219.

7. Артемов Н.М. Факторы распространения пчелиного яда // Механизмы действия биологически активных веществ. Ученые зап. Горьк. ун-та, 1970. Вып. 101 С. 197-204.

8. Артемов Н.М., Зевеке A.B. Физиологический анализ гипотензивного действия пчелиного яда //Яды пчел и змей в биол. и мед. Горький, 1967. вып. 82. - С. 25-47.

9. Ашмарин И.П., Ляпина Л.А., Пасторова В.Е. Модуляция гемостатиче-ских реакций in vitro и in vivo представителями семейств регуляторных пептидов // Вестник РАМН, 1996, №6. С. 50-57.

10. Бабаев М.А., Ерёменко A.A., Винницкий Л.И., Бунятян К.А. Причины возникновения полиорганной недостаточности при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения // Общая реаниматология, 2010. Т.6, № 3. С. 56-60.

11. Бажутина Г.А., Романова Е.Б., Суслова H.A. Влияние мелиттина на морфологический состав крови // Механизмы действия зоотоксинов. Горький, 1976. С. 76-80.

12. Байдан Л.В., Жолос A.B. Апамин высокоспецифический и эффективный блокатор некоторых кальцийзависимых калиевых проводимостей // Нейрофизиология. 1988. №6. - С. 833-846.

13. Бакарева Ю.А., Надирадзе 3.3., Доманский A.B. Влияние методики анестезии на течение послеоперационного периода у детей, оперированных с искусственным кровообращением // Общая реаниматология, 2009. Т.5, № 2. -С. 76-83.

14. Батова P.C., Лаздынып A.A., Петерсоне Э.Ю. Влияние некоторых факторов на анализ фосфолипазы А пчелиного яда // Фармация / Рижский мед. ин-т. 1986. - С.74-78.

15. Башков Г.В., Калишевская Т.М., Голубева М.Г., Соловьева М.Е. Низкомолекулярные гепарины: механизм действия, фармакология и клиническое применение// Эксперим. и клин, фармакол. 1993. Т. 56, № 4. С. 66-76.

16. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., Медгиз ., 1963. 152 с.

17. Бенькович Б.И. Психофармакологические препараты и нервная система. Ростов-на-Дону: Феникс, 2000. 512 с.

18. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1983. 749 с.

19. Бородин Ю.С., Усатенко М.С. Белки головного мозга при алкоголизме // Фармакология экспериментального алкоголизма. М.: Медицина, 1982 С. 74-79.

20. Брагин, Е. О. Нейрохимические механизмы регуляции болевой чувствительности. М.: Изд-во УДН, 1991 - 248 с.

21. Бунятян A.A. Руководство по анестезиологии. М.: Медицина, 1994. -656 с.

22. Буров Ю.В., Ведерникова H.H. Нейрохимия и физиология алкоголизма. М.: Медицина, 1985. 232 с.

23. Василенко C.B., Колесников H.H., Комисаренко C.B. Иммуно-химический анализ нейротоксина апамина и его производных // Докл. АНСССР. 1981. - 257, №1. - С. 245-247.

24. Военнов О.В., Бояринов Г.А. Комбинированная нейролептанальгезия при острой ишемической болезни сердца // Общая реаниматология, 2006; № 2 (2). С. 67-72.

25. Гацура В. В. Методы первичного фармакологического исследования Б AB. M, 1974.-144 с.

26. Гершон Э.С., Ридер P.O. Важнейшие психические расстройства и мозг // В мире науки, 1992. С. 83-90.

27. Гиноян Р.В., Хомутов А.Е., Лушникова О.В. Продукты пчеловодства и апитерапия. Н. Новгород: Изд-во ННГУ, 2008. - 648 с.

28. Гичев Ю. П., Гусева Э. О. Сравнительная оценка биотрансформационной и фармакокинетической активности печени у жителей тропиков и средних широт при адаптации в Заполярье // Физиология человека, 1998. Т. 24, №6. С. 103-107.

29. Гланц Стентон. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.: Практика, 1999. - 459 с.

30. Грек О. Р., Гичев Ю. П., Гусева Э. О., Шарапов В. И. Биотрансформация ксенобиотиков в печени при холодовом воздействии у крыс с различной устойчивостью к гипоксии // Бюлл. эксп. биол. и мед., 1998. Т. 126, № 12. С.631-633.

31. Григорьев Ю.А. К механизму действия гепарина на ферментативный профиль клеток в культуре ткани и в условиях изолированного органа// Вопр. физиол. и патол. гепарина. 1965. № 11. С. 42-43.

32. Грицюк А.И. Клиническое применение гепарина. Киев: Украина, 1981.-206 с.

33. Громов Л.А. Нейропептиды. Киев: Здоровье, 1992. 248с.

34. Громова И.А., Молотковский Ю.Г., Бергельсон Л.Д. Изучение взаимодействия мелиттина с многокомпонентными смесями с помощью липидспецифических флуоресцентных зондов // Биологические мембраны. 1990. -№9.-С. 986-1000.

35. Гущин И.С., Мирошников А.И., Мартынов В.И. Особенности гиста-минвысвобождающего действия МСД-пептида из яда пчел // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1977. - №7. - С. 78-80.

36. Дарбинян Т.М. Нейролептаналгезия. М.: Медицина, 1973. - 375 с.

37. Дарбинян Т.М, Тверской А.Л., Натансон М.Г. Премедикация, наркоз и дыхание. М.: Медицина, 1973. 375 с.

38. Демченко А.Н., Костржевская Е.Г. Мелиттин: структура, свойства, взаимодействие с мембраной // Укр. биохим. журн., 1986. Т. 58, № 5. С. 7490.

39. Дмитриева Т.Б. и др. Депрессивные синдромы при психопатиях (клинические, психологические и нейрохимические аспекты) // Социальная и клиническая психиатрия, 1994. Т. 3, № 3. С. 13-20.

40. Долгих В.Т., Меерсон Ф.А. Применение гамма-оксибутирата натрия для предупреждения повреждения сердца при острой смертельной кровопо-тере // Анестезиология и реаниматология, 1982, вып. 5. С. 71-74.

41. Дубинина Е.В., Надирова Т.Я. Влияние гепарина на АТФ-азную систему митохондрий белых мышц кролика // Бюлл. эксперим. биол. и мед., 1973. Т. 76, № 11.-С. 62-64.

42. Ердикян К.А., Трапков В.А. Гликозаминогликаны: взаимодействие с биомолекулами и их функциональная роль// Изв. АН СССР. Сер. биол., 1988. № 5. С. 650-665.

43. Зайцев C.B., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейро-пептид-морфиновые рецепторы. М.: МГУ, 1993. 256с.

44. Звонкова М.Б., Кузнецова Е.И. Влияние гепарина на инактивацию пчелиного яда протеолитическими ферментами // Вестник РГМУ, 2001. № 2 (17).-С. 137.

45. Зильбер А.П. Клиническая физиология в анестезиологии и реаниматологии. М.: Медицина, 1984. 480 с.

46. Зиматкин С.М. Метаболизм этанола в мозге // Нейрохимия, 1995. Т. 12, вып. 1.-С. 19-26.

47. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. Медикаментозные осложнения. СПб: Изд-во Питер, 2001. 448 с.

48. Зупанец И.А., Бездетко Н.В., Деримедведь J1.B. Фармацевтическая опека: клинико-фармацевтические аспекты применения алкоголя в медицине // Журн. Провизор, 2003. № 4. С. 12-17.

49. Исаева И.В., Ковалева C.B., Патрики Е.В., Сеничева H.A., Плетень А.П., Прохоров Б.С., Плохой В.И. Физико-химические свойства и антигепариновая активность протаминов лососевых и осетровых рыб // Химикофар-макоцевтич. журн., 1989. № 6. С. 686-691.

50. Калинина Т. Е. О действии ядов пчел и других перепончатокрылых на морфологический состав крови // Пчелы в сельском хоз-ве. Горький, 1962. С. 245-248.

51. Каркищенко H.H. Психоунитропизм лекарственных средств. М.: Медицина, 1993.-208 с.

52. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимические исследования в клинике.- Элиста: АЛЛ «Джангар», 2001. 216с.

53. Кондашевская М.В. Тучные клетки и гепарин ключевые звенья в адаптивных и патологических процессах // Вестник РАМН, 2010. № 6. - С. 49-54.

54. Кондашевская М.В., Кудрин B.C., Клодт П.М. Новые аспекты действия гепарина// Бюлл. эксперим. биол. и мед., 2000. Т. 130, № 12. С. 613-616.

55. Костюченко А.П., Дьяченко П.К. Внутривенный наркоз и антинаркотики. Спб., 1998.-240с.

56. Кочкина В.М. Аспартатаминотрансфераза. Белки и пептиды М.: Медицина, 1995. Т. 1.-С. 102-109.

57. Крафт Т.М., Аптон П.М. Ключевые вопросы по анестезиологии. М.: Мир, 1997.-132с.

58. Крылов В.Н. Пчелиный яд. Н.Новгород: ННГУ, 1995. - 223с.

59. Кудряшов Б. А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. М.: Медицина, 1975. 488 с.

60. Кудряшов Б.А., Шапиро Ф.Б., Ульянов A.M. Гормональная обусловленность начальных этапов клиренса гепарина при иммобилизационном стрессе у крыс// Физиол. журн. СССР. 1982. № 11. С. 1531-1536.

61. Кузин М.И., Ефимова Н.В., Осипова H.A. Нейролептаналгезия в хирургии. М.: Медицина, 1976. 314 с.

62. Куликов В.Ю., Казначеев В.П., Колосова Н.Г. Влияние гепарина на реакции перекисного окисления липидов эритроцитов и их устойчивость // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1976. № 9. С. 1086-1088.

63. Лабори А. Метаболические и фармакологические основы нейрофизиологии. М.: Мир, 1974.-168с.

64. Лакин K.M., Овнатанова М.С. Исследование действия на агрегацию эритроцитов средств, применяемых в терапии тромботических геморрагических состояний// Кардиология. 1977. № 5. С. 79-83.

65. Лианг Ж.Ф., Жен Л., Чанг Л.Ч., Янг B.C. Низкомолекулярный прота-мин как малотоксичный антагонист гепарина//'Биохимия. 2003. Т. 68, № 1. -С. 139-144.

66. Лукашин Б. П. Роль гепарина в повышении неспецифической резистентности организма // Патофизиология и эксперим. терапия, 1982. № 5. С. 81-87.

67. Лукашин Б.П., Софронов Г.А. Радиозащитное действие цистамина и гепарина в опытах на мышах с различной резистентностью// Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1996. Т. 121, № 5. С. 544-546.

68. Ляпина Л. А. Физиологические функции гепарина // Успехи современной биологии, 1987. Т. 103, вып. 1. С. 66-80.

69. Ляпина Л.А., Азиева Л.Д. Ингибиторы гепарина и их физиологическое действие// Успехи соврем, биол. 1989. Т. 109, вып. 2. С. 224-237.

70. Ляпина Л. А., Аммосова Я. М. Комплексообразование гепарина с ингибитором неферментативного фибринолиза, выделенным из ткани селезенки // Вопр. мед. химии, 1987. Т. 33, вып. 3. С. 88 -91.

71. Ляпина Л. А., Пасторова В. Е., Зиадетдинова Г. А. Комплекс гепарина с метионином и его противосвертывающий эффект // Вестник Московск. ун-та. Сер. 16. Биология. 1999. № 2. С. 3-6.

72. Макарова В.Г. Действие гепарина на углеводный обмен тканей крыс в норме и при высокой гипоксии// Научные труды Рязанского мед. института. 1972. Т. 43.-С. 98-100.

73. Макарова В.Г. Влияние гепарина на ферментные процессы в сердце и печени животных разных возрастов// Фармакол. и токсикол., 1977. Т. 40, № 1. С. 36-40.

74. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: ООО «Новая волна», 2002. - 540 с.

75. Машковский М.Д., Либерман С.С., Полежаева А.И. К фармакологии аминазина // Формакология и токсикология, 1965. Т. 18, № 1. С. 14-16.

76. Мирошников А.И. Механизм молекулярного действия экзогенных фосфолипаз А2 //Биомембраны. Рига, 1982. С. 152-166.

77. Мишнев О. Д., Щеголев А. И., Яволов С. П., Карпова В. В., Лысова Н. Л. Количественное изучение активности дегидрогеназ гепатоцитов при массивной эмболии легочных артерий // Бюлл. эксп. биол. и мед., 1999. Т. 127, № 6. С. 635-637.

78. Монахов К.К., Бочкарёв В.К., Панюшкина С.В. Идентификация нейролептиков при помощи характеристик пространственной организации ЭЭГ // Фармакология и токсикология, 1986. № 3. С. 27-30.

79. Морган Дж. Э., Мэгид С.М. Клиническая анестезиология: книга. СПб.: Изд-во БИНОМ-Невский Диалект, 2001.-396 с.

80. Никандров В. Н., Вотяков В. И., Наумович С. А., Воробьева Г. В., Цыманович С. Г., Янковская Г. С. Исследование образования комплексов стрептокиназы и гепарина и их свойств // Вопр. мед. химии, 1987. Т. 33, вып. 2. С. 54-58.

81. Никольская К.А., Кондашевская М.В. Психостимулирующие эффекты высокомолекулярного гепарина при внутрибрюшинном введении крысам линии Вистар// Журн. высш. нерв, деят., 2001. Т. 51, № 2. С. 213-219.

82. Овчинников Ю.А. Природные токсины в изучении молекулярных основ нервной проводимости // Фундаментальные науки медицине. М.: Наука, 1980.-С. 60-69.

83. Орлов Б.Н., Гелашвили Д.Б. Зоотоксинология. М.: Высшая школа, 1985.-280с.

84. Осипова H.A. Оценка эффекта наркотических, анальгетических и психотропных средств в клинической анестезиологии. Л.: Медицина, 1988.-250с.

85. Островский Ю.М., Сатановская В.И., Островский С.Ю., Селевич М.И., Лелевич В.В. Метаболические педпосылки и последствия потребления алкоголя. Минск: Наука и техника, 1988. 263с.

86. Островский Ю.С., Горенштейн Б.И., Доста Г.А., Караедова Л.М., Нефёдов Л.И. Свободные аминокислоты печени и особенности обмена аминокислот печени и мозга при введении циамида крысам // Фармакология и токсикология, 1990. Т. 53, № 4. С. 63-65.

87. Островский Ю.М., Островский С.Ю. Аминокислоты в патогенезе, диагностике и лечении алкоголизма. Минск: Наука и техника, 1995. 280с.

88. Островский Ю.М., Сатановская В.И., Садовник М.Н. Биологический компонент в генезисе алкоголизма. Минск: Наука и техника, 1986. 95с.

89. Панченко Л.Ф., Гильмиярова Ф.Н., Кузнецов Г.П. и др. Особенности фонда интермедиатов углеводно-липидного обмена в крови при алкогольной интоксикации // Гематология и трансфузиология, 1987. № 8. С. 37-40.

90. Парин, С. Б. Механизмы воздействия зоотоксинов на антиноцицеп-тивную систему // Механизмы действия зоотоксинов: Межвуз. сб. Горький: ГГУ, 1983.-С. 17-20.

91. Панфилов A.B., Кузнецов П.Е., Назаров Г.В. Моделирование фармакологического действия опиатов //Химия для медицины и ветеринарии: Сб. научн. трудов. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1998. - С. 144-146.

92. Пахомова М.Е., Хомутов А.Е. Пролонгирование антиноцицептивно-го действия дроперидола в присутствии антагонистов гепарина // Тезисы докл. XVIII съезда физиологического общества им. И.П.Павлова. Казань, 2001.-С. 399-400.

93. Петрищев H.H., Гавришева H.A., Дубина М.В. Влияние гепарина на проницаемость сосудов кожи крыс при гипобарической гипоксии// Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1994. Т. 80, № 5. С. 41-45.

94. Пигулевский C.B. Ядовитые животные. Л.: Медицина, 1975. 375с.

95. Подымова С. Д. Болезни печени. М., 1984. 479 с.

96. Пурсанов К.А., Хомутов А.Е., Бутылин А.Г. Влияние гепарина на ан-тиноцицептивные свойства окситоцина // Медицинский альманах, 2009. № 4(9).-С. 198-200.

97. Рахимова М.М., Горбатая О.Н., Пенькова Л.П. Изменение фосфоли-пидного состава мембран митохондрий печени крыс при введении им этанола // Вопросы медицинской химии, 1987. Т. 33, № 2. С. 417-422.

98. Сатановская В.И. Система обмена этанола и ацетальдегида печени крыс при развитии толерантности к этанолу// Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1990. Т. 24, № 2. С. 244-252.

99. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Волгоград, 1999. 640 с.

100. Сергеева Л.И. Влияние пчелиного яда на ганглии вегетативной нервной системы // Механизмы действия биологически активных веществ. Ученые зап. Горьк. ун-та, 1970. Вып. 101. С. 95-104.

101. Сергеева Л.И., Хомутов А.Е., Михайлова Н.Л. О торможении гепарином ганглиоблокирующего и кардиотоксического действия яда среднеазиатской кобры // Научн. докл. высш. школы. Биологические науки, 1974. № 8. С. 36-40.

102. Сергиенко В. И. Физико-химические методы детоксикации организма. // Физико-химическая медицина: проблемы атеросклероза, детоксикации и иммунокоррекции. М., 1991. С. 18-33.

103. Синицин Л.Н. О влиянии нейротропных средств на афферентные и эфферентные системы. Автореф. дисс.доктора мед. наук. -М., 1974.-30с.

104. Синицин Л.Н., Беляков В.А. К вопросу о механизмах гипертензии при оперативных вмешательствах на фоне наркоза оксибутиратом натрия //Вестник хирургии, 1977, Т.118, вып.4. С.110-114.

105. Титов В.Н., Пицин Д.Г. О патогенезе гиперлипопротеидемии у крыс после введения этанола // Вопросы медицинской химии, 1972. Т. 24, № 2. С. 244-252.

106. Ульянов A.M., Ляпина Л.А. Современные данные о гепарине и его биохимических свойствах// Успехи соврем, биол., 1977. Т. 83, № 1. С. 69-85.

107. Умарова Б.А., Шапиро Ф.Б., Коган А.Е., Кулиева C.B., Струкова С.М. Участие тромбина в активации секреции гепарина тучными клетками при иммобилизационном стрессе у крыс// Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1997. Т. 123, №2. С. 143-145.

108. Умарова Б.А., Шапиро Ф.Б., Струкова С.М. Роль катехоламинов в стимуляции секреции гепарина тучными клетками крысы в условиях in vivo// Росс, физиол. журн. 1993. № 4. С. 11-16.

109. Умарова Б.А., Шапиро Ф.Б., Струкова С.М. Участие гепарина тучных клеток в физиологических реакциях организма// Вестн. Моск. ун-та. Сер. биол. 1994. №3.-С. 18-24.

110. Хомутов А.Е. Действие пчелиного яда на синаптические структуры вегетативных ганглиев // Материалы 7-го Всероссийского съезда неврологов. Н.Новгород, 1995. С.453-455.

111. Хомутов А.Е., Звонкова М.Б., Пурсанов К.А., Перепелюк З.В., Бу-тылин А.Г. Молекулярное взаимодействие гепарина с пчелиным ядом // Вестник ННГУ, 2009. № 6. С. 106-112.

112. Хомутов А.Е., Орлов Б.Н. Физиологическая роль гепарина. Горький: Изд-во ГГУ, 1987. 77 с.

113. Хомутов А.Е., Пурсанов К.А., Калашникова JI.M. Пчелы, пчелиный яд, апитоксинотерапия. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2006. - 380с.

114. Хомутов А.Е., Пурсанов К.А. Биологические и клинические основы апитерапии. Н. Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2011. 400 с.

115. Хомутов А.Е., Ягин В.В., Гаранин A.B. Влияние гепарина и прота-мин сульфата на термоадаптивные свойства пчелиного яда //Экологические аспекты производства, переработки и использования продуктов пчеловодства. Рыбное, 2005.-С. 156-164.

116. Чазов Е.И., Лакин K.M. Антикоагулянты и фибринолитические средства. М.: Медицина, 1977. 312 с.

117. Чиченков, О. Н., Немировский А.Ю. Действие дроперидола, аминазина и диазепама на анальгетическую активность лей-энкефалина //Фармакол. и токсикол. 1979. - Т.42, № 2. - С. 117-120.

118. Шапиро A.M., Вальцева И.А., Бажутина Г.А. Действие пчелиного яда на некоторые показатели крови // Мех. действ, зоотоксинов. Горький,1976.-С. 80-84.

119. Шапиро Ф.Б., Умарова Б.А., Дугин Т.Н., Струкова С.М. Влияние экзогенного гепарина на секреторный статус тучных клеток крысы при иммо-билизационном стрессе// Физиол. журн. 1991. Т. 37, № 5. С. 11-16.

120. Шапиро Ф.Б., Умарова Б.А., Струкова С.М. Гормональная регуляция секреции гепарина тучными клетками крыс при стрессорных воздействиях// Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1998. Т. 84, № 5-6. С. 469-473.

121. Шапиро Ф.Б., Умарова Б.А., Струкова С.М. Роль адренокортико-тропного гормона в активации секреции гепарина тучными клетками при стрессорных воздействиях// Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1995. Т. 70, № 10. -С. 349-351.

122. Шилова, О. П., Парин С.Б. Сравнительный анализ антиноцицептив-ного действия некоторых зоотоксинов //Вестник ННГУ им. Лобачевского Сб. научных трудов аспирантов. Н. Новгород, 1995. С. 9-12.

123. Шифрин Г.А., Шноль В.Я., Хижняк A.A. Зависимость концентрации оксибутирата натрия в крови от его дозы //Анестезиология и реаниматология,1977, вып.1. С.60-62.

124. Шкендеров С., Иванов Ц. Пчелиные продукты. София: Земиздат, 1985.-280с.

125. Шольц К.Ф., Резник Г.И., Соловьева Н.А. и др. Действие мелиттина и его тетраацетильного производного на митохондрии печени крыс // Биохимия. 1980. - Т. 45, вып. 10. - С. 1840-1849.

126. Шурин С.П. О роли гепарина в обменно-ферментативных процессах в клетке// Вопр. физиол. и патол. гепарина. Материалы симпозиума. Новосибирск: Наука, 1965. С. 13-38.

127. Шушпанова Т.В. Свойства бензодиазепиновых рецепторов коры головного мозга крыс с разной степенью предпочтения к этанолу // Журнал невропатологии и психиатрии им. Корсакова, 1989. Т. 89, вып. 2. С. 122-124.

128. Юшков Б.Г., Попов Г.К., Северин М.В. Гликопротеиды и гемопоэз. Екатеринбург: Изд-во УрГМИ, 1994. 127 с.

129. Alder G.M., Arnold W.M., Bashford C.L. et al. Divalent cation-sensitive pores formed by natural and synthetic melittin and by Triton X-100 // Biochim. Biophys. Acta.,1991.V. 1061, N. 1.-P. 111-120.

130. Aragon C.M., Pesold C.N., Amit Z. Ethanol-induced motor activity in normal and acatalasemic mice // Alcohol., 1992. V. 9, N. 3. P. 207-211.

131. Azhitskii D.G., Azhitskii G.I., Borisenko S.N. Interaction between bee venom melittin and human blood albumin //Ukr. Biokhiv. Zh., 1995. V. 67, N. 4. -P. 64-67.

132. Bachmann K. A. Cytochrome P450 isoforms: Clinical significance and methods for their assessment in vivo // G. ital. chim. clin. 1994. 19, № 2. P. 7596.

133. Banks B. et al. Some peripheral activities of Apamin // Toxicon., 1979. V. 17, N 1. P. 4.

134. Barr C.S., Newman Т.К., Becker M.L. Serotonin transporter gene variation is associated with alcohol sensitivity in rhesus macaques exposed to early-life stress// Alcohol Clin. Exp. Res. 2003. № 27. P. 812-817.

135. Bergen A.W., Kokoszka J., Peterson R. et al. Mu opioid receptor gene variants: lack of association with alcohol dependence // Mol/ Psychiatry., 1997. V. 2, N. 6. P. 490-494.

136. Bergmann H. Die Neuroleptanalgesie //Wien. Klin. Wscher., 1964, Bol.76. S. 969-974.

137. Berthou F., Goasduff Т., Dreaho Y., Menez J. F. Caffeine increases its own metabolism through cytochrome P450 1A induction in rats // Life Sci., 1995. V. 57, № 6. P. 541-549.

138. Bian R., Tian K., Yang R. Fractionation of bee venom by chromatography and its anticoagulantaction //J. Toxin. Rev., 1990. V. 9, N 1. P. 63-67.

139. Bkaily G. et al. Apamin, a highly pjtent blocker of the TTX-and Vn2(+)-insensitive fast transient Na+current in voung embryonic heart //J. Vol. Cell. Car-liol., 1991. V. 23, N. l.-P. 25-39.

140. Blednov Y.A., Cravatt B.F., Boehn S.L. Role of endocannabinoids in alcohol consumption and intoxication: studies of mice lacking fatty acid amide hydrolase//Neuropsychopharmacology. 2007. № 32. P. 1570-1582.

141. Borgheses C.M., Ali D.N., Bleck V. Acetylcholine and alcohol sensitivity of neuronal nicotinic acetylcholine receptors: mutations in transmembrane domains// Alcohol Clin. Exp. Res. 2002. № 26. P. 1764-1772.

142. Breithaupt H., Habermann E. Mastzelldegranulierendes Peptid (MSD-peptid) ans Bienengift: Isolierung, biochemische und pharmakologische Eigeschaf-ten // Arch. Pharmacol., 1968. V. 261, N5. S. 252-258.

143. Chen C.C., Lin-Shiau S.Y. Mode of inhibitory action of melittin on Na+-K+-ATPase activity of the rat synaptic membrane // Biochem. Pharmacol., 1985. V. 34, N. 13.-2335-2341.

144. Chen S.Y., Van der Meer B. Fluorescence studies of heparin dynamics and activities on biomimetic membranes// Biophys. J. 1994. V. 66, № 2, Pt. 2. P. 126-132.

145. Comte M., Maulet Y., Cox J.A. Ca -dependent high-affinity complex formation between calmodulin and melittin // Biochem. J., 1983. V. 209, N. 1. P. 269-272.

146. Coombe D.R., Kett W.C. Heparan sulfate-protein interactions: therapeutic potential through structure-function insights// Cell. Mol. Life Sei. 2005. V. 62, №4. P. 410-424.

147. Cuppoletti J., Abbott A.J. Interaction of melittin with the Na+- K+-ATPase: evidence for a melittin-induced conformational change // Arch. Biochem. Biophys. 1990. V. 283, N. 2. P. 249-257.

148. Cuppoletti J., Blumental K.M., Malinowska D.H. Melittin inhibition of the gastric ATPase and photoaffinity labeling with azidosa licylyl // Arch. Biochem. Biophys., 1989. V. 275, N. 1. P. 263-270.

149. Dan Phyllis J. et al. Inhibition of type I and type II phospholipase A2 by phosphatidyl-ethanolamine linked to polimeric carries //Biochemistry., 1998. V. 37,N17. -P. 6199-6204.

150. De Bony I., Dufoureg I., Clin B. Lipid-protein interactions: NMR-study of melittin and its binding to lisophosphatidylcholine // Ibid., 1978. V. 510, N 1. -P. 75-86.

151. De Grado W.F., Musso G.F., Lieber M. et al. Kinetics and mechanism of hemolysis induced by melittin and by a synthetic melittin analogue // Biopgys. J., 1982. V. 37, N. l.-P 329-338.

152. Deshpande A.K., Koide S.S. In vitro induction of germinal vesicle breakdown in Xenopus laevis oocytes by melittin // Differentiation., 1982. V. 21, N. 2.-P. 127-132.

153. Edens R. E., Linhardt R. J., Bell C. S., Weiler J. M. Heparin and deriva-tized heparin inhibit zymozan and cobra venom factor activation of complement in serum // Immunopharmacology, 1994. V. 27, № 2. P. 145-153.

154. Ekman A.C., Vakkuri O., Vuolteenaho O., Leppaluoto J. Delayed proopiomelanocortin activation after ethanol intake in man // Alcohol. Clin. Exp. Res, 1994. V. 18, N. 5. P. 1226-1229.

155. Elbein A.D. Interactions of polynucleotides and other polyelectrolytes with enzymes and other proteins// Advan. Enzymol. 1974. V. 40. P. 29-64.

156. Fatjo F., Sancho-Bru P., Fernandez-Sola J. Up-regulation of myocardial L-type Ca2+ channel in chronic alcoholic subjects without cardiomyopathy// Alcohol Clin.Exp. Res. 2007. № 31. P. 1099-1105.

157. Feldberg W., Kellaway C. Liberation of histamine and its role in the symptomatology of bee venom poisoning // Austr. I. exp. Biol, and Med. Sci., 1937. V. 25,N4.-P. 461-489.

158. Flood P., Coates K.V. Droperidol inhibits (GABA (A) and neuronal nicotinic receptor activation // Anesthesiology, 2002. V. 96, N.4. P. 987-993.

159. Freitas F.A., Piccinato C.E., Cherri J., Marchesan W.G. Effects of pen-toxyfilline and heparin on reperfusion injury island skin flaps in rats exposed to tobacco//J. Surg. Res. 2010 V. 164, № 1. P. 139-45.

160. Gandhi N.S., Mancera R.L. Free energy calculations of glycosaminogly-can-protein interactions// Glycobiology. 2009. V. 19, № 10. P. 1103-1115.

161. Gemperle M. Einfluss von Droperidol auf Hirn- und Nierendurchblut-tung //Fort schritte der Neuroleptanalgesie. Springer, 1966, Bol.18. S.l 17.

162. Gevod V.S., Birdi K.S. Melittin and the 8-26 fragment. Differences in ionophoric properties as measured by monolayer method // Biophys. J., 1984. V. 45, N. 6.-P. 1079-1083.

163. Gill K., Menez J.F., Lucas D., Deitrich R.A. Enzymatic production of acetaldehyde from ethanol in rat brain tissue // Alcohol. Clin. Exp. Res, 1992. V. 16,N. 5.-P. 910-915.

164. Gori A.M., Pepe G., Attanasio M., Falciani M., Abbate R. Tissue factor reduction and tissue factor pathway inhibitor release after heparin administration// Thromb. Haemost. 1999. V. 81, № 4. P. 589-593.

165. Grip G., Svensson B.A., Gordf T.J. Histopathology and evaluation of potentiation of morphin-induced antinociception by intrathecal droperidol in the rat //Acta Anaesthesiol Scand., 1992. Vol. 36, N2. P. 145-152.

166. Guyton A.C., Hall J.E. Textbook of Medical Physiology. Philadelphia: Elsevier Saunders. 2006. 1152 p.

167. Haas E. On the mechanism of invasion. Antinvasin I and enzyme in plasma //1. Biol. Ceem., 1946. V. 163. P. 68-69.

168. Habermann E. Bee and Wasp venonis // Science., 1972. V., 177. P. 314-322.

169. Habermann E., Reaz K. Apamin: ein basischen zentral erregen des Poly-peptid aus Bienengift // Naturwiss., 1964. V. 51, N3. S. 61-75.

170. Hakala J.K., Oorni K., Ala-Korpela M., Kovanen P.T. Lipolytic modification of LDL by phospholipase A2 induces particle aggregation in the absence and fusion in the presence of heparin// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. V. 19, №5.-P. 1276-1283.

171. Heikkonen E., Ylikahri R., Roine R. et al. Effect of alcohol on exercise-induced changes in serum glucose and serum free fatty acids // Alcohol. Clin. Exp. Res, 1998. V. 22, N. 2. P. 437-443.

172. Heyer E.J., Flood P. Droperidol suppresses spontaneous electrical activity in neurons cultured from ventral midbrain // Brain Res., 2000. Vol. 863, N 1. -P. 20-24.

173. Henn C., Loffelholz K., Klein J. Stimulatory and inhibitory effects of ethanol on hippocampal acetylholine release // Naunyn. Schmitdtbergs Arch. Pharmacol. 1998. V. 357, N. 6. P. 640-647.

174. Holderness M.C., Chase P.T., Dripps R.D. Narcotic Analgesic and Buty-rophenole with Nitrous Oxide for Ceneral anesthesia //Anestesiol.,1963,V.24, N.3. P.336-340.

175. Hoffman R.W. Zur Analyse des Reflexgeschehens bei Blatta orientalis // Z. vergl. Physiol., 1933. №18. S. 740-796.

176. Itakura M., Iio T. Static and kinetic of calmodulin and melittin complex / M. Itakura, //J. Biochem, 1992. V. 112,N 2. P. 183-191.

177. Iwadate M., Asakura T., Williamson M.P. The structure of the melittin tetramer at different temperatures an NOE-based calculation with chemical shift refinement // Eur. J. Biochem., 1998. V. 257, N. 2. P. 479-487.

178. Jaques L.B. Heparins Anionik polyelectrolyte drugs// Pharmacol. Rev. 1980. V. 31, №2. -P. 99-166.

179. Jaques L.B. Physiology of heparin// Angeologie. 1983. V. 35, № 5. P. -145-154.

180. June H.L., Cason C.R., Cheatham G. et al. GABAA-benzodiazepine receptors in the striatum are involved in the sedation produced by a moderate, but not an intoxicating ethanol dose in outbred Wistar rats // Brain Res., 1998. V. 794, N. l.-P. 103-118.

181. Juwadi P. et al. Structure-activity studies of normal and retro pig cecro-pin-melittin hybrids //J. Ptpt. Res., 1999. V. 53, N 3. P. 244-251.

182. Kakuta Y. Crystal structure of the sulfotransferase domain of human heparan sulfate N-deacetylase/N-sulfotransferase// J. Biol. Chem. 1999. V. 274, № 16. P. 10673-10676.

183. Kalivas K., Volkow N. The neural basis of addiction: a pathology of motivation and choice//Am. J. Psychiatry. 2005. № 162. P. 1403-1413.

184. Katsu T. et al. Mechanism of cellular membrane damage induced by melittin and mastoparan // Jap. J. Med. Sci. and Biol., 1990. V. 43, N 6. P. 259-263.

185. Kind L.S., Allaway E. Enhanced IgE and IgG anti-melittin antibody formation induced by heparin-Melittin complexes in mice //Allergy., 1982. Vol. 37, N4.-P. 225-229.

186. Kinnunen A., Kinnunen T., Kaksonen M. N-syndecan and HB-GAM (heparin-binding growth-associated molecule) associate with early axonal tracts in the rat brain// Eur. J. Neurosci. 1998. V. 10, № 2. P. 635-648.

187. Kjellberg F., Tramer M. R. Pharmacological control of opioid-induced pruritus: a quantitative systematic review of randomized trials // Eur J Anaesthe-siol., 2001. Vol. 18, N 6. P. 346-357.

188. Koob G.F., Roberts A J., Schulteis G. et al. Neurocircuitry targets in ethanol reward dependence // Alcohol. Clin. Exp. Res, 1998. V. 22, N. 1. P. 3-9.

189. Koumi S., Sato R., Hayakawa H. Modulation of the delayed rectifier K+ current by apamin in guinea-pig heart // Eur. J. Pharmacol., 1994. V. 261, N. 2. -P. 213-216.

190. Krystal J., Staley J., Mason G. Gamma-aminobutyric acid type A receptors and alcoholism// Arch. Gen. Psychiatry. 2006. № 63. P. 957-968.

191. Krystev M. et al. Partial characterization of hyaluronidase bee venom // Toxicon, 1973. V. 26, N7. P. 917-918.

192. Laduron P. Dopamine receptorsA from an in vivo concept towards a molecular caracterization // Trends Pharmacol. Sci., 1980. V. 1. P. 471-476.

193. Larkin J.M., Oswald B., McNiven M.A. Ethanol-induced of nascent proteins in rat hepatocytes is accompanied by alreted distribution of the small GTP-binding protein rab 2 // J. Biol. Chem. 1996. V. 98, N. 9. P. 2146-2157.

194. Lever R., Page C.P. Novel drug opportunities for heparin// Nat. Rev. Drug Discov. 2002. V. 1, № 2. P. 140-148.

195. Lheureux P., Fontaine J., Askenasi R. Effect of flumazenil in a model of acute alcohol intoxication in rats// Hum. Exp. Toxicol. 1993. V. 12, № 2. P. 177180.

196. Liang A., Liu X., Du Y., Wang K., Lin B. Further characterization of the binding of heparin to granulocyte colony-stimulating factor: Importance of sulfate groups // Electrophoresis, 2008. V.149, N.2. P. 109-112.

197. Lichtman M.A., Beutler E., Kipps T.J. Williams Hematology. New York: McGraw Hill Medical. 2006. 1856 p.

198. Lin Y. H., Lee S. C., Chang P. Y., Rajan P. K., Sue S. C., Wu W. G. Heparin binding to cobra basic phospholipase A2 depends on heparin chain length and amino acid specificity // FEBS Lett., 1999. V. 453, № 3. P. 395-399.

199. Linhardt R.J. Heparin: structure and activity// J. Med. Chem. 2003. V. 46. P. 2551-2605.

200. Lipp H.-P., Schuler U. Die menschlichen Cytochrom-P450-Izoenzyme. Bedeutung ftie die Klinische Praxis // Arzneimittel-therapie. 1995. 13, № 9. P. 272-280.

201. Litorowicz A., Laudanska H., Kostrzewska A. The effects of heparin on intrauterine arteries of the human non-pregnant uterus: the action of clinically administered heparin// Ginecol. Pol. 1998. V. 69, № 10. P. 734-739.

202. Lobov G.I., Pan'kova M.N. Heparin inhibits contraction of smooth muscle cells in lymphatic vessels// Bull. Exp. Biol. Med. 2010. V. 149, № 1. P. 4-6.

203. Long W.F., Williamson F.B. Glycosaminoglycans and the control of cell surface proteinase activity// Med. Hypotheses. 1983. V. 11, № 3. P. 285-308.

204. Lowy P.H., L. Sarmiento, N.K. Mitchel Polipeptides minimine and me-littin frjv bee venom: effects on drosophila // Arch. Biochem. Biophys., 1971. V. 145, N 1. P. 338-343.

205. Lu S.G., Mey J. Inhibition of dopamine on WDR neurons of dorsal horn not antagonized by phetolamine and naloxone in rats // Sheng Li Xue Bao., 1992. Vol. 44,N4.-P. 362-369.

206. Madeira M.D., Paula-Barbosa M.M. Effects of alcohol on the synthesis and expression of hypothalamic peptides // Brain. Res. Bull. 1999. V. 48, N. l.P. 3-22.

207. Makita T., Shibata O., Tsujita T. Effects of intravenous anesthetics on phosphatidylinositol turnover in rat cerebral cortical prisms //Anesth Analg., 1994. Vol. 79, N 2. P. 252-256.

208. Manier M., Feuerstein C. //Neuroscience, 1991. Vol. 42, № 2. P. 427439

209. Mantle D., Falkous G., Peters T.J., Preedy V.R. Effect of ethanol and acetaldehyde on intracellular protease activities in human liver, brain and muscle tissues in vitro//Clin. Acta. 1999. V. 281, N. 1. P. 101-108.

210. Melo P. A., Ownby C. L. Ability of wedelolactone, heparin and para-bromophenacyl bromide to antagonize the myotoxic effects of two crotaline venoms and their PLA2 myotoxins // Toxicon, 1999. V. 37, № 1. P. 199-215.

211. Mikhailov D.M., Linhardt R.J., Mayo K.H. NMR solution conformation of heparin-derived hexasaccharide// Biochem. J. 1997. № 328. P. 51-61.

212. Mikhailov D.M., Mayo K.H., Vlahov I.R. NMR solution conformation of heparin-derived tetrasaccharide//Biochem. J. 1996. № 318. P.93-102.

213. Milos M., Schaer J.J., Comte M., Cox J.A. Microcalorimetric investigation of the interactions in the ternary complex calmodulin-calcium-melittin // J. Biol. Chem., 1987. V. 262, N. 6. P. 2746-2749.

214. Mishra-Gorur K., Castellot J.J. Jr. Haparin rapidly and selectively regulates protein tyrosine phosphorilation in vascular smooth muscle cells// J. Cell Physiol. 1999. V. 178, № 2. P. 205-215.

215. Mollay C., Kreit G.H. Berger Action of phospholipases on the cytoplasmic membrane of E. coly, stimulation by melittin //Biochem. Biophys. Acta, 1976. V. 426, N2. P. 317-324.

216. Moseley R. H., Dyke R. W. Organic cation transport by rat liver lyso-somes // Amer. J. Physiol, 1995. V. 268, № 3, pt. 1. P. 480-486.

217. Murakami M., Hara N., Kudo I., Inoue K. The trigger loss of granulations in mastocites by phospholipase A2// J. Immunol. 1993. V. 151, № 10. P. 5675-5684.

218. Nabil Z.I., Hussein A.A., Zalat S.M., Rakha M.K. Mechanism of action of honey bee (Apis mellifera) venom on different types of muscles // Hum. Exp. Toxicol, 1998. V. 17, N. 3. -P. 185-190.

219. Nelson D.L., Cox M.M. Lehniger. Principles of Biochemistry. New York: Freeman. 2004. 1119 p.

220. Nishija T. Mechanistic study on membrane basis by bee venom //Phosph., Sulfur, Silicon and Relat. Elem., 1993. V. 77, N 14. P. 117-120.

221. Ohki S., Marcus E., Sukumaran D.K. Interaction of melittin with lipid membrfnes // Biochim. Biophys. Acta, 1994. V. 1194, N 2. P. 223-232.

222. Olds M.E., Ito M. Effects of chlorpromazine, chlordiazepoxide and pentobarbital on neuronalexcitability in the medial forebrain bundie during self-stimulation behavior // Neuropharmacology, 1973. V. 12. P. 1117-1119.

223. Olschewski A., Brau M.E., Hempelmann G. Differential block of fast and slow inactivating tetrodotoxin-sensitive sodium channels by droperidol in spinal dorsal horn neurons //Anesthesiology, 2000. Vol. 92, N 6. P. 1667-1676.

224. Ovcharov R., Shenderov S. Antiinflammatory effect of apamin // Toxicon, 1976.N14.-P. 441-447.

225. Paille F., Gillet C., Pirollen P. Physiopatology of acute alcoholic intoxication and alcoholic withdrawal // Rev. Prat. 1993. V. 43, N. 16. P. 2035-2041.

226. Pejler G., Sadler J. E. Mechanism by which heparin proteoglycan modulates mast cell chymase activity // Biochemistry., 1999. V. 38, № 37. P. 1218712195.

227. Porrino L.J., Williams-Hemby L., Whitlow C. et al. Metabolic mapping of the effects of oral alcohol self-administration in rats // Alcohol Clin. Exp. Res. 1998. V. 22, N. l.-P. 176-182.

228. Rao N.M. Differential susceptibility of phosphatidylcholine small unilamellar vesicles to phospholipases A2, C and D in the presense of membrane active peptides // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992. V. 182, N. 2. P. 682-688.

229. Rice K.D., Tanaka R.D., Katz B.A., Numerof R.P., Moore W.R. Inhibitors of tryptase for the treatment of mast cell-mediated diseases// Curr. Pharm. Des. 1998. V. 4, №5.-P. 381-396.

230. Rivier C. Alcjhol stimulates FCTH secretion in the rat: mechanisms of action and interactions with other stimuli // Alcohol Clin. Exp. Res. 1996. V. 20, N. 2. P. 240-254.

231. Rudenko S.V. et al. Change in erythrocyte volume and spectrum of membrane proteins induced by melittin, phospholipase A2 and bee venom. Biok-himiia., 1995. V. 60, N.5. P. 734-745.

232. Seitz H.K., Becker P. Alcohol metabolism and cancer risk// Alcohol Res. Health. 2007. V. 30, № 1. P. 38-41, 44-47.

233. Shaya D., Tocilj A. Crystal structure of heparinase II from Pedobacter heparinus and its complex with a disaccharide product// J. Biol. Chem. 2006. V. 281, №22.-P. 15525-15535.

234. Shipolini R. The structure of apamin // Chem. Communs., 1967. N14. -P. 679-680.

235. Shkenderov S. New Pharmacbiochemical data on the antiinflammatory effect of bee venom // Animal., plant and microbial toxins., 1976. N 2. P. 319336.

236. Shkenderov S., Ivanova I., Grigorova K. An acid monophosphatase and alpha-glucosidase enzymes newly isolated from bee venom // Toxicon, 1979. V. 1, N17.-P. 171.

237. Shkenderov S., Chavdarova V. Inhibitiry effect of melittin on release of enzimes from liver lysosomes // Acad. bulg. Sci. 1979. - V. 32, N4. - P. 541-543.

238. Shorina E.A. et al. Characteristics of the interaction of melittin with sarcoplasmic reticulum membranes //Biochemistry., 1999. V.64, N 6. P. 705-713.

239. Slotta K. Chemistry and biochemistry of snake venom // Forsher. Chem. Org. Naturst, 1935. N. 12. P. 406-465.

240. Smith D. A. Studies with cytochrome P450 subtypes: Clues to human metabolism: Abstr. Key Stone Symp. Discov. Ther. Agents, Lake Tahoe, Calif., March 9-15, 1995 // J. Cell. Biochem., 1995. Suppl. 19b. P. 350.

241. Steiner R.F., Norris L. The interaction of melittin with troponin C // Arch. Biochem. Biophys., 1987. V. 254, N. 1. P. 342-352.

242. Subbalakshmi C., Nagaraj R., Sitaram N. Biological activities of C-terminal 15-residue synthetic fragment of melittin: design of an analjg with improved antidacterial activity // FEBS Lett., 1999. V.448, N. 1. P. 62-66.

243. Tarnawski A., Wajdavicz A. Heparyna-sibstancja o duzym biologicznym znaczeniu// Posthig. Med. Dosv. 1970. Vol. 24, № 1. P. 125-131.

244. Tyrrell D. J., Kilfearther S., Page C. P. Therapeutic uses of heparin beyond its traditional role as an anticoagulant // TiPS, 1995. V. 16. P. 198-204.

245. Tosteson M.T., Tosteson D.C. The sting. Melittin forms channels in lipid bylayers //Biophys. J, 1981. V. 36, N 1. P. 109-116.

246. Uyarel H., Ozdol C., Gencer A.M., Okmen E., Cam N. Acute alcohol intake and QT dispersion in healthy subjects// J. Stud. Alcohol. 2005. № 66. P. 555558.

247. Van den Wildenberg E., Wiers R., Dessers J. A functional polymorphism of the mu-opioid receptor gene (OPRM1) influences cue-induced craving for alcohol in male heavy drinkers// Alcohol Clin. Exp. Res. 2007. № 31. P. 1-10.

248. Vendemiale G., Grattagliano I., Altomare E. Ethanol-induced changes of intracellular thiol compartmentatoin and protein redox status in the rat liver: effect of tauroursodeoxycholate // J. Hepatol. 1998. V. 28, N. 1. P. 46-53.

249. Vick J.A., Shipman W.H., Brooks R.J. Beta-adrenergic and antiarrhythmic effect of cardiopep, a newly isolated substance from whole bee venom //Toxicon, 1974. V. 12, N 2. P. 139-144.

250. Visioli F., Monti S., Colombo C., Galli C. Ethanol enhances cholesterol synthesis and secretion in human hepatomal cells // Alcohol. 1998. V. 15, N. 4. P. 299-303.

251. Vom Dahl S., Haussinger D. Bumetanide-sensitive cell swelling mediates the inhibitory effect of ethanol on proteolysis in ran liver // Gastroenterology. 1998. V. 114, N. 5. P. 1046-1053.

252. Voss J.,Birmachu W., Hussey D.M.,Thomas D.D. Effect of melittin on molecular dynamics and Ca-ATPase activity in sarcjplasmic reticulum membranes: time-resolved optical anisotrope // Biochemistry., 1991. V. 30, N. 30. P. 74987506.

253. Wachtel E., Borochov N., Bach D., Miller I.R. The effect of ethanol on the structure of phosphatidylserine bilayers // Chem. Phys. Lipids. 1998. V. 92, N. 2.-P. 127-137.

254. Weinshenker D., Schroeder J.P. There and back again: a tale of norepinephrine and drug addiction// Neuropsychopharmacology. 2007. № 32. P. 14331451.

255. Weisz, P.B., Joullie M.M., Hunter C.M. A basic compositional requirement of agents having heparin-like cell-modulating activities// Biochem. Pharmacol. 1997. V. 54, № 1. P. 149-157.

256. Witkiewitz K. Lapses following alcohol treatment: modeling and falls from the wagon// J. Alcohol Drugs. 2008. № 69. P. 594-604.

257. Yamakura T., Sakimura K., Mashina M. Sensitivity of the N-methyl-D-aspartate receptor channel to butyrophenones is dependent on the epsilon 2 subunit //Neuropharmacology., 1998. Vol. 37. № 6. P. 738-745.

258. Yanagawa Y., Sakamoto T., Okada Y. Six cases of sudden cardiac arrest in alcoholic ketoacidosis// Intern. Med. 2008. № 47 (2). P. 113-117.

259. Zhu, C.B., Li X.Y., Zhu Y.H., Xu S.F. Preproopiomelanocortn and preprodynorphin mRNA expressions in rat brain after electroacupucture + droperidol //Zhongguo Yao Li Xue Bao., 1997. Vol. 18, N 1. P. 53-58.

260. Zupko, I., Janossy K., Maul K. Alfa-adrenergic blockade:a possible mechanism of tocolytic action of certain benzodiazepines in a postpartum rat model in vivo//Life Sci., 2003. V. 72,N. 10.-P. 1093-1102.