«Фенотипические и генотипические особенности Enterococcus spp., выделенных из крови больных с гематологическими заболеваниями» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Фёдорова Анастасия Владимировна

• Фёдорова Анастасия Владимировна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Фёдорова Анастасия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1.Этиология инфекций кровотока, вызванных ЕМегососсж spp

1.2. Чувствительность ЕМегососсж spp. к антимикробным препаратам

1.2.1 Чувствительность ЕМегососсж spp. к гликопептидам

1.2.2 Чувствительность ЕМегососсж spp. к оксазолидинонам

1.2.3 Чувствительность ЕМегососсж spp. к даптомицину

1.2.4 Чувствительность ЕМегососсж spp. к тигециклину

1.2.5 Чувствительность ЕМегососсж spp. к пенициллинам

1.2.6 Чувствительность ЕМегососсж spp. к аминогликозидам

1.2.7 Чувствительность ЕМегососсж spp. к фторхинолонам

1.2.8 Чувствительность ЕМегососсж spp. к тетрациклину

1.2.9 Чувствительность ЕМегососсж spp. к хлорамфениколу

1.3. Гены резистентности ЕМегососсж spp. к гликопептидам

1.4. Механизмы резистентности ЕМегососсж spp. к оксазолидинонам

1.5. Характеристика генов вирулентности у Е. faecium и Е. faecalis

1.6. Методы детекции ванкомицин-резистентных ЕМегососсж spp

1.7. Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Идентификация и определение чувствительности ЕМегососсж spp

2.2. Определение генов резистентности ЕМегососсж spp. к гликопептидам

2.3. Детекция механизмов резистентности ЕМегососсж spp. к оксазолидинонам

2.4. Детекция генов вирулентности у Е. faecium и Е. faecalis

2.5 Исследование селективной хромогенной среды для детекции ванкомицин-резистентных

ЕМегососсж spp

2.6. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. Видовой спектр ЕШвгососст spp. при инфекциях кровотока у больных с

гематологическими заболеваниями

ГЛАВА 4. Чувствительность к антимикробным препаратам ЕШвгососст spp

4.1. Чувствительность Е. faecium, Е. faecalis и других ЕМегососсж spp

4.1.1 Чувствительность Е. faecium к антимикробным препаратам

4.1.2 Чувствительность Е. faecalis к антимикробным препаратам

4.1.3 Чувствительность других ЕМегососсж spp. к антимикробным препаратам

4.2 Чувствительность к антимикробным препаратам E. faecium и E. faecalis, выделенных в

разные периоды исследования

4.2.1 Чувствительность E. faecium, выделенных в разные периоды исследования

4.2.2 Чувствительность E. faecalis, выделенных в разные периоды исследования

4.3. Чувствительность ванкомицин-резистентных Enterococcus spp. к антимикробным препаратам

4.4. Чувствительность ванкомицин-резистентных E. faecium, выделенных в разные периоды исследования

ГЛАВА 5. Детекция механизмов резистентности Enterococcus spp

5.1. Гены резистентности Enterococcus spp. к гликопептидам

5.2. Механизмы резистентности Enterococcus spp. к оксазолидинонам

ГЛАВА 6. Детекция генов вирулентности у E. faecium и E. faecalis

ГЛАВА 7. Чувствительность у E. faecium и E. faecalis с детектируемыми генами

вирулентности

ГЛАВА 8. Использование селективной хромогенной среды для детекции ванкомицин-резистентных Enterococcus spp

8.1. Исследование ванкомицин-резистентных и ванкомицин-чувствительных энтерококков с известными параметрами чувствительности на селективной среде CHROMagar™VRE

8.2. Скрининг ванкомицин-резистентных энтерококков на селективной среде CHROMagar™VRE из мазков со слизистой оболочки прямой кишки

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Фенотипические и генотипические особенности Enterococcus spp., выделенных из крови больных с гематологическими заболеваниями»»

Актуальность

Энтерококки занимают одну из лидирующих позиций среди возбудителей инфекций кровотока у больных с гематологическими заболеваниями. Частота детекции Enterococcus spp. из гемокультуры варьирует от 6% до 16% в клиниках разных стран [1, 2]. В России по данным многоцентрового исследования при инфекциях кровотока у больных с гематологическими заболеваниями доля Enterococcus spp. составляет около 10% [3, 4, 5].

Чувствительность к антибиотикам у разных видов Enterococcus spp. различается. В последние годы наблюдается увеличение доли нечувствительных к ванкомицину Enterococcus spp. Первые сообщения о выделении ванкомицин-устойчивых энтерококков появились в Европе в 1986 г, а в США - в 1987 г [6, 7, 8]. Впервые в России резистентность к ванкомицину с подтверждением генотипа резистентности была зарегистрирована у Enterococcus gallinarum (vanB2+vanC1) в 2004 г, а у Enterococcusfaecium (vanA) в 2005 г [9, 10]. Частота детекции ванкомицин-резистентных Enterococcus spp. (VRE) является неоднородной и в разных клиниках Европы составляет от 5% до 59% [11]. В России публикации по этой проблеме ограничены.

В настоящее время описано 9 генотипов энтерококков, устойчивых к гликопептидным антибиотикам (vanA, B, C, D, E, G, L, M, N). Наиболее распространёнными из них являются генотипы vanA и vanB у E. faecium, но частота их выявления также неодинаковая в разных странах [12, 13].

В последние годы в клиническую практику были введены для лечения грамположительных инфекций такие антибиотики, как линезолид и даптомицин. Резистентность к линезолиду среди E. faecium составляет от 0,3% в США до 10% в Европе, но в отдельных клиниках достигает 22% [14, 15, 16]. Резистентность к даптомицину в мире не превышает 1-2% [14]. При исследовании чувствительности штаммов E. faecium к даптомицину выделяют такие категории, как "чувствительные дозозависимые" и "резистентные" (CLSI, 2020 г) [17]. К чувствительным дозозависимым относят штаммы со значениями минимальной подавляющей концентрации (МПК) от 4 мкг/мл и менее. Описаны неудачи в лечении инфекций кровотока, вызванных ванкомицин-резистентными E. faecium (VR-E. faecium), в случаях применения даптомицина при значениях МПК препарата 3 мкг/мл и 4 мкг/мл. В России не представлены данные по детекции доли штаммов с "проблемными" для лечения значениями МПК даптомицина.

Наряду с показателями антибиотикорезистентности, в течении инфекции имеют значение факторы вирулентности. Наиболее изученными факторами вирулентности у Enterococcus spp.

являются энтерококковый поверхностный протеин (esp), субстанция агрегации аа1), гиалуронидаза (ИуГ), желатиназа ^еЕ и цитолизин (суМ). Энтерококковый поверхностный протеин и субстанция агрегации стимулируют адгезию бактериальных клеток и участвуют в образовании биопленок, гиалуронидаза - повышает инвазивную способность ЕМегососсш spp. и расщепляет гиалуроновую кислоту, желатиназа - участвуют в образовании биопленок и гидролизует желатин, коллаген, гемоглобин, фибриноген, инсулин и другие белки, а цитолизин разрушает эритроциты, макрофаги и лейкоциты. Публикации по исследованию генов вирулентности среди ЕМегососсш spp. малочисленные.

В последние годы для детекции наиболее проблемных и актуальных микроорганизмов, включая ванкомицин-резистентные энтерококки, были созданы хромогенные селективные среды. Изучение чувствительности и специфичности хромогенных сред является важным с целью применения их в реальной клинической практике.

Летальность при инфекциях, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками, у больных с нейтропенией может достигать 70-80% [5]. В этой связи следует отметить, что исследование фенотипических и генотипических особенностей ЕМегососсш spp., выделенных из крови больных с гематологическими заболеваниями, является крайне актуальным.

Цель исследования

Изучить фенотипические и генотипические особенности ЕМегососсш spp., выделенных из крови больных с гематологическими заболеваниями.

Задачи исследования

1. Определить видовой спектр ЕМегососсш spp. при инфекциях кровотока у больных с гематологическими заболеваниями.

2. Изучить чувствительность ЕМегососсш spp. к противомикробным препаратам.

3. Исследовать чувствительность ванкомицин-резистентных энтерококков.

4. Определить механизмы резистентности ЕМегососсш spp. к ванкомицину и линезолиду.

5. Изучить гены вирулентности среди Е. faecium и Е. faecalis.

6. Оценить возможность использования селективной хромогенной среды для детекции ванкомицин-резистентных энтерококков.

Научная новизна исследования

Проведено первое комплексное изучение фенотипических и генотипических особенностей Enterococcus spp., выделенных из крови больных с гематологическими заболеваниями в ходе проспективного многоцентрового исследования. Установлено, что в этиологии инфекций кровотока преобладают E. faecium (78,6%), реже выделяют E. faecalis (19,8%) и крайне редко - другие виды (1,6%). Определено, что среди E. faecium резистентность к ванкомицину составляет 19,5% с тенденцией к увеличению в последние годы до 26,1%. Среди VR-E. faecium доказано преобладание генов vanA (72,1%) над генами vanB (27,9%). Впервые в России доказано, что резистентность к линезолиду обусловлена мутациями в генах, кодирующих 23S рРНК. Среди VR-E. faecium детектировано 17,4% штаммов со значениями МПК даптомицина 3-4 мкг/мл. Выявлены среди E. faecalis один умеренно-резистентный к ванкомицину штамм с генотипом резистентности vanD и один устойчивый штамм среди E. gallinarum (vanB2+van C1).

Доказано, что гены вирулентности преобладают среди E. faecalis (95,5%) в сравнении с E. faecium (83,9%,^=0,003). Определено у E. faecalis преобладание сочетания трех и более генов вирулентности (45%), а среди E. faecium - доминирование одного гена вирулентности (40,2%). У E. faecium ведущими являются гены вирулентности, кодирующие энтерококковый поверхностный протеин (70,2%) и гиалуронидазу (52,1%), у E. faecalis - гены, кодирующие желатиназу (66,7%) и субстанцию агрегации (65,8%).

Впервые исследована чувствительность к антимикробным препаратам в зависимости от наличия и отсутствия генов вирулентности у E. faecium и E. faecalis. Чувствительность к ампициллину у E. faecalis определена статистически значимо ниже при отсутствии генов вирулентности (60%) в сравнении с их наличием (98,1%). Параметры чувствительности отличались к тетрациклину и были сопоставимыми к ванкомицину, даптомицину, тигециклину, тейкопланину.

Научно-практическая ценность работы

Практическая значимость проведенного исследования заключается в определении оптимальной тактики терапии инфекций кровотока, вызванных Enterococcus spp. Доказано, что при разных вариантах заболеваний системы крови преобладают E. faecium с доминированием VR-E. faecium до 32,3% у больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) в сравнении с 9,5% (p=0,05) у больных острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ). Среди E. faecium выявлены ванкомицин- и линезолид-резистентные штаммы. Активность in vitro в отношении всех E. faecium, включая ванкомицин- и линезолид-устойчивые штаммы, сохранена только у

тигециклина и даптомицина. Чувствительность "У^Е. faecium с генотипом резистентности vanВ в сравнении с генотипом vanA достоверно выше определена к тейкопланину (100% против 0%, р<0,0001), к хлорамфениколу (100% против 67,7%, р=0,001) и к стрептомицину (79,2% против 51,6%, р=0,03). У Е. faecalis определен высокий уровень чувствительности к ампициллину (96,4%).

Определена высокая чувствительность (92,3%) и специфичность (100%) селективной хромогенной среды CHROMagarТМVRE для детекции VR-Е. faecium.

Положения, выносимые на защиту

1. Возбудители инфекций кровотока, вызванных ЕШегососсш spp., характеризуются видовым разнообразием с преобладанием Е. faecium и неодинаковыми параметрами чувствительности к антимикробным препаратам. Среди Е. faecium весомую долю занимают ванкомицин-резистентные штаммы.

2. Резистентность к ванкомицину у ЕШегососсш spp. обусловлена генами vanA и vanB, к линезолиду - мутациями в генах, кодирующих 23S рРНК.

3. Штаммы Е. faecium и Е. faecalis отличаются по частоте детекции генов вирулентности и их спектру. Гены вирулентности достоверно чаще определяются у Е. faecalis с преобладанием среди них сочетаний из трех и более генов.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

О достоверности результатов работы свидетельствует использование стандартных микробиологических методов в соответствии с российскими и международными рекомендациями. Для внутреннего контроля качества использовали контрольные штаммы из Американской коллекции типовых культур (АТСС). В исследование включено достаточное количество штаммов и проведен значительный объем исследований, что позволило корректно осуществить статистическую обработку полученных данных. Апробация работы состоялась 04.04.2022 г. Основные положения диссертационной работы доложены в виде устных докладов на Научно-практической конференции с международным участием «Инфекции в гематологии и трансплантации костного мозга» (г. Санкт-Петербург, апрель 2022 г) и II Российском конгрессе лабораторной медицины (г. Москва, 2016 г), устных и стендовых докладов на III, IV и VI Конгрессах гематологов России (г. Москва, 2016 г, 2018 г и 2022 г), Научно-практической конференции «Лейкозы. Лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования» (г. Москва, 2016 г, 2021 г и 2022 г) и стендовых докладов на Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям - ЕССМГО (г. Ницца, 2006 г; г. Мюнхен, 2007 г;

г. Барселона, 2008 г; г. Копенгаген, 2015 г; г. Амстердам, 2016 г; г. Вена, 2017 г; г. Амстердам, 2019 г; г. Париж, 2020 г).

По теме диссертации опубликована 61 печатная работа, из них 16 статей (14 в России и две в зарубежной литературе) в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, иллюстрирована 32 рисунками и 37 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 171 литературный источник: 14 отечественных и 157 зарубежных.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Этиология инфекций кровотока, вызванных Enterococcus spp.

Основными проявлениями инфекционного процесса, вызванного энтерококками, являются инфекции кровотока, инфекции мочевыводящих путей, эндокардиты, абдоминальные инфекции, иногда менингиты. Из этого перечня возможных осложнений инфекции кровотока занимают ведущую позицию у больных с гематологическими заболеваниями.

Сообщения об увеличении инфекций кровотока, вызванных энтерококками, относятся к 1990-м годам и были обусловлены совершенствованием медицинских технологий и возможностью лечения заболеваний, которые ранее считали некурабельными [18, 19]. Согласно последним данным международной программы эпидемиологического надзора над антибиотикорезистентностью (SENTRY, 2021 г), среди 304150 микроорганизмов, выделенных из гемокультуры в течение 20 лет (1997-2016 гг), частота детекции Enterococcus spp. составила 8,6% (n=26239) [11]. В разных регионах мира была неодинаковой и варьировала от 5% до 10,7%, таблица 1.

Таблица 1. Частота выделения Enterococcus spp. из гемокультуры (программа SENTRY, 19972016 гг)

Регион Микроорганизмы, выделенные из гемокультуры

Число штаммов, n Enterococcus spp. n (%)

Северная Америка 136 766 14634 (10,7)

Европа 103 487 8383 (8,1)

Азиатско-Тихоокеанский 26 862 1370 (5,1)

Латинская Америка 37 035 1852 (5,0)

Всего 304150 26239 (8,6)

По другим данным частота детекции Enterococcus spp. из крови составляла от 6% до 16% в клиниках разных стран [1, 2]. Детальный анализ этиологии бактериемий у гематологических больных, проведенный экспертами Forth European Conference on Infectious in Leukemia Group (ECIL-4) по публикациям с 2005 г по 2011 г, показал, что частота выделения Enterococcus spp. из гемокультуры в среднем составляла 5%, также являлась неоднородной и сильно варьировала в разных стационарах от полного отсутствия до 38% [20]. Наиболее высокий процент

энтерококковых бактериемий (18-38%) был зарегистрирован у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). В 2011 г по данным анкетирования 33 центров в рамках ECIL-4 частота бактериемий, вызванных Enterococcus spp., была несколько выше и составила в среднем 8%, сохраняя вариабельность от 0 до 30% в разных клиниках.

По данным международного центра трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в Южной Кореи частота бактериемий, вызванных Enterococcus spp., у больных опухолями системы крови и фебрильной нейтропенией в 2013 г составила 5,7% (у 91 из 1587) [21]. В структуре больных с бактериемией преобладали ОМЛ и составили 56% (n=51), далее следовали больные ОЛЛ - 34,1% (n=31). В другом исследовании у 589 реципиентов алло-ТГСК, находившихся на лечении в клинической больнице Барселоны (Испания), в структуре бактериемий было отмечено увеличение доли Enterococcus spp. с 6,9% (2004-2007 гг) до 16,3% (2012-2016 гг) [22].

Появление в конце 2019 г новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной SARS-CoV-2 (г. Ухань, Китай), и дальнейшее распространение ее по всему миру также привело к увеличению частоты инфекций кровотока, а в отдельных работах и к значимому возрастанию доли Enterococcus spp. В отделении интенсивной терапии г. Милана (Италия) в период с 21 февраля по 30 апреля 2020 г у 93 больных с COVID-19 и бактериемией заняли первую позицию Enterococcus spp. среди всех возбудителей кровотока, составив 55,8%, и превалировали над коагулазонегативными Staphylococcus spp. (25,8%) и Enterobacterales с продукцией карбапенемаз (10,8%) [23]. При сравнении с двумя предыдущими годам частота детекций бактериемий, вызванных Enterococcus spp., в этой клинике была достоверно ниже, чем в 2020 г (71,7%), и составляла 20% в 2019 г (р<0,001) и 33% в 2018 г (р<0,001). В другом исследовании из Италии у больных с COVID-19, находившихся в двух отделениях интенсивной терапии больницы г. Генуя, среди 45 эпизодов бактериемии 27% (n=12) были вызваны Enterococcus spp. (18% E. faecalis и 9% E. faecium) [24].

В России у больных опухолями системы крови среди всех возбудителей инфекций кровотока доля Enterococcus spp., выделенных в рамках многоцентровых исследований в 20032005 гг и 2003-2008 гг, составила 10,5% и 10,3%, соответственно. Enterococcus spp. занимали третью позицию среди микроорганизмов, выделенных из гемокультуры после Escherichia coli (18,5% и 17,8%, соответственно) и коагулазонегативного стафилококка (18,4% и 17,4%, соответственно) [3, 4, 25]. В другой работе частота бактериемий, вызванных Enterococcus spp., у онкогематологических больных в одном из стационаров г. Москвы в период 2005-2013 гг составила 13,8% (29 из 210) и сильно варьировала в разные года (от 0% в 2006 г до 15,8% в 2010 г) [26]. У больных с нейтропенией, находившихся на лечении в гематологическом отделении

г. Санкт-Петербурга в период 1991-2013 гг доля Enterococcus spp., выделенных из гемокультуры, была 2,7% (12 из 438) [27]. По данным российской онлайн-платформы «Карта антибиотикорезистентности России» - AMRmap (https://amrmap.ru/), включающей данные по возбудителям инфекций больных разного профиля из 52-х городов (1999-2018 гг), среди 4025 микроорганизмов, выделенных из крови, доля Enterococcus spp. составила 8,5% (n=342), и им была присвоена четвертая позиция после Enterobacterales (44,3%), Staphylococcus spp. (22,9%) и Acinetobacter spp. (13%) [28]. В другой работе у больных, находящихся на лечении в 8 клиниках разного профиля в г. Гомель (Белоруссия) с 2011 г по 2014 г, в структуре бактериемий Enterococcus spp. занимали четвертую позицию и составили 10,9% (52 из 477) после Staphylococcus spp. (45,1%), Enterobacterales (18,9%) и грамотрицательных неферментирующих бактерий (18,9%) [29].

В настоящее время известно более 50 видов Enterococcus spp., из которых клиническое значение для человека имеют десять [30]. К основным возбудителям бактериемий относят E. faecium и E. faecalis, на долю которых приходится более 80%. Значительно реже при инфекциях кровотока выявляют E. gallinarum, E. durans, E. hirae, E. avium, E. casseliflavus, E. muntdii, E. dispar и E. raffinosus.

Лидирующую позицию в структуре бактериемий, вызванных Enterococcus spp., в последние годы приобретает E. faecium, в то время как до 1990-х годов на долю E. faecalis приходилось 90-95% [31]. В течение последних двух десятилетий штаммы E. faecium в странах Европы и США вошли в число приоритетных возбудителей внутрибольничных инфекций. По данным Европейской системы по надзору над антимикробной резистентностью (European Antimicrobial Resistance Surveillance System - EARSS) за период с 2002 г по 2008 г в структуре возбудителей бактериемии был отмечен наиболее высокий прирост доли E. faecium и составил в среднем 19,3% ежегодно в сравнении с другими микроорганизмами, такими как Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae и E. faecalis [32]. Аналогичные результаты были получены при проведении эпидемиологического исследования в Университетском медицинском центре Гронингена (Нидерланды) [33]. В этом исследовании доля E. faecalis, выделенных из гемокультур, за период с 1998 по 2017 гг оставалась неизменной, в то время как соотношение E. faecium к E. faecalis увеличилось с 0,1 в 1998 г до 1,6 в 2017 г (рисунок 1).

По данным программы SENTRY (2001-2014 гг) доля Enterococcus spp, выделенных из гемокультуры, в Европе увеличилась с 6,9% до 10,4% в первую очередь за счет E. faecium (с 1,4% до 4,3%), в то время как доля E. faecalis была постоянной (4,0-5,9%) [34]. При этом частота выявления E. faecium в разных странах менялась неодинаково (таблица 2).

ко

|*П 2ООО Joui 2002 200Л АШ 2005 2аал 200Т МО* Лот ЗОЮ 2011 2012 »11 2014 2BIS 20lé 20IT

год

Рисунок 1. Распределение E. faecium и E. faecalis, выделенных из гемокультур от больных, находящихся на лечении в Университетском медицинском центре Гронингена - UMCG (Нидерланды) в период 1998-2017 гг [33]

Таблица 2. Частота детекции E. faecium, выделенных из крови (2001-2014 гг)

Страна, число штаммов (n) E. faecium, выделенные из крови, % Всего, %

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Россия (706) 13 2 3,2 - - - - - - - 4,1 4,2 8,3 2,7 4,7 (2-13)

Бельгия (187) 1 2,2 1,6 - - 1,4 2,3 1,6 6,2 5,4 3,2 6,7 5,3 6,7 3,1 (1-6,7)

Великобритания (5461) 1 2 1,6 1,5 0,8 3,4 2,8 1,6 1,6 1,4 2,5 3,9 4 4,2 2 (0,8-4,2)

Венгрия (142) 0 0 0 0

Германия (10036) 3,5 3,9 2,9 3,7 4,7 4,9 8 8 8,7 10,2 9,2 7 7,1 6,3 6,1 (2,9-10,2)

Греция (2072) 1 3 2 2,8 3,8 - - 5,9 - 2,9 2,7 6,7 0 0 3,2 (0-6,7)

Израиль (2534) 0.9 0,4 0,9 2,2 0,9 2,2 1,7 3 1,3 1,3 1,1 2,1 1,4 1,6 1,5 (0,4-2,2)

Ирландия (3729) 0,4 1,7 5,2 4,9 4,5 3,7 5,8 5,8 6,6 4,4 8,5 6,1 8 6,4 5 (0,4-8,5)

Испания (7618) 0,7 0,4 0,7 1,5 0,7 0,6 1,1 1,5 2,3 3 4,8 3,9 5,7 2,8 1,6 (0,4-5,7)

Италия (8679) 1,9 3,9 1,9 4,4 3,8 2,4 1,9 1,4 2,7 1,5 2,6 2,9 2,9 5 2,8 (1,4-5)

Польша (2308) 2,1 2,6 0,9 0,9 6,5 2 4,2 2,6 0 3,1 20,8 15,3 6,3 0 3,9 (0-20,8)

Португалия (868) - - - - - - - - 0,8 1,1 0 4,7 2,6 6 1,8 (0-6)

Румыния (105) - - - - - - - - - - 2,1 - - 7 4,8 (2,1-7)

Словения (198) 2 0 6,5 7,5 4 (0-7,5)

Турция (5689) 4,4 2,4 3,1 5,9 7,8 6,2 7,3 7 7,5 5,3 5 0,7 9,9 3,4 5,6 (0,7-9,9)

Швейцария (2456) 0,8 1,1 2,2 1,4 0,4 0,7 2,1 2,5 3,1 - - - - - 1,6 (0,4-3,1)

Швеция (4991) 2,3 0,8 2,6 1,1 1,5 2,3 3,6 3,1 2,7 1,9 4,6 4,1 1,5 2,9 2,4 (0,8-4,6)

Украина (188) 4 6,8 0 4,3 3,7 (0-6,8)

Франция (14022) 0,4 0,4 0,7 1,3 0,9 0,5 1,1 1,1 1,9 2,4 2,6 0,4 2,6 1,6 1,1(0,4-2,6)

Чехия (208) 2 4,1 3,4 10 4,8 (2-10)

В тоже время в отдельных странах отмечено преобладание E. faecalis над E. faecium. Согласно результатам исследования Australian Enterococcal Sepsis Outcome Programme (AESOP), опубликованным Австралийской группой по антибиотикорезистентности (Australian Group on Antimicrobial Resistance - AGAR) в 2019 г из гемокультуры было детектировано 1361 штаммов Enterococcus spp., среди которых 43,8% были E. faecium и 51,4% - E. faecalis [35]. По данным проспективного исследования из Швейцарии (2020 г) среди 5369 Enterococcus spp., выделенных из гемокультуры с 2013 г по 2018 г, было детектировано 2173 (40,5%) E. faecium и 3196 (59,5%) E. faecalis [36].

Соотношение E. faecium и E. faecalis, вызывающих инфекции кровотока, также варьирует в разных отделениях. Доминирование E. faecium над E. faecalis по данным разных авторов отмечено в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) и гематологии. В ретроспективном исследовании, проведенном в течение 14 лет (1999-2012 гг) в Университетской клинике г. Базеля (Швейцария) было выявлено линейное увеличение с 2004 г частоты инфекций кровотока, вызванных E. faecium (0,009 на 1000 пациенто-дней в год), в то время как частота E. faecalis не изменилась [37]. Доля E. faecium в этой работе увеличилась за счет внутрибольничных инфекций кровотока у больных, находившихся в отделениях гематологии и интенсивной терапии. Частота внутрибольничных бактериемий, вызванных E. faecalis, в этом исследовании осталась неизменной. В другой работе из Швейцарии (2020 г) штаммы E. faecium из гемокультуры достоверно чаще чем E. faecalis выявляли от больных, находившихся в отделениях интенсивной терапии (19,3% против 11,3%; p<0,001) [36]. В этом же исследовании от больных вне отделений интенсивной терапии было отмечено достоверное увеличение доли E. faecalis из крови с 8,7 до 11,0 на 100 000 пациенто-дней (в среднем на 3,9% в год, p<0,001).

В других работах было выявлено преобладание разных видов Enterococcus spp. в зависимости от категории больных и доминирование E. faecium у больных с иммуносупрессией. По данным проспективного исследования, проведенного в онкологическом центре Барселоны (Испания) в период с 2006 г по 2012 г у больных с опухолями системы крови и солидными опухолями, из гемокультуры E. faecium преобладали над E. faecalis (58,7% против 41,3%) [38]. Частота детекций инфекций кровотока, вызванных E. faecium в этой клинике, статистически достоверно увеличилась с 22 эпизодов на 126610 госпитализаций до 32 эпизодов на 80586 госпитализаций (p=0,002) при сравнении 2006-2009 гг и 2010-2012 гг, в то время как детекция E. faecalis оставалась неизменной (p=0,215) [39].

При детальном исследовании, проведенном в другом онкологическом центре Испании (2006-2013 гг) частота выделения Enterococcus spp. из гемокультуры была достоверно выше у больных с опухолями системы крови (8,9%; 44 из 493) по сравнению с больными с солидными опухолями (2,3%; 2 из 86, р=0,032) [40]. В ретроспективном исследовании, опубликованном в

2021 г учеными Центра М. Д. Андерсона (США), за период 2011-2018 гг среди инфекций кровотока, вызванных Enterococcus spp. и ассоциированных с центральным венозным катетером, у 132 больных с повреждением слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта преобладали E. faecium в сравнении с E. faecalis (64,4% против 31,1%, p<0,0001, соответственно), в то время как у 101 больного без повреждения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта доминировали E. faecalis (62,4% против 36,6%,p<0,0001) [41].

Спектр Enterococcus spp. также может варьировать у больных опухолями системы крови в зависимости от варианта гематологического заболевания и этапа лечения. В проспективном исследовании, проведенном в течение 2004-2016 гг в Барселоне (Испания), среди 589 больных с острыми лейкозами на разных курсах химиотерапии при бактериемии преобладали E. faecium над E. faecalis на этапе индукции (83,3% против 16,7%, соответственно) и при фебрильной нейтропении (56,8% против 29,7%, соответственно), а на этапе консолидации - E. faecalis (55,6%) по сравнению с E. faecium (44,4%) [22]. У реципиентов алло-ТГСК (г. Генуя, Италия) при анализе всех возбудителей бактериемий в период 2004-2007 гг частота детекции E. faecalis составила 11,5% (21 из 182), а E. faecium - 9,3% (17 из 182), однако, при сравнении отдельно 2004 г и 2007 г было выявлено достоверное снижение E. faecalis с 17% до 6,8% (р=0,006) и увеличение E. faecium с 3,8% до 20,5% [42].

Также по некоторым публикациям отмечены изменения этиологической структуры бактериемий, вызванных Enterococcus spp., которые заключались не только в увеличении E. faecium, но и расширении других представителей этого рода, таких как E. casseliflavus, E. gallinarum, E. avium, E. hirae, E. raffinosus, E. durans, E. cecorum, E. canintestini и E. mundtii. Доля других Enterococcus spp., способных вызывать инфекции кровотока у человека, по разным данным составляет от 2% до 9% [43]. В отчетах Центров по контролю заболеваний Национальной сети безопасности здравоохранения США за период 2009-2010 гг среди всех возбудителей катетер-ассоциированных инфекций кровотока другие Enterococcus spp., не принадлежащие к E. faecium и E. faecalis, занимали 11-е место, а с 2011г по 2014 г - уже 10-ое [44, 45]. По результатам ученых из Японии среди 410 Enterococcus spp., выделенных из гемокультуры (20052014 гг), доля иных Enterococcus spp. составила 21%, из них E. casseliflavus v 9%, E. raffinosus -3,2%, E. gallinarum - 2.7%, E. avium - 2.4%, другие Enterococcus spp. - 1,5% и сочетание двух видов у 2,2% (n=9) штаммов, включая E. faecalis+E. faecium (n=5), E. faecalis+E. casseliflavus (n=1), E. faecalis+E. raffinosus (n=1), E. faecium+E. avium (n=1), E. raffinosus+E. avium (n=1) [46].

В России среди 427 Enterococcus spp., выделенных из гемокультуры от больных опухолями системы крови в многоцентровом исследовании (2002-2016 гг), штаммы E. faecium составили 78% (n=333), E. faecalis - 20% (n=80) и другие Enterococcus spp. - 2% (n=9), включая E. gallinarum (n=5), E. durans (n=2), E. avium (n=1) и E. hirae (n=1) [4]. В ФНБНУ «РОНЦ

им. Н.Н. Блохина» с 2005 по 2013 гг среди 210 возбудителей бактериемии к Е. faecium относили 9%, к Е. faecalis - 2,9% и к Е. durans - 1,9% [26]. По данным Российской наблюдательной базы (АМЯтар) с 1999 г по 2018 г среди 342 ЕМегососсж spp., выделенных из крови, Е. faecalis составили 50,3%, Е. faecium - 46,2%, Е. durans - 0,9% и по одному штамму (1,5%) составили Е. gallinarum, Е. Ыгае, Е. casseliflavus, Е. raffinosus и другие ЕМегососсж spp. [28]. Частота детекции Е. faecium и Е. faecalis в отделениях разного профиля отличалась. Доля Е. faecium в сравнении с Е. faecalis была выше в отделениях хирургической реанимации (47,3% против 44%), сопоставимой в реанимациях терапевтического профиля (46,5% против 46,5%), и несколько ниже в терапевтических (48,6% против 51,4%) и хирургических отделениях (43,6% против 55,5%).

Таким образом, этиология бактериемий, вызванных Enterococcus spp., за последние десятилетия претерпела изменения и является неоднородной в разных странах и у разных категорий больных. Частота детекции Enterococcus spp., выделенных из гемокультуры у больных с гематологическими заболеваниями составляет от 5% до 16% по данным разных авторов и наиболее высокая у реципиентов алло-ТГСК (38%). Основным возбудителем бактериемий среди Enterococcus spp. является Е. faecium, частота детекции которого увеличивается во всем мире и в первую очередь у больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии, у больных гемобластозами и у реципиентов алло-ТГСК. В отдельных работах в структуре бактериемий чаще детектируется Е. faecalis, однако, как правило, доля его не возрастает или имеется тенденция к снижению. Изменения в этиологии бактериемий включают не только увеличение частоты детекции Е. faecium, но и возрастание роли других Enterococcus spp. Следует отметить, что публикации по спектру и этиологии бактериемий, вызванных Enterococcus spp., у больных с гематологическими заболеваниями, представлены в основном в зарубежной литературе и крайне ограничены в России.

1.2 Чувствительность Enterococcus spp. к антимикробным препаратам

Наиболее значимой характеристикой энтерококков является чувствительность их к ограниченному числу противомикробных препаратов, особенно это проявляется у Е. faecium. Энтерококки природно устойчивы к широкому диапазону антибиотиков, включая цефалоспорины, сульфаниламиды и низкие концентрации аминогликозидов. Кроме ограниченного числа потенциально активных антибиотиков следует отметить формирование приобретенной резистентности у энтерококков и это также касается прежде всего Е. faecium. Также для Enterococcus spp. характерны межвидовые отличия в чувствительности к противомикробным препаратам.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фёдорова Анастасия Владимировна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Pinholt M. Incidence, clinical characteristics and 30-day mortality of enterococcal bacteraemia in Denmark 2006-2009: a population-based cohort study / Pinholt M., Ostergaard C., Arpi M., Bruun N.E., Sch0nheyder H.C., Gradel K.O., S0gaard M., Knudsen J.D.; Danish Collaborative Bacteraemia Network (DACOBAN). //Clinical Microbiology and Infection. - 2014. - Т. 20. - №. 2. - С. 145-151.

2. Souhail B. Antibiotic therapy for Enterococcus bacteraemia: warning for the antimicrobial stewardship team / Souhail B., Le Maréchal M., Manuello R., Chrétien R., Charlot P., Déroudilhes G., Della Guardia M., Blanc V., Fribourg A., Degand N., Roger P.M. //European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 2019. - Т. 38. - №. 11. - С. 2087-2095.

3. Клясова Г. А. Антимикробная терапия. В кн.: Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под редакцией Савченко В.Г. - Москва: Практика, - 2012. - С. 827-854.

4. Клясова Г. А. Антимикробная терапия. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под редакцией Савченко В.Г. - Москва: Практика, - 2018. - T. 2.

- C. 1067-1113.

5. Benamu E. Vancomycin-resistant enterococcus infection in the hematopoietic stem cell transplant recipient: an overview of epidemiology, management, and prevention / Benamu E., Deresinski S. //F1000Research. - 2018. - Т. 7.

6. Leclercq R. Plasmid-mediated resistance to vancomycin and teicoplanin in Enterococcus faecium / LeClercq R., Derlot E., Duval J., Courvalin P.//New England Journal of Medicine. - 1988. - Т. 319.

- №. 3. - С. 157-161.

7. Uttley A. H. Vancomycin-resistant enterococci / Uttley A. H., Collins C. H., Naidoo J., and George R. C.//Lancet. - 1988. - Т. 2. - С. 57-58.

8. Sahm D. F. In vitro susceptibility studies of vancomycin-resistant Enterococcusfaecalis / Sahm D.F., Kissinger J., Gilmore M.S., Murray P.R., Mulder R., Solliday J., Clarke B. //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 1989. - Т. 33. - №. 9. - С. 1588-1591.

9. Klyasova G. A. Detection of vanB2 in Enterococcus gallinarum in Moscow, Russia / Kliasova G., Sidorenko S., Speranskaja L., Fedorova A.V. //International Journal of Antimicrobial Agents. - 2004.

- Т. 24. - №. 2. - С. 79-79.

10. Fedorova A. V. First detection of vancomycin-resistant enterococci in Russia: genetic background / Fedorova A.V., Cherkashin E., Kliasova G., Tishkov V., Brilliantova A., Rezvan S. et al. //Clinical Microbiology and Infection, Supplement. - 2006. - Т. 12. - №. 4. - С. 1819-1819.

11. Pfaller M. A. Temporal and geographic variation in antimicrobial susceptibility and resistance patterns of enterococci: results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997-2016 / Pfaller

M.A., Cormican M., Flamm R.K., Mendes R.E., Jones R.N. //Open forum infectious diseases. - US: Oxford University Press, 2019. - T. 6. - №. Supplement_1. - C. S54-S62.

12. Deshpande L. M. Antimicrobial resistance and molecular epidemiology of vancomycin-resistant enterococci from North America and Europe: a report from the SENTRY antimicrobial surveillance program / Deshpande L.M., Fritsche T.R., Moet G.J., Biedenbach D.J., Jones R.N. //Diagnostic microbiology and infectious disease. - 2007. - T. 58. - №. 2. - C. 163-170.

13. Coombs G. W. Molecular epidemiology of enterococcal bacteremia in Australia / Coombs G.W., Pearson J.C., Daley D.A., Le T., Robinson O.J., Gottlieb T., Howden B.P., Johnson P.D., Bennett C.M., Stinear T.P., Turnidge J.D.; Australian Group on Antimicrobial Resistance //Journal of clinical microbiology. - 2014. - T. 52. - №. 3. - C. 897-905.

14. Pfaller M. A. Five-year summary of in vitro activity and resistance mechanisms of linezolid against clinically important Gram-positive cocci in the United States from the LEADER Surveillance Program (2011 to 2015) / Pfaller M.A., Mendes R.E., Streit J.M., Hogan P.A., Flamm R.K. //Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2017. - T. 61. - №. 7. - C. e00609-17.

15. Dowzicky M. J. Antimicrobial susceptibility of Gram-negative and Gram-positive bacteria collected from Eastern Europe: Results from the Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial (TEST), 20112016 / Dowzicky M.J., Chmelarova E. //Journal of global antimicrobial resistance. - 2019. - T. 17. -C. 44-52.

16. Werner G. Thirty years of VRE in Germany-"expect the unexpected": The view from the National Reference Centre for Staphylococci and Enterococci / Werner G., Neumann B., Weber R.E., Kresken M., Wendt C., Bender J.K. VRE study group. //Drug Resistance Updates. - 2020. - T. 53. -C.100732.

17. Clinical and Laboratory Standards Institute. 2020. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing, 30th ed CLSI supplement M100 Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.

18. DiazGranados C. A. Comparison of mortality associated with vancomycin-resistant and vancomycin-susceptible enterococcal bloodstream infections: a meta-analysis / DiazGranados C.A., Zimmer S.M., Klein M., Jernigan J.A: //Clinical infectious diseases. - 2005. - T. 41. - №. 3. - C. 327-333.

19. Bonten M. J., Willems R., Weinstein R. A. Vancomycin-resistant enterococci: why are they here, and where do they come from? / Bonten M.J., Willems R., Weinstein R.A://The Lancet infectious diseases. - 2001. - T. 1. - №. 5. - C. 314-325.

20. Mikulska M. Fourth European Conference on Infections in Leukemia Group (ECIL-4), a joint venture of EBMT, EORTC, ICHS, ELN and ESGICH/ESCMID. Aetiology and resistance in bacteraemias among adult and paediatric haematology and cancer patients / Mikulska M., Viscoli C., Orasch C., Livermore D.M., Averbuch D., Cordonnier C., Akova M. //J Infect. - 2013. - T. 68. - C. 321-331.

21. Cho S. Y. Impact of vancomycin resistance on mortality in neutropenic patients with enterococcal bloodstream infection: a retrospective study / Cho S.Y., Lee D.G., Choi S.M., Kwon J.C., Kim S.H., Choi J.K., Park S.H., Park Y.J., Choi J.H., Yoo J.H. //BMC infectious diseases. - 2013. - Т. 13. - №. 1. - С. 1-8.

22. Garcia-Vidal C. Risk factors for mortality in patients with acute leukemia and bloodstream infections in the era of multiresistance / Garcia-Vidal C., Cardozo-Espinola C., Puerta-Alcalde P., Marco F., Tellez A., Agüero D., Romero-Santana F., Díaz-Beyá M., Giné E., Morata L., Rodríguez-Núñez O., Martinez J.A., Mensa J., Esteve J., Soriano A. //PloS one. - 2018. - Т. 13. - №. 6. - С. e0199531.

23. Bonazzetti C. Unexpectedly high frequency of enterococcal bloodstream infections in coronavirus disease 2019 patients admitted to an Italian ICU: an observational study / Bonazzetti C., Morena V., Giacomelli A., Oreni L., Casalini G., Galimberti L.R., Bolis M., Rimoldi M., Ballone E., Colombo R., Ridolfo A.L., Antinori S. //Critical care medicine. - 2021. - Т. 49. - №. 1. - С. e31.

24. Giacobbe D. R. Bloodstream infections in critically ill patients with COVID-19 / Giacobbe D.R., Battaglini D., Ball L., Brunetti I., Bruzzone B., Codda G., Crea F., De Maria A., Dentone C., Di Biagio A., Icardi G., Magnasco L., Marchese A., Mikulska M., Orsi A., Patroniti N., Robba C., Signori A., Taramasso L., Vena A., Pelosi P., Bassetti M. //European journal of clinical investigation. - 2020. -Т. 50. - №. 10. - С. e13319.

25. Клясова Г. А. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследования) / Клясова Г.А., Сперанская Л.Л., Миронова А.В., Масчан М.А., Байдильдина Д.Д., Верещагина С.А., Капорская Т.С., Юрицина Г.Ю., Поспелова Т.И., Крайнова Л.Е., Маркина О.А., Трушина Е.Е., Бриллиантова А.Н., Фролова И.Н. //Гематология и трансфузиология. - 2007. - Т. 52. - №.

1. - С. 11-18.

26. Багирова Н. С. Таксономическая структура и резистентность к антибиотикам возбудителей инфекций кровотока у онкогематологических больных / Н. С. Багирова // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2015. - Т. 8. - №

2. - С. 191-200.

27. Чеботкевич В. Н. Клинико-микробиологическая характеристика инфекций кровотока у онкогематологических больных / Чеботкевич В.Н., Бессмельцев С.С., Киселева Е.Е., Стижак Н.П., Кайтанджан Е.И., Бурылев В.В. //Онкогематология. - 2016. - №. 3. - С. 58-67.

28. AMRmap (2021). Available online at: https://amrmap.net/ (accessed August 16, 2021).

29. Бонда Н. А. Этиологическая структура инфекций кровотока / Н. А. Бонда, Л. В. Лагун, Д. В. Тапальский // Проблемы здоровья и экологии. - 2018. - № 4(58). - С. 15-20.

30. Torres C. Antimicrobial resistance in Enterococcus spp. of animal origin / Torres C., Alonso C.A., Ruiz-Ripa L., Leon-Sampedro R., del Campo R., Coque T.M. //Microbiology spectrum. - 2018. - T. 6. - №. 4. - C. 6.4. 24.

31. Huycke M. M. Multiple-drug resistant enterococci: the nature of the problem and an agenda for the future / Huycke M.M., Sahm D.F., Gilmore M.S. //Emerging infectious diseases. - 1998. - T. 4. - №. 2. - C. 239.

32. De Kraker M. E. The changing epidemiology of bacteraemias in Europe: trends from the European Antimicrobial Resistance Surveillance System / de Kraker M.E., Jarlier V., Monen J.C., Heuer O.E., van de Sande N., Grundmann H. //Clinical Microbiology and Infection. - 2013. - T. 19. - №. 9. - C. 860-868.

33. Zhou X. Enterococcus faecium: from microbiological insights to practical recommendations for infection control and diagnostics / Zhou X., Willems R.J.L., Friedrich A.W., Rossen J.W.A., Bathoorn E. //Antimicrobial Resistance & Infection Control. - 2020. - T. 9. - №. 1. - C. 1-13.

34. Mendes R. E. Longitudinal (2001-14) analysis of enterococci and VRE causing invasive infections in European and US hospitals, including a contemporary (2010-13) analysis of oritavancin in vitro potency / Mendes R. E., Castanheira M., Farrell D. J., Flamm R. K., Sader H. S., Jones R. N. //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2016. - T. 71. - №. 12. - C. 3453-3458.

35. Coombs G. W. Australian Group on Antimicrobial Resistance. Australian Group on Antimicrobial Resistance (AGAR) Australian Staphylococcus aureus Sepsis Outcome Programme (ASSOP) Annual Report 2019. / Coombs G.W., Daley D.A., Mowlaboccus S., Lee Y.T., Pang S. // Commun Dis Intell (2018). - 2020. - T. 44.

36. Piezzi V. Increasing proportion of vancomycin resistance among enterococcal bacteraemias in Switzerland: A 6-year nation-wide surveillance, 2013 to 2018 / Piezzi V., Gasser M., Atkinson A., Kronenberg A., Vuichard-Gysin D., Harbarth S., Marschall J., Buetti N, on behalf of the Swiss Centre for Antibiotic Resistance (ANRESIS), on behalf of the National Centre for Infection Control (Swissnoso). //Eurosurveillance. - 2020. - T. 25. - №. 35. - C. 1900575.

37. Weisser M. Additive effect of Enterococcus faecium on Enterococcal bloodstream infections: a 14-year study in a Swiss tertiary hospital / Weisser M., Capaul S., Dangel M., Elzi L., Kuenzli E., Frei R., Widmer A. //Infection Control & Hospital Epidemiology. - 2013. - T. 34. - №. 10. - C. 1109-1112.

38. Marin M. Bloodstream infections in patients with solid tumors: epidemiology, antibiotic therapy, and outcomes in 528 episodes in a single cancer center / Marin M., Gudiol C., Ardnauy C., Garcia-Vidal C., Calvo M., Arnan M., Carratala J. //Medicine. - 2014. - T. 93. - №. 3.

39. Gudiol C. Increase in bloodstream infection due to vancomycin-susceptible Enterococcus faecium in cancer patients: risk factors, molecular epidemiology and outcomes / Gudiol C., Ayats J., Camoez M.,

Domínguez M. Á., García-Vidal C., Bodro M., Ardanuy C., Obed M., Arnan M., Antonio M., Carratalá J. //PLoS One. - 2013. - Т. 8. - №. 9. - С. e74734.

40. Marin M. Bloodstream infections in neutropenic patients with cancer: differences between patients with haematological malignancies and solid tumours / Marin M., Gudiol C., Ardnauy C., García-Vidal C., Calvo M., Arnan M., Carratalá J. //Journal of Infection. - 2014. - Т. 69. - №. 5. - С. 417-423.

41. Awadh H. Management of enterococcal central line-associated bloodstream infections in patients with cancer / Awadh H., Chaftari A. M., Khalil M., Fares J., Jiang Y., Deeba R., Ali S., Hachem R., Raad I.I. //BMC Infectious Diseases. - 2021. - Т. 21. - №. 1. - С. 1-7.

42. Mikulska M. Blood stream infections in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients: reemergence of Gram-negative rods and increasing antibiotic resistance / Mikulska M., Del Bono V., Raiola A.M., Bruno B., Gualandi F., Occhini D., di Grazia C., Frassoni F., Bacigalupo A., Viscoli C. //Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2009. - Т. 15. - №. 1. - С. 47-53.

43. Tan C. K. Bacteremia caused by non-faecalis and non-faecium enterococcus species at a Medical center in Taiwan, 2000 to 2008 / Tan C.K, Lai C.C., Wang J.Y., Lin S.H., Liao C.H., Huang Y.T., Wang C.Y., Lin H.I., Hsueh P R. //Journal of Infection. - 2010. - Т. 61. - №. 1. - С. 34-43.

44. Sievert D. M. Antimicrobial-resistant pathogens associated with healthcare-associated infections summary of data reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2009-2010 / Sievert D.M., Ricks P., Edwards J.R., Schneider A., Patel J., Srinivasan A., Kallen A., Limbago B., Fridkin S.; National Healthcare Safety Network (NHSN) Team and Participating NHSN Facilities //Infection Control & Hospital Epidemiology. - 2013. - Т. 34. - №. 1. - С. 1-14.

45. Weiner L. M. Antimicrobial-resistant pathogens associated with healthcare-associated infections: summary of data reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2011-2014 / Weiner L.M., Webb A.K., Limbago B., Dudeck M.A., Patel J., Kallen A.J., Edwards J.R., Sievert D.M. // Infection Control and Hospital Epidemiology. - 2016. - Т. 37. - №. 11. - С. 1288-1301.

46. Suzuki H. A 10-year profile of enterococcal bloodstream infections at a tertiary-care hospital in Japan / Suzuki H. Hase R. Otsuka Y. Hosokawa N.A.//Journal of Infection and Chemotherapy. - 2017. - Т. 23. - №. 6. - С. 390-393.

47. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance in the EU/EEA (EARS-Net) - annual epidemiological report 2019 //ECDC, Stockholm. - 2020.

48. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Nosocomial enterococci resistant to vancomycin--United States, 1989-1993 //MMWR. Morbidity and mortality weekly report. - 1993. - Т. 42. - №. 30. - С. 597-599.

49. Brilliantova A. N. Spread of vancomycin-resistant Enterococcus faecium in two haematological centres in Russia / Brilliantova AN, Kliasova GA, Mironova AV, Tishkov VI, Novichkova GA, Bobrynina VO, Sidorenko SV. //International journal of antimicrobial agents. - 2010. - Т. 35. - №. 2.

- С. 177-181.

50. Bagirova N. S. Enterococcal bacteraemia in patients with haematological malignancies / Bagirova N.S., Dmitrieva N. V. //Clin Microbiol Infect. - 2006. - Т. 12. - №. S4. - С. 8.

51. Любимова А. В. Ванкомицин-резистентные энтерококки в отделениях реанимации новорожденных / Любимова А.В., Зуева Л.П., Колоджиева В.В., Гончаров А.Е.//Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2011. - №. 4 (59). - С. 27-30.

52. Агинова В. В. Рациональные подходы к терапии нозокомиальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, у онкологических больных / Агинова В.В., Дмитриева Н.В., Григорьевская З.В., Петухова И.Н., Багирова Н.С., Терещенко И.В., Ключникова И.А //Сибирский онкологический журнал. - 2017. - Т. 16. - №. 5. - С. 12-17.

53. Ветохина А. В. К проблеме антибиотикорезистентности E. faecium-возбудителей сепсиса у онкогематологических больных / Ветохина А.В., Фадеева Т.В., Сараева Н.О., Капорская Т.С., Ребрикова А.Н., Киселев А.В., Романова Е.В., Лыскова В.А., Корякина Л.Б //Гематология и трансфузиология. - 2016. - Т. 61. - №. 1. - С. 34-34.

54. Гусаров В. Г. Изменение этиологической структуры и клинических исходов бактериемий у хирургических больных как результат мониторинга и управления антибиотикорезистентностью в многопрофильном стационаре / Гусаров В.Г., Карпов О.Э., Дементиенко М.В., Нестерова Е.Е., Лашенкова Н.Н., Замятин М.Н. //Медицинский вестник юга России. - 2017. - №. 1. - С. 51-59.

55. Любимова В. Эпидемиологические особенности бактериальных инфекций в отделении трансплантации костного мозга / Любимова А.В., Ряховских С.А., Шаляпина Н.А., Бродина Т.В., Аверьянова М.Ю., Асланов Б.И., Нечаев В.В. //Инфекция и иммунитет. - 2017. - Т. 7. -№. 4. - С. 350-358.

56. Eshaghi A. Characterization of an Enterococcus gallinarum isolate carrying a dual vanA and vanB cassette / Eshaghi A., Shahinas D., Li A., Kariyawasam R., Banh P., Desjardins M., Melano R.G., Patel S.N.//Journal of clinical microbiology. - 2015. - Т. 53. - №. 7. - С. 2225-2229.

57. Merquior V. L. C. Bacteraemia associated with a vancomycin-resistant Enterococcus gallinarum strain harbouring both the vanA and vanCl genes / Merquior V.L., Gon9alves Neves F.P., Ribeiro R.L., Duarte R.S., de Andrade Marques E, Teixeira L.M //Journal of medical microbiology. - 2008. - Т. 57.

- №. 2. - С. 244-245.

58. Zeng D. Approved glycopeptide antibacterial drugs: mechanism of action and resistance / Zeng D., Debabov D., Hartsell T.L., Cano R.J., Adams S., Schuyler J.A., McMillan R., Pace J.L. //Cold Spring Harbor perspectives in medicine. - 2016. - Т. 6. - №. 12. - С. a026989.

59. Mendes R. E. Surveillance for linezolid resistance via the Zyvox® Annual Appraisal of Potency and Spectrum (ZAAPS) programme (2014): evolving resistance mechanisms with stable susceptibility rates / Mendes R.E., Hogan P.A., Jones R.N., Sader H.S., Flamm R.K. //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2016. - Т. 71. - №. 7. - С. 1860-1865.

60. Morrissey I. In vitro activity of eravacycline against Gram-positive bacteria isolated in clinical laboratories worldwide from 2013 to 2017 / Morrissey I., Hawser S., Lob S.H., Karlowsky J.A., Bassetti M., Corey G.R., Olesky M., Newman J., Fyfe C. //Antimicrobial agents and chemotherapy. -2020. - Т. 64. - №. 3. - С. e01715-19.

61. Deshpande L. M. Evolving oxazolidinone resistance mechanisms in a worldwide collection of enterococcal clinical isolates: results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program / Deshpande L.M., Castanheira M., Flamm R.K., Mendes R.E.//Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2018. - Т. 73. - №. 9. - С. 2314-2322.

62. Malisova L. Spread of linezolid-resistant Enterococcus spp. in human clinical isolates in the Czech Republic / Malisova L., Jakubu V., Pomorska K., Musilek M., Zemlickova H.//Antibiotics. - 2021. -Т. 10. - №. 2. - С. 219.

63. Pogue J. M. Determination of risk factors associated with isolation of linezolid-resistant strains of vancomycin-resistant Enterococcus / Pogue J.M., Paterson D.L., Pasculle A.W., Potoski B.A. //Infection Control & Hospital Epidemiology. - 2007. - Т. 28. - №. 12. - С. 1382-1388.

64. Klare I. Increased frequency of linezolid resistance among clinical Enterococcusfaecium isolates from German hospital patients / Klare I., Fleige C., Geringer U., Thurmer A., Bender J., Mutters N.T., Mischnik A., Werner G.//Journal of global antimicrobial resistance. - 2015. - Т. 3. - №. 2. - С. 128131.

65. Дехнич А.В., Данилов А.И. Даптомицин: обзор фармакологических, клинических и микробиологических параметров // Клиническая фармакология и антимикробная химиотерапия. - 2010. - Т. 12. - № 4. - С. 295-313.

66. Mishra N. N. Daptomycin resistance in enterococci is associated with distinct alterations of cell membrane phospholipid content / Mishra N.N., Bayer A.S., Tran T.T., Shamoo Y., Mileykovskaya E., Dowhan W., Guan Z., Arias C.A. //PLoS One. - 2012. - Т. 7. - №. 8. - С. e43958.

67. Arias C. A. Genetic basis for in vivo daptomycin resistance in enterococci / Arias C.A., Panesso D., McGrath D M., Qin X., Mojica M.F., Miller C., Diaz L., Tran T.T., Rincon S., Barbu E.M., Reyes J., Roh J.H., Lobos E., Sodergren E, Pasqualini R, Arap W, Quinn JP, Shamoo Y, Murray BE, Weinstock GM. //New England Journal of Medicine. - 2011. - Т. 365. - №. 10. - С. 892-900.

68. Bender J. K. Update on prevalence and mechanisms of resistance to linezolid, tigecycline and daptomycin in enterococci in Europe: towards a common nomenclature / Bender J.K., Cattoir V., Hegstad K., Sadowy E., Coque T.M., Westh H., Hammerum A.M., Schaffer K., Burns K., Murchan S., Novais C., Freitas A.R., Peixe .L, Del Grosso M., Pantosti A., Werner G. //Drug Resistance Updates. - 2018. - T. 40. - C. 25-39.

69. Davlieva M. Two mutations commonly associated with daptomycin resistance in Enterococcus faecium LiaST120A and LiaRW73C appear to function epistatically in LiaFSR signaling / Davlieva M., Wu C., Zhou Y., Arias C.A., Shamoo Y. //Biochemistry. - 2018. - T. 57. - №. 49. - C. 6797-6805.

70. Shukla B. S. Influence of minimum inhibitory concentration in clinical outcomes of Enterococcus faecium bacteremia treated with daptomycin: is it time to change the breakpoint? / Shukla B.S., Shelburne S., Reyes K., Kamboj M., Lewis J.D., Rincon S.L., Reyes J., Carvajal L.P., Panesso D., Sifri CD., Zervos M.J., Pamer E.G., Tran T.T., Adachi J., Munita J.M., Hasbun R., Arias C.A. //Clinical Infectious Diseases. - 2016. - T. 62. - №. 12. - C. 1514-1520.

71. Campeau S. A. Variability of daptomycin MIC values for Enterococcus faecium when measured by reference broth microdilution and gradient diffusion tests / Campeau S.A., Schuetz A.N., Kohner P., Arias C.A., Hemarajata P., Bard J.D., Humphries R.M.//Antimicrobial agents and chemotherapy. -2018. - T. 62. - №. 9. - C. e00745-18.

72. Chong P. P. Vancomycin-resistant enterococcal bloodstream infections in hematopoietic stem cell transplant recipients and patients with hematologic malignancies: impact of daptomycin MICs of 3 to 4 mg/L / Chong P.P., van Duin D., Bangdiwala A., Ivanova A., Miller W.C., Weber D.J., Gilligan P.H., Shea T.C.//Clinical Therapeutics. - 2016. - T. 38. - №. 11. - C. 2468-2476.

73. Satlin M. J. Development of daptomycin susceptibility breakpoints for Enterococcus faecium and revision of the breakpoints for other enterococcal species by the clinical and laboratory standards institute / Satlin M.J., Nicolau D.P., Humphries R.M., Kuti J.L., Campeau S.A., Lewis Ii J.S., Weinstein M.P., Jorgensen J.H. //Clinical Infectious Diseases. - 2020. - T. 70. - №. 6. - C. 12401246.

74. Moise P. A. Clinical outcomes of daptomycin for vancomycin-resistant Enterococcus bacteremia / Moise P.A., Sakoulas G., McKinnell J.A., Lamp K.C., DePestel D.D., Yoon M.J., Reyes K., Zervos M.J. //Clinical Therapeutics. - 2015. - T. 37. - №. 7. - C. 1443-1453. e2.

75. Chuang Y. C. Effect of daptomycin dose on the outcome of vancomycin-resistant, daptomycin-susceptible Enterococcus faecium bacteremia / Chuang Y.C., Lin H.Y., Chen P.Y., Lin C.Y., Wang J.T., Chen Y.C., Chang S C. //Clinical Infectious Diseases. - 2017. - T. 64. - №. 8. - C. 10261034.

76. Britt N. S. Comparative effectiveness and safety of standard-, medium-, and high-dose daptomycin strategies for the treatment of vancomycin-resistant enterococcal bacteremia among Veterans Affairs patients / Britt N.S., Potter E.M., Patel N., Steed M.E.//Clinical Infectious Diseases. - 2017. - T. 64.

- №. 5. - C. 605-613.

77. Sader H. S. Daptomycin activity tested against 164 457 bacterial isolates from hospitalised patients: summary of 8 years of a Worldwide Surveillance Programme (2005-2012) / Sader H.S., Farrell D.J., Flamm R.K., Jones R.N. //International journal of antimicrobial agents. - 2014. - T. 43. - №. 5. - C. 465-469.

78. Casapao A. M. Multicenter study of high-dose daptomycin for treatment of enterococcal infections / Casapao A.M., Kullar R., Davis S.L., Levine D.P., Zhao J.J., Potoski B.A., Goff D.A., Crank C.W., Segreti J., Sakoulas G., Cosgrove S.E., Rybak M.J. //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2013.

- T. 57. - №. 9. - C. 4190-4196.

79. Kamboj M. Emergence of daptomycin-resistant VRE: experience of a single institution / Kamboj M., Cohen., Gilhuley K., Babady N.E., Seo S.K., Sepkowitz K.A. //Infection Control & Hospital Epidemiology. - 2011. - T. 32. - №. 4. - C. 391-394.

80. Patel R. Vancomycin-resistant enterococcal bacteremia pharmacotherapy / Patel R., Gallagher J. C. //Annals of Pharmacotherapy. - 2015. - T. 49. - №. 1. - C. 69-85. Patel R, Gallagher J.C. Vancomycin-resistant enterococcal bacteremia pharmacotherapy. Ann Pharmacother. 2015;49(1):69-85.

81. Pericás J. M. Early in vitro development of daptomycin non-susceptibility in high-level aminoglycoside-resistant Enterococcus faecalis predicts the efficacy of the combination of high-dose daptomycin plus ampicillin in an in vivo model of experimental endocarditis / Pericás J.M, García-de-la-Mária C., Brunet M., Armero Y., García-González J., Casals G., Almela M., Quintana E., Falces C., Ninot S., Fuster D., Llopis J., Marco F., Moreno A., Miró J.M.; Hospital Clinic Endocarditis Study Group. //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2017. - T. 72. - №. 6. - C. 1714-1722.

82. Decousser J. W. The tigecycline evaluation and surveillance trial; assessment of the activity of tigecycline and other selected antibiotics against gram-positive and gram-negative pathogens from France collected between 2004 and 2016 / Decousser J.W., Woerther P.L., Soussy C.J., Fines-Guyon M., Dowzicky M.J. //Antimicrobial Resistance & Infection Control. - 2018. - T. 7. - №. 1. - C. 1-13.

83. Hoban D. J. Global in vitro activity of tigecycline and comparator agents: Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial 2004-2013 / Hoban D.J., Reinert R.R., Bouchillon S.K., Dowzicky M.J. //Annals of clinical microbiology and antimicrobials. - 2015. - T. 14. - №. 1. - C. 1-16.

84. Fiedler S. Tigecycline resistance in clinical isolates of Enterococcus faecium is mediated by an upregulation of plasmid-encoded tetracycline determinants tet (L) and tet (M) / Fiedler S., Bender J.K., Klare I., Halbedel S., Grohmann E., Szewzyk U., Werner G.//Journal of Antimicrobial Chemotherapy.

- 2016. - T. 71. - №. 4. - C. 871-881.

85. Barber K. E. Therapeutic options for vancomycin-resistant enterococcal bacteremia / Barber K.E., King S.T., Stover K.R., Pogue J.M. //Expert Review of Anti-infective Therapy. - 2015. - Т. 13. - №. 3. - С. 363-377.

86. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance Atlas of Infectious Diseases Stockholm: ECDC; 2017. Available from: https://ecdc.europa.eu/en/ surveillance-atlas-infectious-diseases. Accessed: 21.06.2018.

87. Kim D. Prospective observational study of the clinical prognoses of patients with bloodstream infections caused by ampicillin-susceptible but penicillin-resistant Enterococcus faecalis / Kim D., Lee H., Yoon E.J., Hong J.S., Shin J.H., Uh Y., Shin K.S., Shin J.H., Kim Y.A., Park Y.S., Jeong S.H. //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2019. - Т. 63. - №. 7. - С. e00291-19.

88. Jones R. N. Nosocomial enterococcal blood stream infections in the SCOPE Program: antimicrobial resistance, species occurrence, molecular testing results, and laboratory testing accuracy / Jones R.N., Marshall S.A., Pfaller M.A., Wilke W.W., Hollis R.J., Erwin M.E., Edmond M.B., Wenzel R.P. //Diagnostic microbiology and infectious disease. - 1997. - Т. 29. - №. 2. - С. 95-102.

89. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARSNet). Stockholm: ECDC; 2016.

90. Сидоренко С.В. Результаты многоцентрового исследования антибиотикочувствительности энтерококков / Сидоренко С.В., Резван С.П., Грудинина С.А., Кротова Л.А., Стерхова Г.В. // Антибиотики и химиотерапия. - 1998. - Т. 9. - С. 9-17.

91. Miller W. R. Mechanisms of antibiotic resistance in enterococci / Miller W.R., Munita J.M., Arias C.A. //Expert review of anti-infective therapy. - 2014. - Т. 12. - №. 10. - С. 1221-1236.

92. Ahmed M. O. Vancomycin-resistant enterococci: a review of antimicrobial resistance mechanisms and perspectives of human and animal health / Ahmed M.O., Baptiste K.E. //Microbial Drug Resistance. - 2018. - Т. 24. - №. 5. - С. 590-606.

93. Patel R. DNA sequence variation within vanA, vanB, vanC-1, and vanC-2/3 genes of clinical Enterococcus isolates / Patel R., Uhl J.R., Kohner P., Hopkins M.K., Steckelberg J.M., Kline B., Cockerill F.R. 3rd. //Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1998. - Т. 42. - №. 1. - С. 202-205.

94. Boyd D. A. Molecular characterization of Enterococcus faecalis N06-0364 with low-level vancomycin resistance harboring a novel D-Ala-D-Ser gene cluster, vanL / Boyd D.A.,Willey B.M., Fawcett D., Gillani N., Mulvey M.R.//Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2008. - Т. 52. - №. 7. - С. 26672672.

95. Courvalin P. Vancomycin resistance in gram-positive cocci //Clinical infectious diseases. - 2006. - Т. 42. - №. Supplement_1. - С. S25-S34.

96. Cattoir V. Twenty-five years of shared life with vancomycin-resistant enterococci: is it time to divorce? / Cattoir V., Leclercq R. //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2013. - Т. 68. - №. 4.

- С. 731-742.

97. Dahl K. H. Genetic linkage of the vanB2 gene cluster to Tn5382 in vancomycin-resistant enterococci and characterization of two novel insertion sequencesGenBank and GenPept accession numbers are given in Table 3T3 / Dahl K.H., Lundblad E.W., R0kenes T.P., Olsvik 0., Sundsfjord A. //Microbiology. - 2000. - Т. 146. - №. 6. - С. 1469-1479.

98. Sivertsen A. A multicentre hospital outbreak in Sweden caused by introduction of a vanB2 transposon into a stably maintained pRUM-plasmid in an Enterococcus faecium ST192 clone / Sivertsen A., Billström H., Melefors Ö., Liljequist B.O., Wisell K.T., Ullberg M., Özenci V., Sundsfjord A., Hegstad K. //PLoS One. - 2014. - Т. 9. - №. 8. - С. e103274.

99. Klare I. Enterococcus faecium strains with vanA-mediated high-level glycopeptide resistance isolated from animal foodstuffs and fecal samples of humans in the community / Klare I., Heier H., Claus H., Böhme G., Marin S., Seltmann G., Hakenbeck R., Antanassova V., Witte W. //Microbial Drug Resistance. - 1995. - Т. 1. - №. 3. - С. 265-272.

100. Zimmermann U.P. Occurrence and significance of Enterococcus faecium resistant to vancomycin / Zimmermann U.P., Klare I., Witte W., Höffler D. //Antiinfective Drugs and Chemotherapy. - 1998.

- Т. 16. - С. 147-149.

101. Klare I. Decreased incidence of VanA-type vancomycin-resistant enterococci isolated from poultry meat and from fecal samples of humans in the community after discontinuation of avoparcin usage in animal husbandry / Klare I., Badstübner D., Konstabel C., Böhme G., Claus H., Witte W. //Microbial drug resistance. - 1999. - Т. 5. - №. 1. - С. 45-52.

102. Bager F. Avoparcin used as a growth promoter is associated with the occurrence of vancomycin-resistant Enterococcus faecium on Danish poultry and pig farms / Bager F., Madsen M., Christensen J., Aarestrup F.M. //Preventive veterinary medicine. - 1997. - Т. 31. - №. 1-2. - С. 95-112.

103. Van den Bogaard A. E. The effect of banning avoparcin on VRE carriage in The Netherlands / van den Bogaard A.E., Bruinsma N., Stobberingh E.E. //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2000.

- Т. 46. - №. 1. - С. 146-148.

104. Rice L. B. Emergence of vancomycin-resistant enterococci //Emerging infectious diseases. - 2001. -Т. 7. - №. 2. - С. 183.

105. Cho S. Y. Resistance mechanisms and clinical characteristics of linezolid-resistant Enterococcus faecium isolates: a single-centre study in South Korea / Cho S.Y., Kim H.M., Chung D.R., Kim S.H., Huh H.J., Kang C.I., Peck K.R., Lee N.Y., Song J.H. //Journal of Global Antimicrobial Resistance. -2018. - Т. 12. - С. 44-47.

106. Ryan L. Epidemiology and molecular typing of VRE bloodstream isolates in an Irish tertiary care hospital / Ryan L., O'Mahony E., Wrenn C., FitzGerald S., Fox U., Boyle B., Schaffer K., Werner G., Klare I. //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2015. - T. 70. - №. 10. - C. 2718-2724.

107. Watanabe S. Genetic diversity of the low-level vancomycin resistance gene vanC-2/vanC-3 and identification of a novel vanC subtype (vanC-4) in Enterococcus casseliflavus / Watanabe S., Kobayashi N., Quiñones D., Hayakawa S., Nagashima S., Uehara N., Watanabe N. //Microbial Drug Resistance. - 2009. - T. 15. - №. 1. - C. 1-9.

108. Depardieu F. VanD-type vancomycin-resistant Enterococcus faecium and Enterococcus faecalis / Depardieu F, Kolbert M, Pruul H, Bell J, Courvalin P. //Antimicrobial agents and chemotherapy. -2004. - T. 48. - №. 10. - C. 3892-3904.

109. Top J. Identification of a novel genomic island associated with vanD-type vancomycin resistance in six Dutch vancomycin-resistant Enterococcus faecium isolates / Top J., Sinnige J.C., Brouwer E.C., Werner G., Corander J., Severin J.A., Jansen R., Bathoorn E., Bonten M.J.M., Rossen J.W.A., Willems R.J.L.//Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2018. - T. 62. - №. 3. - C. e01793-17.

110. Lebreton F. D-Ala-d-Ser VanN-type transferable vancomycin resistance in Enterococcus faecium / Lebreton F, Depardieu F, Bourdon N, Fines-Guyon M, Berger P, Camiade S, Leclercq R, Courvalin P, Cattoir V. //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2011. - T. 55. - №. 10. - C. 4606-4612.

111. Diaz L. Transferable plasmid-mediated resistance to linezolid due to cfr in a human clinical isolate of Enterococcus faecalis / Diaz L., Kiratisin P., Mendes R.E., Panesso D., Singh K.V., Arias C.A. //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2012. - T. 56. - №. 7. - C. 3917-3922.

112. Munita J. M. Evolving resistance among Gram-positive pathogens / Munita J.M., Bayer A.S., Arias C.A.//Clinical Infectious Diseases. - 2015. - T. 61. - №. suppl_2. - C. S48-S57.

113. Bi R. The emerging problem of linezolid-resistant enterococci / Bi R., Qin T., Fan W., Ma P., Gu B. //Journal of global antimicrobial resistance. - 2018. - T. 13. - C. 11-19.

114. Chen H. Linezolid-resistant clinical isolates of enterococci and Staphylococcus cohnii from a multicentre study in China: molecular epidemiology and resistance mechanisms / Chen H., Wu W., Ni M., Liu Y., Zhang J., Xia F., He W., Wang Q., Wang Z., Cao B., Wang H. //International journal of antimicrobial agents. - 2013. - T. 42. - №. 4. - C. 317-321.

115. Deshpande L. M. Detection of a new cfr-like gene, cfr (B), in Enterococcus faecium isolates recovered from human specimens in the United States as part of the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program / Deshpande L.M., Ashcraft D.S., Kahn H.P., Pankey G., Jones R.N., Farrell D.J., Mendes R E. //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2015. - T. 59. - №. 10. - C. 6256-6261.

116. Schwarz S. Identification of a plasmid-borne chloramphenicol-florfenicol resistance gene in Staphylococcus sciuri / Schwarz S., Werckenthin C., Kehrenberg C. //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2000. - T. 44. - №. 9. - C. 2530-2533.

117. Liu Y. First report of the multidrug resistance gene cfr in Enterococcus faecalis of animal origin / Liu Y., Wang Y., Wu C., Shen Z., Schwarz S., Du X.D., Dai L., Zhang W., Zhang Q., Shen J. //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2012. - Т. 56. - №. 3. - С. 1650-1654.

118. Long K. S. The Cfr rRNA methyltransferase confers resistance to phenicols, lincosamides, oxazolidinones, pleuromutilins, and streptogramin A antibiotics / Long K.S., Poehlsgaard J., Kehrenberg C., Schwarz S., Vester B.//Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2006. - Т. 50. - №. 7. - С. 2500-2505.

119. Guerin F. Molecular and functional analysis of the novel cfr (D) linezolid resistance gene identified in Enterococcus faecium / Guerin F., Sassi M., Dejoies L., Zouari A., Schutz S., Potrel S., Auzou M., Collet A., Lecointe D., Auger G., Cattoir V. //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2020. - Т. 75. - №. 7. - С. 1699-1703.

120. Wang Y. A novel gene, optrA, that confers transferable resistance to oxazolidinones and phenicols and its presence in Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium of human and animal origin / Wang Y., Lv Y., Cai J., Schwarz S., Cui L., Hu Z., Zhang R., Li J., Zhao Q., He T., Wang D., Wang Z., Shen Y., Li Y., Fefiler A.T., Wu C., Yu H., Deng X., Xia X., Shen J.//Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2015. - Т. 70. - №. 8. - С. 2182-2190.

121. Almeida L. M. Coexistence of the oxazolidinone resistance-associated genes cfr and optrA in Enterococcus faecalis from a healthy piglet in Brazil / Almeida L.M., Gaca A., Bispo P.M., Lebreton F., Saavedra J.T., Silva R.A., Basilio-Junior I.D., Zorzi F.M., Filsner P.H., Moreno A.M., Gilmore M.S. //Frontiers in public health. - 2020. - С. 518.

122. Antonelli A. Characterization ofpoxtA, a novel phenicol-oxazolidinone-tetracycline resistance gene from an MRSA of clinical origin / Antonelli A., D'Andrea M.M., Brenciani A., Galeotti C.L., Morroni G., Pollini S., Varaldo P.E., Rossolini G.M. //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2018. - Т. 73. - №. 7. - С. 1763-1769.

123. He T. Genetic environment of the transferable oxazolidinone/phenicol resistance gene optrA in Enterococcus faecalis isolates of human and animal origin / He T., Shen Y., Schwarz S., Cai J., Lv Y., Li J., FeBler A.T., Zhang R., Wu C., Shen J., Wang Y. //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. -2016. - Т. 71. - №. 6. - С. 1466-1473.

124. Hua R. Whole transcriptome analysis reveals potential novel mechanisms of low-level linezolid resistance in Enterococcus faecalis / Hua R., Xia Y., Wu W., Yan J., Yang M.//Gene. - 2018. - Т. 647. - С. 143-149.

125. Сидоренко С. В. Инфекционный процесс как «диалог» между хозяином и паразитом //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2001. - Т. 3. - №. 4. - С. 301315.

126. Shankar N., Baghdayan A. S., Gilmore M. S. Modulation of virulence within a pathogenicity island in vancomycin-resistant Enterococcus faecalis / Shankar N., Baghdayan A.S., Gilmore M.S. //Nature. -2002. - Т. 417. - №. 6890. - С. 746-750.

127. Laverde Gomez J. A. Intra-and interspecies genomic transfer of the Enterococcus faecalis pathogenicity island / Laverde Gomez J.A., Hendrickx A.P.A, Willems R.J., Top J., Sava I., Huebner J., Witte W., Werner G. //PLoS One. - 2011. - Т. 6. - №. 4. - С. e16720.

128. Mohamed J. A. Biofilm formation by enterococci / Mohamed J. A., Huang D. B. //Journal of medical microbiology. - 2007. - Т. 56. - №. 12. - С. 1581-1588.

129. Shankar V. Infection-derived Enterococcus faecalis strains are enriched in esp, a gene encoding a novel surface protein / Shankar V., Baghdayan A. S., Huycke M. M., Lindahl G., Gilmore M. S. //Infection and immunity. - 1999. - Т. 67. - №. 1. - С. 193-200.

130. Willems R. J. Variant esp gene as a marker of a distinct genetic lineage of vancomycin-resistant Enterococcus faecium spreading in hospitals / Willems R.J., Homan W., Top J., Santen-Verhenvel M., Tribe D., Manzioros X., Gaillard C. //The Lancet. - 2001. - Т. 357. - №. 9259. - С. 853-855.

131. Cho S. Y. Comparison of Enterococcus faecium bacteremic isolates from hematologic and non-hematologic patients: differences in antimicrobial resistance and molecular characteristics / Cho S.Y., Park Y.J., Cho H., Park D.J., Yu J.K., Oak H.C., Lee D.G. //Annals of laboratory medicine. - 2018. -Т. 38. - №. 3. - С. 226-234.

132. Comerlato C. B. Presence of virulence factors in Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium susceptible and resistant to vancomycin / Comerlato C.B., Resende M.C., Caieräo J., d'Azevedo P.A. //Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. - 2013. - Т. 108. - С. 590-595.

133. Billström H. Virulence and antimicrobial resistance in clinical Enterococcus faecium / Billström H., Lund B., Sullivan A., Nord C.E. //International journal of antimicrobial agents. - 2008. - Т. 32. -№. 5. - С. 374-377.

134. Golob M. Antimicrobial resistance and virulence genes in Enterococcus faecium and Enterococcus faecalis from humans and retail red meat / Golob M., Pate M., Kusar D., Dermota U., Avbersek J., Papic B., Zdovc I. //BioMed research international. - 2019. - Т. 2019.

135. Strateva T. Incidence of virulence determinants in clinical Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium isolates collected in Bulgaria / Strateva T., Atanasova D., Savov E., Petrova G., Mitov I. //Brazilian Journal of Infectious Diseases. - 2016. - Т. 20. - С. 127-133.

136. Zheng J. X. Characteristics of and virulence factors associated with biofilm formation in clinical Enterococcus faecalis isolates in China / Zheng J.X., Wu Y., Lin Z.W., Pu Z.Y., Yao W.M., Chen Z., Li D.Y., Deng Q.W., Qu D., Yu Z.J. //Frontiers in microbiology. - 2017. - Т. 8. - С. 2338.

137. Kreft B. Aggregation substance of Enterococcus faecalis mediates adhesion to cultured renal tubular cells / Kreft B., Marre R., Schramm U., Wirth R. //Infection and immunity. - 1992. - Т. 60. - №. 1. -

C. 25-30.

138. Marchi A. P. Vancomycin-resistant enterococci isolates colonizing and infecting haematology patients: clonality, and virulence and resistance profile / Marchi A.P., Perdigäo Neto L.V., Martins R.C.R, Rizek C.F., Camargo C.H., Moreno L.Z., Moreno A.M., Batista M.V., Basqueira M.S., Rossi F., Amigo U., Guimaraes T., Levin A.S., Costa S.F.//Journal of Hospital Infection. - 2018. - Т. 99. -№. 3. - С. 346-355.

139. Medeiros A. W. Molecular detection of virulence factors among food and clinical Enterococcus faecalis strains in South Brazil / Medeiros A.W., Pereira R.I., Oliveira D.V., Martins P.D., d'Azevedo P.A., Van der Sand S., Frazzon J., Frazzon A.P. //Brazilian Journal of Microbiology. - 2014. - Т. 45. - №. 1. - С. 327-332.

140. Vergis E. N. Association between the presence of enterococcal virulence factors gelatinase, hemolysin, and enterococcal surface protein and mortality among patients with bacteremia due to Enterococcus faecalis / Vergis E.N., Nathan S., Joseph W.C., Hayden M.K., Syndman D.R., Zervos M.J., Linden P.K., Wagener M.M., Muder R.R. //Clinical Infectious Diseases. - 2002. - Т. 35. - №. 5. - С. 570575.

141. Arias C. A. Cotransfer of antibiotic resistance genes and a hylEfm-containing virulence plasmid in Enterococcus faecium / Arias C.A., Panesso D., Singh K.V., Rice L.B., Murray B.E.//Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2009. - Т. 53. - №. 10. - С. 4240-4246.

142. Gawryszewska I. Distribution of antimicrobial resistance determinants, virulence-associated factors and clustered regularly interspaced palindromic repeats loci in isolates of Enterococcus faecalis from various settings and genetic lineages / Gawryszewska I., Malinowska K., Kuch A., Chrobak-Chmiel

D., Trokenheim L.L., Hryniewicz W., Sadowy E. //Pathogens and disease. - 2017. - Т. 75. - №. 2. -С. ftx021.

143. Ferguson D. M. Virulence genes among Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium isolated from coastal beaches and human and nonhuman sources in Southern California and Puerto Rico / Ferguson D.M., Talavera G.N., Hernández L.A., Weisberg S.B., Ambrose R.F., Jay J.A. //Journal of pathogens. - 2016. - Т. 2016.

144. Vankerckhoven V. Development of a multiplex PCR for the detection of asal, gelE, cylA, esp, and hyl genes in enterococci and survey for virulence determinants among European hospital isolates of Enterococcus faecium / Vankerckhoven V., Van Autgaerden T., Vael C., Lammens C., Chapelle S., Rossi R., Jabes D., Goossens H. //Journal of clinical microbiology. - 2004. - Т. 42. - №. 10. - С. 4473-4479.

145. Khan S. A. Molecular characterization of multidrug-resistant Enterococcus spp. from poultry and dairy farms: detection of virulence and vancomycin resistance gene markers by PCR / Khan S.A., Nawaz M.S., Khan A.A. Hopper S.L., Jones R.A., Cerniglia C.E. //Molecular and cellular probes. - 2005. -T. 19. - №. 1. - C. 27-34.

146. Elsner H. A. Virulence factors of Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium blood culture isolates / Elsner H. A., Sobottka I., Mack D., Claussen M., Laufs R. and Wirth R. //European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - 2000. - T. 19. - №. 1. - C. 39-42.

147. Eaton T. J. Molecular screening of Enterococcus virulence determinants and potential for genetic exchange between food and medical isolates / Eaton T. J., Gasson M. J. //Applied and environmental microbiology. - 2001. - T. 67. - №. 4. - C. 1628-1635.

148. Rice L. B. A potential virulence gene, hyl Efm, predominates in Enterococcus faecium of clinical origin / Rice L.B., Carias L., Rudin S., Vael C., Goossens H., Konstabel C., Klare I., Nallapareddy S.R., Huang W., and Murray B. //The Journal of infectious diseases. - 2003. - T. 187. -№. 3. - C. 508-512.

149. Garcia-Solache M. The Enterococcus: a model of adaptability to its environment / Garcia-Solache M., Rice L. B. //Clinical microbiology reviews. - 2019. - T. 32. - №. 2. - C. e00058-18.

150. Gawryszewska I. Distribution of antimicrobial resistance determinants, virulence-associated factors and clustered regularly interspaced palindromic repeats loci in isolates of Enterococcus faecalis from various settings and genetic lineages / Gawryszewska I., Malinowska K., Kuch A., Chrobak-Chmiel D., Trokenheim L.L., Hryniewicz W., Sadowy E. //Pathogens and disease. - 2017. - T. 75. -№. 2. - C. ftx021.

151. Bourgogne A. Large scale variation in Enterococcus faecalis illustrated by the genome analysis of strain OG1RF / Bourgogne A., Garsin D.A., Qin X., Singh K.V., Sillanpaa J., Yerrapragada S., Ding Y., Dugan-Rocha S., Buhay C., Shen H., Chen G., Williams G., Muzny D., Maadani A., Fox K.A., Gioia J., Chen L., Shang Y., Arias C.A., Nallapareddy S.R., Zhao M., Prakash V.P., Chowdhury S., Jiang H., Gibbs R.A., Murray BE, Highlander S.K., and Weinstock GM. //Genome biology. - 2008. - T. 9. - №. 7. - C. 1-16.

152. Lindenstrauß A. G. Comparison of genotypic and phenotypic cluster analyses of virulence determinants and possible role of CRISPR elements towards their incidence in Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium / Lindenstrauss A.G., Pavlovic M., Bringmann A., Behr J., Ehrmann M.A., Vogel R.F. //Systematic and applied microbiology. - 2011. - T. 34. - №. 8. - C. 553-560.

153. Bonten M. J. M. Stability of vancomycin-resistant enterococcal genotypes isolated from long-term-colonized patients / Bonten M.J., Hayden M.K., Nathan C., Rice T.W., Weinstein R.A. //Journal of Infectious Diseases. - 1998. - T. 177. - №. 2. - C. 378-382.

154. Alevizakos M. Colonization with vancomycin-resistant enterococci and risk for bloodstream infection among patients with malignancy: a systematic review and meta-analysis / Alevizakos M., Gaitanidis A., Nasioudis D., Tori K., Flokas M.E., Mylonakis E. //Open forum infectious diseases. - US : Oxford University Press, 2017. - Т. 4. - №. 1. - С. ofw246.

155. Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance //Infection Control & Hospital Epidemiology. - 1995. - Т. 16. - №. 2. - С. 105-113.

156. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: Методические указания. МУК 4.2. 1890 04. -М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 91с.

157. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Twenty-Fifth Informational Supplement. CLSI document M100-S25. 2015. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA. Winn W. C.

158. Winn W. С. Gram-positive cocci part II: streptococci, enterococci, and the "streptococcus-like" bacteria / Winn W., Allen S.D., Janda W.M., Koneman E.W., Procop G.W., Schreckenberger P.C., Woods G. //Konemans's Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology 6th ed Wilkins LW and, editor. - 2006. - С. 672-764.

159. Ledeboer N. A. A new chromogenic agar medium, chromID VRE, to screen for vancomycin-resistant Enterococcus faecium and Enterococcus faecalis / Ledeboer N.A., Tibbetts R.J., Dunne W.M. //Diagnostic microbiology and infectious disease. - 2007. - Т. 59. - №. 4. - С. 477-479.

160. Suwantarat N. Comparison of five chromogenic media for recovery of vancomycin-resistant enterococci from fecal samples / Suwantarat N., Roberts A., Prestridge J., Seeley R., Speser S., Harmon C. Zhang C., Henciak S., Stamper P.D., Ross T., Carroll K.C. //Journal of clinical microbiology. - 2014. - Т. 52. - №. 11. - С. 4039-4042.

161. Peltroche-Llacsahuanga H. Comparison of two chromogenic media for selective isolation of vancomycin-resistant enterococci from stool specimens / Peltroche-Llacsahuanga H., Top J., WeberHeynemann J., Lutticken R., Haase G. //Journal of clinical microbiology. - 2009. - Т. 47. - №. 12. -С.4113-4116.

162. Anderson N. W. Multicenter clinical evaluation of VRE Select agar for identification of vancomycin-resistant Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium / Anderson N.W., Buchan B.W., Young C.L., Newton D.W., Brenke C., Lapsley L., Granato P.A., Ledeboer N.A. //Journal of clinical microbiology. - 2013. - Т. 51. - №. 8. - С. 2758-2760.

163. Peterson J. F. Evaluation of Spectra VRE, a new chromogenic agar medium designed to screen for vancomycin-resistant Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium / Peterson J.F., Doern C.D.,

Kallstrom G., Riebe K.M., Sander T., Dunne W.M. Jr., Ledeboer N.A. //Journal of clinical microbiology. - 2010. - Т. 48. - №. 12. - С. 4627-4629.

164. The European Committee in Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 10.0, 2020. Available at: http://www.eucast.org.

165. Dutka-Malen S. Detection of glycopeptide resistance genotypes and identification to the species level of clinically relevant enterococci by PCR / Dutka-Malen S., Evers S., Courvalin P. //Journal of clinical microbiology. - 1995. - Т. 33. - №. 1. - С. 24-27.

166. Bonora M. G. Emergence of linezolid resistance in Enterococcus faecium not dependent on linezolid treatment / Bonora M.G., Ligozzi M., Luzzani A., Solbiati M., Stepan E., Fontana R. //European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - 2006. - Т. 25. - №. 3. - С. 197-198.

167. Mendes R. E. Assessment of linezolid resistance mechanisms among Staphylococcus epidermidis causing bacteraemia in Rome, Italy / Mendes R.E., Deshpande L.M., Farrell D.J., Spanu T., Fadda G., Jones R.N. //Journal of antimicrobial chemotherapy. - 2010. - Т. 65. - №. 11. - С. 23292335.

168. Kehrenberg C. Distribution of florfenicol resistance genes fexA and cfr among chloramphenicol-resistant Staphylococcus isolates / Kehrenberg C., Schwarz S. //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2006. - Т. 50. - №. 4. - С. 1156-1163.

169. Inkster T. First outbreak of colonization by linezolid-and glycopeptide-resistant Enterococcus faecium harbouring the cfr gene in a UK nephrology unit / Inkster T., Coia J., Meunier D., Doumith M., Martin K., Pike R., Imrie L., Kane H., Hay M., Wiuff C., Wilson J., Deighan C., Hopkins K.L., Woodford N., Hill R. //Journal of Hospital Infection. - 2017. - Т. 97. - №. 4. - С. 397-402.

170. Kolodjieva V. Incidence of virulence determinants in enterococcal strains of probiotic and clinical origin / Kolodjieva V., Yafaev R., Yermolenko E. //International Congress Series. - Elsevier, 2006. -Т. 1289. - С. 367-369.

171. Хрульнова С. А. Гены вирулентности у штаммов Enterococcus spp., выделенных из гемокультуры у больных опухолями системы крови в России / Хрульнова С. А., Федорова А. В., Клясова Г. А. //Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2016. - Т. 1. - С. 78-82.