Фитоэстрогены как альтернатива заместительной гормональной терапии при гипоэстрогенемии (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Анищенко, Анна Марковна

• Анищенко, Анна Марковна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Анищенко, Анна Марковна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1 МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Климактерический синдром

1.2 Заместительная гормональная терапия

1.3 Альтернативные методы коррекции климактерических расстройств

1.3.1 Характеристика растений, содержащих фитоэстрогены классов

изофлавонов и лигнанов

1.3.2 Спектр фармакологической активности фитоэстрогенов

2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Эффекты этинилэстрадиола и экстракта цимицифуги у крыс после

овариоэктомии

3.1.1 Антиклимактерические эффекты этинилэстрадиола и экстракта

цимицифуги у крыс после овариоэктомии

3.1.1.1 Влияние этинилэстрадиола и экстракта цимицифуги на экспериментальные эквиваленты «приливов» у крыс после овариоэктомии

3.1.1.2 Влияние этинилэстрадиола и экстракта цимицифуги на психоэмоциональные и двигательные реакции крыс после овариоэктомии

3.1.2 Влияние этинилэстрадиола на гормональный статус и гемореологические показатели у крыс после овариоэктомии

3.1.3 Влияние этинилэстрадиола на процессы перекисного окисления липидов и липидный состав мембран эритроцитов у крыс после овариоэктомии

3.1.4 Влияние этинилэстрадиола на формирование внутрисосудистого тромба и функциональное состояние эндотелия у крыс после овариоэктомии

3.1.4.1 Влияние этинилэстрадиола на формирование тромба у крыс после овариоэктомии

3.1.4.2 Влияние этинилэстрадиола на антиагрегантную активность сосудистой стенки у крыс после овариоэктомии

3.1.4.3 Влияние этинилэстрадиола на сосудорасширяющую функцию эндотелия у крыс после овариоэктомии

3.1.4.4 Влияние этинилэстрадиола на уровень нитритов в сыворотке крови у крыс после овариоэктомии

3.1.5 Влияние этинилэстрадиола на показатели системы гемостаза у крыс после овариоэктомии

Эффекты экстракта маакии амурской у крыс после овариоэктомии

3.2.1 Антиклимактерические эффекты экстракта маакии амурской у

крыс после овариоэктомии

3.2.1.1 Влияние экстракта маакии амурской на экспериментальные эквиваленты «приливов» у крыс после овариэктомии

3.2.1.2 Влияние экстракта маакии амурской на психоэмоциональные и двигательные реакции у крыс после овариоэктомии

3.2.1.3 Влияние экстракта маакии амурской на процессы остеопороза у крыс после овариоэктомии

3.2.2 Антиагрегантная и гемореологическая активность суммарного экстракта маакии амурской и его отдельных фракций в условиях модели гипервязкости крови in vitro

3.2.3 Влияние экстракта маакии амурской на гормональный статус и гемореологические показатели у крыс после овариоэктомии

3.2.4 Влияние экстракта маакии амурской на процессы перекисного окисления липидов и липидный состав мембран эритроцитов у крыс после овариоэктомии

3.2.5 Влияние экстракта маакии амурской на формирование внутрисосудистого тромба и функциональное состояние эндотелия у крыс после овариоэктомии

3.2.5.1 Влияние экстракта маакии амурской на формирование тромба у крыс после овариоэктомии

3.2.5.2 Влияние экстракта маакии амурской на антиагрегантную активность сосудистой стенки у крыс после овариоэктомии

3.2.5.3 Влияние экстракта маакии амурской на сосудорасширяющую активность эндотелия у крыс после овариоэктомии

3.2.5.4 Влияние экстракта маакии амурской на уровень нитритов в сыворотке крови у крыс после овариоэктомии

3.2.6 Влияние экстракта маакии амурской на показатели системы гемостаза у крыс после овариоэктомии

3.3 Эффекты композиции экстрактов люцерны посевной и клевера

красного у крыс после овариоэктомии

3.3.1 Антиклимактерические эффекты композиции экстрактов люцерны посевной и клевера красного у крыс после овариоэктомии

3.3.1.1 Влияние композиции экстрактов люцерны посевной и клевера красного на экспериментальные эквиваленты «приливов» у крыс после овариэктомии

3.3.1.2 Влияние композиции экстрактов люцерны посевной и клевера красного на психоэмоциональные и двигательные реакции у крыс после овариоэктомии

3.3.2 Антиагрегантная и гемореологическая активность композиция экстрактов люцерны посевной и клевера красного в условиях модели гипервязкости крови in vitro

3.3.3 Влияние композиции экстрактов люцерны посевной и клевера красного на гормональный сгатус и гемореологические показатели у крыс после овариоэктомии

3.3.4 Влияние композиции экстрактов люцерны посевной и клевера красного на процессы перекисного окисления липидов в плазме крови у крыс после овариоэктомии

3.3.5 Влияние композиции экстрактов люцерны посевной и клевера красного на формирование внутрисосудистого тромба и функциональное состояние эндотелия у крыс после овариоэктомии

3.3.5.1 Влияние композиции экстрактов люцерны посевной и

клевера красного на формирование тромба у крыс после овариоэктомии

3.3.5.2 Влияние композиции экстрактов люцерны посевной и

клевера красного на антиагрегантную активность сосудистой стенки у крыс после овариоэктомии

3.3.5.3 Влияние композиции экстрактов люцерны посевной и клевера красного на сосудорасширяющую активность эндотелия у крыс после овариоэктомии

3.3.6 Влияние композиции экстрактов люцерны посевной и клевера красного на показатели системы гемостаза у крыс после овариоэктомии

3.4 Эффекты экстракта семян льна у крыс после овариоэктомии

3.4.1 Антиклимактерические эффекты экстракта семян льна у крыс после овариоэктомии

3.4.1.1 Влияние экстракта семян льна на экспериментальные эквиваленты «приливов» у крыс после овариэктомии

3.4.1.2 Влияние экстракта семян льна на психоэмоциональные

и двигательные реакции у крыс после овариоэктомии

3.4.1.3 Влияние экстракта семян льна на процессы остеопороза

у крыс после овариоэктомии

3.4.2 Антиагрегангная и гемореологическая активность экстракта семян льна в условиях модели гипервязкости крови in vitro

3.4.3 Влияние экстракта семян льна на гормональный статус и гемореологические показатели у крыс после овариоэктомии

3.4.4 Влияние экстракта семян льна на процессы перекисного окисления липидов в мембранах эритроцитов у крыс после овариоэктомии

3.4.5 Влияние экстракта семян льна на формирование внутрисосудистого тромба и функциональное состояние эндотелия у крыс после овариоэктомии

3.4.5.1 Влияние экстракта семян льна на формирование тромба

у крыс после овариоэктомии

3.4.5.2 Влияние экстракта семян льна на антиагрегантную активность сосудистой стенки у крыс после овариоэктомии

3.4.5.3 Влияние экстракта семян льна на сосудорасширяющую

активность эндотелия у крыс после овариоэктомии

3.4.6 Влияние экстракта семян льна на показатели системы гемостаза

у крыс после овариоэктомии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фитоэстрогены как альтернатива заместительной гормональной терапии при гипоэстрогенемии (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. За последние 30 лет доля населения в возрасте 60 лет и старше возросла с 11 до 15% и к настоящему времени 70% женщин переступают порог менопаузы, а 55% - достигают возраста 75 лет [Минеев В.Н., 2005]. По прогнозам ВОЗ к 2015 г. 46% женщин окажется в возрасте старше 45 лет. Современные женщины проживают треть своей жизни в периоды пери- и постменопаузы, сопровождающиеся существенным изменением гормонального статуса, связанным с прекращением функции яичников [Сметник В.П., 2007]. Проблема сохранения здоровья женщин 45-65 лет актуальна и для России в XXI веке, где данная возрастная группа составляет почти одну пятую часть населения (29,6 млн.) [Аккер Л.В. и др., 2004]. Климактерический период является физиологическим процессом возрастной инволюции организма, однако у большинства женщин возникает патологический симптомокомплекс - климактерический синдром, наличие которого существенно снижает качество жизни. При климактерическом синдроме кроме вегетативных и психоэмоциональных нарушений отмечен значительный рост сердечно-сосудистых заболеваний, в патогенезе которых важную роль играют нарушения реологических свойств крови, гемостаза, липидного обмена и эндотелиальная дисфункция [Тихомиров A.JI., 2007; Сметник В.П. и др., 2007; Okeke Т.С. et al., 2013; Papadopoulou S.A. et al., 2013]. В связи с этим не вызывает сомнения значимость адекватного лечения климактерических проблем, возникающих в постменопаузальный период более, чем у 70%) женщин [Сметник В.П. и др., 2007; Тихомиров А.Л., 2007].

Патогенетическим методом коррекции климактерических нарушений является гормональная заместительная терапия (ГЗТ). В настоящее время ГЗТ назначают пациенткам для купирования менопаузальных симптомов, урогенитальных нарушений, для профилактики потери массы костной ткани, колоректального рака, развития метаболических и других расстройств, возникающих при климактерическом синдроме [Thielemann A. et al., 2010; Kapur P. et al., 2010]. Однако многими авто-

рами установлено, что при длительном применении гормональной заместительной терапии у женщин с эстрогенной недостаточностью повышается риск развития венозных тромбозов, ИБС, инсультов, а также рака молочной железы [Vickers M.R. et al., 2007; Canonico M. et al., 2009; Canonico M. et al., 2011]. Следовательно, эффективность ГЗТ при климактерическом синдроме сочетается с относительно высоким риском развития серьезных побочных эффектов. На успех применения гормональной терапии можно рассчитывать у пациенток с хирургической менопаузой и в ранние сроки естественной менопаузы, тогда как у пожилых женщин с премор-бидными состояниями преобладают отрицательные эффекты ГЗТ [Rosano G.M. et al., 2006; Сметник В.П. и др., 2007]. Учитывая вышесказанное, предпринимаются попытки найти адекватную замену ГЗТ таким образом чтобы, сохранив позитивные эффекты гормональной терапии свести к минимуму ее серьезные побочные эффекты. С этих позиций несомненный интерес представляют фитопрепараты, обладающие эстрогеноподобной активностью. Развитие данного направления в настоящее время может быть успешным в связи со значительным повышением качества фитопрепаратов, что обусловлено совершенствованием технологии их получения и стандартизации, возможностью выделения индивидуальных действующих веществ [Ледина А.В., Прилепская В.П., 2012]. Следовательно, перспективным направлением поиска альтернативных гормональной терапии методов коррекции климактерических расстройств представляется исследование фитоэстро-генных препаратов различных химических классов, в частности, изофлавоноидов и лигнанов. Фитоэстрогены структурно близки 17Р-эстрадиолу, что позволяет им связываться с эстрогеновыми рецепторами и воспроизводить эффекты естественных гормонов [Zhang E.J. et al., 2007; Vitale D.C. et al., 2012]. Вместе с тем, изофлаво-ноиды и лигнаны, обладая большим аффинитетом к (3-эстрогеновым рецепторам, могут обладать определенной гканеспецифичностью [Djioque S. et al., 2010; Vitale D.C. et al., 2012], что позволяет надеяться на разделение нежелательных пролифе-ративных эффектов в системе репродукции и терапевтического воздействия на другие эстрогенчувствительные ткани и органы.

Кроме того, фитоэстрогены обладают выраженными антиоксидантными свойствами, способны ингибировать активность ряда ферментов, обеспечивая противоопухолевый эффект в отношении гормонозависимых новообразований [Ding W., Liu Y., 2011; Mestre-Alfaro A. et al., 2011].

Совокупность биологических эффектов фитоэстрогенов позволяет предположить, что эти вещества могут быть реальной альтернативой ГЗТ в условиях эстрогенной недостаточности. Несмотря на высокую потребность, фитоэстроген-ные препараты на фармацевтическом рынке представлены весьма скромно. Отечественных лекарственных средств, обладающих фитоэстрогенной активностью, нет. Для профилактики и лечения климактерических расстройств разработаны лекарственные средства из корней и корневищ цимицифуги (Cimicifuga racemosa L.) (Bionorica AG, Германия). Эффективность препаратов цимицифуги в качестве негормональных антиклимактерических средств делает перспективным поиск фи-тоэстрогенных препаратов, относящихся к двум основным классам - изофлавонов и лигнанов.

Высокое содержание изофлавоноидов в экстрактах маакии амурской (ЭМА), люцерны посевной и клевера красного (ЭЛиК), а также лигнана - секо-изоларицирезинола диглюкозида в экстракте семян льна (ЭСЛ), явилось основанием для изучения указанных экстрактов в качестве фитоэстрогенов при экспериментальной овариоэктомии.

Степень разработанности. В плане изучения альтернативных гормональной заместительной терапии методов коррекции климактерического синдрома особое внимание уделяется фитопрепаратам, обладающим эстрогеноподобным действием. Однако в качестве негормональных антиклимактерических средств используют только препараты из корней и корневищ цимицифуги и в основном для коррекции вазомоторных и психоэмоциональных нарушений. Фитопрепаратов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений климактерического синдрома нет. Фитоэстрогены классов изофлавонов и лигнанов обладают структурным сходством с 17р-эстрадиолом, выраженными антиоксидантными свойствами, противоопухолевым эффектом, но практически неисследованным

остается их влияние на такие факторы, повышающие риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений при гипоэстрогенемии, как эндотелиальная дисфункция, нарушения реологических свойств крови и системы гемостаза.

Цель исследования. Изыскание новых фитоэстрогенных средств классов изофлавонов и лигнанов, изучение их антиклимактерического действия и влияния на сердечно-сосудистые нарушения при экспериментальной овариоэктомии. Задачи исследования.

1. Исследовать влияние экстрактов, содержащих изофлавоноиды (маакия амурская, люцерна посевная и клевер красный) и растительные лигнаны (экстракт семян льна) на психоэмоциональные и вазомоторные реакции у крыс с гипоэстро-генемией, вызванной овариоэктомией.

2. Изучить влияние экстрактов маакии амурской и семян льна на процессы остеопороза у крыс после овариоэктомии.

3. В исследованиях in vitro среди экстрактов маакии амурской различного по-лифенольного состава выявить наиболее эффективный по его влиянию на вязкость крови и агрегацию тромбоцитов.

4. Осуществить углубленное изучение гемореологической активности и влияния на эффективность доставки кислорода тканям экстрактов, содержащих изофлавоноиды (маакия амурская) и растительные лигнаны (экстракт семян льна) при экспериментальной овариоэктомии.

5. Оценить влияние экстрактов маакии амурской и семян льна на перекисное окисление липидов в мембранах эритроцитов у крыс после овариоэктомии.

6. Изучить действие экстрактов, содержащих изофлавоноиды (маакия амурская, люцерна посевная и клевер красный) и растительные лигнаны (экстракт семян льна) на эндотелиальную дисфункцию у овариоэктомированных крыс.

7. Оценить влияние экстрактов маакии амурской, люцерны посевной и клевера красного, семян льна на показатели сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза у крыс после овариоэктомии.

Научная новизна. Впервые установлено, что фитоэстрогены классов изо-флавоноидов (экстракты маакии амурской, люцерны посевной и клевера красно-

го) и лигнанов (экстракт семян льна) оказывают антиклимактерическое действие, устраняя экспериментальные эквиваленты ранних симптомов климактерического синдрома (тревогу, «приливы жара») и поздние метаболические расстройства (остеопороз) в условиях овариоэктомии.

При экспериментальной гипоэстрогенемии впервые выявлена способность экстрактов маакии амурской и семян льна ослаблять выраженность синдрома повышенной вязкости крови за счет улучшения реологических свойств эритроцитов, что обеспечивает повышение эффективности доставки кислорода тканям.

Впервые показано, что у крыс после овариоэктомии экстракты, содержащие изофлавоноиды (маакии амурской, люцерны посевной и клевера красного) и растительные лигнаны (экстракт семян льна) эффективно снижают процессы липид-ной пероксидации в мембранах эритроцитов и предупреждают их окислительную модификацию.

Новыми являются данные о наличии у фитоэстрогенов классов изофлавонов и лигнанов эндотелийпротективной активности, выявленной в условиях экспериментальной овариоэктомии. Установлено, что экстракты маакии амурской, люцерны посевной и клевера красного, семян льна уменьшают агрегацию тромбоцитов при экспериментальной гипоэстрогенемии.

Теоретическая и практическая значимость работы. Получены данные фундаментального характера о механизмах коррекции реологических свойств крови при экспериментальной овариоэктомии фитоэстрогенами различных классов. Установлены принципиальные различия влияния гормональной терапии и фитоэстрогенов на реологические свойства крови и гемостаз в условиях экспериментальной гипоэстрогенемии.

Получены приоритетные данные об антиклимактерическом действии экстракта маакии амурской и его влиянии на реологические свойства крови при экспериментальной овариоэктомии (патенты РФ № 2342944 от 10.01.2009 и №2398592 от 10.09.2010), об эндотелийпротекторной активности экстракта семян льна при овариоэктомии у крыс (патент РФ №2455018 от 10.07.2012).

Материалы доклинических исследований экстракта маакии амурской пред-

ставлены в Министерство здравоохранения Российской Федерации с целью получения разрешения на клинические исследования препарата по новому показанию в качестве средства для лечения климактерических расстройств.

Методология и методы исследования. Согласно поставленным задачам выбраны современные высокоинформативные методические подходы, имеющиеся в научно-исследовательских лабораториях ФГБУ «НИИ фармакологии имени Е.Д. Гольдберга» СО РАМН. В качестве объекта исследования использованы аут-бредные самки крыс сток Вистар в условиях овариоэктомии. Основные методы исследования: физиологические (изучение двигательной активности, ориентировочно-исследовательского поведения, «приливов жара» и функциональной активности эндотелия), гистологический (изучение процессов остеопороза), иммуно-ферментные (исследование содержания эстрадиола в пробах сыворотки), гемо-реологические (оценка вязкости цельной крови, вязкости плазмы, гематокрита, спонтанной агрегации и деформируемости эритроцитов), гемостазиологические (определение агрегации тромбоцитов, активированного частичного тромбопла-стинового времени и протромбинового времени), биохимические методы (исследование липидного и фосфолипидного состава мембран эритроцитов, перекисного окисления липидов), статистический анализ результатов.

Положения, выносимые на защиту:

1. При экспериментальной овариоэктомии формируется специфический синдром повышенной вязкости крови, обусловленный изменением как макрореоло-гических показателей (повышение гематокрита и фибриногена в плазме крови), так и клеточных параметров (нарушение деформируемости и повышение агрегации эритроцитов).

2. Фитоэстрогены классов изофлавонов и лигнанов уменьшают вазомоторные нарушения («приливы жара») и снижают проявления экспериментальных тревоги и страха, существенно не влияя на двигательную активность крыс после овариоэктомии. Экстракт маакии амурской уменьшает также и эстрогензависимые процессы резорбции костной ткани при экспериментальной овариоэктомии.

3. Уменьшения повышенной вязкости крови у крыс после овариоэктомии

можно достичь как курсовым применением этинилэстрадиола, так и фитоэстроге-нов классов изофлавонов и лигнанов, но при этом фитоэстрогены, в отличие от этинилэстрадиола, не влияют на уровень половых гормонов в крови и обеспечивают восстановление индекса эффективности доставки кислорода тканям. 4. Фитоэстрогены, как и этинилэстрадиол, снижают влияние таких факторов, увеличивающих риск возникновения сердечно-сосудистых нарушений при экспериментальной гипоэстрогенемии как повышенная вязкость крови и эндотелиаль-ная дисфункция. При этом фитоэстрогены замедляют и даже предупреждают в отсроченном периоде образование внутрисосудистого тромба, а этинилэстрадиол оказывает протромбогенное действие.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала, использованием современных методов и методических подходов, высокотехнологичного оборудования, а также адекватных критериев для статистической обработки результатов.

Основные положения диссертации представлены на VI международной конференции «Микроциркуляция и гемореология» (Ярославль, 2007); II международной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Алматы, 2007); конференции НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Создание новых лекарственных препаратов» (Томск, 2007); IV Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008); IX конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2008); XII международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век» (Израиль, 2008); V Всероссийской конференции-школе «Химия и технология растительных веществ» (Уфа, 2008); симпозиуме «Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания новых лекарственных средств» (Москва, 2008); IV Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2009); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009); VII Всероссийской научной конференции «Химия и медицина, 0рхимед-2009» с Молодежной научной школой (Уфа, 2009); VIII Всероссийской

научной конференции «Химия и медицина, 0рхимед-2010» с Молодежной научной школой (Уфа, 2010); 2ndAnnual Russian Korean Conference «Curren tissues of natural products chemistry and biotechnology» (Novosibirsk, 2010); XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); VIII международной конференции «Системное кровообращение, микроциркуляция и гемо-реология» (Ярославль, 2011); XII конгрессе молодых ученых с международным участием «Науки о человеке» (Томск, 2011); XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012); 1Усъезде фармакологов России (Казань, 2012); конференции молодых ученых «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2012).

Исследования частично проведены при финансовой поддержке ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» в рамках госконтракта 16.N08.12.1006 по теме «Доклинические исследования лекарственного средства на основе секоизоларицирезинола для лечения климактерических расстройств и эстрогензависимых опухолей».

По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, из них 16 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, по материалам исследования получено 3 патента РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 227 страницах машинописного текста. Состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 336 источника, из них 110 отечественных и 226 зарубежных. Иллюстративный материал представлен 15 рисунками и 59 таблицами. Автор принимал непосредственное участие в планировании работы и разработке дизайна исследования, постановке его цели и задач. Автором лично осуществлен анализ литературных данных, получение и интерпретация основных результатов исследования, их статистическая обработка и подготовка к печати статей и тезисов по теме диссертации.

1 МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Климактерический синдром

Климактерический период - возрастной переходный этап жизни женщины между репродуктивным периодом и стойким прекращением гормональной функции яичников. У большинства женщин климактерический период наблюдается в возрасте 45-50 лет, является физиологическим процессом возрастной инволюции организма и протекает без каких-либо патологических проявлений. Однако у 6080% женщин может появиться ряд симптомов, отягощающих естественное течение климакса [Сметник В.П., 2007; Тихомиров А.Л., 2007]. Этот патологический симптомокомплекс носит название климактерического синдрома и проявляется различными расстройствами функционирования органов и систем. Многие из них в значительной степени объясняются уменьшением влияния гормонов на эстроге-новые рецепторы, локализованные в органах-мишенях. Эстрогеновые рецепторы локализованы как в органах, имеющих отношение к репродуктивной функции - эндометрий, яичники, молочные железы, гипофиз, гипоталамус, тестикулы, простата, так и во многих других - центральная и периферическая нервные системы, сердечно-сосудистая система, уретра и мочевой пузырь, печень, костно-мышечная система, кожа [Биохимическая фармакология, 2010]. Наличие множества органов-мишеней для эстрогенов и обусловливает различные нарушения, возникающие при гипоэстрогенном состоянии.

Психоэмоцианальные расстройства при климактерическом синдроме обычно появляются перед менопаузой или в течение года после нее. Типичными изменениями настроения в этот период являются раздражительность, повышенная тревожность, плаксивость, быстрая утомляемость, нарушение сна [Kravitz Н.М. et al., 2003; Meyer P.M. et al., 2003; Поворознюк В.В., Григорьева Н.В., 2004.]. Основой психоэмоциональных нарушений при климактерическом синдроме является резкое

снижение продукции эстрогенов с одновременным повышением секреции лютеини-зирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ), что приводит к нарушению синтеза нейромедиаторов и дезорганизации функционирования лимби-ко-ретикулярного комплекса. При этом наблюдается ухудшение работы дофами-нергической и серотонинергической системы и активация адренергического комплекса [Сметник В.П., 2007; Тихомиров А.Л., 2007; Клиническая фармакология, 2006]. Кроме того, при дефиците эстрогенов снижается уровень (3-эндорфинов в головном мозге, возможна атрофия и гибель холинергических нервов [Бабычев В.Н., 1995]. Все эти изменения медиаторного обмена в ЦНС способствуют развитию тревожно-депрессивных, ипохондрических состояний, снижению когнитивных функций [Сметник В.П., 2001].

Для климактерического синдрома характерны также и вегетососудистые нарушения, типичным проявлением которых являются «приливы» в верхней половине туловища и голове [Okeke Т.С. et al., 2013]. При легкой форме климактерического синдрома число "приливов" доходит до 10 раз в сутки при ненарушенном общем состоянии и работоспособности, при климактерическом синдроме средней тяжести - до 10-20 раз в сутки и, как правило, сопровождаются головной болью, головокружением, болью в области сердца, ухудшением общего состояния и снижением работоспособности. Тяжелая форма характеризуется очень частыми "приливами" (более 20 в сутки) и другими симптомами, приводящими к значительной или почти полной потере трудоспособности [Сметник В.П., 2001]. «Приливы» обусловлены расширением периферических сосудов и являются результатом изменения в условиях гипоэстрогении работы центральных нейромедиаторов, ответственных за деятельность центра терморегуляции в гипоталамусе. «Приливы» сопровождаются учащением сердцебиения и сменяются последующим потоотделением, ознобом [Поворознюк В.В., Григорьева Н.В., 2004; Сметник В.П., 2001].

Эстрогены, обладающие антиоксидантными, эндотелийпротекторными и другими свойствами, до менопаузы являются защитным фактором в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [Wakatsuki A. et al., 1998; Mendelsohn М., Ка-ras R., 1999; Подзолков В.И. и др., 2004]. Недостаток эстрогенов у женщин в кли-

мактерическом периоде и после овариоэктомии в молодом возрасте может сопровождаться появлением множественных факторов риска развития ССЗ. Выделены следующие факторы риска ССЗ для женщин: гормональный дисбаланс, преждевременная менопауза, дислипидемия, сахарный диабет, абдоминальное ожирение, курение, семейный анамнез ИБС, заболевания периферических сосудов, малоподвижный образ жизни и хронический стресс. Было установлено, что общий риск возникновения ССЗ у женщин значительно увеличивается при сочетании нескольких таких факторов. Риск развития ИБС по данным статистики примерно в 2,7 раза выше у женщин в постменопаузальный период, по сравнению с женщинами того же возраста, но с сохраненной функцией яичников [Макацария А.Д.,и др. 2007]. Источником для биосинтеза половых гормонов является холестерин, при гипоэстрогении постепенно развивается его «невостребованность» в качестве гормонального субстрата и значительное повышение концентрации в сыворотке крови, что способствует возникновению дислипидемии, повреждению сосудистого эндотелия и развитию ИБС [Тихомиров А.Л., 2007; Сметник В.П., 2007].

Женщины в периоде постменопаузы представляют собой категорию высокого риска для развития не только ИБС, но и артериальной гипертензии [Мартынов, 2005]. Распространенность артериальной гипертензии и ИБС значительно выше у молодых мужчин по сравнению с молодыми женщинами, а после 50 лет увеличение уровня заболеваемости у представителей обоих полов нарастает одинаковыми темпами [Ольбинская Л.И., 2006; Сметник В.П., Ильина Л.М., 2007; Papadopoulou S.A., Kaski J.C., 2013]. Это объясняется тем, что у женщин в постменопаузе, помимо повышения адренергического влияния на систему кровообращения, изменения липид-ного спектра крови, были выявлены нарушения реологических свойств крови. А именно, увеличение гематокрита, повышение вязкости крови и уровня фибриногена, усиление процессов агрегации эритроцитов и ухудшение их деформируемости, увеличение вязкости плазмы [Безрукова О.Д. и др., 1986; Мелкозерова O.A., 2002; Vaya A. et al., 2004]. В результате этих изменений возникает предрасположенность к развитию эпизодов ишемии и тромбоэмболии, что предшествует инициации и рецидивам ССЗ. Прекращение менструаций может приводить к повышению числа

эритроцитов - гематокрита, что также увеличивает вязкость крови и вносит вклад в повышение артериального давления [Тутельян В.А. и др., 2003; Armstrong В.К. et al., 1999].

Наиболее значимые последствия и клинические проявления эстрогенного дефицита, оказывающие значительное влияние на качество жизни женщин пери- и постменопаузального возраста объединены в понятие менопаузальный метаболический синдром (ММС). Основным проявлением ММС является увеличение массы тела после менопаузы с формированием абдоминально-висцерального ожирения. Установлено, что прибавка массы тела происходит за счет увеличения количества жира, его перераспределения в область передней брюшной стенки и уменьшения массы мышечной ткани. Это объясняют изменением регуляции жировых клеток, повышенной глюкокортикостероидной стимуляцией, относительной гиперандро-генией [Сметник В.П., Шестакова И.Г., 2003; Крыжановская И.О., 2004; Григорян О.Р., 2005; Сметник В.П., 2007].

Основным признаком ММС является также и инсулинорезистентность, которая практически всегда сочетается с абдоминальным ожирением. В норме инсулин оказывает положительное влияние на метаболизм липидов, подавляя липолиз в жировой ткани и стимулируя ее основной фермент липопротеинлипазу [ Сметник В.П., Шестакова И.Г., 2003]. При инсулинорезистентности эти эффекты реализуются с нарушениями, что ведет к повышению уровня свободных жирных кислот, синтеза триглицеридов и снижению антиатерогенных фракций липопротеинов [Cheung А.Р., 2000; Сметник В.П., Шестакова И.Г., 2003]. Инсулинорезистентность вызывает и изменения гемостаза, что объясняется положительной связью между уровнем инсулина и активностью факторов свертывания VII, X, инсулин стимулирует их секрецию [Сметник В.П., Шестакова И.Г., 2003]. Все компоненты ММС: инсулинорезистентность, нарушения углеводного обмена, дислипидемия, гиперактивность симпатической нервной системы, повышенное артериальное давление - связаны с повышением массы абдоминального или висцерального жира, который сам является источником свободных жирных кислот и способствует повышению синтеза триглицеридов в печени [Сметник В.П., Шестакова И.Г., 2003; Караченцев А.Н.,

Кузнецова И.В. и др., 2004].

В условиях эстрогенного дефицита наблюдаются изменения и в системе гемостаза, которые характеризуются прокоагуляционной и антифибринолитической направленностью [Караченцев А.Н., Кузнецова И.В. и др., 2004; Сметник В.П., 2007]. Установлено, что «протромбогенность» в период постменопаузы обусловлена прогрессирующим увеличением уровня фибриногена, фактора VII свертывания, повышением активности тканевого активатора плазминогена и а2-антиплазмина. В результате происходит снижение фибринолитической активности крови, что поддерживает тенденцию к гиперкоагуляции [Мелкозерова O.A., 2002; Караченцев А.Н., Кузнецова И.В. и др., 2004]. Рост уровня фибриногена вызывает увеличение вязкости крови, а в условиях обширного атеросклероза и гиперлипидемии способствует повышению агрегации тромбоцитов и соединению фибрина с атеросклеро-тической бляшкой, являющейся тромбогенной поверхностью, что приводит к образованию тромба. Известно, что увеличение в крови содержания фибриногена и фактора свертывания VII обусловливают увеличение сердечно-сосудистых осложнений при гипоэстрогенемии [Караченцев А.И., Кузнецова И.В. и др., 2004].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Анищенко, Анна Марковна, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абусуева, З.А. Генетические факторы сердечно-сосудистых заболеваний у женщин постменопаузального возраста / З.А. Абусуева, Л.З Файзул-лин, Н.В. Стрижкова и др. // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 5. -С. 32-34.

2. Азарова, О.В. Сравнительная оценка антиоксидантных свойств полифенолов из ядровой древисины и клеточной культуры маакии амурской / О.В. Азарова, В.М. Брюханов, В.П. Булгаков и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - Т. 9, № 1.-С. 17-20.

3. Аккер, Л.В. Течение постовариэктомического синдрома в постменопау-зальном периоде. Особенности метаболических изменений и их коррекция заместительной гормональной терапией / Л.В. Аккер, А.И. Гальчен-ко, Т.С. Таранина // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 5. - С. 3437.

4. Бабычев, В.Н. Нейроэндокринная регуляция репродуктивной системы

/В.Н. Бабичев. - Пущино, 1995. - 238 с.

5. Бабичев, В.Н. Рецепторные механизмы действия половых гормонов. Может ли рецептор работать без лиганда? / В.Н. Бабичев // Проблемы эндокринологии. - 2006. - Т. 52, № 1. - С. 32-38.

6. Базарнова, Ю.Г. Ингибирование радикального окисления пищевых жиров флавоноидными антиоксидантами / Ю.Г. Базарнова, Б.Я. Веретнов // Вопросы питания. - 2004. - № 3. - С. 35-42.

7. Балан, В.Е. Патогенез атрофического цистоуретрита и различные виды недержания мочи у женщин в климактерии / В.Е. Балан, А.Н. Анкир-ская, Ж.Т. Есефидзе и др. // Consilium medicum. - 2002. - Т. 3, № 7. - С. 326-331.

8. Балан, В.Е. Применение фитопрепаратов для лечения климактерических расстройств / В.Е. Балан // Consilium medicum. - 2007. - Т. 9, № 6. - С. 73-76.

9. Баркаган, З.С., Основы диагностики нарушений гемостаза. / З.С. Барка-ган, А.П. Момот - М.: Ньюдиамед-АО, 1999. - 217 с.

10. Безрукова, О.Д. Реологические и коагуляционные свойства крови у женщин в постменопаузе в норме и при патологии эндометрия / О.Д. Безрукова, В.Г. Брусенко, Р.И. Шалина // Акушерство и гинекология. - 1986. -№ 5.-С. 41-44.

11. Белкин, А.В. Эктацитометрия - объективный метод оценки способности эритроцитов к деформации / А.В. Белкин, С.А. Сторожок, J1.H. Катюхин // Физиологический журнал СССР им. И.М. Сеченова. - 1991. - Т. 77, № 1.-С. 133-138.

12. Белобородова, Э.И. Влияние гепатопротектора растительного происхождения максар на свертывающую систему крови у больных с хроническим гепатитом и циррозом печени / Э.И. Белобородова, P.O. Гайсаев, М.Н. Шписман и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепато-логии. — 1998. — Т. 1, № 7. - С. 314-315.

13. Сергеев, П.В. Биохимическая фармакология: учебное пособие / под ред., П.В Сергеева, H.J1. Шимановского. - М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2010. - 624 с.

14. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения/Я. Буреш, О. Бурешова, Д. Хьюстон-М., 1991.-С. 183-185.

15. Бышевский, А.Ш. К механизму связи перекисного окисления липидов и гемостаза / А.Ш. Бышевский, СЛ. Галян, В.А. Полякова и др. // Научный вестник ТГМА. - 1999. - № 1. - С. 10-14.

16. Бышевский, А.Ш. Влияние комбинации витаминов-антиоксидантов на гемостаз при экспериментальной гипероксидации / А.Ш. Бышевский, СЛ. Галян, И.В. Ральченко и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - Т. 68, № 3. - С. 34-36.

17. Журавлева Т.Б. Введение в количественную гистохимию ферментов / Под. ред. Журавлевой Т.Б., Прочуханова P.A. - М.: Медицина, 1978. -245 с.

18. Венгеровский, А.И. Влияние полифенолов маакии амурской на антитоксическую функцию печени / А.И. Венгеровский, И.М. Седых, A.C. Сара-тиков // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1993. - № 5. -С. 47-49.

19. Венгеровский, А.И. Полифенолы маакии амурской - эффективное гепа-тозащитное и желчегонное средство / А.И. Венгеровский, Т.В. Власова, A.C. Саратиков и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 1994. - № З.-С. 56-59.

20. Венгеровский, А.И. Гепатозащитное действие препаратов растительного происхождения при экспериментальном хроническом гепатите / А.И. Венгеровский, Н.О. Батурина, B.C. Чучалин и др. // Растительные ресурсы. - 1995.-№4.-С. 50-54.

21. Верещагин, Н.В. Гетерогенность инсульта: взгляд с позиций клинициста / Н.В. Верещагин // Инсульт. - 2003. - № 9. - С. 8-10.

22. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. - 1998. - № 7. - С. 43-51.

23. Власова, Т.В. Полифенолы маакии амурской - эффективное гепатозащитное средство / Т.В. Власова, А.И. Венгеровский, A.C. Саратиков // Химико-фармацевтический журнал. - 1994. - № 3. - С. 56-59.

24. Габриелян Э.С. Клетки крови и кровообращение / Э.С. Габриелян, С.Э. Акопов - Ереван: Айастан, 1985. - 400 с.

25. Галаган, М.Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников / М.Е. Галаган, A.B. Широколова, А.Ф. Ванин // Вопросы медицинской химии - 1991. - Т. 37, № 1. - С. 67-70.

26. Гельцер, Б.И. Нитроксидпродуцирующая и вазомоторная функция сосудистого эндотелия и их взаимосвязь с показателями кардиогемодинами-

ки при артериалной гипертензии климктерического периода / Б.И. Гель-цер, В.Н. Котельников // Кардиология. - 2003. - Т. 1. - С. 76-77.

27. Геннис, Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции / Р. Теннис - М.: Мир, 1997. - 624 с.

28. Гольдштейн, Д.В. Гистологический метод оценки эффективности препарата «Энерлит-Клима» / Д.В. Гольдштейн, Е.В. Вихлявцева, Н.К. Сахарова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2004.-Т. 138.-С. 233-234.

29. Грацианский, А.Н. Гормональная заместительная терапия у женщин в постменопаузе не предупреждает развития КБС и связана с увеличением риска для здоровья в целом. Окончательные результаты исследования эффективности гормональной заместительной терапии в первичной профилактике в рамках Инициативы «Здоровье ;енщин» и данные некоторых других исследований / А.Н. Грацианский // Кардиология. - 2003. -Т.9. - С. 77-80.

30. Грацианский, А.Н. Применение только эстрогена в отличие от его комбинации с прогестином увеличивает риск не коронарной болезни сердца, а инсульта / А.Н. Грацианский // Кардиология. - 2004. - Т.6. - С. 76-79.

31. Грибанов, Г.А. Особенности структуры и биологическая роль лизофос-фолипидов / Г.А. Грибанов // Вопросы медицинской химии. - 1991. - Т. 37, №4.-С. 2-10.

32. Зелинский, Б.А. Спектр фосфолипидов сыворотки крови и мембран эритроцитов у больных сахарным диабетом и влияние на него антиокси-дантов / Б.А. Зелинский, А.В. Паламарчук // Проблемы эндокринологии. - 1994.-Т. 40, №2.-С. 14-17.

33. Григорян, О.Р. Современные принципы коррекции метаболического синдрома у женщин в период постменопаузы / О.Р. Григорян // Consilium medicum. - 2005. - Т. 7, № 9. - С. 734-736.

34. Гуляева, Л.Ф. Молекулярная характеристика миомы матки: экспрессия ме-таллопротеина 3 и эстрогеновых рецепторов / Л.Ф. Гуляева, В.О. Пу-

стыльняк, Е.П. Хвостова и др. // Медицина в Кузбассе: Спецвыпуск № 12008: Современные проблемы репродуктивного здоровья семьи. - 2008. -С. 50-53.

35. Гусев, Е.В. Ишемия головного мозга / Е.В. Гусев, В.И.Скворцова - М.: Медицина, 2001.-328 с.

36. Добровольский, H.A. Анализатор вязкости крови / H.A. Добровольский, Ю.М. Лопухин, A.C. Прафенов и др. // Реологические исследования в медицине. М. - 1997. - Вып. 1. - С. 45-51.

37. Евтушенко, И.Д. Климактерический синдром и методы его негормональной корреции / И.Д. Евтушенко, С.Н. Удинцев, Е.А. Краснов и др. -Томск, 2006.- 128 с.

38. Емченко, Н.Л. Универсальный метод определения нитратов в биосредах организма / Н.Л. Емченко, О.И. Цыганенко, Т.В. Ковалевская // Клиническая лабораторная диагностика. - 1994. - № 6. - С. 19-20.

39. Заводник, Л.Б. Исследование антиоксидантных свойств изофлавона -генистеин-8-С-гликозида in vitro и in vivo / Л.Б. Заводник, А.П. Шкодич, М. Виляк и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2006.-Т. 69, № 1.-С. 48-52.

40. Зайдиева, Я.З. Риск развития гипер- и неопластических процессов эндометрия на фоне гормонотерапии в климактерии (обзор литературы) / Зайдиева Я.З. //Фарматека. - 2008. - № 1,-С. 9-14.

41. Закревская, А.Л. Тромбоциты крыс как модель исследования ингибиторов агрегации / А.Л. Закревская // Патологич. функцион. системы гемостаза. - Л., 1990. - С. 46-54.

42. Зелинский, Б.А. Спектр фосфолипидов сыворотки крови и мембран эритроцитов у больных сахарным диабетом и влияние на него антиоксидан-тов / Б.А. Зелинский, A.B. Паламарчук // Проблемы эндокринологии. -1994.-Т. 40, №2.-С. 14-17.

43. Капрельянц, JT.В. Изофлавоны сои и перспективы их терапевтического применения / Л.В. Капрельянц, C.B. Киселев, Е.Г. Иоргачева // Вопросы питания. - 2003. - №. 4. - С. 36-41.

44. Караченцев, А.Н. Заместительная эстрогенотерапия в постменопаузе и риск тромботических осложнений / А.Н. Караченцев, И.В. Кузнецова // Акушерство и гинекология. - 2004. -№ 3. - С. 13-16.

45. Караченцев, А.Н. Заместительная гормонотерапия и гипотензивная терапия в пери- и постменопаузе у больных с артериальной гипертонией / А.Н. Караченцев,И.В. Кузнецова, Ж.Д. Кобалава и др. // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 6. - С. 10-13.

46. Карпюк, В.Б. Лабораторный мониторинг состояния нитроксидергиче-ской вазорелаксации при субарахноидальном кровоизлиянии / В.Б. Карпюк, Ю.С. Черняк, М.Г. Шубич // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - № 5. - С. 16-18.

47. Киричук, В.Ф. Функции эндотелия сосудистой стенки (обзор литературы) / В.Ф. Киричук, А.П. Ребров, С.И. Россошанская // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2005. - № 2. - С. 23-28.

48. Киршенблат, Я.Д. Практикум по эндокринологии / Я.Д. Киршенблат -М.: Высшая школа, 1969. - 256 с.

49. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману / Под общей редакцией А. Г. Гилмана. - М., Практика, 2006. - 1648 с.

50. Колб В.Г. Справочник по клинической биохимии / В.Г. Колб, B.C. Камышников - Минск: Беларусь, 1982. - 124 с.

51. Косухин, А.Б. Экстракция липидов для определения диеновых коньюга-тов / А.Б. Косухин, Б.С. Ахметова // Лабораторное дело. - 1987. - № 5. -С. 35-37.

52. Крыжановская, И.О. Эффективность заместительной гормональной терапии у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом / И.О. Крыжановская, Н.И. Волкова, Н.Б. Лаура // Акушерство и гинекология. -2004.-№ 5.-С. 44-47.

53. Ледина, A.B. Предменструальный синдром: возможности негормонального лечения / A.B. Ледина, В.Н. Прилепская // Акушерство и гинекология.-2012.-№ 1.-С. 75-79.

54. Левтов, В.А. Реология крови / В.А. Левтов, С.А. Регирер, И.Х. Шадрина -М.: Наука, 1982.-268 с.

55. Люсов, В.А. Современные проблемы терапии нарушений реологических свойств крови у больных ишемической болезнью сердца / В.А. Люсов, М.П. Савенков // Кардиология. - 1988. - № 5. - С. 5-9.

56. Макацария, А.Д. Патогенез и профилактика тромботических осложнений при применении заместительной гормональной терапии / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, C.B. Акиньшина // Акушерство и гинекология. - 2007 - № 2. - С. 66-70.

57. Максименко, A.B. Антиоксидантная биотерапия для защиты состуди-стой стенки производными супероксиддисмутазы и каталазы / A.B. Максименко, Е.Г. Тищенко // Цитология. - 1999. - Т. 41. - № 9. - С. 81-82.

58. Максимов, О.Б. Маакия амурская. Экстрактивные вещества древесины и их биологическая активность / О.Б. Максимов, Н.И. Кулеш, Л.С. Степа-ненко // Химия в интересах устойчивого развития. - 1998. - Т. 6. - С. 447-460.

59. Максимов, О.Б. Изофлавоны и стильбены ядровой древесины Maacki-aamurensis / О.Б. Максимов, O.E. Кривощекова, Л.С. Степаненко // Химия природных соединений. - 1985. - Т. 6. - С. 775-781.

60. Мартынов, А.И. Особенности формирования и течения артериальной ги-

пертензии у женщин после тотальной овариоэктомии / А.И. Мартынов, Е.Ю. Майчук, C.B. Юренева и др. // Русский медицинский журнал. - 2004. -Т. 12, № 5.-С. 352-356.

61. Мартынов, А.И. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической бо-

лезнью / А.И. Мартынов, Н.Г Аветян, Е.В. Акатова и др. // Кардиология. -2005.-Т. 10.-С. 101-104.

62. Матюшин, А.И. Антиаритмические свойства эстрогенов / А.И. Матюшин, Н.В. Каверина, H.JI. Шимановский и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2006. - Т. 141, №3.-С. 312-314.

63. Мелкозерова, O.A. Характер системных изменений гемостаза при естественном и преждевременном старении организма / O.A. Мелкозерова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2002. - № 1 (9). - С. 84-87.

64. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники «Медицина» Ленинградское отделение, 1969. -256 с.

65. Минеев, В.Н. Менопаузальный синдром - проблема внутренней медицины. Альтернативные подходы к лечению менопаузальных расстройств / В.Н. Минеев // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. -2005.-№2.-С. 49-56.

66. Морозова, В.Т. Эритроциты: структура, функции, клинико-диагностическое значение (лекция) / В.Т. Морозова, С.А. Луговская, М.Е. Почтарь // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - № 10. -С. 21-35.

67. Намаканов, Б.А. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипер-тензии - фактор риска сердечно-сосудистых осложнений / Б.А. Намаканов, М.М. Расулов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2005.-Т. 4.-С. 98-101.

68. Никитин, А.И. Фитоэстрогены / А.И. Никитин // Проблемы репродукции. - 2000. - № 3. - С. 12-20.

69. Новицкий, В.В. Структурная дезорганизация мембраны эритроцитов как универсальная типовая реакция целостного организма при болезнях диз-регуляции / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева // Дизрегуляционная патология / под ред. Крыжановского Г.Н. М.: Медицина, 2002. - С. 395-405.

70. Новицкий, В.В. Физиология и патофизиология эритроцита / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, Е.А. Степовая - Томск: Изд-во Том.ун-та, 2004. -200 с.

71. Ольбинская, JI.И. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе и ее лечение эналаприлом / Л.И. Ольбинская, Б.А. Хапаев, С.А. Сюмакова // Consilium medicum. - 2006. - Т. 8, № 5. - С. 38-41.

72. Пентюк, A.A. Определение фосфолипидов по образованию гидрофобного комплекса с ферротиацианатом аммония / A.A. Пентюк, В.И. Гуцол, O.A. Яковлева и др. // Лабораторное дело. - 1987. - № 6. - С. 457-460.

73. Пересадина, В.Р. Использование пищевых антиоксидантов в коррекции метаболических нарушений у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями / В.Р. Пересадина, М.Н. Дмитриевская, Г.Ю. Мальцев и др. // Вопросы питания. - 2004. - № 3. - С. 3-6.

74. Плотников, М.Б. Модификация микроколориметра МКМФ-1 для регистрации агрегации эритроцитов / М.Б. Плотников, О.И. Алиев, Ф.В. По-пель // Клиническая и лабораторная диагностика. - 1995. - № 3. - С. 457-458.

75. Плотников, М.Б. Метод отбора лекарственных веществ, влияющих на реологические свойства крови in vitro / М.Б. Плотников, A.A. Колтунов, О.И. Алиев // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1996. -№6.-С. 57-58.

76. Плотников, М.Б. Методические подходы к изучению веществ, влияющих на реологию крови / М.Б. Плотников, О.И. Алиев, Т.М. Плотникова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - № 12. - С. 36-39.

77. Плотникова, A.M. Синдром повышенной вязкости крови при овариоэк-томии у крыс / A.M. Плотникова, З.Т. Шульгау, Т.М. Плотникова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - Москва, 2008. - № 7 - С. 101104.

78. Плотникова, Т.М. Влияние экстракта маакии амурской на липидный спектр и перекисное окисление липидов в мембранах эритроцитов при овариоэктомии у крыс / Т.М. Плотникова, З.Т. Шульгау, A.M. Плотни-

кова, С.А. Федореев, Н.И. Кулеш, Н.П. Мищенко // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - Т. 71, № 6. - С. 28-30.

79. Поворознюк, В.В. Менопауза и костно-мышечная система / В.В. Пово-рознюк, Н.В. Григорьева - К.: «Эспресс», 2004 - 512 с.

80. Подзолков В.И., Подзолкова Н.М., Можарова Л.Г., Хомицкая Ю.В. Заместительная гормональная терапия как средство профилактики сердечно-сосудистых заболеваний: опрометчивое «нет» или взвешенное «да»? / В.И. Подзолков, Н.М. Подзолкова, Л.Г. Можарова и др. // Кардиология. - 2004. - Т.9. - С.67-71.

81. Регистр лекарственных средств России. РЛС Энциклопедия лекарств. -21-ый вып. / гл. ред. Г.Л. Вышковский. - М.: «РЛС - 2013, 2012». - 1447 с.

82. Розен, В.Б. Рецепторы и стероидные гормоны / Розен В.Б., Смирнов А.Н, Москва: Изд-во МГУ, 1981. - 312 с.

83. Ройтман, Е.В. Биореология. Клиническая гемореология. Основные понятия, показатели, оборудование (лекция) / Е.В. Ройтман // Клиническая лабораторная диагностика. - 2001. -№ 5. - С. 25-32.

84. Ройтман, Е.В. Клиническая гемореология / Е.В. Ройтман // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - № 3. - С. 13-27.

85. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических средств / Под ред. Р.У. Хабриева - М., 2005. - 832 с.

86. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К., 2013. - С. 453-479.

87. Саратиков, А.С. Новые гепатопротекторы природного происхождения /

A.С. Саратиков, А.И. Венгеровский // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. - № 1. - С. 8-11.

88. Сметник, В.П. Системные изменения у женщин в климактерии / В.П. Сметник // Русский медицинский журнал. - 2001. -№ 9. - С. 354-357.

89. Сметник, В.П. Климактерические расстройства и методы их коррекции /

B.П. Сметник // Consilium medicum. - 2007. - Т. 9, № 6. - С. 65-70.

90. Сметник, В.П. Лечение климактерический расстройств / В.П. Сметник // Медицинская сестра. - 2008. -№ 7. - С. 8-12.

91. Сметник, В.П. Проблема остеопороза: новые терапевтические решения и долговременная клиническая эффективность / В.П. Сметник // Consilium medicum. - 2010. - № 6. - С. 13-16.

92. Сметник, В.П. Руководство по климактерию / В.П. Сметник, В.И. Кулаков -М.:МИА, 2001.-685 с.

93. Сметник, В.П. Современные представления о менопаузальном метаболическом синдроме / В.П. Сметник, И.Г. Шестакова // Consilium medicum. - 2003. - Т. 5, № 9. - С. 543-546.

94. Сметник, В.П. Артериальная гипертензия в пери- и постменопаузе: половые особенности и роль дефицита эстрогенов / В.П. Сметник, Л.М. Ильина // Consilium medicum. - 2007. - Т. 9, № 6. - С. 60-64.

95. Стасевич, О.В. Антиоксидантные свойства секоизоларицирезинола ди-глюкозида и его производных / О.В. Стасевич, С.Г. Михаленок, В.П. Курченко // Труды БГУ. - 2009. - Т. 4, № 1. - С. 154-160.

96. Тихомиров, А.Л. Заместительная гормональная терапия в физиологической и хирургической постменопаузе / А.Л. Тихомиров // Фарматека. -2007. -№ 10.-С. 37-41.

97. Тутельян, В.А. Флавоноиды: содержание в пищевых продуктах, уровень потребления, биодоступность / В.А. Тутельян, А.К. Батурин, Э.А. Мар-тинчик // Вопросы питания. - 2004. - № 6. - С. 43-48.

98. Тутельян, В.А. Изучение метаболизма изофлавонов сои у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / В.А. Тутельян, М.С. Павлючкова, А.В. Погожева и др. // Вопросы питания. - 2002. -№ 4. - С. 20-25.

99. Тутельян, В.А. Применение фитоэстрогенов в медицине / В.А. Тутельян, М.С. Павлючкова, А.В. Погожева и др. // Вопросы питания. - 2003. - № 2. - С. 48-54.

100. Тюренков, И.Н. Методический подход к оценке эндотелиальной дисфункции в эксперименте / И.Н. Тюренков, A.B. Воронков // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - № 1. - С. 49-51.

101. Тюренков, И.Н. Развитие эндотелиальной дисфункции при недостаточности половых гормонов / И.Н. Тюренков, A.B. Воронков, А.И. Робертус // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2009. - № 4.-С. 33-36.

102. Федореев, С.А. Препарат максар из дальневосточного растения маакии амурской / С.А. Федореев, Н.И. Кулеш, Л.И. Глебко и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 11. - С. 22-26.

103. Финдлей, Дж. Биологические мембраны: методы / Дж. Финдлей, У. Эванс - М.: Мир, 1990. - 425 с.

104. Фирсов, Н.И. Деформация эритроцитов в сдвиговом потоке / Н.И. Фир-сов, К.К. Острейко, К.А. Ремизов // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 1983.-№4.-С. 29-33.

105. Харкевич A.A. Фармакология М., - 2006. - 749 с.

106. Хэм А., Кормак Д. Гистология в 5 томах. Том 5 / А. Хэм, Д. Кормак - М. Мир, 1983.-С. 169-171.

107. Шабанов, В .Я. Изменение гемореологии при артериальной гипертензии / В.Я. Шабанов, Г.Я. Левин, Е.В. Терехина // Реологические исследования в медицине. -М., 1997, Вып. 1.-С. 84-93.

108. Шаповалов, В.И. Влияние эстрогена (этинилэстрадиола) и гестагена (ле-воноргестрела) на гемостаз / В.И. Шаповалов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000. - № 2 (2). - С. 28-33.

109. Шимановский, Н.Л. Антиаритмические свойства эстрогенов / Н.Л. Ши-мановский, А.И. Матюшин, Н.В. Каверина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - № 3. - С.312-314.

110. Шутов, A.A. Дисфункция эндотелия у больных с ишемическим инсультом / A.A. Шутов, Т.В. Байдина, A.B. Агафонов // Инсульт. - 2005. - Т. 14.-С. 42-45.

111. Abram, P. The standardization of terminology of lower urinary tract function: Report from the standardization sub-committee of the International Continence / P. Abram, L. Cardozo, M. Fall et al. // Cociety. Neurol. Urod. - 2003. -Vol. 21.-P.167-178.

112. Adams, M.R. Soy protein containing isoflavones reduces the size of atherosclerotic plaques without affecting coronary artery reactivity in adult male monkeys / M.R. Adams, D.L. Golden, J.K. Williams // J. Nutr. - 2005. -Vol. 135.-P. 2852-2856.

113. Aldercreutz, H. Phytoestrogens and Western diseases / H. Aldercreutz // Ann. Med. - 1997. - Vol. 29. - P. 95-120.

114. Al-Dosari, M.S. In vitro and in vivo antioxidant activity of alfalfa (Medicago sativa L.) on carbon tetrachloride intoxicated rats. / M.S. Al-Dosari // Am J Chin Med. - 2012. - Vol. 40, № 4. - P. 779-793.

115. Anderson, G.L. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the WOMEN'S HEALTH INITIATIVE randomized controlled trial / G.L. Anderson, M. Limacher, A.R. Assaf et al. // JAMA. - 2004. - Vol. 291.-P. 1701-1712.

116. Antunes, F. Cellular titration of apoptosis with steady state concentrations of H202: submicromolar levels of H202 induce apoptosis through Fenton chemistry independent of the cellular thiol state / F. Antunes, E. Cadenas // Free Rad. Biol. Med. - 2001. - Vol. 30. - P. 1008-1018.

117. Armstrong, B.K. Diet and reproductive hormones: a study of vegetarian and nonvegetarian postmenopausal women: Third International Symposium on the Role Preventing and Treating Chronic Disease / B.K. Armstrong, J.B. Broun, H.T. Clarke // Washington. - 1999. - P. 50-65.

118. Arnal, J.F. Ethinylestradiol does not enhance the expression of nitric oxide synthase in bovine endothelial cells but increases the release of bioactive nitric oxide by inhibiting superoxide anion production / J.F. Arnal, S. Clamens, C. Pechet et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1996. - Vol. 93, № 9. - P. 4108-4113.

119. Arnal, J.F. Estrogens in vascular biology and disease: where do we stand today / J.F. Arnal, P.Y. Scarabin, F. Tremollieres et al. // Curr Opin Lipidol. -2007. - Vol. 18, № 5. - P. 554-560.

120. Arslan, A. Evaluation of erythrocyte deformability in experimentally induced osteoporosis in female rats and the effects of vitamin C supplementation on erythrocyte deformability / A. Arslan , G. Aydin, I. Keles et al. // Bratisl Lek Listy.-2011.-Vol. 112, № 11 - P. 605-609.

121. Avato, P. Antimicrobial activity of saponins from Medicago sp.: structure-activity relationship / P. Avato, R. Bucci, A. Tava et al. // Phytother Res-2006. - Vol. 20, № 6. - P. 454-457.

122. Baber, R.J. Randomized placebocontrolled trial of an isoflavone supplemen-tand menopausal symtoms in women / R.J. Baber, C. Templeman, T. Morton et al. // Climateric. - 1999. - Vol. 2. - P. 85-92.

123. Bacciottini, L. Phytoestrogens: food or drug? / L. Bacciottini, A. Falchetti, B. Pampaloni et al. // Clin Cases Miner Bone Metab. - 2007. - Vol. 4, № 2. -P. 123-130.

124. Bairey Merz, C.N. Insights from the NHLBI-Sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study: Part II: gender differences in presentation, diagnosis, and outcome with regard to gender-based pathophysiology of atherosclerosis and macrovascular and microvascular coronary disease. / C.N. Bairey Merz, L.J. Shaw, S.E. Reis et al. // J Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 47, Suppl. 3.-S. 21-29.

125. Barre, D.E. Flaxseed lignan complex administration in older human type 2 diabetics manages central obesity and prothrombosis-an invitation to further investigation into polypharmacy reduction / D.E. Barre, K.A. Mizier-Barre, E. Stelmach et al. //J Nutr Metab. - 2012. - Vol. 585. - P. 170.

126. Beck, V. Phytoestrogens derived from red clover: an alternative to estrogen replacement therapy? / V. Beck, U. Rohr, A. Jungbauer // Steroid Biochem Mol Biol. - 2005. - Vol. 94, № 5. - P. 499-518.

127. Behr, G.A. Increased cerebral oxidative damage and decreased antioxidant defenses in ovariectomized and sham-operated rats supplemented with vitamin A / G.A. Behr, C.E. Schnorr, A. Simoes-Pires et al. // Cell Biol Toxicol. -2012. - Vol. 28, № 5. - P. 317-330.

128. Beral, V. Evidence from randomised trials on the long-term effects of hormone replacement therapy / V. Beral, E. Banks, G. Reeves // Lancet. - 2002. -Vol. 360.-P. 942-944.

129. Bessis, M. A defractometric method for the measurement of cellular deforma-bility / M. Bessis, N. Mohandas // Blood Cells. - 1975. - Vol. 1, № 2. - P. 307-313.

130. Bessis, M. Automated ektacytometry: a new method of measuring red cell deformability and red cell indices / M. Bessis, N. Mohandas, S.Feo // Blood Cells. - 1980.-Vol. 6. - P. 315-327.

131. Billon-Gales, A. Activation function 2 (AF2) of estrogen receptor-alpha is required for the atheroprotective action of estradiol but not to accelerate endothelial healing / A. Billon-Gales, A. Krust , C. Fontaine et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2011. - Vol. 108, №32.-P. 13311-13316.

132. Born, G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature. - 1962. - Vol. 194. - № 4832. - P. 927-929.

133. Borrelli, F. Pharmacological effects of Cimicifuga racemosa / F. Borrelli, A.A. Izzo, E. Ernst // Life Sci. - 2003. - Vol. 73 (10). - P. 1215-1229.

134. Boveris, A. Mitochondrial production of hydrogen peroxide. Regulation by nitric oxide and ubisemiquinone / A. Boveris, E. Cadenas // IUBMB Life. -2000.-Vol. 50.-P. 245-250.

135. Bowe, J. The hot phytoestrogen, 8-prenylnaringenin, reverses the ovariecto-my-induced rise in skin temperature in an animal model of menopausal hot flushes / J. Bowe, X.F. Li, J. Kinsey-Jones et al. // J. Endocrinol. - 2006. -Vol. 191, №2.-P. 399-405.

136. Burdette, J.E. Trifolium pratense (red clover) exhibits estrogenic effects in vivo in ovariectomized Sprague-Dawley rats / J.E. Burdette, J. Liu , D. Lantvit et al.//J Nutr. - 2002. - Vol. 132, № l.-P. 27-30.

137. Caine, Y.G. Coagulation activation following estrogen administration to postmenopausal women / Y.G. Caine, K.A. Bauer, S. Barzegar et al. // Thromb Haemost. - 1992. - Vol. 68, № 4. - P. 392-395.

138. Cano, A. Isoflavones and cardiovascular disease / A. Cano, M.A. García-Pérez, J.J. Tarín // Maturitas. - 2010. - Vol. 67, № 3. - P. 219-226.

139. Canonico, M. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis / M. Canonico, G. Plu-Bureau, D. Gordon et al. // BMJ. - 2008. - Vol. 336, № 7655.-P. 1227-1231.

140. Canonico M, Scarabin PY. Hormone therapy and risk of venous thromboembolism among postmenopausal women // Climacteric. - 2009. - Vol. 12, № 1. -P. 76-80.

141. Canonico, M. Progestogens and venous thromboembolism among postmenopausal women using hormone therapy / M. Canonico, G. Plu-Bureau, P.Y. Scarabin // Maturitas. - 2011. - Vol. 70, № 4. - P. 354-360.

142. Carmi, G. Haemorheological pattern in young adults with acute myocardial infarction / G. Carmi, E. Hoffmann, M. Montana et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc.-2003.-Vol. 29, № l.-P. 11-18.

143. Cederroth, C.R. Soy, phytoestrogens and metabolism: A review / C.R. Cederroth, S. Nef // Mol Cell Endocrinol. - 2009. - Vol. 304, № 1-2. - P. 30-42.

144. Cegiela, U. Effects of Extracts from Trifolium medium L. and Trifolium pratense L. on Development of Estrogen Deficiency-Induced Osteoporosis in Rats / U. Cegiela, J. Folwarczna, M. Pytlik et al. // Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:921684. doi: 10.1155/2012/921684. Epub 2012 Nov 29.

145. Chalopin, M. Estrogen receptor alpha as a key target of red wine polyphenols action on the endothelium / M. Chalopin, A. Tesse, M.C. Martinez et al. // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 1. - P. 8554.

146. Chanawirat, A, Khemapech S, Patumraj S, Siriviriyakul P. Genisteinreplace-menttherapy on endothelialdysfunction and boneloss in bilateralovariecto-mizedrats / A. Chanawirat, S. Khemapech, S. Patumraj et al. // Clin Hem-orheol Microcirc. -2006. - 34, № 1-2.-P. 309-314.

147. Chang, T.W. Changes in viscosity of low share rates and viscoelastic properties of oxidative erythrocytes suspension / T.W. Chang, H. Chen-Po // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 1999. - Vol. 21. - P. 99-103.

148. Chen, D.B. Membrane estrogen receptor-dependent extracellular signalregulated kinase pathway mediates acute activation of endothelial nitric oxide synthase by estrogen in uterine artery endothelial cells / D.B. Chen, I.M. Bird , J. Zheng et al. // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145, № 1. - P. 113-125.

149. Cheung, A.P. Acute effects of estradiol and progesterone on insulin lipids and lipoproteins in postmenopausal women: a pilot study / A.P. Cheung // Maturi-tas. - 2000. - Vol. 35, № 1. - P. 45-50.

150. Chilibeck, P.D. Effect of estrogenic compounds (estrogen or phytoestrogens) combined with exercise on bone and muscle mass in older individuals / P.D. Chilibeck, S.M. Cornish // Appl Physiol Nutr Metab. - 2008. - Vol. 33, № l.-P. 200-212.

151. Chlebowski, R.T. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Initiative randomized trial / R.T. Chlebowski, S.L. Hendrix, R.D. Langer et al. // JAMA. - 2003. - Vol. 289. - P. 3243-3253.

152. Chlebowski, R.T. Breast cancer after use of estrogen plus progestin in postmenopausal women / R.T. Chlebowski , L.H. Kuller , R.L. Prentice et al. // N Engl J Med.- 2009.- Vol. 360, № 6. - P. 573-587.

153. Chen, M. Neglschisandrins E-F: two new lignans and related cytotoxic lignans from Schisandra neglecta / M. Chen , X. Xu , B. Xu et al. // Molecules.-2013. - Vol. 18, №2.-P. 2297-2306.

154. Cherdshewasart, W. Pretreatment with phytoestrogen-rich plant decreases breast tumor incidence and exhibits lower profile of mammary ERalpha and ERbeta / W. Cherdshewasart, R. Panriansaen, P. Picha // Maturitas. - 2007. -Vol. 58, №2.-P. 174-181.

155. Choi, J.N. 2'-hydroxylation of genistein enhanced antioxidant and antiproliferative activities in mcf-7 human breast cancer cells / J.N. Choi, D. Kim, H.K. Choi et al. // J Microbiol Biotechnol. - 2009. - Vol. 19, № 11. - P. 1348-1354.

156. Christofidou-Solomidou, M. Radioprotective role in lung of the flaxseed lignan complex enriched in the phenolic secoisolariciresinol diglucoside (SDG) / M. Christofidou-Solomidou, S. Tyagi, R. Pietrofesa et al. // Radiat Res.-2012.-Vol. 178, №6.-P. 568-580.

157. Cicco, G. Hemorheological aspects in hypertensive menopausal smoker women treated with female hormones / G. Cicco, E. Dolce, P. Vicenti et al. // Clin Hemorheol Microcirc. - 1999. -V. 21, № 3-4. - P.343-347.

158. Ciesla, L. Free radical scavenging activities of polyphenolic compounds isolated from Medicago sativa and Medicago truncatula assessed by means of thin-layer chromatography DPPH' rapid test / L. Ciesla, I. Kowalska, W. Oleszek et al. // Phytochem Anal. - 2013. - Vol. 24, № 1. - P. 47-52.

159. Ciurea, E. Nutritional antioxidant effects on endotelial dysfunctions in experimental atherosclerosis by ovariectomy / E.Ciurea, V. Mocanu, R. Haliga et al. / Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. - 2009. - Vol. 113, № 3. - P. 826-831.

160. Clair, R.S. Soy, isoflavones and atherosclerosis / R.S. Clair, M. Anthony // Handb. Exp. Pharmacol. - 2005. - Vol. 170. - P. 301-323.

161. Cortes, C. Mammary gene expression and activity of antioxidant enzymes and concentration of the mammalian lignan enterolactone in milk and plasma of dairy cows fed flax lignans and infused with flax oil in the abomasum / C.

Cortes , M.F. Palin , N. Gagnon et al. // Br J Nutr. - 2012. - Vol. 108, № 8. -P. 1390-1398.

162. Coward, L. Genistein, diadzein and their beta-glycoside conjugates-antitumor isoflavones in soybean foods from American and Asian diets L. Coward, N. Barnes, K.D. Setchell et al. // J. Agric. Food Chem. - 1993. - Vol. 41. - P. 1961-1967.

163. Cyr, M. Estrogenic modulation of brain activity: implications for schizophrenia and Parkinson's disease / M. Cyr, F. Calon, M. Morissette et al. // J Psychiatry Neurosci. - 2002. - Vol. 27, № l.-P. 12-27.

164. Dahlman-Wright, K. Estrogen receptors / K. Dahlman-Wright, V. Cavailles, S.A. Fuqua et al.//Pharmacol Rev. - 2006. - Vol. 58, №4.-P. 773-781.

165. Davis, S.R. Phytoestrogens therapy for menopausal symptoms / S.R. Davis // Br. Med. J. - 2001 - Vol. 323. - P. 354-355.

166. Davis, V.L. Black cohosh increases metastatic mammary cancer in transgenic mice expressing c-erbB2 / V.L. Davis, M.J. Jayo, A. Ho et al. // Cancer Res. - 2008 - Vol. 68, № 20. - P. 8377-8383.

167. De Kleijn, M.J. Dietary intake of phytoestrogens is associated with a favorable metabolic cardiovascular risk profile in postmenopausal U.S.women: the Framingham study / M.J. de Kleijn, Y.T. vander Schouw, P.W. Wilson et al. // J. Nutr. - 2002. - Vol. 132, № 2. - P. 276-282.

168. De Backer, T.L. The role of whole blood viscosity in premature coronary artery disease in women. / T.L. De Backer , M. De Buyzere, P. Segers et al. // Atherosclerosis. - 2002. -Vol. 165, № 2. - P. 367-373.

169. Dew, T.P. Controlled flax interventions for the improvement of menopausal symptoms and postmenopausal bone health: a systematic review / T.P. Dew, G. Williamson//Menopause.-2013.-Vol. 20, № 11.-P. 1207-1215.

170. Dewell, A. The effects of soy-derived phytoestrogens on serum lipids and lipoproteins in moderately hypercholesterolemic postmenopausal women / A. Dewell, C.B. Hollenbeck, B. Bruce // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. -Vol. 87, № l.-P. 118-121.

171. Di Micco, S. Structural basis for the potential antitumour activity of DNA-interacting benzo[kl]xanthene lignans / S. Di Micco, F. Mazue, C. Daquino et al. // Org Biomol Chem. - 2011. - Vol. 9, № 3. - 701-710.

172. Ding, W. Genistein attenuates genioglossus muscle fatigue under chronic intermittent hypoxia by down-regulation of oxidative stress level and up-regulation of antioxidant enzyme activity through ERK1/2 signaling pathway / W. Ding, Y. Liu // Oral Dis. - 2011. - Vol. 17, № 7. - P. 677-684.

173. Dintenfass L. Rheology of blood in diagnostic and preventative medicine / Dintenfass L. - London, 1976. - 328 p.

174. Djiogue, S. Estrogenic properties of naturally occurring prenylated isofla-vones in U20S human osteosarcoma cells: Structure-activity relationships / S. Djiogue, D. Njamen, M. Halabalaki et al. // J Steroid Biochem Mol Biol. -2010.-Vol. 120, №4-5.-P. 184-191.

175. Dodge, J.T. The preparation and chemical characteristics of hemoglobin-free ghost of human erythrocytes / J.T. Dodge, C. Mitchell, D.J. Hanahan // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 1963. - Vol. 100. - P. 119-130.

176. Drost, J.T. More vasomotor symptoms in menopause among women with a history of hypertensive pregnancy diseases compared with women with nor-motensive pregnancies / J.T. Drost, Y.T. van der Schouw, G.C. Herber-Gast etal.// Menopause. -2013. -Vol. 20, № 10.-P. 1006-1011.

177. Diiker, E.M. Effects of extracts from Cimicifuga racemosa on gonadotropin release in menopausal women and ovariectomized rats / E.M. Diiker, L. Kopanski, H. Jarry et al. // Planta Med. - 1991. - Vol. 57, № 5. - P. 420-424.

178. Ernst, E. The role of fibrinogen as a cardiovascular risk factor / E. Ernst // Atherosclerosis. - 1993. - Vol. 100. - P. 1-12.

179. El Assar, M. Oxidative stress and vascular inflammation in aging / M. El As-sar, J. Angulo, L. Rodriguez-Manas // Free Radic Biol Med. - 2013. - Vol. 65.-P. 380-401.

180. El-Shitany, N.A. Evidences for antiosteoporotic and selective estrogen receptor modulator activity of silymarin compared with ethinylestradiol in ovariec-

tomized rats / N.A. El-Shitany, S. Hegazy, K. El-Desoky // Phytomedicine. -2010. - Vol. 17, № 2. - P. 116-125.

181. Evans, E. Developments in red cell rheology at the institut de pathologie cellulaire / E. Evans, N. Mohandas // Blood Cells. - 1986. - Vol. 12. - P. 43-45.

182. Evsen, M.S. Effects of estrogen, estrogen/progesteron combination and genistein treatments on oxidant/antioxidant status in the brain of ovariecto-mized rats / M.S. Evsen, A. Ozler, C. Gocmez et al. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2013. -Vol. 17, № 14.-P. 1869-1873.

183. Favre, J. Endothelial estrogen receptor {alpha} plays an essential role in the coronary and myocardial protective effects of estradiol in ische-mia/reperfusion / J. Favre, J. Gao, J.P. Henry et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol.-2010.-Vol. 30, № 12.-P. 2562-2567.

184. Folch, J. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues / J. Folch, M. Lees., G. Sloane-Stanley // J. boil. chem. -1957. - Vol. 226. - P. 497-509.

185. Foti, P. Comparison between daidzein and genistein antioxidant activity in primary and cancer lymphocytes / P. Foti, D. Erba, P. Riso et al. // Arch. Bio-chem. Biophys. - 2005. - Vol. 433. - P. 421-427.

186. Gallo, D. Effects of a phytoestrogen-containing soy extract on the growth-inhibitory activity of ICI 182 780 in an experimental model of estrogen-dependent breast cancer / D. Gallo, E. Mantuano, M. Fabrizi et al. // Endocr Relat Cancer. - 2007. - Vol. 14, № 2. - 317-324.

187. Gao, Y.H. Suppressive effect of genistein on rat bone osteoclasts: involvement of protein kinase inhibition and protein tyrosine phosphatase activation / Y.H. Gao, M. Yamaguchi // Int J Mol Med. - 2000. - Vol. 5, № 3. - P. 261267.

188. Gottstein, N. Effect of genistein and daidzein on platelet aggregation and monocyte and endothelial function / N. Gottstein, B.A. Ewins, C. Eccleston et al. // Br. J. Nutr. - 2003. - Vol. 89. - P. 607-616.

189. Guo, Q. ESR and cell culture studies on free radical-scavenging and antioxidant activities of isoflavonoids / Q. Guo, G. Rimbach, H. Moini et al. // Toxicology. - 2002. - Vol. 179.-P. 171-180.

190. Haas, J.S. Changes in the use of postmenopausal hormone therapy after the publication of clinical trial results / J.S. Haas, C.P. Kaplan, E.P. Gersten-berger et al. // Ann Intern Med. - 2004. - Vol. 140, № 3. - 184-188.

191. Heiss, G. Health Risks and Benefits 3 Years After Stopping Randomized Treatment With Estrogen and Progestin / G. Heiss, R. Wallace, G.L. Anderson et al. // JAMA. - 2008. - Vol. 299. - P. 1036-1045.

192. Henderson, B.E. Estrogens as a cause of human cancer: the Richard and Hin-da Rosenthal foundation award lecture / B.E. Henderson, R. Ross., L. Bernstein // Cancer Res. - 1988. - Vol. 48. - P. 246-253.

193. Hoffman, R. Potentin hibition of breast cancer cell linesby the isoflavonoid kievetone: comparison with genistein / R. Hoffman // Biochem. Biophys. Res. Com. - 1995. - Vol. 211. - P. 600-606

194. Hossmann, V. Blood viscosity: a pathogenetic factor in the development of essential hypertension / V. Hossmann, G. Bonner, G. Wambach et al. // Clin. Exp. Hypertens. - 1986. - Vol. 8. - P. 673-680.

195. Hosseinian, F.S. AAPH-mediated antioxidant reactions of secoisolariciresinol and SDG / F.S. Hosseinian, A.D. Muir, N.D. Westcott // Org Biomol Chem. -2007. - Vol. 5, № 4. - P. 644-654.

196. Hu, D. Schizandrin, an antioxidant lignan from Schisandra chinensis, ameliorates Api-42-induced memory impairment in mice / D. Hu , Y. Cao, R. He et al. // Oxid Med Cell Longev.2012;2012:721721. doi: 10.1155/2012/721721. Epub2012 Jul 4. •

197. Billon-Gales, A. Activation function 2 (AF2) of estrogen receptor-alpha is required for the atheroprotective action of estradiol but not to accelerate endothelial healing / A. Billon-Gales, A. Krust, C. Fontaine et al. // Proc Natl Acad Sci US A.-2011.-Vol. 108,№32.-P. 1331 1-13316.

198. Jungbauer, A. Phytoestrogens and the metabolic syndrome / Jungbauer A., Medjakovic S. // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2013. - Vol. 139. - P. 277289.

199. Kalantaridou, S.N. Premature ovarian failure, endothelial dysfunction and estrogen-progestogen replacement / S.N. Kalantaridou, K.K. Naka, A. Bech-lioulis et al. // Trends Endocrinol Metab. - 2006. - Vol. 17, № 3. - P. 101— 109.

200. Kang, X. Antitumor and antiangiogenic activity of soy phytoestrogen on 7,12-dimethylbenz[alpha]anthracene-induced mammary tumors following ovariectomy in Sprague-Dawley rats / X. Kang, S. Jin, Q. Zhang // J Food Sci. -

2009. - Vol. 74, № 7. - P. 237-242.

201. Karamsetty, M.R. Phytoestrogens restore nitric oxide-mediated relaxation in isolated pulmonary arteries from chronically hypoxic rats / M.R. Karamsetty, J.R. Klinger, N.S. Hill // J Pharmacol Exp Ther. - 2001. - Vol. 297, № 3. - P. 968-974.

202. Kapur P, Wuttke W, Jarry H, Seidlova-Wuttke D. Beneficial effects of beta-Ecdysone on the joint, epiphyseal cartilage tissue and trabecular bone in ovar-iectomized rats / P. Kapur, W. Wuttke, H. Jarry et al. // Phytomedicine. -

2010. -Vol. 17, № 5. - P. 350-355.

203. Kapur, P. The Cimicifuga racemosa special extract BNO 1055 prevents hot flashes in ovariectomized rats / P. Kapur, W. Wuttke, D. Seidlova-Wuttke // Phytomedicine.-2010.-Vol. 17, № 11.-P. 890-894.

204. Kaurinovic, B. Antioxidant profile of Trifolium pratense L / B. Kaurinovic, M. Popovic, S. Vlaisavljevic et al. // Molecules. - 2012. - Vol. 17, № 9. - P. 11156-11172.

205. Kawakami, Y. Regulative actions of dietary soy isoflavone on biological anti-oxidative system and lipid metabolism in rats / Y. Kawakami, W. Tsurugasa-ki, Y. Yoshida et al. // J. Agric. Food Chem. - 2004. - Vol. 52. - P. 17641768.

206. Kellis, J.T. Inhibition of human estrogens synthetase (aromatase) by flavones / J.T. Kellis, L.E. Vickery // Science. - 1984. - Vol. 225. - P. 1032-1034.

207. Khemapech, S. Genistein replacement therapy for vasodilation disorder in bilateral ovariectomized rats / S. Khemapech, K. Monsiri, S. Patumraj et al. // Clin Hemorheol Microcirc. - 2003. - Vol. 29, № 3-4. - 271-277.

208. Kippo, K. // The effects of clodronate on increased bone turnover and bone loss due to ovariectomy in rats / K. Kippo, R. Hannuniemi, T. Virtamo et al. // Bone. - 1995. - Vol. 17, № 6. - P. 533-542.

209. Kligler, B. Black cohosh / B. Kligler // Am. Fam. Physician. - 2003. - Vol. 68, № l.-P. 114-116.

210. Kolios, L. Absence of positive effect of black cohosh (Cimicifuga racemosa) on fracture healing in osteopenic rodent model / L. Kolios, F. Daub, S. Sehmisch et al.//Phytother Res. - 2010. - Vol. 24, № 12.-P. 1796-1806.

211. Kolodziejczyk-Czepas, J. Trifolium species-derived substances and extracts-biological activity and prospects for medicinal applications / J. Kolodziejczyk-Czepas // J Ethnopharmacol. - 2012. -Vol. 14, № 1. - P. 14-23.

212. Kolodziejczyk-Czepas, J. Trifoliumpallidum and Trifolium scabrum extracts in the protection of human plasma components / J. Kolodziejczyk-Czepas, B. Olas, J. Malinowska et al. // J Thromb Thrombolysis. - 2013. - Vol. 35, № 2. - P.193-199.

213. Kolodziejczyk-Czepas, J. // Extracts from Trifolium pallidum and Trifolium scabrum aerial parts as modulators of blood platelet adhesion and aggregation / J. Kolodziejczyk-Czepas, B. Olas, J. Malinowska et al. // Platelets. - 2013. -Vol. 24, №2.-P. 136-144.

214. Kravitz, H.M. Sleep difficulty in women at midlife: a community survey of sleep and the menopausal transition / H.M. Kravitz, P.A. Ganz, J. Brom-berger et al. // Menopause. - 2003. -Vol. 10, № l.-P. 19-28.

215. Lanza, A. Effects of the Medicago scutellata trypsin inhibitor (MsTI) on cis-platin-induced cytotoxicity in human breast and cervical cancer cells / A.

Lanza, A. Tava, M. Catalano et al. // Anticancer Res. - 2004. - Vol. 24, № l.-P. 227-233.

216. Leclercq, G. Interactions of isoflavones and other plant derived estrogens with estrogen receptors for prevention and treatment of breast cancer-Considerations concerning related efficacy and safety / G. Leclercq, Y. Jacquot // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2014. - Vol. 139. - P. 237-244.

217. Lee, M.K. Stimulatory activity of lignans from Machilus thunbergii on osteoblast differentiation / M.K. Lee, H. Yang, C.J. Ma et al. // Biol Pharm Bull-2007. -Vol. 30, № 4. - P. 814-817.

218. Lemay, A. The relevance of the Women's Health Initiative results on combined hormone replacement therapy in clinical practice / A. Lemay // J Obstet Gynaecol Can. - 2002. - Vol. 24, № 9. - P. 711-715.

219. Liu, H.W. Lignans from Schisandra sphenathera Rehd. et Wils, and semisynthetic schisantherin A analogues: Absolute configuration, and their estrogenic and anti-proliferative activity / H.W. Liu, X.Z. Yu, D. Padula et al. // Eur J Med Chem. - 2013. -Vol. 59. - P. 265-273.

220. Lowe, G. Update on the cardiovascular risks of hormone replacement therapy / G. Lowe // Women's Health. - 2007. - Vol. 3. - P. 87-97.

221. Lu, L.J. Effects of an isoflavone-free soy diet on ovarian hormones in premenopausal women / L.J. Lu, K.E. Anderson, J.J. Grady et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 86, № 7. - P. 3045-3052.

222. Lüde, S. Hepatic effects of Cimicifuga racemosa extract in vivo and in vitro / S. Lüde, M. Török, S. Dieterle et al. // Cell. Mol. Life Sei. - 2007. - Vol. 64, №21. -P. 2848-2857.

223. Lukmanova, K. A. A toxicological study of a phytopreparation made from an extract of alfalfa (Medicago sativa) / K.A. Lukmanova, T.B. Tanirbergenov, K.M. Nasyrov et al. // Eksp Klin Farmakol. - 2000. - Vol. 63, № 1. - P. 6265.

224. Ma, D.F. Soy isoflavone intake increases bone mineral density in the spine of menopausal women: meta-analysis of randomized controlled trials / D.F. Ma, L.Q. Qin, P.Y. Wang et al. // Clin Nutr. - 2008. - Vol. 27, № 1. - P. 57-64.

225. Macedo, U.B. Oophorectomy hinders antioxidant adaptation promoted by swimming in Wistar rats / U.B. Macedo, R.R. Martins, F.P. Freire Neto et al. // Appl Physiol Nutr Metab. - 2013. - Vol. 38, № 2. - P. 148-153.

226. Madigan, M. Therapeutic Potential of the Nitrite-Generated NO Pathway in Vascular Dysfunction / M. Madigan, B. Zuckerbraun // Front Immunol.2013 Jul 2;4:174. doi: 10.3389/fimmu.2013.00174. Print 2013.

227. Mahady, G.B. Black cohosh (AclazaJ Cimicifuga racemosa): review of the clinical data for safety and efficacy in menopausal symptoms / Mahady G.B. // Treat Endocrinol. - 2005. - Vol. 4, № 3. - P. 177-184.

228. Mainini, G. Oral supplementation with antioxidant agents containing alpha lipoic acid: effects on postmenopausal bone mass / G. Mainini, M. Rotondi, K. Di Nola et al. // Clin Exp Obstet Gynecol. - 2012. - Vol. 39, № 4. - P. 489-493.

229. Malinowska, J. Phenolic fractions from Trifolium pallidum and Trifolium scabrum aerial parts in human plasma protect against changes induced by hy-perhomocysteinemia in vitro / J. Malinowska, J. Kolodziejczyk-Czepas, B. Moniuszko-Szajwaj et al. // Food Chem Toxicol. - 2012. - Vol. 50, № 11.-P. 4023-4037.

230. Manson J.E. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease / J.E.Manson, J. Hsia, K.C. Johnson // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol.6. - P. 523-534.

231. Marjoribanks, J. Surgery versus medical therapy for heavy menstrual bleeding / J. Marjoribanks, A. Lethaby, C. Farquhar // Cochrane Database Syst Rev. -2006.-Vol. 19, №2.-P. 3855.

232. Markantes, G. Increased plasma viscosity in young women with polycystic ovary syndrome using an oral contraceptive containing 35 pg ethinyl estradiol

and 2 mg cyproterone acetate / G. Markantes, A.D. Saltamavros, V. Vervita et al. //Gynecol Endocrinol.-2011.-Vol. 27, № 12. - P. 971-977.

233. Markaverich, B.M. Effects of coumestrol on estrogen receptor function and uterine growth in ovariectomized rats / B.M. Markaverich, B. Webb, R.G. Rebecca // Environ Health Persp. - 1995. - Vol. 103. - P. 574-581.

234. Mathey, J. Modulation of soy isoflavones bioavailability and subsequent effects on bone health in ovariectomized rats: the case for equol / J. Mathey, J. Mardon, N. Fokialakis et al. // Osteoporos Int.- 2007. - Vol. 18, № 5. - P. 671-679.

235. Mathienson, R.A. Binding of phytoestrogens and oestradiol-17b by cytoplasmic receptors in the pituitary gland and hypothalamus of the ewe / R.A. Mathienson, W.D. Kitts // Endocrinology. - 1980. - Vol. 85. - P. 317-325.

236. Maturana, M.A. Menopause, estrogens, and endothelial dysfunction: current concepts / M.A. Maturana, M.C. Irigoyen, P.M. Spritzer // Clinics. 2007. -Vol. 62, № l.-P. 77-86.

237. Mchedlishvili G. Effect of intensified red blood cell aggregability on arterial pressure and mesenteric microcirculation / G. Mchedlishvili, L. Gobejishvili, Beritashvili N. // Microvasc. Res. - 1993. - Vol. 45, № 3. - P. 233-242.

238. Mendelsohn M. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system / M. Mendelsohn, R. Karas // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 1801-1811.

239. Mestre-Alfaro, A. Phytoestrogens enhance antioxidant enzymes after swimming exercise and modulate sex hormone plasma levels in female swimmers / A. Mestre-Alfaro, M.D. Ferrer, A. Sureda et al. // Eur J Appl Physiol. -2011.-Vol. Ill, №9.-P. 2281-2294.

240. Meyer, P.M. A population-based longitudinal study of cognitive functioning in the menopausal transition / P.M. Meyer, L.H. Powell, R.S. Wilson et al. // Neurology. - 2003. - Vol. 61, № 6. - P. 801-806.

241. Miller, V.M. Sex-specific risk of cardiovascular disease and cognitive decline: pregnancy and menopause / V.M. Miller, V.D. Garovic, K. Kantarci et al. // Biol Sex Differ. - 2013. - Vol. 4, № l.-P. 6-12.

242. Morabito, N. Effects of genistein and hormone-replacement therapy on bone loss in early postmenopausal women: a randomized double-blind placebo-controlled study / N. Morabito, A. Crisafulli, C. Vergara et al. // J Bone Miner Res. -2002. - Vol. 17,№ 10.-P. 1904-1912.

243. Moree, S.S. Antidiabetic effect of secoisolariciresinol diglucoside in strepto-zotocin-induced diabetic rats /S.S. Moree, G.B. Kavishankar, J. Rajesha // Phytomedicine. - 2012. - Vol. 20, № 3-4. - P. 237-245.

244. Moree, S.S. Investigation of in vitro and in vivo antioxidant potential of secoisolariciresinol diglucoside / S.S. Moree, J. Rajesha // Mol Cell Biochem. -2013.-Vol. 373, № 1-2.-P. 179-187.

245. Muroz, G.H. Применение цимицифуги рацемозы (климадинон) для лечения приливов женщин, страдающих раком молочной железы / G.H. Muroz // Проблемы репродукции. - 2005. - Т. 11. - № 4 - С. 17-71.

246. Murphy, Е. Estrogen signaling and cardiovascular disease / E. Murphy // Circ Res. - 2011. - Vol. 109, № 6. - P. 687-696.

247. Nelson, H.D. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review / H.D. Nelson, L.L. Humphrey, P. Nygren et al. // JAMA. - 2002. - Vol. 288, № 7.-P. 872-881.

248. Ning, Y. Apoptosis induced by 7-difluoromethoxyl-5,4'-di-n-octyl genistein via the inactivation of FoxMl in ovarian cancer cells / Y. Ning, Q. Li, H. Xiang et al. // Oncol Rep.- 2012. - Vol. 27, № 6. - P. 1857-1864.

249. Nisslein, Т. Effects of an isopropanolic extract of Cimicifuga racemosa on urinary crosslinks and other parameters of bone quality in an ovariectomized rat model of osteoporosis / T. Nisslein, J. Freudenstein // J. Bone Miner. Metab. -2003.-Vol. 21.-P. 370-376.

250. Novella, S. Vascular Aging in Women: is Estrogen the Fountain of Youth? / S. Novella, A.P. Dantas, G. Segarra et al. // Front Physiol-2012. - Vol. 3. -P. 165-172.

251. Okamoto, F. Genistein, a soybean isoflavone, inhibits inward rectifier K(+) channels in rat osteoclasts / F. Okamoto, K. Okabe, H. Kajiya // Jpn J Physiol.-2001 -Vol. 51, №4.- P. 501-509.

252. Okeke, T.C. An overview of menopause associated vasomotor symptoms and options available in its management / T.C. Okeke, C.C. Ezenyeaku, L.C. Ikeako et al. // Niger J Med. - 2013. -Vol. 22, № 1. - P. 7-14.

253. Orr, W.C. Extension of Life-span by overexpression of superoxide dismutase and catalase in Drosophila melanogaster / W.C. Orr, R.S. Sohal // Science. -1994.-Vol. 263.-P. 1128-1130.

254. Opas, E.E. Control of rat tail skin temperature regulation by estrogenreceptor-beta selective Iigand / E.E. Opas, A. Scafonas, P.V. Nantermet et al. // Maturitas. - 2009. - Vol. 64, № 1. - P. 46-51.

255. Osmers, R. Efficacy and safety of isopropanolic black cohosh extract for climacteric symptoms / R. Osmers, M. Friede, E. Liske et al. // Obstet Gynecol. -2005.-Vol. 105, №5. -P. 1074-1083.

256. Ospina, J.A. 17beta-estradiol increases rat cerebrovascular prostacyclin synthesis by elevating cyclooxygenase-1 and prostacyclin synthase / J.A. Ospina, D.N. Krause, S.P. Duckies // Stroke.- 2002. - Vol. 33, № 2. - P. 600-605.

257. Othmane, A. Influence of altered phospholipid composition of the membrane outer layer on red blood cell aggregation: relation to shape changes and gly-cocalyx structure / A. Othmane, M. Bitbol, P. Snabre et al. // Eur. Biophys. J. - 1990. - Vol. 18, Suppl. 2. - P. 93-99.

258. Pandaranandaka, J. Anxiolytic property of estrogen related to the changes of the monoamine levels in various brain regions of ovariectomized rats / J. Pandaranandaka, S. Poonyachoti, S. Kalandakanond-Thongsong // Physiol Be-hav. - 2006. - Vol. 87, № 4. - P. 828-835.

259. Papadopoulou, S.A. Ischaemic heart disease in the ageing woman / S.A. Pa-padopoulou, J.C. Kaski // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2013. -Vol. 27, №5. -P. 689-697

260. Park, C.E. The antioxidant effects of genistein are associated with AMP-activated protein kinase activation and PTEN induction in prostate cancer cells / C.E. Park, H. Yun, E.B. Lee et al. // J Med Food. - 2010. - Vol. 13, №

4.-P. 815-820.

261. Park, D. Phytoestrogens as cardioprotective agents / D. Park, T. Huang, W.H. Frishman//Cardiol. Rev.-2005.-Vol. 13.-P. 13-17.

262. Patkar, S. Differential vasoactive effects of oestrogen, oestrogen receptor agonists and selective oestrogen receptor modulators in rat middle cerebral artery / S. Patkar, T.D. Farr, E. Cooper et al. // Neurosci Res. -2011. - Vol. 71, № 1. - P. 78-84.

263. Penumathsa, S.V. Secoisolariciresinol diglucoside: relevance to angiogenesis and cardioprotection against ischemia-reperfusion injury / S.V. Penumathsa,

5, Koneru, M. Thirunavukkarasu et al. // J Pharmacol Exp Ther. - 2007. -Vol. 320, №2.-P. 951-959.

264. Pianjing, P. Estrogenic activities of sesame lignans and their metabolites on human breast cancer cells // P. Pianjing, A, Thiantanawat, N. Rangkadilok et al. // J Agric Food Chem. - 2011. - Vol. 59, № 1. - P. 212-221.

265. Polini, N. Effect of genistein and raloxifene on vascular dependent platelet aggregation / N. Polini, M.B. Rauschemberger, J. Mendiberri et al. // Mol Cell Endocrinol. - 2007. - Vol. 267, № 1-2. - P. 55-62.

266. Prasad, K. Oxidative stress as a mechanism of diabetes in diabetic BB prone rats: effect of secoisolariciresinol diglucoside (SDG) / K. Prasad // Mol Cell Biochem. - 2000. - Vol. 209, № 1-2. - P. 89-96.

267. Prasad, K. Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic effect of flax lignan complex isolated from flaxseed / K. Prasad // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 179, №2.-P. 269-275.

268. Prazny, M. Effect of early estrogen replacement therapy on microvascular reactivity in patients after bilateral ovarectomy / M. Prazny, T. Fait, M.Vr.ablik // Neuro Endocrinol Lett. - 2007. - Vol. 28, № 4. - P. 496-501.

269. Pusztai, R. Antitumor-promoting activity of lignans: inhibition of human cytomegalovirus IE gene expression / R. Pusztai, M Abrantes, J. Serly et al. // Anticancer Res. - 2010. - Vol. 30, № 2. - P. 451-454.

270. Rachon, D. Effects of black cohosh extract on body weight gain, intraabdominal fat accumulation, plasma lipids and glucose tolerance in ovariectomized Sprague-Dawley rats / D. Rachon, T. Vortherms, D Seidlova-Wuttke et al. // Maturitas. - 2008. - Vol. 60, № 3-4. - P. 209-215.

271. Rapp, S.R. Effect of Estrogen Plus Progestin on Global Cognitive Function in Postmenopausal Women: the Women's Health Initiative Memory Study: A Randomized Controlled Trial / S.R. Rapp, M.A. Espeland, S.A. Shumaker et al. // JAMA. - 2003. - Vol. 289. - P. 2663-2672.

272. Rimbach, G. Dietary isoflavones in the prevention of cardiovascular disease--a molecular perspective / G. Rimbach, C. Boesch-Saadatmandi J. Frank et al. // Food Chem. Toxicol.- 2008. - Vol. 46 - P. 1308-1319.

273. Robb, E.L. Resveratrol interacts with estrogen receptor-(3 to inhibit cell repli-cative growth and enhance stress resistance by upregulating mitochondrial superoxide dismutase / E.L. Robb, J.A. Stuart // Free Radic Biol Med. - 2011. -Vol. 50, №7.-P. 821-831.

274. Roncaglia, L. Role of bifidobacteria in the activation of the lignan secoisolar-iciresinol diglucoside / N. Polini, M.B. Rauschemberger, J. Mendiberri et al. // Appl Microbiol Biotechnol. - 2011. -Vol. 92, № 1. - P. 159-68.

275. Rosano, G.M. Hormone replacement therapy and cardioprotection: the end of the tale / G.M. Rosano, C. Vitale, A. Silvestri et al. // Ann N Y Acad Sci. -2003.-Vol. 997.-P. 351-357.

276. Rossouw, J.E. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the women's health initiative ran-

domized controlled trial / J.E. Rossouw, G.L. Anderson, R.L. et al. // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 321-333.

277. Powell, E. Identification of estrogen receptor dimer selective ligands reveals growth-inhibitory effects on cells that co-express ERa and ER|3 / E. Powell, E. Shanle, A. Brinkman et al. // PLoS One.- 2012. - Vol. 7(2):e30993. doi: 10.1371 /journal.pone.0030993. Epub 2012 Feb 7.

278. Rubio-Gayosso, I. 17Beta-estradiol increases intracellular calcium concentration through a short-term and nongenomic mechanism in rat vascular endothelium in culture /1. Rubio-Gayosso, A. Sierra-Ramirez, A. Garcia-Vazquez et al. // J Cardiovasc Pharmacol. - 2000. - Vol. 36, № 2. - P. 196-202.

279. Ryan, J. Hormone treatment, estrogen receptor polymorphisms and mortality: a prospective cohort study / J. Ryan, M. Canonico, L. Carcaillon et al. // PLoS One. - 2012;7(3):e34112. doi: 10.1371/journal.pone.0034112. Epub 2012 Mar 23.

280. Sabudak, T. Trifolium L. - a review on its phytochemical and pharmacological profile / T. Sabudak, N. Guler // Phytother Res. - 2009. - Vol. 23, № 3. _ P. 439-446.

281. Sakamoto, T. Effects of diverse dietary phytoestrogens on cell growth, cell cycle and apoptosis in estrogen-receptor-positive breast cancer cells / T. Sakamoto, H. Horiguchi, E Oguma et al. // J Nutr Biochem. - 2010. - Vol. 21, № 9. - P. 856-864.

282. Saleh, T.M. Role of oestrogen in the central regulation of autonomic function / T.M. Saleh, B.J. Connell // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2007. - Vol. 34.-P. 827-832.

283. Santti, R. Phytooestrogens: potential endocrine disruptors in males / R. Santti, S. Makela. et al. // Tox. Ind. Health. - 1998. - Vol. 68. - P. 223-237.

284. Saratikov, A.S. Hepatoprotector properties of polyphenols complexes from wood and cell culture of Maackia amurensis / A.S. Saratikov, V.S. Chucha-lin, AV Rat'kin et al. // Eksp Klin Farmakol. - 2005. -Vol. 68, № 2. - P. 5154.

285. Schierbeck L. L. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial / L.L. Schierbeck, L. Rejnmark, C.L. Tofteng // BMJ 2012;345:e6409. doi: 10.1136/bmj.e6409.

286. Shafin, N. Association of oxidative stress and memory performance in postmenopausal women receiving estrogen-progestin therapy / N. Shafin, R. Za-karia, N.H. Hussain et al. // Menopause - 2013. - Vol. 20, № 6. - P. 661-666.

287. Shaw, L.J. Insights from the NHLBI-Sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study: Part I: gender differences in traditional and novel risk factors, symptom evaluation, and gender-optimized diagnostic strategies / L.J. Shaw, C.N. Bairey Merz, C.J. Pepine et al. // J Am Coll Cardiol.- 2006. -Vol.47, Suppl. 3. - S4-S20.

288. Schierbeck, L.L. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial / L.L. Schierbeck, L. Rejnmark, C.L. Tofteng et al. // BMJ.2012 Oct 9;345:e6409. doi: 10.1136/bmj.e6409.

289. Seeman, E. Bone quality - the material and structural basis of bone strength and fragility / E. Seeman, P.D. Delmas // N Engl J Med. - 2006. - Vol. 354. -P. 2250-2261.

290. Seidlova-Wuttke, D. Cimicifuga racemosa and its triterpene-saponins prevent the Metabolic Syndrome and deterioration of cartilage in the knee joint of ovariectomized rats by similar mechanisms / D. Seidlova-Wuttke, N. Eder, V. Stahnke et al. // Phytomedicine. - 2012. - Vol. 19, № 8-9. - P. 846-853.

291. Sekar, H. The use of hormone therapy and its alternatives in women with a history of hormone dependent cancer / H. Sekar, T. Singhal, D. Holloway et al. // Menopause Int. - 2013 Feb 11. [Epub ahead of print]

292. Seo, H.S. Phytoestrogens induce apoptosis via extrinsic pathway, inhibiting nuclear factor-kappaB signaling in HER2-overexpressing breast cancer cells / H.S. Seo, H.S. Choi, H.S. Choi et al. // Anticancer Res. - 2011. - Vol. 31, № 10.-P. 3301-3313.

293. Setchell, K.D. Phytoestrogens: the biochemistry, physiology, and implications for human health of soy isoflavones / K.D. Setchell // Am. J. Clin. Nutr. -1998. - Vol. 68, № 6. - P. 1333-1346.

294. Setchell, K.D. Mammalian lignans and phytoestrogens / K.D. Setchell, H. Al-dercreutz // J. London Academic Press. - 1998. - P. 315-345.

295. Setchell, K.D. Dietary isoflavones: biological effects and relevance to human health // Am. J. Clin. Nutr. - 1999. - Vol. 129. - P. 758-767.

296. Shankar, S. Chemoprevention by resveratrol: molecular mechanisms and therapeutic potential / S. Shankar, G. Singh, R.K. Srivastava // Front. Biosci. - 2007. - Vol. 12. - P. 4839-4854.

297. Sivritas, D. Antiproliferative effect of estrogen in vascular smooth muscle cells is mediated by Kruppel-like factor-4 and manganese superoxide dis-mutase / D. Sivritas, M.U. Becher, T. Ebrahimian et al. // Basic Res Cardiol-2011.-Vol. 106, №4. -P. 563-575.

298. Stoltz, J.E. New trends in clinical hemorheology: an introduction to the concept of the hemorheological profile / J.E. Stoltz, M. Donner // Schweiz. Med. Wochenschr. - 1991. - Vol. 43. - P. 41-49.

299. Sumi, D. Estrogen-related receptor alpha 1 up-regulates endothelian nitric oxide synthase expression / D. Sumi, L.J. Ignarro // Proc. Natl. Acad.Sci. USA. -2003.-Vol. 100.-P. 14451-14456.

300. Sumino H, Murakami M. Investigation of atherosclerosis in postmenopausal women: alteration of atherosclerosis-associated factors and vascular atherosclerosis by oral and transdermal estrogen replacement / H. Sumino, M. Murakami // Rinsho Byori. - 2013. - Vol. 61, № 3. - P. 256-262.

301. Sunita, P. Phytoestrogens in postmenopausal indications: A theoretical perspective / P. Sunita, S.P. Pattanayak // Pharmacogn Rev. - 2011. - Vol. 5, № 9.-P. 41-47.

302. Taddei, S. Menopause is associated with endothelial dysfunction in women / S. Taddei, A. Virdis, L. Ghiadoni // Hypertension. - 1996. - Vol. 28. - P. 576-582.

303. Tappel, A.L. Protection against free radical lipids peroxidation reaction / A.L. Tappel // Pharm. Intervent. Aging Process. - 1978. - Vol. 97. - P. 111-113.

304. Tham, D.M. Potential health benefits of dietary phytoestrogens: a review of the clinical, epidemiological, and mechanistic evidence / D.M. Tham, C.D. Gardner, W.L. Haskell // J Clin Endocrinol Metab. - 1998. - Vol. 83, № 7. -P. 2223-2235.

305. Teschke, R. Herb induced liver injury presumably caused by black cohosh: a survey of initially purported cases and herbal quality specifications / R. Teschke, A. Schwarzenboeck, W. Schmidt-Taenzer et al. // Ann Hepatol. -2011. - Vol. 10, № 3. - P. 249-259.

306. Theil, C. The effects of different lignans and isoflavones, tested as aglycones and glycosides, on hormone receptor-positive and -negative breast carcinoma cells in vitro / C. Theil, V. Briese, B. Gerber et al. // Arch Gynecol Obstet. -2011. -Vol. 284, № 2. - P. 459-465.

307. Thielemann, A. Comparison of urodynamic effects of phytoestrogens equol, puerarin and genistein with these of estradiol 17beta in ovariectomized rats / A. Thielemann, W. Wuttke, M. Wuttke et al. // Exp Gerontol. - 2010. - Vol. 45, №2.-P. 129-137.

308. Thompson, L.U. Flaxseed and its lignan and oil components reduce mammary tumor growth at a late stage of carcinogenesis / L.U. Thompson, S.E. Rickard, L.J. Orcheson et al. // Carcinogenesis. - 1996. - Vol. 17, № 6. - P. 13731376.

309. Toprak, A. The effect of postmenopausal hormone therapy with or without folic acid supplementation on serum homocysteine level / A. Toprak, M. Erenus, A.H. Ilhan et al. // Climacteric. - 2005. - Vol. 8, № 3. - P. 279-286.

310. Touillaud, M.S. Dietary lignan intake and postmenopausal breast cancer risk by estrogen and progesterone receptor status / M.S. Touillaud, A.C. Thiebaut, A. Fournier et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2007. - Vol. 99. - P. 475-486.

311. Turczynski, B. The whole blood and plasma viscosity changes in course of acute myocardial infarction / B. Turczynski, L. Slowinska, M. Szezesny et al. // Pol. Arch. Med. Wewn. - 2002. - Vol. 108, № 4. - P. 971-978.

312. Vaya, A. Menopause, hormone replacement therapy and hemorheology / A. Vaya, P. Chorro, D. Julia et al. // Clinical Hemorheology and Microcirculation. - 2004. - Vol.30. - P. 277-281.

313. Vekasi, J. Hemorheologic factors in hypertensive and diabetic retinopathy / J. Vekasi, Z. Marton, G. Kesmarky et al. // Orv. Hetil. - 2001. - Vol. 142, № 20.-P. 1045-1048.

314. Vickers, M.R. Main morbidities recorded in the women's international study of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women / M.R. Vickers, A.H. MacLennan, B. Lawton et al. // BMJ. - 2007. - Vol. 335, № 7613.-239 p.

315. Vitale, D.C. Isoflavones: estrogenicactivity, biological effect and bioavailability 7 D.C. Vitale, C. Piazza, B. Melilli et al. // Eur J Drug Metab Pharmacoki-net.-2013.-Vol. 38, № l.-P. 15-25.

316. Vrablik, M. Oral but not transdermal estrogen replacement therapy changes the composition of plasma lipoproteins / M. Vrablik, T. Fait, J. Kovar et al. // Metabolism.- 2008. - Vol. 57, № 8. - P. 1088-1092.

317. Wakatsuki, A. Effects of estrogen on susceptibility to oxidation of low-density and high-density lipoprotein in postmenopausal women / Wakatsuki A., Ikenoue N., Sagara Y. // Maturitas. - 1998. - Vol. 28. - P. 229-234.

318. Waif, A.A. ERbeta-selective estrogen receptor modulators produce antianxiety behavior when administered systemically to ovariectomized rats / A.A. Waif, C.A. Frye // Neuropsychopharmacology. - 2005. - Vol. 30, № 9. - P. 1598-1609.

319. Waif, A.A. Antianxiety and antidepressive behavior produced by physiological estradiol regimen may be modulated by hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity / A.A. Waif, CA Frye // Neuropsychopharmacology. - 2005. -

Vol. 30, №7.-P. 1288-1301.

320. Waif, A.A. A review and update of mechanisms of estrogen in the hippocampus and amygdala for anxiety and depression behavior / A.A. Waif, C.A. Frye // Neuropsychopharmacology. - 2006. - Vol. 31, № 6. - P. 1097-1 111.

321. Wang, J. NO-donating genistein prodrug alleviates bone loss in ovariecto-mised rats / J. Wang, F. Shang, Q Mei et al. // Swiss Med Wkly. - 2008. -Vol. 138, № 41-42. - P. 602-607.

322. Wang, W. Relaxing effects of phytoestrogen alpha-zearalanol on rat thoracic aorta rings in vitro / W. Wang, D Jiang, Y. Zhu, W. Liu et al. // Chin J Physiol. - 2009. - Vol. 52, № 2. - P. 99-105.

323. Wijeratne, S.S. Soy isoflavones protect the intestine from lipid hydroperoxide mediated oxidative damage / S.S. Wijeratne, S.L. Cuppett // J. Agric. Food Chem. - 2007. - Vol. 55. - P. 9811-9816.

324. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risk and benefit of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomizes controlled trail // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 321-333.

325. Wuttke, W. Phytoestrogens: endocrine disrupters or replacement for hormone replacement therapy? / W. Wuttke, H. Jarry, T. Becker et al. // Maturitas. -2003.-Vol. 44, № l.-P. 9-20.

326. Wuttke W. The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs conjugated estrogens in a double-blind placebo-controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers / W. Wuttke, D. Seidlova- Wuttke, C. Grkow // Maturitas. -2003.-Vol. 44.-P. 67-77.

327. Xie, Q. Isoflavone consumption and risk of breast cancer: a dose-response meta-analysis of observational studies / Q. Xie, M.L. Chen, Y Qin et al. // AsiaPac J Clin Nutr. - 2013. - Vol. 22, № l.-P. 118-127.

328. Yamaguchi, M. Stimulatory effect of genistein and daidzein on protein synthesis in osteoblastic MC3T3-E1 cells: activation of aminoacyl-tRNA synthe-

tase / M. Yamaguchi, E. Sugimoto // Mol Cell Biochem. - 2000. - Vol. 214, № 1-2.-P. 97-102.

329. Yan, F. Synergistic hepatoprotective effect of Schisandrae lignans with Astragalus polysaccharides on chronic liver injury in rats / F. Yan, Q.Y. Zhang, L. Jiao, T. Han et al. // Phytomedicine. - 2009. - Vol. 16, № 9. - P. 805-813.

330. Yang, R. Relationship between serum osteocalcin levels and carotid intima-media thickness in Chinese postmenopausal women / R. Yang, X. Ma, J. Dou et al. // Menopause. - 2013. - Vol. 20, № 11. - P. 1194-1199.

331. Zavodnik, L.B. Hypochlorous acid-induced lysis of human erythrocytes. Inhibition of cellular damage by the isoflavonoid genistein-8-C-glucoside / L.B. Zavodnik, I.B. Zavodnik, E.A. Lapshina et al. // Biochemistry. - 2000. - Vol. 65 (8).-P. 946-951.

332. Zaineddin, A.K. Serum enterolactone and postmenopausal breast cancer risk by estrogen, progesterone and herceptin 2 receptor status / A.K. Zaineddin, A. Vrieling, K. Buck et al. // Int J Cancer. - 2012. - Vol. 130, № 6. - P. 14011410.

333. Zhang, E.J. Extraction and purification of isoflavones from soybeans and characterization of their estrogenic activities / E.J. Zhang, K.M. Ng, K.Q. Luo // J Agric Food Chem. - 2007. - Vol. 55, № 17. - P. 6940-6950.

334. Zhou, H.B. Anticancer activity of genistein on implanted tumor of human SG7901 cells in nude mice / H.B. Zhou, J.M. Chen, J.T. Cai et al. // World J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, № 4. - P. 627-631.

335. Zhu, R. Study on estrogenic effect of genistein and apigenin in vitro / R. Zhu, B. Ge, B. Yang et al. // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. - 2012. - Vol. 37, №15.-P. 2317-2322.

336. Zdrenghea, D. Effect of dietary isoflavones on plasma cholesterol / D. Zdrenghea, D. Pop, D. Colcear // Rom. J. Intern. Med. - 2006. - Vol. 44. - P. 353-363.