Эффективность различных видов негормональной терапии климактерического синдрома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Рафаэлян, Ирина Владимировна

• Рафаэлян, Ирина Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Рафаэлян, Ирина Владимировна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современный взгляд на развитие климактерического синдрома

1.2. Эпидемиология климактерического синдрома

1.3. Патогенез приливов при климактерическом синдроме

1.4. Роль эстрогенов в ЦНС

1.5. Методы коррекции климактерического синдрома

1.6. Альтернативные методы коррекции КС

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Лабораторные и инструментальные методы исследования

2.3. Статистическая обработка данных

Глава 3. Клиническая характеристика пациентов

3.1. Результаты клипико-лабораторного обследования больных с КС средней степени тяжести

3.2. Оценка клинико-анамнестических данных у пациенток с климактерическим синдромом

3.3. Особенности течения климактерического синдрома у обследованных женщин

3.4. Содержание половых гормонов и нейротрансмиттеров у больных с КС средней степени тяжести

3.5. Исходный анализ показателей печеночного метаболизма у обследованных женщин

3.6. Исходное состояние эндометрия у больных КС

3.7. Оценка плотности молочных желез у больных КС средней степени

Глава 4. Оценка динамики основных показателей степени тяжести КС при проведении фитотерапии препаратами на основе ЭКК и ЭЦР

4.1.1. Динамика ММИ на фоне терапии климактерического синдрома препаратами экстракта красного клевера (ЭКК)

4.1.2. Динамика ММИ на фоне терапии климактерического синдрома препаратом на основе экстракта цимицифуги рацемозы (ЭЦР)

4.2.1. Реакция ЛГ, ФСГ, Прл, Е2 и ГСГТС на терапию ЭКК в сравнении с плацебо

4.2.2. Реакция ЛГ, ФСГ, Прл, Е2 и ГСПС па терапию ЭЦР в сравнении с плацебо

4.3.1. Динамика изменений основных моноаминов у женщин, принимающих экстракт красного клевера

4.3.2. Динамика изменений основных моноаминов у женщин,

принимающих экстракт цимицифуги рацемозы

4.4. Динамика биохимических показателей крови у больных КС на фоне терапии растительными препаратами

4.5. Толщина эндометрия на фоне приема фитопрепаратов в сравнении с плацебо

4.6. Результаты маммографического обследование пациенток в динамике на фоне применения фитопрепаратов

Глава 5. Обсуждение полученных результатов исследования

Выводы

Библиография

Список сокращений

AJIT — аланинаминотрансфераза ACT — аспартатаминотрансфераза ГнРГ — гонадотропин релизинг гормон ГТ — гормональная терапия Е2 — эстрадиол

МГТ-менопаузальная гормонотерапия

ЗГТ — заместительная гормональная терапия

КА — коэффициент атерогенности

КС — климактерический синдром

ЛГ — лютеинизирующий гормон

ЛПВП -— липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ГСПС — глобулин связывающий половые стероиды

ПМ — последняя менструация

РКИ — рандомизированные клинические исследования

РМЖ — рак молочной железы

РЭ — рецептор эстрогена

РЭ-В — рецептор эстрогена В

СМИ — средства массовой информации

ФСГ -— фолликулостимулирующий гормон

ЭКК —- экстракт красного клевера

ЭЦР — экстракт цимицифуги рацемозы

DAB —- дофамин крови

DAU — дофамин мочи

GGT — гамма-глутамилтрансфераза

NAB — норадреналин крови

NAU — норадреналин мочи

SB — серотонин крови

SU —- серотонин мочи

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность различных видов негормональной терапии климактерического синдрома»

Введение

Менопауза, за которой следует примерно треть жизни, будет постепенно становиться рубежом, разделяющим жизнь женщины на две части [12]. Одним из самых ранних и ярких проявлений патологии климактерия является климактерический синдром (менопаузальный синдром) (КС) — комплекс нейропсихических, вегетативно-сосудистых, нейроэндокршшых симптомов, характеризующихся резким снижением качества жизни и являющихся предиктором множества более поздних нарушений, в том числе сердечнососудистых и обменно-метаболических [13]. Самым ярким проявлением климактерия являются «приливы жара».

Обзор более 60 публикаций по эпидемиологии приливов в перименопаузе показал повсеместную их распространенность: в Европе и США приливы отмечаются у 70% женщин в менопаузе, а в Юго-Восточной Азии — 5-18%. Распространенность в различных популяциях может быть обусловлена целым рядом факторов, включая диету и образ жизни [82].

Классические менопаузальные расстройства — вазомотороные симптомы (приливы и гипергидроз), которые развиваются в перименопаузе параллельно с изменением менструального цикла. В последние годы число исследований, посвященных КС и его самому яркому проявлению — приливу жара, значительно уменьшилось, так как казалось, что их патогенез и реакция на существующие виды терапии КС хорошо изучены. До недавнего времени полагали, что приливы не наносят существенного ущерба здоровью, а только снижают качество жизни. Однако при использовании современных нейровизуальных методик в момент прилива выявлено резкое снижение кровотока в отдельных областях головного мозга, в том числе и в гиппокампе, ответственном за механизмы памяти [88]. В связи с этим кратковременные, но частые эпизоды ишемии могут внести свой вклад в развитие дегенеративных процессов в определенных участках головного мозга за счет снижения числа нейронов и синапсов, что особенно следует учитывать у женщин с неблагоприятной наследственностью: риском сосудистой

деменции, болезни Альцгеймера [47]. Кроме того, полагают, что приливы могут являться индикаторами латентно протекающих сердечно-сосудистых заболеваний [158].

Исторически для лечения КС предложено множество средств (от пиявок до экстракта яичников коров), но только с появлением гормональных препаратов (в 1928 году создан первый натуральный эстроген — «Прогинон», «Шеринг») в лечении КС, казалось, были решены все проблемы. КС является классическим показанием к проведению традиционной ГТ (гормональной терапии) с использованием натуральных эстрогенов или их аналогов. Однако существуют противопоказания и ограничения к применению ГТ из-за риска развития осложнений. В связи с этим все большее значение приобретают альтернативные методы коррекции КС, к которым относятся прежде всего фитопрепараты.

Эффективность существующих альтернативных методов лечения вызывает много споров, а эффект терапии нередко приравнивается к плацебо. Тем не менее, число пациенток, использующих растительные препараты для лечения приливов жара, не только не уменьшается, но и в ряде стран растет. Результаты исследований, посвященных эффективности растительных препаратов, крайне противоречивы. Не определена оптимальная длительность лечения КС фитопрепаратами, в подавляющем большинстве работ вопросы эффективности и безопасности терапии рассматриваются только в течение трех месяцев их применения. В связи с вышеизложенным изучение эффективности и безопасности растительных препаратов в сравнении с плацебо, а также возможной длительности терапии является весьма актуальным.

Цель исследования

Коррекция симптомов климактерического синдрома путем применения различных растительных экстрактов.

Задачи исследования

1. Провести анализ причин выбора негормональной терапии при климактерическом синдроме средней степени тяжести.

2. На основании изучения динамики ММИ определить влияние

фитогормонов и фитоэстрогенов на частоту и интенсивность приливов жара и других проявлений КС в сравнение с плацебо.

3. Уточнить воздействие фитопрепаратов на содержание серотонина, дофамина и норадреналина в крови и моче пациенток с климактерическим синдромом в сравнении с плацебо.

4. Выявить влияние различных видов негормоналыюй терапии на уровни биохимических маркеров, динамику содержания гонадотропинов, эстрадиола, пролактина и ГСПС в крови больных КС в течение одного года терапии.

5. Определить влияние терапии фитопрепаратами в течение года на молочные железы и эндометрий.

6. Дать комплексную оценку безопасности применения растительных экстрактов, принимаемых в течение года.

Научная новизна

Проведен анализ причин негативного отношения к гормонотерапии и предпочтения выбора фитопрепаратов несмотря на наличие противопоказаний к МГТ только у 10% больных. Разработаны и созданы возрастные значения норадреналина, серотонина, дофамина, изучена эффективность длительного применения различных видов растительных препаратов в сравнении с плацебо и показано достоверное отличие их эффекта от плацебо. Установлено, что в подавляющем большинстве случаев длительность терапии не превышала 6 месяцев, лишь у трети пациенток терапия оказывалась эффективной в течение 1 года. При изучении механизма сравнительного терапевтического эффекта ЭКК и ЭЦР не выявлено различий их лечебных влияний. Установлено отсутствие воздействия ЭКК и ЭЦР на содержание эстрадиола и гонадотропинов, а механизм действия растительных препаратов связан с влиянием на уровни серотонина, норадреналина и дофамина. Доказана безопасность ЭКК и ЭЦР для печеночного метаболизма, липидного обмена, состояния молочных желез, эндометрия. Показано отсутствие необходимости добавления гестагенов при длительной терапии растительными экстрактами красного клевера и цимицифуги рацемозы.

Практическая значимость

Основным показанием к применению фитотерапевтических методов коррекции КС является климактерический синдром легкой и средней степени тяжести. Не установлено противопоказаний к назначению ЭЦР и ЭКК со стороны эндометрия, биохимических параметров функции печени, липидного спектра крови и состояния молочной железы. Оба растительных экстракта эффективны в течение 6 месяцев у 59% больных, после чего влияние терапии на приливы жара резко снижается, к концу года применение фитопрепаратов остается эффективным только у 27,5%, что совпадает со снижением уровня серотонина до исходных значений. Оба препарата достоверно эффективнее плацебо, снижают маммографическую плотность и не влияют на состояние эндометрия, существенно не меняют основные показатели печеночного метаболизма и липидного обмена.

Положения, выносимые на защиту

I. Частота климактерического синдрома в обследованной группе женщин составила 66,6%: КС легкой степени доминировал у 62%, средняя степень тяжести синдрома — у 21 % , а тяжелая степень — только у 17% больных.

Среди причин выбора негормональной терапии при КС средней степени тяжести лидирует необоснованный страх перед применением МГТ, наличие же противопоказаний к классической гормонотерапии выявлено лишь у каждой десятой пациентки.

II. Эффективность воздействия ЭКК и ЭЦР на число приливов достоверно превышает плацебо. Та же зависимость выявлена для нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений. Длительность терапевтического эффекта для экстракта красного клевера и цимицифуги рацемоза не превысила шести месяцев у 59%, у остальных 1 года.

III. Не выявлено различий в механизме действия фитоэстрогена ЭКК и фитогормона ЭЦР. Оба экстракта не изменяют содержание Е2, ГСПС, гонадотропинов. Эффективность терапевтического воздействия данных

препаратов объясняется их влиянием на уровень серотонина, норадреналина, дофамина.

IV. Применение в течение 12 месяцев препаратов ЭКК и ЭЦР не вызывает изменений печеночного метаболизма, липидного спектра крови. Растительные экстракты являются безопасными для молочной железы и снижают маммографическую плотность. Отсутствие изменений в эндометрии в течение года наблюдений оправдывают применение ЭКК и ЭЦР без добавления гестагенов.

Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение

Тактика обследования и лечения больных с климактерическим синдромом средней степени тяжести внедрена в практику работы отделения гинекологической эндокринологии центра «Здоровье женщин после 40 лет» и поликлинического отделения Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова». Результаты работы доложены на международном конгрессе «Мать и дитя» в 2012 г. и на международной конференции «PRESS 2014-Urology/Gynecology» 30 июня 2014 г. Результаты исследования и основные практические рекомендации используются при обучении клинических ординаторов, аспирантов и практических врачей Москвы, Московской области и Российской Федерации.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены 7 ноября 2013 г. на межклинической конференции отделения гинекологической эндокринологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова».

Апробация диссертации состоялась на заседании апробационной комиссии Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр

акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» 25 ноября 2013 г.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 5 работ в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из 5 глав, которые включают введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов исследования, выводы, практические рекомендации. Иллюстрирована 26 таблицами, 20 рисунками. Список литературы содержит 220 источников, из них 22 отечественных авторов и 198 зарубежных.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современный взгляд на развитие климактерического синдрома

Репродуктивное старение является длительным процессом, который начинается со снижения и прекращения фертильности и завершается выключением гормональной функции яичников [13]. Климактерий — физиологический переходный период между репродуктивной фазой и старостью. В эгот период на фоне возрастных изменений доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе. В 2001 году рабочей группой по изучению этапов старения репродуктивной системы женщин (Stages of Reproductive Aging Workshop, STRAW) была разработана система критериев функционирования репродуктивной системы, начиная с подросткового возраста вплоть до наступления пери- и постменопаузьт. В 2011 году рабочая группа экспертов STRAW+10 в ходе симпозиума, состоявшегося 20-21 сентября 2011 года в Вашингтоне, США пересмотрела эти критерии с учетом новых научных достижений.

Рабочей группой STRAW жизнь взрослой женщины была разделена на три долгосрочных периода: репродуктивная стадия, переходный период, то есть этап перехода в менопаузу (menopausal transition), и постменопауза. Эти три стадии в целом включали семь этапов, при этом нулевой точкой отсчета являлась последняя менструация (ПМ) (стадия 0). Репродуктивный период был разделен на следующие стадии: ранний период (-5), период расцвета репродуктивной функции (-4) и поздний репродуктивный период (-3). Переходный период был разделен на две стадии: раннюю (-2) и позднюю (-1). Период постменопаузы также включал раннюю стадию (+1) и позднюю стадию (+2).

Современная концепция репродуктивного старения женщины состоит в признании ведущей роли истощения фолликулярного аппарата яичников. Общепринято, что старение репродуктивной системы женщины начинается до рождения девочки, продолжается до менопаузы и осуществляется посредством

снижения запаса ооцитов/фолликулов. В сроке беременности 16-20 недель оба яичника содержат около семи миллионов ооцитов, которые трансформируются в первичные ооциты, вошедшие в профазу первого митотического деления. В этой фазе дальнейшее развитие останавливается и ооциты называются примордиальньтми фолликулами. У человека ооцит может оставаться в этой фазе покоя в течение многих декад. Число ооцитов постоянно уменьшается посредством атрезии. К моменту рождения у девочки определяется около 1-2 миллионов ооцитов. К началу пубертатного периода их остается около трехсот-четырехсот тысяч, в последующем ежемесячно исчезают сотни фолликулов [83], к менопаузе остается лишь от нескольких сотен до одной тысячи ооцитов. Стадии развития фолликулов от начала роста до овуляции составляют около шести месяцев. Подавляющее большинство фолликулов, будучи на разных стадиях развития до овуляции, подвергаются атрезии [72]. Полагают, что апоптоз, лежащий в основе физиологических механизмов прогрессивного истощения фолликулов, находится под влиянием стимулирующих и ингибирующих факторов. Важную роль играет гипофизарный контроль. С изменениями регулярности циклов (в возрасте около 46 лет) в наличии имеется лишь несколько тысяч фолликулов. По мере приближения менопаузы запас фолликулов составляет менее тысячи, что недостаточно для обеспечения циклических гормональных процессов, необходимых для менструации. Как показали исследования Т. А. Назаренко и соавторов [9,14], у всех женщин старше 45 лет резко снижен яичниковый резерв, что закономерно отражает процессы физиологического угасания репродуктивной функции.

Ь. ЗрегоГГ назвал менопаузу прекрасным сигналом, появляющимся в точное время жизни, когда профилактическое направление в медицине особенно актуально. Именно в пери- и ранней постменопаузе — в процессе старения в преддверии старости — формируются и болезни старости: сердечно-сосудистые, неврологические, костно-мышечные заболевания. В этот период крайне важны вмешательства для улучшения общего состояния, повышения качества жизни, профилактики заболеваний старения [17].

1.2. Эпидемиология климактерического синдрома

Климактерий — период, занимающий 30-40% от общей продолжительности жизни женщин. Ежегодно в мире примерно 25 миллионов женщин вступает в климактерий. Можно ли разделить проблемы, связанные с эстрогенньтм дефицитом, и возрастные изменения? Нет, они развиваются одновременно после 35 лет и взаимно усугубляют друг друга. К проблемам здоровья, связанным и с эстрогенным дефицитом, и с возрастом, относят сердечно-сосудистые заболевания — атеросклероз, гипертензию, гиперлипидемию, инсулинорезистентность; неврологические — нарушения когнитивной функции, памяти, зрения, слуха; костно-мышечные — остеопороз, остеоартрит, урогенитальная атрофия.

В связи с увеличением продолжительности жизни женщин отмечается всплеск интереса к проблемам пери- и постменопаузального периода. Полвека назад в индустриальных странах средняя продолжительность жизни женщин составляла не более 50-60 лет. В настоящее время средняя продолжительность жизни женщин в развитых странах превысила 80 лет. В 1995 году в России популяция женщин составляла 78 800 000 человек, а старшая возрастная группа женщин 40-69 лет — 48 652 588 человек. Но средняя продолжительность жизни женщин в России ниже, чем в развитых странах и составляет около 73 лет [16]. Подобная тенденция прослеживается и в США: за последние 15 лет число женщин старше 50 лет возросло с 30 до 43 млн. В Германии 95% женщин достигают возраста менопаузы, в Австрии 13% женщин находится в возрасте постменопаузы [4, 48]. С увеличением продолжительности жизни особое медико-социальное значение приобретают аспекты, определяющие качество жизни женщин этого возраста. Менопаузальный возраст, как правило, является возрастом наибольшей социальной активности женщины, накопившей определенный жизненный и творческий опыт, который она с пользой может отдавать обществу. Но именно в этом возрастном периоде в женском организме происходят изменения, крайне отрицательно влияющие на качество жизни.

Главным фактором является дефицит половых гормонов, что приводит к возникновению различных патологических изменений. Наиболее ярким и ранним проявлением климактерических расстройств является климактерический синдром и его основные проявления — приливы. Частота климактерического синдрома, по данным различных авторов, варьируется от 40 до 80% [148, 198]. Однако приливы испытывают не все женщины: в Европе это 70-80%, Китае 18-35%, Японии 1020%, индейцы майя вообще не знают, что такое приливы, — 0%.

По данным одного из эпидемиологических исследований, у 37-40% женщин города Москвы в период перехода к менопаузе отмечены проявления КС, спустя 1-1,5 года от начала постменопаузы — у 21% и после 5 лет отсутствия менструаций — у 2% [3].

1.3. Патогенез приливов при климактерическом синдроме

Специфические вегетативно-сосудистые пароксизмы, или так называемые приливы жара, — наиболее частый симптом КС [79, 108, 175]. До сих пор патогенез приливов до конца не ясен. Известна анатомическая близость и тесные синаптические связи между нейронами, секретирующими Гн-РГ (гонадотропип-рилизинг гормон) в аркуатном ядре (гопадотрофами) и нейронами преоптической области гипоталамуса (центр терморегуляции). Во время прилива происходит транзиторное повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови. Однако ни усиление пульсирующего выделения Гн-РГ, пи колебания уровня ЛГ не могут явиться непосредственным пусковым моментом приливов, так как последние продолжаются и на фоне лечения агонистами Гн-РГ, и после гипофизэктомии [15].

Несмотря на общепринятое мнение о кратковременности приливов, они могут сохраняться от трех месяцев до 15 лет, а по данным отдельных авторов, даже до конца жизни [168]. В настоящее время наиболее известными являются три теории патофизиологического объяснения возникновения приливов: вегетативная, абстинентная и гормонально-нейротрансмиттерная. Эти теории

объясняют развитие приливов многообразием социальных, психологических и эндокринных факторов, вносящих свой вклад в патогенез приливов. Последние рассматриваются как проявление своеобразной «абстиненции» эстроген-чувствительных нейрональных систем, находившихся долгое время в условиях высокого содержания половых гормонов, и нарушения их адаптации к новым условиям дефицита эстрогенов [182].

Основой патофизиологии приливов считается дисфункция терморегуляторного центра, вызванная колебаниями уровней эстрогенов в период менопаузы. Когда происходит возрастное снижение уровней эстрогенов в организме женщины, концентрация эстрогенов, достигающих гипоталамуса, также снижается. Расположенный в гипоталамусе центр регулирования температуры [26] лишается привычной стимуляции. В результате дестабилизируется функционирование терморегуляторного центра и, как следствие, избыточной активации теплоотдачи за счет вазодилатации и потоотделения, возникают приливы. Гипоталамус — вершина фундаментальной гормональной оси (гипоталамус — гипофиз — яичники), обеспечивает функционирование сложнейшего интерфейса между нервной и эндокринной системами. Эта область мозга реагирует на нейрональные сигналы от других систем организма (длительность светового дня, обонятельные рецепторы, стресс, температура), а также на многочисленные гормональные и иные стимулы, переносимые с кровыо (стероидные гормоны, кортикостероиды, ангиотензин, инсулин, изменяющаяся концентрация глюкозы). В медиальной преоптической области гипоталамуса содержится терморегуляторное ядро, активирующее механизмы поддержания температуры тела в нормальном диапазоне, называемом терморегуляторной зоной [65]. У женщин с приливами может иметь место сужение границ терморегуляторной зоны по сравнению со здоровыми женщинами [80]. Сужение терморегуляторной зоны может быть обусловлено избытком содержания норадреналина и недостатком уровня серотонина. Норадреналин считается основным нейротрансмиттером, ответственным за сужение терморегуляторной зоны гипоталамуса [26, 171]. Во время приливов

резкий подъем уровней метаболитов норадреналина коррелирует с повышениями температуры тела и теплоотдачи [81]. Считается, что производство и секреция норадреналина в терморегуляторном ядре гипоталамуса полностью ингибируется эндорфинами и катехол-эстрогенами [183], а при недостатке последних возможно развитие нарушения терморегуляции. Серотонин — еще один вероятный нейротрансмиттер, участвующий в механизме приливов. Снижение уровней серотонина происходит параллельно со снижением уровней эстрогенов в менопаузе, а также у пациенток с аменореей и удаленными яичниками [98]. Высказано предположение, что определенные типы рецепторов серотонина имеют отношение к нарушениям терморегуляции при приливах [50].

1.4. Роль эстрогенов в ЦНС

Несмотря на малочисленность рецепторов эстрогенов вне гипоталамуса и амигдалы (миндалевидного тела), эстрогены влияют и на многие другие области мозга и нейрохимические системы, участвующие в функциях мозга, не связанных с репродукцией. Существование некоторого количества нервных клеток, содержащих рецепторы эстрогенов, привело к открытию, что эти немногочисленные нейроны могут оказывать мощное транссинаптическое влияние на соседние нейроны, что наблюдается, например, в гиппокампе. Кроме того, существуют теории о некоторых «нетрадиционных» механизмах действия эстрогенов. Например, действие эстрогенов на дофаминергическую активность в полосатом теле и прилежащем ядре, видимо, некоторым образом опосредовано действием гормонов на мембрану клеток, при том что рецепторы эстрогенов в данных структурах обнаружены не были [143, 144]. В то же время действие эстрогенов на холинергическую, норадреиергическую, серотонинергическую и гипоталамическую дофаминергическую системы, по-видимому, опосредовано действием на известные ядерные рецепторы эстрогенов [145]. Как было описано выше, проекции серотонинергической системы направляются во многие области

мозга. Данная система связана с регуляцией многочисленных аспектов мозговой функции, начиная с реактивности автономной нервной системы и заканчивая настроением, агрессией, когнитивной функцией [42, 104, 111, 164]. Многочисленные исследования показали, что стероиды яичников оказывают регулирующее действие на серотонинергическую систему у грызунов и приматов [23, 42]. У приматов оба типа эстрогеновых рецепторов (а и р) были обнаружены в серотонинергических нейронах среднего мозга, где оказывают регулирующее действие на триптофангидроксилазу, являющуюся ключевым ферментом в процессе синтеза серотонина [42]. Помимо триптофангидроксилазы эстрогены регулируют другие компоненты серогонинергичечкой системы. В среднем мозге приматов введение эстрогенов снижало уровень экспрессии мРНК переносчика серотонина [42]. У макак введение эстрогенов снижало экспрессию 5НТ2С рецепторов в некоторых гипоталамических ядрах [89]. У крыс введение эстрогенов повышало уровень mPIIK 5НТ2А рецепторов в дорзальных ядрах шва и связывание рецептора 5НТ2А в амигдале, гиппокампе, фронтальной, обонятельной коре, поясной извилине и прилежащем ядре [154, 174]. В то же время хроническое двухнедельное введение эстрогенов снижало связывание 5НТ1А рецепторов эстрогенов в амигдале, гиппокампе и коре мозга [154].

Существуют клинические данные, подтверждающие, что эстрогены благоприятно влияют на настроение и когнитивные функции, что может быть обусловлено действием их на серотонинергическую систему. Заместительная терапия эстрогенами ослабляет депрессию и тревожность у женщин [93, 115, 157, 176], а также улучшает когнитивную функцию [44, 177].

К тому же было показано, что антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина могут быть наиболее эффективны у женщин в период постменопаузы, находящихся на гормои-заместительной терапии [178], что может быть связано с модулирующим влиянием эстрогенов на компоненты серотонинергической системы. Так, например, препарат «Фенфлурамин», повышающий высвобождение серотонина, приводит к более

значительному повышению секреции пролактина у женщин в постменопаузе, находящихся на эстроген-заместительной терапии [197].

Эстрогены и прогестерон действуют преимущественно через ядерные рецепторы ЭРц и ПРц. Эти рецепторы являются факторами транскрипции генов [195], которые могут существовать в нескольких изоформах [95, 151]. Рецепторы эстрогенов существуют в двух изоформах — ERa и ER(3, которые транскрибируются с разных генов [73]. ПРц обычно также находятся в двух изоформах — ПРц-А и ПРц-В, которые транскрибируются с разных промоторов в одном гене [97]. У нечеловекообразных приматов показано, что ПРц и ЭРц колокализованы в серотонинергических нейронах, а также что ПРц в дорзальном ядре шва значительно индуцируется введением эстрогенов [39, 41]. Поскольку индукция ПРц в целом зависит от активации ЭРц, эти данные подтверждают, что серотонинергические нейроны приматов содержат ЭРц. Было показано, что в серотонинергических нейронах дорсального шва экспрессируется В-изоформа ЭРц [94] Таким образом, у приматов ЭРц-В опосредуют влияние эстрогенов на экспрессию генов, аналогичные данные были получены на мышах [23].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рафаэлян, Ирина Владимировна, 2015 год

Библиография

1. Ашмарин И. П., Антипенко А. Е., АшапкинВ.В, Вольский Г. Г., Дамбинова С. А., Ешенко Н. Д., Каменская М. А., Каразеева Е. П., Осадчая JI. М., Сгукалов П. В., Тотов С. А., Туманова С. Ю., Флеров М. А. Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов. М.: Изд. Института биомедицинской химии РАМН, 1996. 470 с.

2. Балап В. Е. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы при физиологическом и патологическом климактерии. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1985. 141 с.

3. Балан В.Е. Возможности применения Cimicifuga racemosae для лечения климактерических нарушений //Проблемы репродукции. 2008. №2. С. 92-95.

4. Грезер Т., Циммерман Т., Шредер И. и др. Тенденции и перспективы гормонозамещения в период постменопаузы // Pharmedicum. 1993. № 1. С. 6.

5.Дубынин В. А. Регуляторные системы организма человека. М.: Дрофа, 2003. 368 с.

6. Изнак А. Ф. Нейрональная пластичность как один из аспектов патогенеза и терапии аффективных расстройств // Психиатрия и психофармакотрерапия. 2005. №7(1). С. 24-27.

7. Камкин А. Г., Каменский А. А. Фундаментальная и клиническая физиология. М.: Академия, 2004.

8. Коновалова В. Н. Взаимосвязь состояния молочных желез и гидроксиметаболизма эстрогенов у женщин в постменопаузе на фоне различных режимов заместительной гормонотерапии. Дисс. ... канд. наук. 2008.

9. Назаренко Т. А., Мишиева Н. Г., Фанченко II. Д. и др. Значение оценки овариалыюго резерва в лечении бесплодия у женщин старшего репродуктивного возраста // Пробл. репродукции. 2005. № 2. С. 56-59.

10. Прилепская В. Н., Ледина А. В. Биоактивные компоненты растений и лечение климактерического синдрома // Акушерство и гинекология. 2011. №7. С. 101-108.

11. Раевский К. С. Антидепрессанты: нейрохимические аспекты механизма действия //Психиатрия и психофармакология. 2001. №3 (5). С. 162-166.

12. Сметник В. П. От главного редактора // Климактерий. 2011. № 2. С. 3-53.

13. Сметник В. П. Медицина климактерия. 2006. С. 50-67.

14. Сметник В. П. Медицина климактерия. 2006. С. 17-19.

15. Сметник В. П. Приливы: загадка климактерия // Климактерий. Медицинский научно-реферативный журнал Российской ассоциации по менопаузе. 2009. № 1. С. 3-4.

16. Сметник В. П., Кулаков В. И. Руководство по климактерию. МИА, 2001. 685 с.

17. Сметник В. П. Медицина климактерия. 2006. С. 33.

18. Сметник В. П. Селективные эстроген-рецепторные модуляторы — альтернатива заместительной гормонотерапии // Руководство по остеопорозу / Под ред. JI. И. Беневоленской. М.: Бином, 2003. С. 236-244.

19. Смулевич А. Б., Дубницкая Э. Б., Тхостов А. Ш. и др. Психопатология депрессий (к построению типологической модели). Депрессии и коморбидные расстройства / Под ред. А. Б Смулевича. М., 1997. С. 28-53.

20. Смирнов А. П. Элементы эндокринной регуляции. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 352 с.

21. Федорова II. В., МирецкаяА. В. Роль агонистов дофаминовых рецепторов в лечении депрессии при болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2009. № 12. С. 87-92.

22. Шульговский В. В. Основы нейрофизиологии: Учебное пособие. М.: Аспект Пресс, 2002. 277 с.

23. Alves S. Е., McEwen В. S, Hayashi S., Korach К. S., Pfaff D. W., Ogawa S. Estrogen-regulated progestin receptors are found in the midbrain raphe but not hippocampus of estrogen receptor alpha (ER alpha) gene-disrupted mice // J Comp Neurol. 2000. № 427. P. 185-195.

24. Achee F. M., Gabay S. Studies of monoamine oxidases. Inhibition of bovine brain MAO in intact mitochondria by selective inhibitors // Biochem Pharmacol. 1977. № 26. P. 1637-1644.

25. Auger A. P., Tetel M. J., McCarthy M. M. 2000 Steroid receptor coactivator-1 (SRC-1) mediates the development of sex-specific brain morphology and behavior. Proc Natl Acad Sci USA 97. P. 7551-7555.

26. Andrikoula M., Prelevic G. Menopausal hot flushes revisited // Climacteric. 2009. № 12(1). P. 3-15.

27. Atkinson C., Warren Ruth M. L., Sala Evis, Dowsett Mitch, Dunning Alison M., Healey Catherine S., Runswick Shirley, Day Nicholas E. and Bingham Sheila A. Red clover-derived isoflavones and mammographic breast density: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial, 2004.

28. Apparsundaram S., Sung U., Price R. D., Blakely R. D. Trafficking-dependent and in dependent pathways of neurotransmitter transporter regulation differerntially involving p38 mitogen-activated protein kinase revealed in studies of insulin modulation of norepinephrine transport in SK-N-SH cells. J. // Pharmacol. Exp. Ther. 2001. № 299. P. 666-677.

29. Azmitian E. C. The serotonin-producing neurons of the midbrain median and dorsal raphe nuclei // Handb Psychopharmacol. 1978. № 9. P. 233-314.

30. Atkinson C., Compston J., Day N. E. The effects phytoestrogen isoflavones on bone density in women: a double-blind, randomized-controlled trial // Am J Clin Nutr. 2004. V №-79. P. 326-333.

31. An J., Tzagarakis-Poster C., Scharschmidt T. C., LomriN., Leitman D. C. Estrogen receptor beta-selective transcriptional activity and recruitment of coregulators by phytoestogens//J. Biol. Chem. V № 276 (2001). P. 17808-17814.

32. Allred C. D., Allred K. F., Ju Y. H., Clausen L. M., Doerge D. R., Schautz S. L., Korol D. L., Wallig M. A., Helferich W. G. Dietary genistein results in larger MNU-induced, estrogen-dependent mammary tumors following ovariectomy of Sprague-Dawley rats, Carcinogenesis. 2004. Feb. Vol. 25 (2). P. 211-218.

33. Amin, Z., Canli, T., Epperson, C. N., 2005. Effect of estrogen-serotonin interactions on mood and cognition. Behav. Cogn. Neurosci. Rev. 4. P. 43-58.

34. Amara S. G., Sonders M. S., Zahniser N. R., Povlock S. L., Daniels G. M. Molecular physiology and regulation of catecholomine transporters // Adv. Pharmacol. 1998. №42. P. 164-168.

35. Albertazzi P., Steel S.A., Clifford E., Botazzi M. Attitudes towards and use of dietary supplementation in a sample of postmenopausal women // Climacteric. 2002. Vol. 5 (4). P. 374-382.

36. Biegon A., McEwen B. S. Modulation by estradiol of serotonin receptors in brain // J. Neurosci. 1982. № 2. P. 199-205.

37. Beck V., Rohr U., Jungbauer A. Phytoestrogens derived from red clover: An alternative to estrogen replacement therapy? 2003 // J. Steroid Bioch. 2005. Apr. Vol. 94 (5). P. 499-518.

38. Brueggemeier R. W., Gu X., Mobley J. A., Joomprabutra S., Bbar A. S., Whetstone J. L. Effects of phytoestogens and synthetic combinatorial libraries on aromatase, estrogen biosynthesis, and metabolism // Ann. N. Y. Acad. Sci. V. №-948 (2001). P. 51-66.

39. Bethea C. L. Colocalization of progestin receptors with serotonin in raphe neurons of macaque //Neuroendocrinology. 1993. № 57. P. 1-6.

40 .Blakely R. D., Bauman A. L. Biogenic amine transporters: regulation in flux // Curr. Opin. Neurobiol. 2000. № 10. P. 328-336.

41. Bethea C. L. Regulation of progestin receptors in raphe neurons of steroid-treated monkeys //Neuroendocrinology. 1994. № 60. P. 50-61.

42. Bethea C. L., Pecins-Thompson M., Schutzer W. E., Gundlah CLZN 1999 Ovarian steroids and serotonin neural function. Mol Neurobiol 18. P. 87-123.

43. Blum I., Vered Y., Lifshitz A., et al. The effect of estrogen replacement therapy on plasma serotonin and catecholamines of postmenopausal women // Isr. J. Med. Sci. 1996. №32. P. 1158-1162.

44. Brinton R. D. Cellular and molecular mechanisms of estrogen regulation of memory function and neuroprotection against Alzheimer's disease: Recent insights and remaining challenges //Learn Mem. 2001. № 8. P. 121-133.

45. Bancroft J., Cook A., Davidson D., Bennie J., Goodwin G. Blunting of neuroendocrine responses to infusion of L-tryptophan in women with perimenstrual mood change//Psychol. Med. 1991. №21. P. 305-312.

46. Beck V., Unterrieder E., Krenn L., Kubelka W., Jungbauer A. Comparison of hormonal activity (estrogen, androgen and progestin) of standardizen plant extracts for large scale use in hormone replacement therapy // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003. Feb. V. № 84 (2-3). P. 259-268.

47. Birge S. J. Estrogen and the brain: implications for menopause management // In: Menopause. The State of the Art-reserch and management/ Ed. P. G. Schneider. The Parthenon Publishing Group, 2002. P. 191-195.

48. Barry G. W. Socity, the menopause and hormone replacement therapy / Posgraduate Medicine, A special Report. 1990. P. 9-13.

49. Boue S. M., Wiese T. A., Nehls S., Burow M. E., Elliott S., Carter-Wicntjes C. H, Shih B. Y., McLachlan J. A., Cleveland T. E. Evaluation of the estrogenic effects of legume extracts containing phytoestrogens, J. Argic. Food Chem. 2003. V. № 50. P. 2193-2199.

50. Berendsen H. II. The role of serotonin in hot flushes // Maturitas. 2000. № 36 (3). P. 155-164.

51. BetheaC. L., ReddyA. P., Tokuyama Y., Henderson J. A., Lima F. B. 2009. Protective actions of ovarian hormones in the serotonin system of macaques // Front. Neuroendocrinol. № 30 (2). P. 212-238.

52. Burdette J. E., Liu J., Chen S. N., Fabricant D. S., Piersen C. E., Barker E. L., Pezzuto J. M., Mesecar A., Van Breemen R. B., Farnsworth N. R., Bolton J. L. Black cohosh acts as mixed competitive ligand and partial agonist of the serotonin receptor // J Agric Food Chem. 2003. Sep., 10. № 51(19). P. 5661-5670.

53. Borelli F., Ernst E. Cimicifuga racemosa: A systematic revive of its clinical efficacy // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002. № 58. P. 235-241.

54. Campbell M. J., Woodside J. V., Honour J. W., Morton M. S. and Leathern A. J. C. Effect of red clover-derived isoflavone supplementation on insulin-like growth factor,

lipid and antioxidant status in healthy female volunteers: a pilot study // European Journal of Clinical Nutrition. 2004, V. №58, P. 173-179.

55. Chan II. Y., Wang II., Leung L. K. The red clover isoflavone biochanin A modulates the biotransformation pathways of 7.12 dimethylbenz(a)anthracenc, Br. // J. Nutr. 2003. V. № 90. P. 87-92.

56. Charney D. S. Monoamine dysfunction and the pathophysiology and treatment of depression // J. Clin. Psychiatry. 1998. № 59 (Suppl 14). P. 11-14.

57. Cho C. H., Song W., Leitzell K., Teo E. et al. Rapid upregulation of y7 nicotinic acetylcholine receptors by tyrosine dephosphorylation // J Neurosci. 2005, № 25. P. 3712-3723.

58. Coker L.H., Espeland M.A., Rapp S.R., Legault C., Resnick S.M., Hogan P., caussoin S., Dailey M., Shumaker S.A. 2010 Postmenopausal hormone therapy and cognitive outcomes: the Womens Health initiative Memory Sude (WHIMS). J. Steroid Biochem. Mol/ Biol/ 28 (118(4-5)). P. 304-310.

59. Caspi A., Sugden K., Moffitt T. E., et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene // Science. 2003. № 301. P. 386-389.

60. Carlsson A., Lindqvist M., Magnusson T., Waldeck B. On the presence of 3-hydroxytyramine in brain // Science. 1958. № 127. P. 471.

61. Carlsson A. The occurrence, distribution and physiological role of catecholamines in the nervous system. Pharmacol Rev. 1959. № 11. P. 490-493.

62. Carlsson A. Perspectives on the discovery of central monoaminergic neurotransmission //Annu. Rev. Neurosci. 1987. № 10. P. 19—40.

63. Carlsson A. A paradigm shift in brain research // Science. 2001. № 294. P. 10211024.

64. Chalmers D. T., Watson S.J. Comparative anatomical distribution of 5HT1A receptor mRNA and 5HT1A binding in rat brain — A combined in situ hybridization / in vitro receptor autoradiographic study // Brain Res. 1991. № 561. P. 51-60.

65. Casper R. F., Yen S. S. Neuroendocrinology of menopausal flushes: an hypothesis offlush mechanism // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1985. № 22 (3). P. 293-312.

66. Cohen L. S. 2006 Escitalopram versus ethynil estradiol and norethyndrone acetate for symptomatic peri- and postmenopausal women: impact on depression, vasomotor symptoms, sleep, and quality of life // Menopause. № 13 (5), P. 780-786.

67. Clark W. G., et al. Changes in body temperature after administration of adrenergic and serotonergic agents and related drugs including antidepressants: II. Neurosci. Biobehav. rev. 1986. Summer. № 10 (2). P. 153-220.

68. Duffy C., Perez K., Partridge A. Implications of phytoestrogen intake for breast cancer // CA Cancer J. Clin. 2007. № 57. P. 260-277.

69. Drevets W. C., Frank E., Price J. C. et al. PET imaging of serotonin 1A receptor binding in depression // Biol. Psychiatry. 1999. № 46. P. 1375-1387.

70. De Montigny C., Blier P., Chaput Y. Electrophysiologically-identified serotonin receptors in the rat CNS. Effect of antidepressant treatment // Neuropharmacology. 1984. №23. P. 1511-1520.

71. Dunlop B. W., Nemeroff C. B. The role of dopamine in the pathophysiology of depression. // Arch. Gen. Psychiatry. 2007. № 64. P. 327-337.

72. De Velde E. R., Pearson P. L. The variability of female reproductive ageing // Hum. Reprod. Update. 2002. Vol. 2. P. 141-154.

73. Enmark E., Pelto-I-Iuikko M., Grandien K., et al. Human estrogen receptor b gene structure, chromosomal localization and expression pattern // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. № 82. P. 4258-4265.

74. Ellenbogen M. A., Young S. M., Dean P., Palmour R. M., Benkelfat C. Mood response to acute tryptophan depletion in healthy volunteers: Sex differences and temporal stability // Neuropsychopharmacology. 1996. № 15. P. 465-474.

75. Ekstedt B., Oreland L.. Heterogeneity of pig liver and pig brain mitochondrial monoamine oxidase // Arch. Pharmacodyn. Ther. 1976. № 222. P. 157-165.

76. Epperson C. N., Amin Z., Naftolin F. 2007 The resistance to depressive relapse in menopausal women undergoing tryptophan depletion: preliminary findings // J. Psychopharmacol. № 21. P. 414-420.

77. Flattem N. L., Blakely R. D. Modified structure of the human serotonin transporter promoter // Mol. Psychiatry. 2000. № 5. P. 110-115.

78. Farhan H., Wahala K., Adlercreutz I-I., Cross H. S. Isoflavonoids inhibit catabolism of Vitamin D in prostate cancer cells // J. Chromatogr. B777 (2002). P. 261-268.

79. Freedman R. R. Menopausal hot flashes// In: Menopause: biology and pathobiology / Ed. R. Lobo, J. Kelsey, R. Marcus: 1 ed. / San Diego: Academic Press, 2000. P. 215227.

80. Freedman R. R., Krell W. Reduced thermoregulatory null zone in postmenopausal women with hot flashes //Am. J. Obstet. Gyn. 1999. № 181 (1). P. 66-70.

81. Freedman R. R., Norton D., Woodward S., Cornelissen G. Core body temperature and circadian rhythm of hot flashes in menopausal women // Clin. Endocrinol. Metab. 1995. № 80 (8). P. 2354-2358.

82. Freeman E. W., Sherif K. Prevalence of hot flushes and night sweats around the world: a systematic review // Climacteric. 2007. № 10 (3). P. 197-214.

83. Faddy M. J., Gosden R. G, Gougeon A., et al. Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life: implications for forecasting menopause // Hum. Reprod. 1992. Vol. 7. P. 1342-1346.

84. Freedman R. R., et al. Alpha 2-adrenergic mechanism in menopausal hot flushes // Obstet. Gynecol. 1990. Oct. № 76 (4). P. 573-578.

85. Greengard P. The neurobiology of slow synaptic transmission // Science 2001. № 294. P. 1024-1030.

86. Gibbs R. B., 2006 Preclinical data relating to estrogens effects on cognitive performance. In: Rasgon N. (Ed) Effects of Estrogen on Brain Function. Johns Hopkins University Press, Baltimore, MD, P. 9—45.

87. Geller S. E. et all. Safety and efficacy of black cohosh and red clover for the management of vasomotor symptoms: a randomized controlled trial // Menopause. 2009. Nov-Dec. № 16 (6). P. 1156-1166.

88. Green R. A. Measurement of estrogens effects on the brain using modern imaging techniques // Menopausal Med. 1999. Vol. 7. P. 9-12.

89. Gundlah C., Pecins-Thompson M., Schutzer W. E., Bethea C. L. 1999 Ovarian steroid effects on serotonin 1 A, 2A and 2C receptor mRNA in macaque hypothalamus // Mol. Brain. Res. № 63. P. 325-339.

90. Guyton A. C., J. n E. Hall Textbook Of Medical Physiology — 11th Edition. Saunders Elsevier, 2006. 1152 p.

91. Goodwin G. M. How do antidepressants affect serotonin receptors? The role of serotonin receptors in the therapeutic and side effect profile of the SSRIs // J. Clin. Psychiatry. 1996. № 57. P. 9-13.

92. Goodwin G. M., De Souza R. J., Green A. R., Heal D. 'J. The pharmacology of the behavioural and hypothermic responses of rats to 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT) // Psychopharmacology. 1987. № 91. P. 506-511.

93. Gregoire A. J. P., Kumar R., Everitt B., Henderson A. F., Studd J. W. W. Transdermal estrogen for treatment of severe postnatal depression // Lancet. 1996. № 347. P. 930-933.

94. Gundlah C., Lu N. Z., Mirkes S.J., Bethea C. L. Estrogen receptor beta (ERb) mRNA and protein in serotonin neurons of macaques // Mol. Brain Res. 2001. № 91. P. 14-22.

95. Gronemeyer PL, Meyer M. E., Bocquel M. T., KastnerP., TurcotteB., Chambon P. Progestin receptors: Isoforms and antihormone action // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1991. №40. P. 271-278.

96. Geller S. E., Studee L. Contemporary alternatives to plant estrogens for menopause. Maturitas, 55 Suppl 1: S3-13, 2006.

97. Giangrande P. H., McDonnell D. P. The A and B isoforms of the human progesterone receptor: Two functionally different transcription factors encoded by a single gene // Rec. Prog. J-Iorm. Res. 1999. № 54. P. 291-313.

98. Gonzales G. F., Carrilio C. Blood serotonin levels in postmenopausal women: effects of age and serum oestradiol levels // Maturitas. 1993. № 17 (1). P. 23-29.

99. Howes J., Waring M., Huang L., Howes L. G., Long-term pharmacokinetics of an extract of isoflavones from red clover (Trifolium pratense) // J. Alterm. Complement. Med. 2002. Vol. 8. P. 135-142.

100. Henderson V. W., Guthrie J. R., Dubley E. C., Burger II. G., Dennerstein L., 2003. Estrogen exposures and memory at midlife: a population —based study of women // Neurology 60 60. P. 1369-1371.

101. Hao J., Rapp P. R., Leffler A. E., Leffler S. R., Janssen W. G.; Lou W., McKay I-L, Roberts J. A., Wearne S. L., I-Iof P. R., Morrison J. II., 2006. Estrogen alters spine number and morphology in prefrontal cortex of aged female rhesus monkeys // Neuroscience. № 26 (9). P. 2571-2578.

102. I-Ioyer D., Martin G. 5-HT receptor classification and nomenclature: Toward a harmonization with the human genome // Neuropharmacology. 1997. № 36. P. 419— 428.

103. Hoyer D., Pazos A., Probst A., Palacios J. M. Serotonin receptors in the human brain. I. Characterization and autoradiographic localization of 5IIT1A recognition sites. Apparent absence of 5HT1B recognition sites // Brain. Res. 1986. № 376. P. 85-96.

104. Higley J. D., Linnoila M. 1997 Low central nervous system serotonergic activity is traitlike and correlates with impulsive behavior // Ann. NY Acad. Sci. № 836. P. 39-56.

105. Hidalgo L. A., Chedraui P. A. et al. The effect of red clover isoflavones on menopausal symptoms, lipid and vaginal cytology in menopausae +: A randomised duble blind, placebo-controled stadi // J. Gynecology endocrinology. 2005. № 21 (5). P. 257-277.

106.1-Ieils A., Wichems C., Mossner R. et al. Functional characterization of the murine serotonin transporter gene promoter in serotonergic raphe neurons // J. Neurochem. 1998. №70. P. 932-939.

107. Imhov Martin, Gocan Anca, Reithmayr Franz, Lipovac Markus, Schimitzek Claudia, Chedraui Peter, I-Iuber Johannes. Effects of red clover extract (MF11RCE) on endometrium and sex hormones in postmenopausal women // Maturitas. 2006. Vol. 55. P. 76-81.

108. Jokinen K., Rautava P., Makinen J. et. al. Experiense of climacteric symptoms among 42^16 and 52-56-year-old women // Maturitas. 2003. Vol. 46. P. 199-205.

109. Jarry H., Spengler B., Wuttke W., Christoffel V. In vitro assays for bioactivity-guided isolation of endocrine active compounds in Vitex agnus castus // Maturitas. 2006. Vol. 55. P. 21-36.

110. Jeffrey A. Tice, Bruce Ettinger, Kris Ensrud et. al. Phytoestrogen supplements for the treatment of hot flashes: The isoflavone clover extract (ICE) study: a randomized controlled trial //JAMA. 2003. Vol. 290 (2). P. 207-214 (doi:10.1001/jama.290.2.207).

111. Jacobs B. L. 1994 Serotonin, motor activity and depression-related disorders // Am. Sci. № 82. P. 456-463.

112. Kuiper G. G., Lemmen J. G., Carleson B., Corton J. C., Safe S. II., Van der Saag P. T. / Van der Burg B., Gusstafason J. A. Intraction of estrogenic chemicals and phytoestogens with estrogen r receptor beta // Endocrinology. 1998. Vol. 139. P. 42524263.

113. Krazeisen A., Breitling R., Moller G., Adamski J. Phytoestogens inhibit human 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 5 // Mol. Cell Endocrinol. 2001. Vol. 171. P. 151-162.

114. Kok H. S., Kuh D., Cooper R. et al. Cognitive function across the life course and the menopausal transition in a British birth cohort // Menopause. 2006. № 13. P. 19-27.

115. Klaiber E. L., Broverman D. M., Vogel W., Kobayashi Y. Estrogen therapy for severe persistent depressions in women // Arch. Gen. Psychiatry. 1979. № 36. P. 550554.

116. Kurzer M. S., Xu X. Dietary phytoestrogens // Annu. Rev. Nutr. 1997. № 17. P. 353-381.

117. Krug R., Born B. A 3-day estrogen treatment improves prefrontal cortex-dependent cognitive function in postmenopausal women. // Psychoneuroendocrinology, 2006. №31. P. 965-975.

118. Krama'r E. A., Chen L. Y., Brandon N. J., Rex C. S., Liu F., Gall C. M., Lynch G. Cytoskeletal changes underlie estrogen's acute effects on synaptic transmission and plasticity // J. Neurosci. 2009. № 29 (41). P. 12982-12993.

119. LigiinsJ., BluckL. J. C., Runswick S., Atkinson C., Coward W. A., Bingham S. A. Daidzein and genistein content of fruits and nuts // J. Nutr. Biochem. 2000. Vol. 11. P. 326-331.

120. Law R. M., Stafford A., Quick M. W. Functional regulation of y-aminobutyric acid transporters by direct tyrosine phosphorylation // J. Biol, Chem. 2000. № 275. P. 23986-23991.

121. Le Bail J. C, Champavjer Y., Chulia A. J., Habrioux G. Effects of phytoestrogens on aromatase, 3 beta and 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activités and human breast cancer cells//Life Sci. 2000. №66. P. 1282-1291.

122. Luine V. N., Paden C. M. Effects of monoamine oxidase inhibition on female sexual behavior, serotonin levels and type A and B monoamine oxidase activity // Neuroendocrinology. 1982. № 34. P. 245-251.

123. Lipovac M., Chedraui P., Gruenhut C., Gocan A., Kurz C., Neuber B., Imhof M. Effect of red rlover isoflavones over skin, appendages, and mucosal status in postmenopausal women // Obstetrics and Gynecology International. 201 l.Vol. 2011, Article ID 949302, 6 pages.

124. Lethaby A., Marjoribanks J., Kronenberg F., Roberts H., 2009

The Cochrane collaboration // Phytoestogens for vasomotor menopausal symptoms (Review).

125. Luetters C., Huang M. H., Seeman T. et al. Menopause transition stage and endogenous estradiol and follicle-stimulating hormone levels are not related to cognitive performance: crosssectional results from the study of women's health across the nation (SWAN) // J. Women's Health. 2007. № 16. P. 331-344.

126. Mitra C., Guha S. R. Serotonin oxidation by type B MAO of rat brain // Biochem Pharmacol. 1980. № 29. P. 1213-1216.

127. Mazur W. M., Duke J. A., Wahala K., Rasku S., Adlercreurz H., Isoflavonoids and lignans in legumes: nutrional and health aspects in humans // J. Nutr. Biochem. 1998. Vol. 9. P. 193-200.

128. Morton M. S., ArisakaO., MiyakeN., Morgan L. D., Evans B. A. Phytoestrogen concentrations in serum from Japanese men and women over 40 years of age // J. Nutr. 2002, Vol. 132. P. 3168-3171.

129. Mann J. J., Malone K. M., Psych M. R. et al. Attempted suicide characteristics and cerebrospinal fluid amine metabolites in depressed inpatients // Neuropsychopharmacology. 1996. № 15. P. 576-586.

130. MacLennan A. H. et al. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes // Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Is. 4. Art. No CD 002978.

131. McEwen B. S. 1983 Gonadal steroid influences on brain development and sexual differentiation. In: Greep R, ed. Reproductive Physiology IV. University Park, MD: University Park Press. P. 99-145.

132. McEwen B. S., Alves S. II. Estrogen actions in the central nervous system // Endocr. Rev. 1999. № 20. P. 279-307.

133. Maskarinec G., Williams A. E, Carlin L. Mammographic densities in a one-year isoflavone intervention // Eur. J. Cancer Prev. 2003.Vol. 12. P. 165-169.

134. Meyer J. H., Kruger S., Wilson A. A. et al. Lower dopamine transporter binding potential in striatum during depression //Neuroreport. 2001. № 12. P. 4121-4125.

135. MolliverM. E. Serotonergic neuronal systems: what their anatomic organization tells us about function // J. Clin. Psychopharmacol. 1987. № 7 (6 suppl). P. 3S-23S.

136. Morrison J. II., Brinton R. D., Schmidt P. J., Gore A. C. Estrogen, menopause, and the aging brain: how basic neuroscience can inform hormone therapy in women // J. Neurosci. 2006. №26 (41). P. 10332-10348.

137. Makela S., Poutanen M., Lehtimaki J., Kostian M. L., Santi R., Vihko R. Estogen-specific 17 beta-hydroxysteroid oxidoreductase type 1 (E.C. 1.1.1.62) as a possible target for the action of phytoestrogens // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995. Vol. 208. P. 51-59.

138. McKay L. I., Cidlowski J. A. Cross-talk between nuclear factor-kB and the steroid hormone receptors: Mechanisms of mutual antagonism // Mol. Endocrinol. 1998. № 12. P. 45-56.

139. Milan M., Terzic, J., Dotlic, S., Maricic. Influence of red clover-derived isoflavones on serum lipid profile in postmenopausal women // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2009. Vol. 35, № 6. P. 1091-1095.

140. Messing R. B., Lytle L. D. Serotonin-containing neurons: their possible role in pain and analgesia//Pain. 1977. Oct. №4(1). P. 1-21.

141. Meneses A., Liy-Salmeron G. Serotonin and emotion, learning and memory // Rev Neurosci. 2012.

142. McEwen B. S. Estrogen actions throughout the brain // Recent Prog. Horm. Res. 2002. № 57, P. 357-384.

143. Maus M., Homburger V., Bockaert J., Glovvinski J., Premont J. Pretreatment of mouse striatal neurons in primary culture with 17 - estradiol enhances the pertussis toxin-catalyzed ADPribosylation of G_o,i protein subunits // J. Neurochem. 1990. № 55. P. 1244—1251.

144. Mermelstein P. G., Becker J. B., Surmeier D. J. Estradiol reduces calcium currents in rat neostriatal neurons via a membrane receptor // J Neurosci. 1996. № 16. P. 595604.

145. McEwen B. S., Alves S. H. Estrogen actions in the central nervous system // Endocr. Rev. 1999. № 20. P. 279-307.

146. Mahady G. B., Fong H. H. S., Farnsworth N. R. Rhizoma cimicifuga racemosa. In: WHO Monographs on Selected Medicinal Plants. Geneva (Switzerland): WHO, 2002.

147. Minoz G., Pluchinos S. Cimicifuga racemosa for the treatment of hot flushes in women surviving breast cancer // Maturitas. 2003. № 44. Suppl. 1.

148. Nachtigall L. E., Nachtigall M. J. The perimenopause and vasomotor symptoms // Posgraduate Medicine, A special report. P. 5-7.

149. Nemeroff C. B., Entsuah R., Benattia I. et al. Comprehensive pooled analysis of remission (COMPARE) with venlafaxine vs SSRIs // Biol. Psychiatry. 2008. № 63. P. 424-434.

150. Neill Epperson C., Zenab Amin, Kosha Ruparel, Ruben Gur, James Loughead. Ineractive effects of estrogen and serotonin on brain activation during working memory and affective processing in menopausal women // Psychoneuroendocrinology. 2012. № 37. P. 372-382.

151. Nilsson S., Gustafsson J. A. Estrogen receptor transcription and transactivation: Basic aspects of estrogen action // Breast Cancer Res. 2000. № 2. P. 360-366.

152. O'Keane V., Dinan T. G. Prolactin and Cortisol responses to d-fenfluramine in major depression: Evidence for diminished responsivity of central serotonergic iiinction //Am. J. Psychiatry. 1991. № 148. P. 1009-1015.

153. O Dell T. J., Kandel E. R., Grant S. G. N. Long-term potentiation in the hippocampus is blocked by tyrosinekinase inhibitors //Nature. 1991. P. 353, 358-560.

154. Osterlund M. K., Halldin C., Hurd Y. L. Effects of chronic 17_-estradiol treatment on the serotonin 5-I1T1A receptor mRNA and binding levels in the rat brain // Synapse. 2000. № 35. P. 39-44.

155. Ofir R., Tamir S., Khatib S., Vaya J. Inhibition of serotonin re-uptake by licorice constituents // J. Mol. Neurosci. 2003, № 20, P. 135-140.

156. O'Keane V., O'Hanlon M., Webb M., Dinan T. d-Fenfluramine/prolactin response throughout the menstrual cycle: Evidence for an estrogen-induced alteration // Clin Endocrinol. 1991. № 34. P. 289-292.

157. Oppenheim G. Estrogen in the treatment of depression: Neuropharmacological mechanisms // Biol Psychiatry. 1983. № 18. P. 721-725.

158. Pines A. Vasomotor symptoms and cardiovascular disease risk // Climacteric 2011. Vol. 14. P. 535-536.

159. Pazos A., Probst A., Palacios J. M. Serotonin receptors in the human brain. III. Autoradiographic mapping of serotonin-1 receptors //Neuroscience 1987. № 21. P. 97122.

160. Rotondo A., Schuebel K., Bergen A. et al. Identification of four variants in the tryptophan hydroxylase promoter and association to behavior // Mol. Psychiatry. 1999. № 4. P. 360-368.

161. Raus K., Brucker C., Gorkow C., Wuttke W. First-time proof of endometrial safety of the special black cohosh extract Actaea or Cimicifuga racemosa extracts CR BN01055 // The Journal of The North American menopause Society. 2006. № 13 (4). P. 678-691.

162. Raymond J. R., Mukhin Y. V., Gettys T. W., Garnovskaya M. N. The recombinant 5-IIT1A receptor:G protein coupling and signaling pathways // Br. J. Pharmacol. 1999. № 127. P. 1751-1764.

163. Rudnick G., Wall S. C. Non-neurotoxic amphetamine derivatives release serotonin through serotonin transporters // Mol. Pharmacol. 1993. № 43. P. 271-276.

164. RubinowD. R., Schmidt P. J., Roca C. A. Estrogen-serotonin interactions: Implications for affective regulation // Biol. Psychiat. 1998. № 44. P. 839-850.

165. Ressler K. J., Nemeroff С. B. Role of norepinephrine in the pathophysiology of neuropsychiatric disorders // CNS Spectr. 2001. № 6. P. 663-670.

166. Rittenhouse P. A., Levy A. D., Li Q., Bethea C. L., Van de Kar L. D. Neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus mediate the serotonin stimulus of prolactin secretion via 5IIT1C/2 receptors // Endocrinology. 1993. № 133. P. 661-667.

167. Resnick S. M., Espeland M. A., Jaramillo S. A., Hirsch C., Stefanick M. L., Murray A. M., Ockene J., Davatzikos C. Postmenopausal hormone therapy and regional brain volumes: the WHIMSMRI study // Neurology. 2009. № 72. P. 135-142.

168. Raus К., выступление на конференции «Pres 2011 — Gynecology and Urology. Phytoneering research and experience summit» (Майорка, 2011).

169. Room A. Botanical Medicine for Womens Health, 2011.

170. Rosenberg Zand S., Jenkins D. J., Diamandis E. P. Steroid hormone activity of flavonoids and related compounds // Breast Cancer Res. 2000. Ticat 62. P. 35^49.

171. Rosenberg J., Larsen S. I I. Hypothesis: pathogenesis of postmenopausal hot flash // Med Hypotheses. 1991. № 35 (4). P. 349-350.

172. Rostok M. et al. Black cohosh in tamoxifen-treated breast cancer patients with climacteric complaints-a prospective observational study // Gynecol Endocrinol. 2011. Oct. №27(10). P. 844-848.

173. Steinbusch II. W. Distribution of serotonin-immunoreactivity in the central nervous system of the rat-cell bodies and terminals //Neuroscience. 1981. № 6. P. 557618.

174. Sumner В. E. H.; Fink G. Testosterone as well as estrogen increases serotonin2A receptor mRNA and binding site densities in the male rat brain // Mol. Brain Res. 1998. №59. P. 205-214.

175. Stadberg E., Mattsson L-A., Milsom I. Factors associated with climacteric symptoms and the use of hormone replacement therapy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2000. Vol. 79. P. 286-292.

176. Schmidt P. J., Nieman L., Danaceau M. A. et al. Estrogen replacement in perimenopauserelated depression: A preliminary report // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. № 183. P. 414-420.

177. Sherwin B. B. Estrogen and cognitive function throughout the female lifespan. In: Chadwick D. J., et al., Eds. Neuronal and Cognitive Effects of Estrogens. Novartis Foundation Symposium #230. Chichester: Wiley, 2000. P. 188-200.

178. Schneider L. S., Small G. W., Hamilton S. H., Bystritsky A., Nemeroff C. B, Meyers B. S. Estrogen replacement and response to fluoxetine in a multicenter geriatric depression trial // Am. J. Geriat. Psychol. 1997. № 5. P. 97-106.

179. Saveanu R. V., Nemeroff C. B. Etiology of depression: genetic and environmentalfactors // Psychiatr. Clin. North. Am. 2012. Mar. № 35 (1). P. 51-71.

180. Singh A., Lucki I. Antidepressant-like activity of compounds with varying efficacy at 5HT1A receptors //Neuropharmacology. 1993. № 32. P. 331-340.

181. Simoncini T., MD, PhD, Fomari L., MD, Mannella P. Activation of nutric oxide synthesis in human endothelial cells by red clover extracts // Menopause. 2005. Vol. 12. № 1. P. 69-77.

182. Sabia S., Fournier A, M.-Ch. Boutron-Ruault et al. Risk factors for onset of menopausal symptoms. Results from a large cohort study // Maturitas. 2008. Jun, 20. Vol. 60(2). P. 108-121.

183. Schurz B.,Wimmer-Greinecker G., Metka M et al. Beta-endorphin levels during the climacteric period. Maturitas 1988. 10(1). P. 45-50.

184. Sedlova-Wuttke D., Wuttke W. Brief over view of the use of Cimicifuga racemosa in gynecology. 2009.

185.178.Shively C.A., Bethea C.L. 2004 Cognition, mood disorders, and sex hormones, liar J. 5(2), P. 189-199.

186. Shumaker S. A., Legault C., Rapp S. R. et al., 2003. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women:

the Womens Health Initiative Memory Study:a randomized controlled trial // JAMA 289, P. 2651-2662.

187. Sherwin B. B., Henry J. F. Brain aging modulates the neuroprotective effects of estrogen on selective aspects of cognition in women: a critical review // Front. Neuroendocrinol. 2008. № 29, P. 88-113.

188. Soares C.N., Arsenio H., Joffe II., Bankier B., Cassano P., Petrillo L.F., Cohen L. S. Escitalopram versus ethynil estradiol and norethyndrone acetate for symptomatic peri- and postmenopausal women: impact on depression, vasomotor symptoms, sleep, and quality of life // Menopause. 2006. № 13 (5), P. 780-786.

189. Seidova-Wuttke D., Jarry II., Becker T., Christoffel V., Wuttke W. Pharmacology of Cimicifuga racemosa extract BNO 1055 in rats: bone, fat and uterus // Maturitas. 2003. Vol. 44 (Suppl. 1). P. 39-50.

190. Sfute P., Nislei T., Gotte et all. Effects of black cohosh on estrogen biosynthesis in normal breast tissue in vitro // Maturitas. 2007. № 57. P. 382-392.

191. Spangler L., Newton K. M., Grothans et al. The effect of black cohosh therapies on lipids, fibrinogen, glucose and insulin // Maturitas. 2007. Vol. 57. P. 195-204.

192. Sipe K. et al. Serotonin 2A receptors modulate tail-skin temperature in two rodent models of estrogen deficiency-related thermoregulatory dysfunction // Brain Res. 2004. Dec 3; 1028 92). P. 191-202.

193. Torres G. E., Gainetdinov R. R, Caron M. G. Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function // Nat. Rev. Neurosci. 2003. № 4. P. 1325.

194. Tipton K. F., Fowler C. J., Houslay M. D. Specificities of the two forms of monoamine oxidase. In: Kamijo K. et al., Eds. Monoamine Oxidase: Basic and Clinical Frontiers. Princeton: Excerpta Medica, 1982. P. 87-99.

195. Tsai M. J., O'MalleyR. W. Molecular mechanisms of action of steroid/thyroid receptor superfamily members //Annu. Rev. Biochem. 1994. № 63. P. 451-486.

196. Tominaga S., Kuroishi T. Epidemiology of Breast Cancer in Japan, Breast Cancer 2. 1995. P. 107.

197. Van Amelsvoort T. A., Abel K. M., Robertson D. M. et al. Prolactin response to d-fenfluramine in postmenopausal women on and off ERT: Comparison with young women // Psychoneuroendocrinology. 2001. № 26. P. 493-502.

198. VeldeE. R., Van Leu Sden. Hormone treatment for the climacteric:alleviation of symptoms and prevention for postmenopausal disease. Lancet. 1994. Vol. 343. №12. P. 654-657.

199.190.Van de Kar L. Neuroendocrine pharmacology of serotonergic (5HT) neurons // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1991. № 31. P. 289-320.

200. Van de Kar L. D., Bethea C. L. Pharmacological evidence that serotonergic stimulation of prolactin secretion is mediated via the dorsal raphe nucleus // Neuroendocrinology. 1982. № 35. P. 225-230.

201. Van de Kar L. D., Karteszi M., Bethea C. L., Ganong W. F. Serotonergic stimulation of prolactin and corticosterone secretion is mediated by different pathways from the mediobasal hypothalamus // Neuroendocrinology. 1985. № 41. P. 380-384.

202. Van der Does, A. The effects of tryptophan depletion on mood and psychiatric symptoms // J. Affect. Disorders. 2001. № 64. P. 107-119.

203. Wolfe J.N. Risk for breast cancer development determined by mammographic parenchymal pattern // Cancer. 1976. № 37. P. 2486-2492.

204. Wolfe J. N. Breast patterns as an index of risk for developing breast cancer. // Am. J. Roentgenol. 1976. № 126. P. 1130-1139.

205. Wuttke W., Seidova-Wuttke D., Gorkow C. The cimicifuga preparation BNO 1055 vs conjugated estrogens in a double-blind placebo-controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers // Maturitas. 2003. Vol. 44 (Suppl.l). P. 67-77.

206. Wuttke W., Jany H., Westohaeen S. et al. Are the phytoestrogens an alternative of replacement hormone therapy? // Gynecology. 2002.

207. Wissink S., Meijer O., Pearce D., Van der Burg B, Van der Saag P. T. Regulation of the rat serotonin-1A receptor gene by corticosteroids // J. Biol. Chem. 2000. № 275. P.1321-1326.

208. Wissink S., Van I-Ieerde EC, Van der Burg B., Van der Saag P. T. A dual mechanism mediates repression of NF-kB activity by glucocorticoids // Mol. Endocrinol. 1998. № 12. P. 355-363.

209. Wong C. K., Keung W. M. Bovine adrenal 3 (beta)- hydroxysteroid dehydrogenase (E.C. 1.1.1.145) / 5-ene-4-ene isomerase (E.C. 5.3.1): characterization and its inhibition by isoflavones //J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999. Vol. 71. P. 191-202.

210. Westlund K.N., Denney R. M., Kochersperger L. M., Rose M., Abell C. W. Distinct monoamine oxidase A and B populations in primate brain // Science. 1985. №230. P. 181-182.

211. Westlund K.N., Denney R. M., Rose R. M., Abell C. W. Localization of distinct monoamine oxidase A and monoamine oxidase B cell populations in human brainstem //Neuroscience. 1988. № 25. P. 439-456.

212. Wietzke J. A., Welsh J. Phytoestrogen regulation of Vitamin D3 receptor promoter and 1.25-dihydroxyvitamin D3 actions in human breast cancer cells // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003. Vol. 84. P. 149-157.

213. Wuttke W., Gorkow D. Seidlova-Wuttke. Effects of black cohosh (cimicifuga racemosa) on bone turnover, vaginal mucosa, and various blood parameters in postmenopausal women: a double-blind, placebo-controlled, and conjugated estrogens-controlled study // Menopause: The Journal of The North American Menopause Society. 2006. Vol. 13, № 2. P. 185-196.

214. Xiang H., Schevzov G., Gunning P., Williams H. M., Silink M. A. comparative study of growth-inhibitory effects of isoflavones and their metabolites on human breast and prostate cancer cell lines // Nutr. Cancer. 2002. Vol. 42. P. 224-232.

215. Xu F., Gainetdinov R. R., Westel W. C., Jones S. R. et al. Mice lacking the norepinephrine transporter are supersensitive to psychostimulants // Nat. Neurosci. 2000. №3. P. 465-471.

216. Youdim M. B. H, Finberg J. P. M. New directions in monoamine oxidase A and B selective inhibitors and substrates // Biochem Pharmacol. 1991. № 41. P. 155-162.

/£>

217. Yen S. S., Lasley B., Wang C., EharaY. Steroid modulation of the hypothalamic-ituitary system in the secretion of reproductive hormones // J. Steroid Biochem. 1975. Jun. №6(6). P. 1047-1053.

218. Zand R. S. Rosenberg, Jenkins D. J., Brown T. J., EP Diamandis, Flavonoids can block PSA production by breast and prostate cancer cell lines // Clin. Chim. Acta. 2002. Mar. Vol. 317 (1-2). P. 17-26.

219. Zava D. T., Dollbaum C. M., Blen M. Estogen and progestin bioactivity of foods, herbs and spices // Prot. Sos. Exp. Biol. Med. 1998. Vol. 217. P. 369-378.

220. Zhang X., Jeyakumar M., Petukhov S., Bagchi M. K. A nuclear receptor corepressor modulates transcriptional activity of antagonist-occupied steroid hormone receptor // Mol. Endocrinol. 1998. № 12. P. 513-524.