Влияние экстракта семян льна на основные факторы риска сердечно-сосудистых нарушений при экспериментальной овариоэктомии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Васильева, Наталья Викторовна

• Васильева, Наталья Викторовна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Васильева, Наталья Викторовна

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. КЛИМАКТЕРИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА И МЕТОДЫ

ИХ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Климактерический синдром

Альтернативные методы коррекции климактерических рас-

1.2.

стройств

1.3. Биологические свойства экстракта семян льна

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Техника проведения экспримента

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Влияние экстракта семян льна на гемореологические показатели в условиях in vitro и у крыс после овариоэктомии

3.1.1. Влияние экстракта семян льна и этинилэстрадиола на гемореологические показатели у крыс после овариоэктомии

3.1.2. Влияние экстракта семян льна и этинилэстрадиола на гемореологические показатели у крыс после овариоэктомии

3.2. Влияние экстракта семян льна и этинилэстрадиола на процессы перекисного окисления липидов мембран эритроцитов и липидный состав мембран эритроцитов у крыс после овариоэктомии

3.3. Влияние экстракта семян льна и этинилэстрадиола на формирование внутрисосудистого тромба и функциональное состояние эндотелия у крыс после овариоэктомии

3.3.1. Влияние экстракта семян льна и этинилэстрадиола на фор-

мирование тромба у крыс после овариоэктомии

3.3.2. Влияние экстракта семян льна и этинилэстрадиола на ан-тиагрегантную активность сосудистой стенки у крыс после овариоэктомии

3.3.3. Влияние экстракта семян льна и этинилэстрадиола на вазо-дилятационную функцию эндотелия у крыс после овариоэктомии

3.4. Влияние экстракта семян льна и этинилэстрадиола на показатели гемостаза у крыс после овариоэктомии

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АДФ - аденозиндифосфат

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БТП - богатая тромбоцитами плазма

ВК - вязкость крови

ВП - вязкость плазмы

ДК - диеновые конъюгаты

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИДЭ - индекс деформируемости эритроцитов

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

ЛВП - липопротеины высокой плотности

ЛНП - липопротеины низкой плотности

ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности

ОШ - основания Шиффа

ПВ - протромбиновое время

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СМ - сфингомиелин

СМЭР - селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов СПВК - синдром повышенной вязкости крови ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТБК - тиобарбитуровая кислота

Т у, - полупериод агрегации эритроцитов и тромбоцитов

ФГ - фибриноген

ФС - фосфатидилсерин

ФХ - фосфатидилхолин

ФЭА - фосфатидилэтаноламин

ЭСЛ - экстракт семян льна

ЭЭ - этинилэстрадиол

ЗОО — 8есо18о1апсп"е8то1 ш§шсо51ие (секоизоларицирезинола диглюкозид)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние экстракта семян льна на основные факторы риска сердечно-сосудистых нарушений при экспериментальной овариоэктомии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В последние годы отмечается значительный рост интереса к проблемам сохранения здоровья у женщин в постменопау-зальный период. Это обусловлено увеличением продолжительности жизни населения и соответственно ростом численности женского населения старше 50 лет. Климактерический период у женщин является переходной ступенью от репродуктивного возраста к старости и характеризуется гормональными сдвигами, связанными со старением яичников. Более чем у 70% женщин формируется климактерический синдром разной степени тяжести, который является осложнением естественного течения посменопаузаль-ного периода [Сметник В.П., 2008, 2010].

Наиболее ранние и часто встречающиеся нарушения при климактерическом синдроме проявляются вегетососудистыми и психоэмоциональными расстройствами, существенно снижающими качество жизни женщин. Помимо этого отмечен значительный рост сердечно-сосудистых заболеваний, важным звеном патогенеза которых являются нарушения реологических свойств крови, системы гемостаза и эндотелиальная дисфункция [Сметник В.П., Ильина Л.М., 2007; Океке Т.С. & а1., 2013].

Патогенетически обоснованным способом лечения климактерического синдрома является гормональная заместительная терапия, применение которой эффективно устраняет вегетососудистые, обменно-эндокринные и психоэмоциональные расстройства [Сметник В.П, 2010; Агпа1 1.Р. е1 а1., 2007]. Вместе с тем, гормональная терапия абсолютно противопоказана при злокачественных новообразованиях, тромбофлебитах, относительные противопоказания имеются при изменениях в системе гемостаза (гиперкоагуляция), гипертонической болезни, сахарном диабете, гепатите. Кроме того, длительное применение гормональной заместительной терапии не уменьшает риска сердечно-сосудистых осложнений климактерического синдрома [Сапошсо М. е1 а1., 2011].

В связи с этим, поиск альтернативных средств лечения, не обладающих серьезными побочными эффектами гормональной терапии и способных уменьшать риск сердечно-сосудистых осложнений климактерического синдрома, является актуальной проблемой. Реальной альтернативой гормональным средствам могут быть фитопрепараты, в частности, растительные лигна-ны, которые, имея структурное сходство с nß-эстрадиолом, обладают эстро-геноподобной активностью [Pianjing Р. et al., 2011]. Растительные препараты с фитоэстрогенной активностью обладают дополнительными эффектами: ан-тиоксидантным [Мартинчик А.Н. и др., 2012], гиполипидемическим [Стасе-вич О.В., 2009, Hu D. et al., 2012], эндотелийпротективным [Ciurea Е. et al., 2009], которые могут внести свой вклад в снижение риска сердечнососудистых осложнений климактерического синдрома. Кроме того, данные о антиоксидантной активности лигнанов делают обоснованным изучение их влияния на т.н. гемореологический «риск-фактор» сердечно-сосудистых нарушений [Плотников М.Б. и др., 2006], который возникает и при гипоэстро-генемии.

Следовательно, фитопрепараты, содержащие растительные лигнаны -избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов, могут быть реальной альтернативой заместительной гормональной терапии в условиях эстроген-ной недостаточности. Несмотря на высокую потребность, группа фитоэстро-генных препаратов представлена только лекарственными средствами, разработанными на основе экстракта из корней и корневищ цимицифуги {Cimicifuga racemosa L.) (Bionorica AG, Германия). Высокое содержание лиг-нана - секоизоларицирезинола диглюкозида в экстракте семян льна, явилось основанием для его изучения в качестве негормонального средства с эстроге-ноподобной активностью при экспериментальной овариоэктомии.

Цель исследования. Изучить влияние экстракта семян льна в сравнении с действием этинилэстрадиола на основные факторы риска сердечнососудистых осложнений при экспериментальной эстрогенной недостаточно-

сти: нарушения реологических и гемостазиологических свойства кров, эндо-телиальную дисфункцию в условиях овариоэктомии. Задачи исследования.

1. Оценить влияние экстракта семян льна в сравнении с действием этини-лэстрадиола на реологические свойства крови и эффективность доставки кислорода тканям при экспериментальной эстрогенной недостаточности, вызванной удалением яичников.

2. Исследовать влияние экстракта семян льна в сравнении с действием этинилэстрадиола на процессы перекисного окисления липидов, фосфоли-пидный состав мембран эритроцитов у овариоэктомированных крыс.

3. Изучить влияние экстракта семян льна в сравнении с терапией этини-лэстрадиолом на эндотелиальную дисфункцию у крыс после овариоэктомии.

4. Выполнить сравнительное исследование влияния экстракта семян льна и этинилэстрадиола на систему гемостаза у овариоэктомированных крыс.

Научная новизна.

Впервые установлена способность экстракта семян льна уменьшать нарушения реологических и гемостазиологических свойств крови, эндотелиальную дисфункцию, являющиеся факторами риска сердечно-сосудистых нарушений при экспериментальной овариоэктомии. Получены новые данные об ослаблении синдрома повышенной вязкости крови у овариоэктомированных крыс при курсовом применении экстракта семян льна и механизмах действия препарата на клеточные гемореологические показатели. Новыми являются данные о влиянии экстракта семян льна на структурные и функциональные свойства эритроцитов, функцию эндотелия сосудистой стенки и систему гемостаза в условиях экспериментальной гипоэстрогенемии, вызванной удалением яичников. Впервые установлено, что экстракт семян льна, в отличие от этинилэстрадиола, обладает антитромбогенным действием при экспериментальной овариоэктомии.

Теоретическая и практическая значимость. Получены данные фундаментального характера о механизмах коррекции реологических свойств крови

при экспериментальной овариоэктомии фитоэстрогенами класса лигнанов. Установлены принципиальные различия влияния гормональной терапии и экстракта семян льна на реологические свойства крови и систему гемостаза в условиях экспериментальной гипоэстрогенемии.

Исследования частично проведены при финансовой поддержке ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» в рамках госконтракта 16.N08.12.1006 по теме «Доклинические исследования лекарственного средства на основе секоизоларицирезинола для лечения климактерических расстройств и эстрогензависимых опухолей». Материалы диссертационной работы вошли в отчет о доклинических исследованиях секоизоларицирезинола.

Положения, выносимые на защиту:

1. При экспериментальной овариоэктомии формируется синдром повышенной вязкости крови, обусловленный изменением клеточных гемореологиче-ских параметров - нарушением деформируемости и повышением агрегации эритроцитов.

2. Экстракт семян льна, как и этинилэстрадиол, уменьшают влияние таких факторов риска сердечно-сосудистых нарушений при экспериментальной овариоэктомии как гипервязкость крови и эндотелиальная дисфункции. Экстракт семян льна, замедляя образование внутрисосудистого тромба, уменьшает риск тромбозов, тогда как этинилэстрадиол, оказывая протромбогенное действие, может повышать риск сердечно-сосудистых осложнений при овариоэктомии.

3. Повышенную вязкость крови у крыс после овариоэктомии уменьшают как гормональные средства, так и фитопрепараты с эстрогеноподобным действием, в частности, экстракт семян льна, содержащий лигнаны. При этом экстракт семян льна, в отличие от этинилэстрадиола, не влияет на уровень половых гормонов в крови и обеспечивает восстановление уровня эффективности доставки кислорода тканям.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены на VIII Всероссийской научной конференции: «Химия и медицина, 0рхимед-2010» с Молодежной научной школой (Уфа, 2010); 2-nd Annual Russian Korean Conference «Curren tissues of natural products chemistry and biotechnology» (Novosibirsk, 2010); XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); VIII международной конференции «Системное кровообращение, микроциркуляция и гемореология» (Ярославль, 2011); XII конгрессе молодых ученых с международным участием «Науки о человеке» (Томск, 2011); XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012); Р/съезде фармакологов России (Казань, 2012); конференции молодых ученых «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2012).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 3 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста. Состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 169 источников, из них 61 отечественных и 108 зарубежных. Иллюстративный материал представлен 4 рисунками и 14 таблицами.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Соискатель принимала непосредственное участие в планировании работы и разработке дизайна исследования, постановке его цели и задач. Автором лично осуществлен анализ литературных данных; получены, проанализированы и интерпретированы основные результаты исследования, выполнена их статистическая обработка; подготовлены к печати статьи и тезисы по теме диссертации.

ГЛАВА I. КЛИМАКТЕРИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА И МЕТОДЫ ИХ

КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Климактерический синдром

Климактерический период у женщин является переходной ступенью от репродуктивного периода к старости и характеризуется гормональными сдвигами, связанными со старением яичников. Более чем у 70% женщин в этот период возникает климактерический синдром, который является осложнением естественного течения посменопаузального периода [Сметник В.П., 2008, 2010]. Наиболее ранние и часто встречающиеся нарушения при климактерическом синдроме проявляются вегетососудистыми и психоэмоциональными расстройствами, существенно снижающими качество жизни.

В патогенезе вегетососудистых нарушений существенную роль играют изменения функционального состояния гипоталамических структур и вегетативного равновесия, причиной которых являются нарушения выработки ней-ромедиаторов (норадреналина и дофамина), участвующих в процессе терморегуляции [Балан В.Е., 2007]. Повышение тонуса норадренергических и снижение дофаминергических структур центральной нервной системы обусловливают пароксизмальное расширение кожных сосудов и появление феномена прилива жара [Евтушенко И.Д. и др., 2006; Океке Т.С. е1 а1., 2013]. Приливы жара сопровождается повышением уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тиреотропного гормона (ТТГ) при отсутствии изменении в уровне содержания фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина и тиреоидных гормонов в плазме периферической крови. У женщин в этот период сохранены суточные ритмы секреции ТТГ со значительным повышением его уровня в ночное время, что способствует учащению приливов жара в это время суток. Поддержание постоянно высокого уровня тиреоидных гормонов способствует повышению чувствительности периферических тканей к катехолами-

нам, что и вызывает характерные вазомоторные реакции [Тихомиров А.Л., 2007].

Изменения медиаторного обмена в центральной нервной системе при ги-поэстрогенемии вызывает ряд симптомов, связанных не только с нарушением функций гипоталамуса (приливы, гипергидроз, сердцебиение, ожирение, артериальная гипертензия), но и лимбической системы (эмоциональная лабильность, тревожность, депрессия, бессонница, головные боли, снижение когнитивных функций) [8е1с11оуа-)Л^ийке Э.е! а1., 2012]. Помимо нарушения медиа-торного обмена при дефиците эстрогенов снижается уровень (3-эндорфинов в головном мозге, возможна атрофия и гибель холинергических нервов [Бабычев В.Н., 1995]. Все эти изменения способствуют развитию тревожно-депрессивных, ипохондрических состояний, снижению когнитивных функций [Сметник В.П., 2007].

Недостаток эстрогенов у женщин в климактерическом периоде или после овариоэктомии в молодом возрасте может сопровождаться появлением множественных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Основными факторами риска ССЗ для женщин в этот период являются: дисли-пидемия, сахарный диабет, абдоминальное ожирение, курение, семейный анамнез ишемической болезни сердца (ИБС), заболевания периферических сосудов, малоподвижный образ жизни и хронический стресс. При сочетании нескольких таких факторов общий риск возникновения ССЗ у женщин значительно увеличивается. Установлено, что риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) примерно в 2,7 раза выше у женщин в постменопаузальный период, по сравнению с женщинами того же возраста, но с сохраненной функцией яичников [Макацария А.Д. и др., 2007].

Исследование изменений, происходящих после менопаузы в метаболизме липидов и углеводов, в системе гемостаза и фибринолиза, а так же нарушений функций сердца позволило выделить специфический менопаузальный метаболический синдром (ММС), основным проявлением которого является увеличение массы тела с формированием абдоминально-висцерального ожи-

рения [Сметник В.П., 2007; Григорян О.Р., Андреева Е.Н., 2011]. Прибавка массы тела происходит за счет увеличения количества жира, его перераспределения в область передней брюшной стенки и уменьшения массы мышечной ткани, что объясняют изменением регуляции жировых клеток, повышенной глюкокортикостероидной стимуляцией, относительной гиперандрогени-ей [Григорян О.Р., Андреева Е.Н., 2011; Bray G.A. et al., 2009].

Одним из основных признаков ММС, часто сочетающимся с ожирением, является инсулинорезистентность. В норме инсулин подавляет липолиз в жировой ткани и стимулирует ее основной фермент липопротеинлипазу, оказывая тем самым, положительное влияние на метаболизм липидов [Сметник В.П., Шестакова И.Г., 2003]. При инсулинорезистентности эти эффекты реализуются с нарушениями, интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот (СЖК), преимущественно в портальную циркуляцию и печень. В печени СЖК препятствуют связыванию инсулина гепатоцитами, обусловливая развитие инсулинорезистентности на уровне печени, снижение экстракции инсулина гепатоцитами и развитие системной гиперинсулинемии [Kim С., 2011]. В свою очередь, гиперинсулинемия через нарушение ауторегуляции инсулиновых рецепторов усиливает периферическую инсулинорезистентность [Salazar M.R. et al., 2013]. СЖК также подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью. В мышечной ткани, конкурируя с субстратом в цикле глюкоза -жирные кислоты, СЖК препятствуют утилизации глюкозы миоцитами, что также способствует развитию гипергликемии и компенсаторной гиперинсулинемии [Bartnik М. et al., 2007]

Инсулинорезистентность вызывает и изменения гемостаза, что объясняется положительной связью между уровнем инсулина и активностью факторов свертывания VII, X. Полагают, что инсулин стимулирует их секрецию [Сметник В.П., Шестакова И.Г., 2003]. Кроме того, инсулинорезистентность нарушает вазоднлатацию, о чем свидетельствует положительная корреляция между

гиперинсулинемией и артериальной гипертензией [Сметник В.П., Шестакова И.Г., 2003; Bray G.A. et al., 2009]. Все компоненты ММС: инсулинорезистент-ность, нарушения углеводного обмена, дислипидемия, повышенное артериальное давление - связаны с повышением массы абдоминального или висцерального жира, который сам является источником свободных жирных кислот и способствует повышению синтеза триглицеридов в печени [Сметник В.П., Шестакова И.Г., 2003; Караченцев А.Н. и др., 2004].

Снижение уровня эстрогенов в постменопаузе приводит к увеличению риска развития ССЗ не только в результате повышения адренергического влияния на систему кровообращения, изменения липидного спектра, но и за счет нарушения реологических свойств крови, системы гемостаза, уменьшения образования NO и простагландинов эндотелием сосудов [Абусуева З.А. и др., 2006; Rosano G.M., 2009]. В климактерический период у женщин повышается вязкость крови, плазмы и уровень фибриногена, а также ухудшается деформируемость и увеличивается агрегационная способность эритроцитов [Мелкозе-рова O.A., 2002, Vaya A. et al., 2011]. В результате этих изменений возникает предрасположенность к развитию эпизодов ишемии и тромбоэмболии, что предшествует инициации и рецидивам ССЗ [Тутельян В.А. и др., 2003].

Помимо изменений реологических свойств крови в постменопаузальный период происходят нарушения в системе гемостаза, характеризующиеся про-коагуляционной направленностью. «Протромбогенность» при недостаточности эстрогенов связана с прогрессирующим повышением уровня фактора VII свертывания крови, фибриногена, увеличением активности тканевого активатора плазминогена, ингибитора-1 активатора плазминогена и а2-антиплазмина. В результате этих изменений происходит снижение фибринолитической активности крови, что поддерживает тенденцию к гиперкоагуляции [Мелкозерова O.A., 2002]. Рост уровня фибриногена вызывает увеличение вязкости крови, что в условиях гиперлипидемии и обширного атеросклероза приводит к повышению агрегации тромбоцитов, соединению фибрина с атеросклеротической бляшкой, являющейся тромбогенной поверхностью и в конечном итоге к обра-

зованию тромба. Установлено, что повышение уровня фибриногена и фактора VII в крови обусловливает увеличение сердечно-сосудистых осложнений вплоть до смерти от них [Караченцев А.Н. и др., 2004].

С возрастом постепенно снижается способность сосудистого эндотелия к синтезу ряда вазоактивных компонентов, факторов ферментативного фибрино-лиза, эндотелийрелаксирующего фактора - оксида азота. Доказано прямое участие эстрогенов в поддержании NO-продуцирующей сосудодвигательной функции эндотелия [Taddei S., 2009]. Кроме того, при гипоэстрогенемиии запускаются атеросклеротические процессы в сосудах, которые становятся причиной активации тромбоцитарного звена гемостаза. Для менопаузы характерно усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), что так же повышает риск развития тромбозов [Бышевский А.Ш. и др., 2005]. Сдвиги коагуля-ционной активности тромбоцитов выявляются параллельно изменениям в них активности ПОЛ [Шаповалов В.И., 2000].

Характерное для климактерического периода избыточное образование продуктов ПОЛ [Evsen M.S., 2013] вызывает не только повышение агрегации тромбоцитов, но и оказывает цитотоксическое повреждающее действие на мембраны эритроцитов и эндотелий сосудов. Повреждение мембран эритроцитов при активации ПОЛ приводит к усилению процесса микровезикуляции, который становится патологическим. На внешнюю поверхность мембраны выходят внутриэритроцитарные фосфолипиды, обладающие тромбопластиновой активностью. Эритроциты с разрушенными мембранами образуют в микрососудах эритроцитарные агрегаты, вокруг которых появляется большое количество тромбоцитов и пучков фибрина. Появление в кровотоке ге-молизированных форм и фрагментов эритроцитарных мембран вызывает усиление процессов скрытого внутрисосудистого свертывания крови [Морозова В.Т и др., 2007].

Таким образом, постменопаузальный период не является болезнью, но различные нарушения, вызванные дефицитом эстрогенов и формирующие климактерический синдром, требуют эффективных методов лечения, способ-

ных не только облегчить его протекание, но и предупредить развитие таких тяжелых осложнений, как поражение сердечно-сосудистой системы.

Одним из эффективных методов коррекции климактерических расстройств является заместительная гормональная терапия (ЗГТ) [Зайдиева ЯЗ., 2008]. Целью данной терапии является восполнение дефицита половых гормонов с помощью фармакологических препаратов, содержащих гормоны в минимально-оптимальных дозах, которые улучшают состояние больных, обеспечивают профилактику поздних обменных нарушений и не оказывают побочных эффектов [Аккер JI.B. и др., 2007; Сметник В.П., 2007]. Применение ЗГТ в климактерический период снижает уровень нейровегетативных расстройств, а так же уменьшает проявления остеопороза и гиперлипидемии [Евтушенко И.Д. и др., 2006]. Применение эстрогенов способствует снижению уровня холестерина в крови, повышению липопротеинов высокой плотности (ЛВП), и снижению уровня высокоатерогенных липопротеинов низкой плотности (ЛНП) [Аккер JI.B. и др., 2007; Макацария А.Д. и др., 2007, Подзолков В.И и др., 2009]. Кроме того, ЗГТ улучшает чувствительность к инсулину клеток печени, понижает уровень гликозилированного гемоглобина и гликемию [Подзолков В.И и др., 2009].

Естественные эстрогены регулируют процессы вазодилатации, пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, ангиогенез, препятствуют развитию эндотелиальной дисфункции и ремоделированию сосудов - процессов, лежащих в основе патогенеза атеросклероза и тромботических осложнений [Макацария А.Д. и др., 2007; Mendelsohn М.Е., 2009]. Влияние эстрогенов на тонус сосудов может реализовываться за счет изменения процессов транскрипции и связано с активацией синтеза NO, простациклина, цГМФ, цАМФ, ED-HF (эндотелиального гиперполяризующего фактора) и снижением уровня вазоконстрикторных агентов (ангиотензина II, эндотелина-1) [Mendelsohn М.Е., 2009]. Эстрогены, взаимодействуя со специфическими эстрогеновыми а-рецепторами, могут обеспечивать негеномную активацию эндотелиальной NO-синтазы, что обусловливает практически моментальную вазодилатацию [Ма-

кацария А.Д. и др., 2007]. Оксид азота может оказывать противовоспалительное и антитромботическое действие за счет ингибирования агрегации тромбоцитов, процессов пролиферации миоцитов, угнетения апоптоза эндоте-лиоцитов и связывания свободных радикалов кислорода [Сметник В.П., 2007; Подзолков В.И и др., 2009]. Выявлено вазодилатирующее действие эстрогенов по отношению к коронарным и периферическим артериям. [Соболева Г.Н., 2006; You H.J. et al., 2003]. Вазодилатирующее и антиатерогенное действие женских половых гормонов обусловлено также тем, что они обладают свойствами антагонистов кальция [Караченцев А.Н. и др., 2004].

Применение ЗГТ для профилактики атеросклероза, остеопороза и других осложнений климактерического синдрома для достижения положительного эффекта осуществляется в течение длительного времени [Сметник В.П., 2007]. Однако продолжительное использование ЗГТ приводит к появлению серьезных побочных эффектов таких как: нарушение функции печени, гемостаза, циклические кровоотделения, которые вынуждают к отмене ЗГТ. Кроме того, существует риск развития эстрогензависимого опухолевого процесса [Writing Group, 2002; Pines A. et al., 2008], что ограничивает возможности применения ЗГТ при климактерическом синдроме.

Одним из серьезных побочных эффектов применения ЗГТ является повышенный риск тромбозов и тромбоэмболических осложнений. Было доказано, что при использовании ЗГТ риск венозных тромбозов увеличивается в 2-4 раза [Макацария А.Д. и др., 2007]. Несомненным фактором риска развития артериальных и венозных тромбозов при применении ЗГТ является ожирение. Жировая ткань является источником провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6), тканевого фактора, ингибитора активатора плазминогена и непосредственно участвует в активации воспаления и коагуляции. При воспалении повышается уровень С-реактивного белка, что объясняется активацией системного острофазового ответа под действием провоспалительных цитокинов. Следовательно, при наличии определенного преморбидного фона, изначально обусловливающего развитие эндотелиальной дисфункции, системного воспалительно-

го ответа и повышенной готовности к свертыванию крови, прием гормональных препаратов может оказаться триггерным фактором для развития тромбо-тических осложнений [Макацария А.Д. и др., 2007].

При длительном применении эстрадиола первоначально активируются тромбоциты, а затем коагуляционный компонент гемостаза. Изменения, вызываемые эстрадиолом, более выражены в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза, чем в коагуляционном [Шаповалов В.И., 2000]. Тромбоциты ранее других компонентов гемостаза реагируют на разного рода воздействия и служат инициатором гемокоагуляционных сдвигов [Шаповалов В.И., 2000; Воис1ои1аз К.Э. е1 а1., 2006]. Установлено, что этинилэстрадиол увеличивает прокоагулянтную активность тромбоцитов и ускоряет внутрисосудистое свертывание крови, снижая в малой степени интенсивность ПОЛ в тромбоцитах. Угнетение ПОЛ антиоксидантами ограничивает прокоагулянтный эффект эти-нилэстрадиола [Шаповалов В.И., 2000]. Вместе с тем, в некоторых исследованиях обнаружены антиагрегантные свойства эстрадиола, установлена корреляционная связь межу антиагрегационной активностью и антиоксидантными свойствами эстрадиола [Караченцев А.Н. и др., 2004; Матюшин А.И. и др., 2004].

У женщин в менопаузе повышается уровень комплексов тромбин-антитромбин, Б-димера, фибриногена в крови, что свидетельствует о состоянии гиперкоагуляции и может служить фактором риска как венозных, так и артериальных тромбозов [Макацария А.Д. и др., 2007]. Применение ЗГТ в климактерический период способствует снижению уровня фибриногена, агрегации эритроцитов, а так же вязкости плазмы, что снижает риск развития ССЗ, однако так же уменьшается и уровень естественных антикоагулянтов -антитромбина III, протеинов С и 8, тем самым, сводя к минимуму положительное действие ЗГТ. Наиболее значимое влияние гормональной терапии на систему гемостаза оказывает развитие резистентности к активированному протеину С, при этом риск развития венозных тромбозов коррелирует с уровенем резистентности. С возрастом резистентность к активированному протеину С воз-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Васильева, Наталья Викторовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абусуева З.А., Файзуллин Л.З., Стрижова Н.В., Сухих Г.Т. Генетические факторы сердечно-сосудистых заболеваний у женщин постмено-паузального возраста // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 5. - С. 32-34.

2. Аккер Л.В., Павлова А.П., Гальченко А.И. Клинические и метаболические последствия хирургической и естественной менопаузы и их гормональная коррекция // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. -№ 1. - С. 46-52.

3. Бабичев В.Н. Рецепторные механизмы действия половых гормонов. Может ли рецептор работать без лиганда? // Проблемы эндокринологии. -2006. - Т. 52, № 1. - С. 32-38.

4. Бабичев В.Н. Нейроэндокринная регуляция репродуктивной системы. -Пущино, 1995.-226 с.

5. Балан В.Е. Применение фитопрепаратов для лечения климактерических расстройств // Consilium medicum. - 2007. - Т. 9, № 6. - С. 73-76.

6. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. -М.: Ньюдиамед-АО, 1999. - 217 с.

7. Безрукова О.Д., Бреусенко В.Г., Шалина Р.И. Реологические и коагуля-ционные свойства крови у женщин в постменопаузе в норме и при патологии эндометрия // Акушерство и гинекология. - 1986. - № 5. - С. 4144.

8. Белкин А.В., Сторожок С.А., Катюхин Л.Н. Эктацитометрия - объективный метод оценки способности эритроцитов к деформации // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. - 1991. - Т. 77, № 1. - С. 133-138.

9. Биохимическая фармакология: Учебное пособие / Под ред. П.В.Сергеева, Н.Л.Шимановского. - М.: ООО «Медицинское информационное агенст-во», 2010.-624 с.

Ю.Бышевский А.Ш., Галян C.JI., Ральченко И.В. и др. Влияние комбинации витаминов-антиоксидантов на гемостаз при экспериментальной гипероксидации // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - Т. 68, №3,- С. 34-36.

11. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 1989.-№ 4. - С. 7-19.

12.Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. - 1998,-№7.-С. 43-51.

13. Галаган М.Е., Широколова A.B., Ванин А.Ф. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников // Вопр. мед. химии. - 1991.-Т. 37, № 1.-С. 67-70.

14.Геннис Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции. - М.: Мир. - 1997.-624 с.

15.Гольдштейн Д.В., Вихлянцева Е.В., Сахарова Н.К., Маевский Е.И., Пого-релов А.Г., Учитель M.J1. Гистологический метод оценки эффективности препарата «Энерлит-Клима» // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. - Т. 138. - С. 233-234.

16.Грибанов Г.А. Особенности структуры и биологическая роль лизофос-фолипидов // Вопросы медицинской химии. - 1991. - Т. 37, № 4. - С. 210.

17.Григорян O.P., Андреева E.H. Менапаузальный синдром у женщин с нарушениями углеводного обмена. Альтернативные и дополнительные методы терапии в климактерии // Гинекология. - 2011. - № 3. - С. 4-7.

18.Добровольский H.A., Лопухин Ю.М., Парфенов A.C., Пешков A.B. Анализатор вязкости крови // Реологические исследования в медицине. М. -1997.-Вып. 1.-С. 45-51.

19.Евтушенко И.Д., Удинцев С.Н., Краснов Е.А., Серебров В.Ю. Климактерический синдром и методы его не гормональной корреции. - Томск., 2006. - 128 с.

20.3айдиева Я.3. Риск развития гипер- и неопластических процессов эндометрия на фоне гормонотерапии в климактерии (обзор литературы) // Фарматека. - 2008. - № 1. - С. 9-14.

21.3акревская A.JI. Тромбоциты крыс как модель исследования ингибиторов агрегации // Патологич. функцион. системы гемостаза. - JL, 1990. - С. 46-54.

22.Зелинский Б.А., Паламарчук A.B. Спектр фосфолипидов сыворотки крови и мембран эритроцитов у больных сахарным диабетом и влияние на него антиоксидантов // Проблемы эндокринологии. - 1994. - Т. 40, №2. -С. 14-17.

23.Капрельянц J1.B., Киселев C.B., Иоргачева Е.Г. Изофлавоны сои и перспективы их терапевтического применения // Вопросы питания. - 2003. -№. 4.-С. 36-41.

24.Караченцев А.Н., Кузнецова И.В. Заместительная эстрогенотерапия в постменопаузе и риск тромботических осложнений // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 3. - С. 13-16

25.Караченцев А.Н., Кузнецова И.В., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. Заместительная гормонотерапия и гипотензивная терапия в пери- и постменопаузе у больных с артериальной гипертонией // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 6. - С. 10-13.

26.Киршенблат Я.Д. Практикум по эндокринологии. - М., 1969. - С. 55-57.

27. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под общей редакцией А. Г. Гилмана. - М., Практика, 2006. - 1648 с.

28.Колб В.Г, Камышников. B.C. Справочник по клинической биохимии -Минск: Беларусь, 1982. - 124 с.

29.Косухин А.Б., Ахметова Б.С. Экстракция липидов для определения диеновых коньюгатов // Лабораторное дело. - 1987. - № 5. - С. 35-37.

30.Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина И.Х. Реология крови. - М.: Наука, 1982.-268 с.

31.Люсов В.А., Савенков М.П. Современные проблемы терапии нарушений реологических свойств крови у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. - 1988. - № 5. - С. 5-9.

32. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акинынина C.B. Патогенез и профилактика тромботических осложнений при применении заместительной гормональной терапии // Акушерство и гинекология. - 2007 - № 2. - С. 6670.

33.Максименко A.B., Тищенко Е.Г. Антиоксидантная биотерапия для защиты состудистой стенки производными супероксиддисмутазы и каталазы // Цитология. - 1999. - Т. 41, № 9. _ с. 81-82.

34.Марков Х.М. Оксид азота и атеросклероз. Оксид азота, дисфункция эндотелия и патогенез атеросклероза // Кардиология. - 2009. - Т. 49 - С. 64-74.

35.Мартинчик А.Н., Батурин А.К., Зубцов В.В., Молофеев В.Ю. Пищевая ценность и функциональные свойства семян льна // Вопросы питания -2012.-№3,-С. 4-10.

36.Мартынов А.И., Аветян Н.Г., Акатова Е.В., Гороховская Г.Н., Романовская Г.А. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью // Кардиология. - 2005. - Т. 10. - С. 101-104.

37. Матюшин А.И., Шимановский Н.Л., Чекалов A.B. Антиагрегационные и антиоксидантные свойства эстрадиола и тамоксифена // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. - Т. 67, № 5. - С. 19-22.

38.Мелкозерова O.A. Характер системных изменений гемостаза при естественном и преждевременном старении организма // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2002. - № 1- с. 84-87.

39.Морозова В.Т., Луговская С.А., Почтарь М.Е. Эритроциты: структура, функции, клинико-диагностическое значение (лекция) // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - № 10. - С. 21-35.

40.Муравьев А.В., Маймистова А.А., Ройтман Е.В. и др. Исследование деформируемости эритроцитов в экспериментальной практике // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2008. - № 4. - С. 22-27.

41. Никитин А.И. Фитоэстрогены // Проблемы репродуктологии. - 2000. -№ 3. - С. 12-20.

42.Новицкий В.В., Рязанцева Н.В., Степовая Е.А. Физиология и патофизиология эритроцита. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2004. - 200 с.

43.Пентюк А.А., Гуцол В.И., Яковлева О.А. и др. Определение фосфолипи-дов по образованию гидрофобного комплекса с ферротиацианатом аммония // Лабораторное дело. - 1987. - № 6. - С. 457^60.

44.Плотников М.Б., Алиев О.И., Попель Ф.В. Модификация микроколориметра МКМФ-1 для регистрации агрегации эритроцитов // Клин. лаб. диагностика. - 1995. - № 3. - С. 457-458.

45.Плотников М.Б., Тюкавкина Н.А., Плотникова Т.М. Лекарственные средства на основе диквертина. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2005. - 228 с.

46.Подзолков В.И., Подзолкова Н.М.„ Никитина Т.И. Хирургическая менопауза: методы лекарственной коррекции //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т.З. - С.58-62.

47.Радзинский В. Е. Фитоэстрогены в комплексной терапии предменструального синдрома // Фарматека. - 2008. - № 14 - С. 36-38

48.Ройтман Е.В. Клиническая гемореология // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. -№ 3. - С. 13-27.

49.Сметник В.П. Климактерические расстройства и методы их коррекции // Consilium medicum. - 2007. - Т. 9, № 6. - С. 65-70.

50. Сметник В.П., Шестакова И.Г. Современные представления о менопау-зальном метаболическом синдроме // Consilium medicum. - 2003. - Т. 5, № 9. - С. 543-546.

51.Сметник В.П. Проблема остеопороза: новые терапевтические решения и долговременная клиническая эффективность // Consilium medicum. -2010.-№ 6.-С.13-16.

52.Соболева Г.Н. Кардиоваскулярные эффекты заместительной гормональной терапии у женщин в период менопаузы - что доказано? // Русский медицинский журнал. - 2006. Т. 14, № 10. - С. 767-772.

53. Стасевич О.В., Михаленок С.Г., Курченко В.П. Антиоксидантные свойства секоизоларицирезинола диглюкозида и его производных // Труды БГУ. - 2009. - Т. 4, №1. - С. 154-160.

54. Тихомиров А.Л. Заместительная гормональная терапия в физиологической и хирургической постменопаузе // Фарматека. - 2007. - № 10. - С. 37-41.

55. Тутельян В.А., Павлючкова М.С., Погожева A.B., Дербенева С.А. Применение фитоэстрогенов в медицине // Вопросы питания. - 2003. — № 2. — С. 48-54.

56.Тюренков И.Н., Воронков A.B. Методический подход к оценке эндотели-альной дисфункции в эксперименте // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - № 1. - С. 49-51.

57.Финдлей Дж., Эванс У. Биологические мембраны: методы. - М.: Мир, 1990.-с. 425.

58.Фирсов Н.И., Острейко К.К., Ремизов К.А. Деформация эритроцитов в сдвиговом потоке // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 1983. — № 4. -С. 29-33.

59.Хэм А., Кормак Д. Гистология в 5 томах. Том 5. - М. Мир. - 1983. - С. 169-171.

60.Шаповалов В.И. Влияние эстрогена (этинилэстрадиола) и гестагена (ле-воноргестрела) на гемостаз // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000. — № 2 .-С. 28-33.

61.Шилов A.M., Мельник М.В. Артериальная гипертония и реологические свойства крови // Москва «БАРС». 2005;

62.Adlercreutz Н., Fotsis Т., Heikkinen R. et al. Excretion of the lignans enterolactone and enterodiol and of equol in omnivorous and vegetarian post-

menopausal women and in women with breast cancer.// Lancet. 1982, Vol 11-P. 1295-1299.

63.Adlercreutz H. Lignans and human health // Crit Rev Clin Lab Sci. - 2007. -Vol. 44(5-6).-P. 483-525.

64.Almeida M., Iyer S., Martin-Millan M. et al. Estrogen receptor-a signaling in osteoblast progenitors stimulates cortical bone accrual // J Clin Invest -2013. -Vol. 123(1).-P. 394-404.

65.Armstrong B.K., Broun J.B., Clarke H.T. Diet and reproductive hormones: a study of vegetarian and nonvegetarian postmenopausal women: Third International Symposium on the Role Preventing and Treating Chronic Disease // Washington. - 1999. - P. 50-65.

66.Arnal J.F., Scarabin P.Y., Trémolliéres F. et al. Estrogens in vascular biology and disease: where do we stand today // Curr Opin Lipidol. - 2007. - Vol. 18(5)-P. 554-560.

67.Arslan A., Aydin G., Keles I. et al.. Evaluation of erythrocyte deformability in experimentally induced osteoporosis in female rats and the effects of vitamin C supplementation on erythrocyte deformability // Bratisl Lek Listy.- 2011.— Vol. 112(11)-P. 605-609.

68. Arts J., Kuiper G.G., Janssen J.M. et al. Differential expression of estrogen receptors alpha and beta mRNA during differentiation of human osteoblast SV-HFO cells//Endocrinology. - 1997.-Vol. 138.-P. 5067-5070.

69.Bacciottini L., Falchetti A., Pampaloni B. et al. Phytoestrogens: food or drug? // Clin Cases Miner Bone Metab. - 2007. Vol. 4 (2). - P. 123-130.

70.Barre D., Mizier-Barre K.A., Stelmach E. et al. Flaxseed lignan complex administration in older human type 2 diabetics manages central obesity and prothrombosis-an invitation to further investigation into polypharmacy reduction//J Nutr Metab. 2012; 2012: 585170.

71.Bartnik M., Norhammar A., Rydén L. Hyperglycaemia and cardiovascular disease // J Intern Med. - 2007. - Vol. 262(2). - P. 145-156.

72.Baskurt O.K. In vivo correlates of altered blood rheology // Biorheology. -2008. - Vol. 45(6) - P. 6296-6338.

73.Bessis M., Mohandas N. A. defractometric method for the measurement of cellular deformability // Blood Cells. - 1975. - Vol. 1 (2). - P. 307-313.

74.Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature. - 1962. - Vol. 194. - P. 927-929.

75.Boudoulas K.D., Montague C.R., Goldschmidt-Clermont P.J. et al. Estradiol increases platelet aggregation in PI (Al/Al) individuals // Am Heart J. -2006.-Vol. 152.-P. 136-139.

76.Bray G.A., Clearfield M.B., Fintel D.J. et al. Overweight andobesity: the pathogenesis of cardiometabolic risk // Clin Cornerstone. - 2009. - Vol. 9(4). - P. 30^10.

77.Canonico M., Scarabin P.Y. Hormone therapy and risk of venous thromboembolism among postmenopausal women // Climacteric. - 2009. - Vol. 12(1).-P. 76-80.

78.Chlebowski R.T., Manson J.E., Anderson G.L. et al. Estrogen Plus Progestin and Breast Cancer Incidence and Mortality in the Women's Health Initiative Observational Study //J Natl Cancer - 2013. - Vol. 29. P.524-532.

79.Ciurea E., Mocanu V., Haliga R. et al. Nutritional antioxidant effects on endotelial dysfunctions in experimental atherosclerosis by ovariectomy // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi.- 2009. - Vol. 113 (3). - P. 826-831.

80.Coker L.H., Espeland M.A., Rapp S.R. et al. Postmenopausal hormone therapy and cognitive outcomes: the Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) // Steroid Biochem Mol Biol. - 2010. - Vol. 118. - P. 304-310.

81.Cortes C., Palin M.F., Gagnon N. et al. Mammary gene expression and activity of antioxidant enzymes and concentration of the mammalian lignan enterolactone in milk and plasma of dairy cows fed flax lignans and infused with flax oil in the abomasum. // Br J Nutr. - 2012. - Vol. 108 (8). - P. 13901398.

82. Daisaku Y., Noriko F., Keiichiro S. Antioxidants: Benefits and risks for long-term health // Maturitas. - 2010. - Vol. 67. - P. 103-107.

83.De Backer T.L., De Buyzere M., Segers P. et al. The role of whole blood viscosity in premature coronary artery disease in women. // Atherosclerosis.-2002. -Vol. 165 (2). - P. 367-373.

84.Davis S.R. Phytoestrogens therapy for menopausal symptoms // Br. Med. J. -2001.-Vol. 323.-P. 354-355.

85.Dees C., Foster J.S., Ahamed Sh., Wimalasena J. Dietary estrogens stimulate human breast cells to enter the cell cycle // Environ Health Persp. - 1997. -Vol. 105.-P. 633-636.

86.deKleijn M.J., vanderSchouw Y.T., Wilson P.W. et al. Dietary intake of phytoestrogens is associated with a favorable metabolic cardiovascular risk profile in postmenopausal U.S.women: the Framingham study // J. Nutr. - 2002. -Vol. 132 (2).-P. 276-282.

87.Djiogue S, Njamen D, Halabalaki M. et al. Estrogenic properties of naturally occurring prenylated isoflavones in U20S human osteosarcoma cells: Structure-activity relationships. // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2010. - Vol. 120 (4-5).-P. 184-191.

88.Dodge J.T., Mitchell C., Hanahan D.J. The preparation and chemical characteristics of hemoglobin-free ghost of human erythrocytes // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 1963. - Vol. 100. - P. 119-130.

89.Dupasquier C.M., Weber A.M., Ander BP. et al. Effects of dietary flaxseed on vascular contractile function and atherosclerosis during prolonged hypercholesterolemia in rabbits // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2006. - Vol. 291(6). - P. H2987-H2996.

90.Eden J.A. Phytoestrogens for menopausal symptoms: a review // Maturitas. -2012.-Vol. 72(2).-P. 157-159.

91.Evsen M.S., Ozler A., Gocmez C. et al. Effects of estrogen, estrogen/progesteron combination and genistein treatments on oxidant/antioxidant

status in the brain of ovariectomized rats // Eur Rev Med Pharmacol Sci-2013.-Vol. 17(14).-P. 1869-1873.

92.Folch J., Lees M., Sloane-Stanley G. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues // J. boil. chem. - 1957. - Vol. 226.-P. 497-509.

93.Ghiadoni L., Taddei S., Virdis A. Hypertension and endothelial dysfunction: therapeutic approach // Curr Vase Pharmacol.- 2012 - Vol. 10 (1). - P. 42-60.

94.Hale G.E., Hughes C.L., Cline J.M. Endometrial cancer: hormonal factors, the perimenopausal "window of risk," and isoflavones // J Clin Endocrinol Metab.- 2002. - Vol. 87(1). - P. 3-15.

95.Harris R.K., Hagerty W.J. Assays for potentially anticarcinogenic phytochem-icals in flaxseed // Cereal Foods World. - 1993. - Vol. 38. - P. 147-151.

96.Hirvonen J, Rajalin A.M., Wohlfahrt G.et al. Transcriptional activity of estrogen-related receptor у (ERRy) is stimulated by the phytoestrogen equol // J Steroid Biochem Mol Biol - 2011. - Vol. 123(1-2). - P. 46-57.

97.Hoffman R. Potent inhibition of breast cancer cell lines by the isoflavonoid kievetone: comparison with genistein // Biochem. Biophys. Res. Com. - 1995. -Vol. 211.-P. 600-606.

98.Hosseinian F.S., Muir A.D., Westcott N.D et al. AAPH-mediated antioxidant reactions of secoisolariciresinol and SDG. // Org Biomol Chem. - 2007. - Vol. 5 (4). - P. 644-654.

99.Ни C., Yuan Y.V., Kitts D.D. Antioxidant activities of the flaxseed lignan secoisolariciresinol diglucoside, its aglycone secoisolariciresinol and the mammalian lignans enterodiol and enterolactone in vitro // Food Chem Toxicol - 2007. - Vol. 45. - P. 2219 - 2227.

100. Hu D., Cao Y., He R., Han N. et al. Schizandrin, an antioxidant lignan from Schisandra chinensis, ameliorates A[31-42-induced memory impairment in mice. // Oxid Med Cell Longev. 2012; 2012:721721. doi: 10.1155/2012/721721. Epub 2012 Jul 4.

101. Iglarz M., Clozel M. At the heart of tissue: endothelin system and end-organ damage // Clin Sei (Lond). - 2010. - Vol. 119 (11). - P. 453^63.

102. Irace C., Marini H., Bitto A. et al. Genistein and endothelial function in postmenopausal women with metabolic syndrome // Eur J Clin Invest - 2013. doi: 10.1111/eci.12139.

103. Jacques P.F, Cassidy A, Rogers G. et al. Higher dietary flavonol intake is associated with lower incidence of type 2 diabetes // J Nutr. - 2013. - Vol. 143(9).-P. 1474-1480.

104. Kapur P., Wuttke W., Seidlova-Wuttke D. The Cimicifuga racemosa special extract BNO 1055 prevents hot flashes in ovariectomized rats. Phytomedicine.- 2010. -Vol. 17 (11). - P. 890-894.

105. Kavanagh K., Davis M.A., Zhang L. et al. Estrogen decreases atherosclerosis in part by reducing hepatic acyl-CoA: cholesterol acyltransferase 2 (ACAT2) in monkeys // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2009. - Vol. 29(10).-P. 1471-1477.

106. Kim C., Edelstein S.L., Crandall J.P. et al. Menopause and risk of diabetes in the Diabetes Prevention Program // Menopause. - 2011. - Vol. 18(8). - P. 857-868.

107. Lee M.K., Yang H., Ma C.J., Kim Y.C. Stimulatory activity of lignans from Machilus thunbergii on osteoblast differentiation. // Biol Pharm Bull - 2007. -Vol. 30 (4).-P. 814-817.

108. Lüde S., Török M., Dieterle S et al. Hepatic effects of Cimicifuga racemosa extract in vivo and in vitro // Cell. Mol. Life Sei. - 2007. - Vol. 64 (21). - P. 2848-2857.

109. Ma H.R., Wang J., Qi H.X. et al. Assessment of the estrogenic activities of chickpea (Cicer arietinum L) sprout isoflavone extract in ovariectomized rats // Acta harmacol Sin . - 2013. - Vol. 34(3). - P. 380-386.

110. Madigan M., Zuckerbraun B. Therapeutic Potential of the Nitrite-Generated NO Pathway in Vascular Dysfunction// Front Immunol. 2013 Jul 2;4:174. doi:10.3389/fimmu.2013.00174. Print 2013.

111. Manson J.E., Hsia J., Johnson K.C. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol.6. - P.523-534.

112. Canonico M., Plu-Bureau G., Lowe G.D., Scarabin P.Y. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis //BMJ. - 2008. - Vol. 336 (7655). -P. 1227-1231

113. Mathienson R.A., Kitts W.D. Binding of phytoestrogens and oestradiol-17b by cytoplasmic receptors in the pituitary gland and hypothalamus of the ewe // Endocrinology. - 1980. - Vol. 85. - P. 317-325.

114. Meija L., Soderholm P., Adlercreutz H. et al. Dietary intake and major sources of plant lignans in Latvian men and women // Int J Food Sci Nutr. -2013. - Vol. 65(1). - P. 535-543.

115. Mendelsohn M.E. Estrogen actions in the cardiovascular system // Climacteric. - 2009. - Vol.12. - P. 18-21.

116. Miller V.M., Garovic V.D., Kantarci K. et al. Sex-specific risk of cardiovascular disease and cognitive decline: pregnancy and menopause. // Biol Sex Differ.2013. - Vol. 4 (1). - P. 6-12.

117. Mitchell J.A., Ali F., Bailey L., Moreno L. et al. Role of nitric oxide and prostacyclin as vasoactive hormones released by the endothelium // Exp Physiol. - 2008. - Vol. 93 (1). - P. 141-147

118. Morito K., Aomori T., Hirose T. et al. Interaction of phytoestrogens with estrogen receptors alpha and beta (II) // Biol Pharm Bull . - 2002. - Vol. 25 (1). -P. 48-52.

119. Mueller K., Eysner P., Yoshie-Stark U. et al. Functional properties and the chemical composition of those fractionated of the brown and yellow flaxen of the food (Linum usitatissimum) // J. Prodovolstvennaya. - 2010. - Vol. 98 (4). -P. 453^160.

120. Murkies A.L., Lombard C., Strauss B.J. et al. Dietary flour supplementation decreases post-menopausal hot flushes: effect of soy and wheat // Maturitas . -2008. - Vol. 61(1-2). - P. 27-33.

121. Muroz G.H. Применение цимицифуги рацемозы (климадинон) для лечения приливов женщин, страдающих раком молочной железы // Проблемы репродукции. - 2005. - Т. 11. - № 4 - С. 17-71.

122. Murphy Е. Estrogen signaling and cardiovascular disease. // Circ Res. -

2011. - Vol. 109 (6). - P. 687-696.

123. Navarro A., Boveris A. Mitochondrial nitric oxide synthase, mitochondrial brain dysfunction in aging, and mitochondria-targeted antioxidants // Adv Drug Deliv Rev.-2008.-Vol. 60 (13-14). - P. 1534-1544.

124. Nemeth N., Kiss F., Hever T. et al.. Hemorheological consequences of hind limb ischemia-reperfusion differs in normal and gonadectomized male and female rats // Clin Hemorheol Microcirc. 2012; 50(3):197-211. doi: 10.3233/CH-2011-1427.

125. Nemeth N., Kiss F., Magyar Z. et al. Following-up hemorheological consequences of gonadectomy in male and female rats // Clin Hemorheol Microcirc.

2012.-Vol. 50 (4) -P.231-243.

126. Novella S., Dantas A.P., Segarra G. et al. Vascular Aging in Women: is Estrogen the Fountain of Youth? // Front Physiol. - 2012- Vol 3- P. 165-172.

127. Okeke T.C., Ezenyeaku C.C., Ikeako L.C. et al. An overview of menopause associated vasomotor symptoms and options available in its management. // Niger J Med. - 2013. -Vol. 22 (1). - P. 7-14.

128. Ollberding N.J., Lim U., Wilkens L.R. et al. Legume, soy, tofu, and isoflavone intake and endometrial cancer risk in postmenopausal women in the multiethnic cohort study // //J Natl Cancer Inst.. - 2012. - Vol. 104(1). - P. 67-76.

129. Opas E.E., Scafonas A., Nantermet P.V. et al. Control of rat tail skin temperature regulation by estrogenreceptor-beta selective ligand. // Maturitas. -2009.-Vol. 64(1).-P. 46-51.

130. Orr W.C., Radyuk S.N., Sohal RS. Involvement of Redox State in the Aging of Drosophila melanogaster //Antioxid Redox Signal. - 2013. - Vol. 263. -P. 1128-1130.

131. Othmane A., Bitbol M., Snabre P., Mills P. Influence of altered phospholipid composition of the membrane outer layer on red blood cell aggregation: relation to shape changes and glycocalyx structure // Eur. Biophys. J. - 1990. -Vol. 18, Suppl. 2.-P. 93-99

132. Papadopoulou S.A., Kaski J.C. Ischaemic heart disease in the ageing woman. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2013. -. pii: SI521-6934(13)00034-5. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2013.03.003

133. Penumathsa S.V., Koneru S., Thirunavukkarasu M. et al. Secoisolariciresinol Diglucoside (SDG): Relevance to angiogenesis and cardioprotection against ischemia-reperfusion injury // J Pharmacol Exp Ther. - 2007. - Vol. 320. - P. 951- 959.

134. Pianjing P., Thiantanawat A., Rangkadilok N. et al. Estrogenic activities of sesame lignans and their metabolites on human breast cancer cells. // J Agric Food Chem.-2011.-Vol. 59.-N l.-P. 212-221.

135. Pines A., Sturdee D.W., Birkhauser M.H. et al. HRT in the early menopause: scientific evidence and common perceptions // Climacteric. - 2008. - Vol. 11(4).-P. 267-272.

136. Prasad K. Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic effect of flax lignan complex isolated from flaxseed. // Atherosclerosis. - 2005. -Vol. 179 (2). - P. 269-275.

137. Price K.R., Fenwick G.R. Naturally occuring oestrogens in foods - a review // Food Addit Contam - 1985. - Vol. 2. - P. 73-106.

138. Pusztai R., Abrantes M., Serly J. et al. Antitumor-promoting activity of lignans: inhibition of human cytomegalovirus IE gene expression. // Anticancer Res.- 2010. - Vol. 30 (2). - P. 451-454.

139. Rapp S.R., Legault C., Henderson V.W. et al. Subtypes of mild cognitive impairment in older postmenopausal women: the Women's Health Initiative Memory Study //Alzheimer Dis Assoc Disord.. - 2010. - Vol. 24 (3). - P. 248-255.

140. Rickard S.E., Yuan Y.V., Thompson L.U. Plasma insulin-like growth factor I levels in rats are reduced by dietary supplementation of flaxseed or its lignan secoisolariciresinol diglycoside // Cancer Lett. - 2000. - Vol. 161(1). - P. 4755.

141. Rimbach G., Boesch-Saadatmandi C., Frank J. et al. Dietary isoflavones in the prevention of cardiovascular disease a molecular perspective // Food Chem. Toxicol. - 2008. - Vol. 46-P. 1308-1319.

142. Rosano G.M., Vitale C., Fini M. Cardiovascular aspects of menopausal hormone replacement therapy // Climacteric. - 2009. - Vol. 12. - P. 41-46.

143. Ryan J., Canonico M., Carcaillon L. et al. Hormone treatment, estrogen receptor polymorphisms and mortality: a prospective cohort study // PLoS One. -2012; 7(3):e34112. doi: 10.1371/journal.pone.0034112.

144. Saarinen N.M., Smeds A.I., Penalvo J.L. et al. Flaxseed ingestion alters ratio of enterolactone enantiomers in human serum // J Nutr Metab. - 2010. -2010;2010. pii: 403076. doi: 10.1155/2010/403076.

145. Salazar M.R., Carbajal H.A., Espeche W.G. et al. Identifying cardiovascular disease risk and outcome: use of the plasma triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol concentration ratio versus metabolic syndrome criteria // J Intern Med - 2013. - Vol. 273 (6). - P. 595-601.

146. Saleh T.M., Connell B.J. Role of oestrogen in the central regulation of autonomic function // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2007. - Vol. 34. - P. 827-832.

147. Schiltz C., Prouillet C, Marty C. et al. Bone loss induced by Runx2 overexpression in mice is blunted by osteoblastic over-expression of TIMP-1 // J Cell Physiol. - 2010. - Vol. 222 (1). - P. 219-229.

148. Seidlova-Wuttke D., Eder N., Stahnke V. et al. Cimicifiiga racemosa and its triterpene-saponins prevent the Metabolic Syndrome and deterioration of cartilage in the knee joint of ovariectomized rats by similar mechanisms // Phytomedicine.-2012.-Vol. 19 (8-9).-P. 46-53.

149. Stoltz J.E., Donner M. New trends in clinical hemorheology: an introduction to the concept of the hemorheological profile // Schweiz. Med. Wochenschr. -1991.-Vol. 43.-P. 41-49.

150. Sturdee D.W. Endometrial cancer and HRT // Rev. Gynecol. Practice. -2005.-Vol. 5(1).-P. 51-56.

151. Taddei S. Blood pressure through aging and menopause // Climacteric.. -2009.-Vol. 12.-P. 36-40.

152. Theil C., Briese V., Gerber B. et al. The effects of different lignans and isoflavones, tested as aglycones and glycosides, on hormone receptor-positive and -negative breast carcinoma cells in vitro. // Arch Gynecol Obstet. - 2011. -Vol. 284(2).-P. 459-465.

153. Thiebaut A.C., Chajes V., Gerber M., et al. Dietary intakes of omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of breast cancer // Int J Cancer. - 2009. - Vol. 124(4). - P. 924-931.

154. Thompson L.U., Rickard S.E., Orcheson L.J. et al. Flaxseed and its lignan and oil components reduce mammary tumor growth at a late stage of carcinogenesis // Carcinogenesis.- 1996. - Vol. 17(6). - P. 1373-1376.

155. Vaya A., Chorro P., Julia D. et al. Menopause, hormone replacement therapy and hemorheology // Clinical Hemorheology and Microcirculation. - 2004. -Vol.30.-P. 277-281.

156. Vaya A., Hernandez-Mijares A., Bonet E. et al. Association between hemorheological alterations and metabolic syndrome // Clinical Hemorheology and Microcirculation. - 2011. - Vol.49. - P.493-503

157. Vekasi J., Marton Z., Kesmarky G. et al. Hemorheologic factors in hypertensive and diabetic retinopathy // Orv. Hetil. - 2001. - Vol. 142, № 20. - P. 1045-1048.

158. Vera R., Sanchez M., Galisteo M. et al. Chronic administration of genistein improves endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats: involvement of eNOS, caveolin and calmodulin expression and NADPH oxidase activity//Clin. Sei. (Lond).-2007.-Vol. 112.-P. 183-191.

159. Vickers M.R., MacLennan A.H., Lawton B. et al. Main morbidities recorded in the women's international study of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women // BMJ. - 2007. - Vol. 335 (7613). - P. 239.

160. Vitale D.C., Piazza C., Melilli B. et al.. Isoflavones: estrogenicactivity, biological effect and bioavailability. // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. -2013.-Vol. 38(1).-P. 15-25.

161. Waif A.A., Frye C.A. ERbeta-selective estrogen receptor modulators produce antianxiety behavior when administered systemically to ovariectomized rats // Neuropsychopharmacology. - 2005. - Vol. 30 (9). - P. 1598-1609.

162. Wang W., Jiang D., Zhu Y. et al.. Relaxing effects of phytoestrogen alpha-zearalanol on rat thoracic aorta rings in vitro. // Chin J Physiol. - 2009. - Vol. 52 (2).-P. 99-105.

163. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risk and benefit of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomizes controlled trail // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 321-333.

164. Wuttke W., Seidlova- Wuttke D. et al. The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs conjugated estrogens in a double-blind placebo-controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers // Maturitas. - 2003. - Vol. 44. - P. 67-77.

165. Wuttke W., Jarry H., Haunschild J. et al. The non-estrogenic alternative for the treatment of climacteric complaints: Black cohosh (Cimicifuga or Actaea racemosa) //J Steroid Biochem Mol Biol.- 2013 pii: S0960-0760( 13)00038-1. doi: 10.1016/j.jsbmb. 2013.02.007.

166. Yamaguchi M. Nutritional factors and bone homeostasis: synergistic effect with zinc and genistein in osteogenesis // Mol Cell Biochem. - 2012. - Vol. 366(1-2).-P. 201-221.

167. Yamaguchi M., Weitzmann M.N. The estrogen 17beta-estradiol and phytoestrogen genistein mediate differential effects on osteoblastic NF-kappaB activity // Int J Mol Med. - 2009. - Vol. 23(2). - P. 297-301.

168. You H.J., Kim J.Y., Jeong H.G. 17 beta-estradiol increases inducible nitric oxide synthase expression in macrophages // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol. 303. - P. 1129-1134.

169. Zhou M.S., Schulman I.H., Raij L. Vascular inflammation, insulin resistance, and endothelial dysfunction in salt-sensitive hypertension: role of nuclear factor kappa B activation // J Hypertens. - 2010. - Vol. 28 (3). - P. 527535.