Эпидемиология инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками в отделениях для новорожденных детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Червякова Маргарита Александровна

• Червякова Маргарита Александровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Червякова Маргарита Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ВАНКОМИЦИН-РЕЗИСТЕНТНЫЕ ЭНТЕРОКОККИ В ОТДЕЛЕНИЯХ ДЛЯ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ (Обзор литературы)

1.1. Таксономия и факторы патогенности энтерококков

1.2. Ванкомицин-резистентные энтерококки

1.3. Эпидемиология ванкомицин-резистентных энтерококков

1.4. Микробиом кишечника новорожденных

1.5. Инфекции/колонизации, вызванные VRE, в отделениях для новорожденных детей

1.6. Пути и факторы передачи и распространения VRE

1.7. Факторы риска колонизации/инфекции VRE

1.8. Противоэпидемические мероприятия для сдерживания распространения VRE

1.9. Перспективы лекарственной терапии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Ретроспективный анализ распространенности ванкомицин-резистентных энтерококков в стационарах г. Санкт-Петербурга в 2017 -2020 гг

2.2. Ретроспективный анализ колонизации/инфекции ванкомицин-резистентными энтерококками в отделениях патологии и реанимации новорожденных

2.3. Исследования точечной превалентности колонизации новорожденных ванкомицин-резистентными энтерококками в отделениях патологии новорожденных № 1 и № 2 детской больницы в период с апреля по июль 2022 г

2.4. Исследование «случай-контроль» в отделении реанимации для новорожденных детей

2.5. Микробиологические и молекулярно-генетические исследования

2.6. Статистическая обработка

Глава 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ИНФЕКЦИЙ/КОЛОНИЗАЦИЙ, ВЫЗВАННЫХ ВАНКОМИЦИН-РЕЗИСТЕНТНЫМИ ЭНТЕРОКОККАМИ В СТАЦИОНАРАХ ГОРОДА САНКТ-ПЕТЕРБУРГА В 2017 - 2020 гг

Глава 4. РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ЧАСТОТЫ КОЛОНИЗАЦИИ/ИНФЕКЦИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ВАНКОМИЦИН-РЕЗИСТЕНТНЫМИ ЭНТЕРОКОККАМИ, В ОТДЕЛЕНИЯХ ПАТОЛОГИИ И РЕАНИМАЦИИ НОВОРОЖДЕННЫХ

Глава 5. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ КОЛОНИЗАЦИИ ВАНКОМИЦИН-РЕЗИСТЕНТНЫМИ ЭНТЕРОКОККАМИ В ОТДЕЛЕНИЯХ ПАТОЛОГИИ НОВОРОЖДЕННЫХ

Глава 6. ФАКТОРЫ РИСКА ИНФЕКЦИИ/КОЛОНИЗАЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ВАНКОМИЦИН-РЕЗИСТЕНТНЫМИ ЭНТЕРОКОККАМИ В ОТДЕЛЕНИЯХ ДЛЯ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиология инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками в отделениях для новорожденных детей»

Актуальность темы исследования

Энтерококки - это факультативные анаэробы, грамположительные кокки распространённые повсеместно и насчитывающие несколько десятков видов. Наибольшую клиническую значимость для человека имеют виды E. faecalis и E. faecium. Энтерококки являются условно-патогенными микроорганизмами и могут вызывать различные инфекции вплоть до сепсиса [1]. Особую озабоченность вызывают энтерококки, устойчивые к ванкомицину, антибиотику из группы гликопептидов. В 2018 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отнесла гликопептиды к высокоприоритетным критически важным противомикробным препаратам для лечения людей, поскольку они являются одним из последних вариантов в терапии инфекций, вызванных метициллин-резистентными золотистыми стафилококками и энтерококками, обладающими множественной лекарственной устойчивостью [2]. В систематическом обзоре, объединившем 75 исследований за десятилетний период, показано, что в Европейском регионе ВОЗ инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи (ИСМП), вызванные энтерококками и ванкомицин-резистентными энтерококками (vancomycin-resistant enterococci - VRE), часто выявляются среди госпитализированных больных и связаны с высокой смертностью. Совокупная заболеваемость ИСМП, вызванная Enterococcus spp. колебалась от 0,7 до 24,8 случаев на 1000 пациентов (объединенная оценка: 6,9; 95% ДИ 0,76-19,0). В отделениях интенсивной терапии (ОИТ) совокупная частота ИСМП, вызванных Enterococcus spp. и VRE была 9,6 (95% ДИ: 6,3-13,5, диапазон 0,39-36,0) и 2,6 (95% ДИ 0,53-5,8, диапазон: 0-9,7). Общая доля резистентности к ванкомицину среди энтерококков составляла 7,3% (95% ДИ 1,5-16,3; диапазон: 2,6-11,5). В отделении интенсивной терапии эта доля составила 11,5% (95% ДИ 4,7-20,1; диапазон: 040,0). Среди пациентов с внутрибольничными инфекциями кровотока, вызванными

Enterococcus spp. совокупная смертность от всех причин составила 21,9% (95% ДИ 15,7-28,9; диапазон: 14,3-32,3); тогда как смертность от всех причин, связанная с VRE, составила 33,5% (95% ДИ 13,0-57,3; диапазон: 14,3-41,3) [3]. Таким образом, ванкомицин-резистентные энтерококки можно считать одной из важнейших причин ИСМП.

Степень разработанности темы исследования

Энтерококки, как возбудители инфекций новорожденных, стали играть более важную роль параллельно с успехами неонатологии, позволившими увеличить число новорожденных детей, которых удалось успешно выходить, но при этом приведшими к росту длительности госпитализации в отделении реанимации новорожденных.

По данным публикаций, уровень колонизации пациентов ванкомицин-резистентными энтерококками в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) может превышать 50%. Пациенты ОРИТН имеют множество факторов риска развития как колонизаций, так и инфекций, вызванных VRE [4]. Описано немало продолжительных вспышек вызванных VRE в ОРИТН [5, 6, 7].

Цель исследования

Установить особенности эпидемического процесса инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками, в отделениях для новорожденных детей.

Задачи исследования

1. Определить проявления эпидемического процесса инфекций/колонизаций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками в неонатологических отделениях.

2. Выявить генетические характеристики штаммов ванкомицин-резистентных энтерококков, циркулирующих в отделениях для новорожденных детей.

3. Выявить группы и факторы риска колонизаций/инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными штаммами энтерококков.

Научная новизна исследования

Установлены проявления эпидемического процесса инфекций/колонизаций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками, и факторы, их определяющие в отделениях реанимации и патологии новорожденных.

Выявлены генетические характеристики штаммов ванкомицин-резистентных энтерококков, циркулирующих в отделениях для новорожденных детей. Определено, что клоны ванкомицин-резистентных энтерококков способны к многолетней персистенции в отделениях данного профиля.

Выявлены изменения в факторах риска колонизаций/инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными штаммами энтерококков, по сравнению с опубликованными ранее.

Выявлена взаимосвязь между эпидемическими процессами циркуляции ванкомицин-резистентных энтерококков, ванкомицин-резистентных золотистых стафилококков и некоторых видов ванкомицин-резистентных коагулазо-отрицательных стафилококков.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Установлено, что отделения для новорожденных детских больниц являются отделениями риска по распространению VRE, что связано с большим контактом медицинского персонала с пациентами, по сравнению с отделениями другого профиля. Контактный путь передачи в современный период является ведущим и реализуется в основном при уходе за пациентом, а не при выполнении лечебно-диагностических процедур. Наблюдается тенденция к росту частоты VRE-колонизаций/инфекций. Выявлено, что причиной этого является увеличение числа заносов VRE, а также возможный обмен мобильными генетическими элементами с золотистыми стафилококками и некоторыми видами коагулазо-отрицательных стафилококков, несущими гены резистентности к ванкомицину, под влиянием селективного давления ванкомицина. Выявлен высокий уровень резистентности к ванкомицину штаммов E. faecium, выделенных из клинического материала пациентов при поступлении, сравнимый с внутрибольничными штаммами энтерококков. Полученные результаты также свидетельствуют в пользу того, что инфицирование, пациентов, поступающих в отделения для новорожденных, может происходить от матерей, во время родов. Отмечено, что пациенты, колонизированные VRE, могут представлять угрозу как источники инфекции за пределами стационара, после выписки. Уточнено, что в настоящее время к факторам риска развития колонизации/инфекции VRE в отделении реанимации новорожденных относятся прием ванкомицина и применение ИВЛ. Установлено, что ванкомицин-резистентные E. faecium достоверно чаще вызывают колонизации, чем клинически выраженные формы инфекций, тогда как для E. faecalis и других видов энтерококков характерны более высокие индексы манифестации. Было обнаружено, что низкая масса тела при рождении не относится к факторам риска инфекций/колонизаций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками в современный период. Однако, пациенты с низкой и экстремально низкой массой тела представляют собой группу риска инфицирования/колонизации резистентными к ванкомицину энтерококками.

Предложены дополнения в схему эпидемиологического наблюдения в отделениях для новорожденных детей за циркуляцией штаммов бактерий рода Е^етососсш, резистентных к ванкомицину.

В практическую деятельность отделений для новорожденных детей внедрены мероприятия, направленные на профилактику и предотвращение распространения ванкомицин-резистентных энтерококков.

Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели были использованы эпидемиологические, микробиологические, молекулярно-генетические и статистические методы исследования. Для выполнения поставленных в работе задач проведены анализ распространённости штаммов ванкомицин-резистентных энтерококков в стационарах г. Санкт-Петербурга за период с 2017 по 2020 гг., анализ распространённости штаммов ванкомицин-резистентных энтерококков в отделениях реанимации для новорожденных детской больницы за период с 2001 по 2021 гг., исследования точечной превалентности колонизации новорожденных ванкомицин-резистентными энтерококками в отделениях патологии новорожденных № 1 и № 2 детской больницы в период с апреля по июль 2022 гг., исследование «случай-контроль» в отделении реанимации для новорожденных детей за период с 2020 по 2021 гг., а также выполнено молекулярно-генетическое типирование коллекции штаммов энтерококков, полученных в детской больнице за период с 2012 по 2022 гг.

Участниками исследования являются пациенты отделений для новорожденных детей.

Положения, выносимые на защиту

1. Поддержание эпидемического процесса ванкомицин-резистентных энтерококков в отделениях для новорожденных детей обеспечивается заносами VRE в отделения с дальнейшим распространением и многолетней персистенцией отдельных клонов энтерококков.

2. Эпидемические процессы распространения ванкомицин-резистентных энтерококков, ванкомицин-резистентных золотистых стафилококков и некоторых видов ванкомицин-резистентных коагулазо-отрицательных стафилококков взаимосвязаны.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

При сборе, описании и анализе полученных данных применялись ряд современных и оригинальных подходов и методов исследования.

Достоверные результаты получены благодаря всестороннему изучению предмета, на основании широкого объема и спектра репрезентативных данных, которые охватывают значительный период времени и обработаны с помощью актуальных эпидемиологических, микробиологических, молекулярно-генетических и статистических подходов и включают анализ распространённости штаммов ванкомицин-резистентных энтерококков в 51 стационарах Санкт-Петербурга за период с 2017 по 2020 гг., подробный анализ распространённости штаммов ванкомицин-резистентных энтерококков в отделениях для новорожденных детской больницы с 2001 по 2021 гг., исследование точечной превалентности в отделениях патологии новорожденных детской больницы в период с апреля по июль 2022 г., исследование «случай-контроль», выполненное в отделении реанимации новорожденных по данным о 108 пациентах, типирование 204 штаммов ванкомицин-резистентных энтерококков, полученных из коллекции

кафедры эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии и от новорожденных отделений детской больницы.

На основании подробного анализа обширного объема данных дополнена схема эпидемиологического наблюдения за циркуляцией штаммов бактерий рода Enterococcus, резистентных к ванкомицину, в отделениях для новорожденных детей.

На обширном фактическом материале выявлены проявления эпидемического процесса VRE, дополнена и внедрена система микробиологического мониторинга за циркуляцией ванкомицин-резистентных штаммов бактерий рода Enterococcus в отделениях для новорожденных детей.

Протокол диссертационного исследования был одобрен на заседании Локального этического комитета ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России (протокол ЛЭК №3 от 02.03.2022 г.).

Изложенные в диссертации положения представлены и обсуждены на: 9-й научно-практической конференции студентов, аспирантов, молодых ученых и специалистов «Трансляционная медицина: от теории к практике» (г. Санкт-Петербург, 2021); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эпидемиологическая безопасность медицинской деятельности» (г. Уфа, 2021); Ежегодной всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы профилактики инфекционных и неинфекционных болезней: эпидемиологические, организационные и гигиенические аспекты» (г. Москва, 2021); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эпидемиологическая безопасность медицинской деятельности в условиях пандемии COVID-19» (г. Севастополь, 2022); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы профилактики инфекционных и неинфекционных болезней: эпидемиологические, организационные и гигиенические аспекты» (г. Москва, 2022); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием

«Профилактическая медицина - 2022» (к 100-летию государственной санитарно-эпидемиологической службы России) (г. Санкт-Петербург, 2022).

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании кафедры эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России (протокол совещания кафедры № 17 от 13 декабря 2022 г.).

Материалы, полученные в исследовании, используются в практической деятельности отделений патологии новорожденных № 1 и № 2, а также отделения реанимации и интенсивной терапии для новорожденных детей Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детская городская больница №17 Святителя Николая Чудотворца» (адрес: 190121, Санкт-Петербург, ул. Декабристов, д. 40, лит.А, т. [phone]) (Акт внедрения от 22.03.2022 г.). Результаты работы включены в программу обучения на кафедре эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (адрес: 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41, т. [phone]) (Акт внедрения от 17.03.2022 г.).

По теме диссертационного исследования опубликовано 5 работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, из них 2 статьи в международной базе научного цитирования Scopus.

Личное участие автора

Все этапы диссертационной работы были выполнены непосредственно автором: формулировка цели и задач, планирование и проведение соответствующих исследований, анализ собранных данных, обеспечение применения полученных выводов и результатов в практической деятельности.

Исследования, требующие применения молекулярно-генетических методов, проводились в лаборатории кафедры эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова под руководством д.м.н., доцента Гончарова А.Е.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 рисунками и 16 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, раздела «Перспективы, дальнейшей разработки темы», списка сокращений и списка литературы. Список литературы включает 120 источников, в том числе 12 работ отечественных и 108-зарубежных авторов.

Глава 1. ВАНКОМИЦИН-РЕЗИСТЕНТНЫЕ ЭНТЕРОКОККИ В ОТДЕЛЕНИЯХ ДЛЯ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ

(Обзор литературы)

Энтерококки — это факультативные анаэробы, грамположительные кокки, распространённые повсеместно. Благодаря ряду эволюционных приспособлений энтерококки способны выживать в разнообразных местах обитания. Их обнаруживают в почве, продуктах питания и на растениях. Для человека энтерококки являются обязательным компонентом микробиоты желудочно-кишечного тракта. Устойчивость к солям желчных кислот позволяет им преодолевать пищеварительную систему и колонизировать толстую кишку [1, 8, 9]. Как комменсальные бактерии, они участвуют в метаболизме питательных веществ (углеводов, липидов и белков) для поддержания рН среды, в которой они живут; синтезируют витамины и другие важные метаболиты; предотвращают связывание и распространение гнилостных бактерий и оказывают влияние на иммунную систему человека [10, 11]. Устойчивость к факторам окружающей среды и приобретение резистентности к антибиотикам позволило энтерококкам выживать в условиях современной больницы. Ванкомицин-резистентные энтерококки являются причиной ИСМП, особенно у пациентов со сниженной резистентностью [1].

1.1. Таксономия и факторы патогенности энтерококков

После открытия в 1889 г. и до 1984 г. энтерококки относили к роду Streptococcus [12]. В настоящее время установлено, что род Enterococcus принадлежит к домену Bacteria, типу Firmicutes, классу Bacilli, порядку Lactobacillales, семейству Enterococcaceae [13]. Род Enterococcus насчитывает

несколько десятков видов, но наибольшее распространение и клиническое значение для человека имеют виды E. faecalis и E. faecium [1].

Более детально установить популяционную структуру и особенности генетической эволюции энтерококков позволило появление методов молекулярного типирования. Первые методы молекулярного типирования, используемые в работе с энтерококками, были основаны на анализе профилей плазмид, затем появился метод гель-электрофореза в импульсном поле (PFGE) [14]. Позже был предложен метод анализа полиморфизма длины амплифицированного фрагмента (AFLP), с помощью которого удалось выделить геногруппы E. faecium, связанные с конкретными хозяевами, такими как свиньи, телята, домашняя птица и человек, а также показать существование генетических различий между энтерококками, выделенными от госпитализированных (геногруппа С) и негоспитализированных людей (геногруппа А) [15]. Использование мультилокусного секвенирования-типирования (MLST) подтвердило наличие таких геногрупп. Кроме того, была выделена субпопуляция, обозначенная как линия C1, объединяющая штаммы вызывающие госпитальные вспышки [16]. В эту субпопуляцию были включены ряд сиквенс типов (ST), один из которых (ST17) является предполагаемым основателем линии C1, благодаря чему субпопуляция была переименована в клональный комплекс-17 (CC17). Представители этого комплекса характеризуются устойчивостью к ампициллину и хинолонам [17]. Для оперативного выявления штаммов CC17 была разработана схема типирования методом анализа множественных локусов с переменным числом тандемных повторов (VNTR) (MLVA) [18].

Чтобы понять, почему некоторые E. faecium имеют клиническое значение, в то время как другие остаются комменсалами, были предприняты попытки изучить эволюцию этого вида.

Так, используя оценку молекулярных часов синонимичного однонуклеотидного полиморфизма с параметрами Escherichia coli, J. Galloway-Pena и коллеги определили, что эволюционное разделение произошло 1-3 миллиона лет назад [19].

В то время как, используя байесовский эволюционный анализ на отобранных филогенетических деревьях (BEAST), исключая рекомбинации, коллектив Lebreton F. описали более сложный эволюционный путь с двумя разделениями. Первая бифуркация, которая, по их предположению, была вызвана усилением урбанизации и одомашниванием животных произошла около 2 776 818 лет назад и разделила виды на доминирующие группы среди людей и животных. Группа энтерококков, характерная для животных, далее разделилась на эпидемическую больничную группу (А1) и группу, вызывающую спорадические инфекции у животных и людей во внебольничных условиях (A2). Считалось, что разделение произошло в результате внедрения и использования противомикробных препаратов в больницах и кормах для животных около 75 лет назад [8].

Энтерококки могут выживать в широком диапазоне температур (от 10°C до 45°C) и pH от 4,4 до 9,6, а также способны расти в гиперсоленых (6,5% NaCl) и содержащих желчные кислоты средах [20, 21].

Факторы патогенности энтерококков обуславливают основные компоненты вызываемого ими патологического процесса: агрегацию клеток, в т.ч. для обмена мобильными генетическими элементами, адгезию, разрушение тканей хозяина, и образование биопленок [22]. Вещества агрегации (agg и asal) — это поверхностные белки, необходимые для специфического связывания с эпителиальными клетками. Они опосредуют колонизацию и способствуют образованию агрегатов во время бактериальной конъюгации для обмена плазмидами, несущими факторы вирулентности и гены устойчивости к антибиотикам [23]. Поверхностный белок (esp) энтерококка связан с межклеточной адгезией, в частности к эукариотическими клеткам. Кроме того, он участвует в формировании биопленок и механизмах уклонения от иммунного ответа хозяина. Этот ген, чаще всего встречается у E. faecium [24]. Также с адгезией связаны гены ace и acm у E. faecalis и E. faecium, соответственно, которые прикрепляются к коллагену типов I и IV [25]. Среди других факторов, опосредующих адгезию, выделяют гены вирулентности efaA, которые активно участвуют в развитии эндокардита, ген sag, способный к

широкому спектру связывания с белками внеклеточного матрикса и ген scm, который может эффективно связываться с коллагеном IV типа [26].

Наиболее значимыми экзоэнзимами энтерококков являются цитолизин (или Р-гемолизин) и желатиназа. Цитолизин лизирует клетки, образуя поры в цитоплазматической мембране. Частота смерти от инфекций, вызванных цитолизин-продуцирующими энтерококками, в пять раз выше, чем при нецитолизин-продуцирующей энтерококковой инфекции [27]. Желатиназа представляет собой внеклеточную Zn-металло-эндопептидазу, участвующую в гидролизе желатина, коллагена, Р-инсулина, гемоглобина, казеина и других биоактивных пептидов. Желатиназа способна расщеплять фибрин и повреждать ткани хозяина, что позволяет бактериям мигрировать и распространяться. Кроме того, эта протеаза играет важную роль в формировании биопленки, которая позволяет энтерококкам колонизировать ткани и сохраняться в некоторых очагах инфекции [28].

Помимо желатиназы в усилении формирования биопленки участвуют факторы, кодируемые генами ebp и bee (усилитель биопленки у бактерий рода Enterococcus). Было показано, что наличие гена bee придает E. faecalis фенотип с высокой биопленкообразующей способностью [29].

Кроме собственно инфекционного процесса, описанные факторы вирулентности опосредуют колонизацию биотопов хозяина (в первую очередь желудочно-кишечного тракта) и дальнейшую транслокацию. Энтерококки способны мигрировать через неповрежденный эпителий, собственную пластинку слизистой оболочки, в брыжеечный лимфатический узел и оттуда проникать в систему кровообращения и другие ткани и органы [30]. По-видимому, этому могут способствовать длительный и агрессивный лечебный процесс (химио- и антибиотикотерапия и др.), а также достижение критического порога энтерококковой колонизации, что было показано в модели на мышах [31].

Не менее важным в патогенезе энтерококков является устойчивость к антибиотикам. Врожденная хромосомная антибиотикорезистентность энтерококков включает резистентность к цефалоспоринам, сульфонамидам,

линкозамидам, ß-лактамам и аминогликозидам. Приобретенная устойчивость энтерококков от других микроорганизмов через плазмиды или транспозоны может наблюдаться к хлорамфениколу, эритромицину, фторхинолонам, тетрациклину, пенициллину, ампициллину, аминогликозидам (гентамицину, канамицину и стрептомицину), а также гликопептидам, особенно к ванкомицину [29].

1.2. Ванкомицин-резистентные энтерококки

Как известно, антибиотик ванкомицин относится к группе гликопептидов. В 2018 году ВОЗ отнесла гликопептиды к высоко приоритетным, критически важным противомикробным препаратам для лечения людей. В основе этой классификации лежит ряд критериев и факторов, по которым оценивались антибиотики. Гликопептиды являются одним из последних вариантов в терапии инфекций, вызванных метициллин-резистентными стафилококками и энтерококками, обладающими множественной лекарственной устойчивостью. Причем подчеркивается возможность передачи этих патогенов из нечеловеческих источников (например возникновение и передача ванкомицин-резистентных энтерококков человеку от животных, для стимуляции роста которых использовался авопарцин), а также высокое абсолютное число людей, страдающих этими инфекциями, и следовательно высокая частота применения гликопептидов в медицине человека [2].

Гены, кодирующие резистентность энтерококков к ванкомицину, организованы в кассеты, располагающиеся на плазмиде или хромосоме в составе транспозонов. Наиболее часто встречаются классы генов vanA и vanB, другие 6 типов крайне редки (таблица 1) [33]. Кассеты состоят из ключевых генов, непосредственно кодирующих синтез изменённого рецептора для гликопептидов, регуляторных генов и ряда дополнительных генов [34].

Кассету vanA, располагавшуюся на плазмиде, имели первые описанные штаммы VRE E. faecium, выделенные в Европе в 1986 году [35]. Считается, что

возникновение устойчивых к ванкомицину энтерококков в Европе было связано с использованием гликопептидного антибиотика авопарцина в качестве стимулятора роста у животных, и, затем произошла передача VRE человеку. В отличии от США, где не применялся авопарцин, и первые выделенные штаммы VRE были представлены штаммами E. faecalis, несущими кассету vanB, а именно подтип vanB-1, для которого характерно расположение на хромосоме, затем произошла смена на штаммы, несущие vanB-2 подтип, который размещается на плазмиде и поэтому имеет потенциал для горизонтальной передачи [33]. Распространение устойчивости к ванкомицину может происходить как за счет клональной экспансии VRE, так и за счет горизонтального переноса генов van другим бактериям [36]. Была показана возможность передачи гена vanA от энтерококков штаммам S. aureus в эксперименте «in vitro» [37].

1.3. Эпидемиология ванкомицин-резистентных энтерококков

По данным систематического анализа исследований за 2000-2015 гг. в США глобально, по сравнению с неинфицированными контрольными группами, инфекция, вызванная VRE, связана с повышенной смертностью (коэффициент общих шансов 2,55), более длительным пребыванием в больнице (на 3-4,6 дней дольше или в 1,4 раза дольше), повышенным риском выписки в учреждение долгосрочного ухода (в 2,8-6,5 раза) или повторной госпитализации (в 2,9 раза) и более высокими затратами (на 9 949 долларов США выше или в 1,6 раза больше) [38]. Вероятность смерти пациентов с бактериемией, вызванной VRE, была выше, чем у пациентов с бактериемией, обусловленной ванкомицин-чувствительными энтерококками (vancomycin-sensitive enterococcus - VSE) (суммарное OR=2,52; 95% ДИ 1,9-3,4) [39]. В систематическом обзоре было рассчитано репродуктивное число для VRE, которое составило 1,32 (межквартильный диапазон 1,03-1,46), что подтверждает способность VRE к эпидемическому распространению. Расчет проведён по данным о 10 вспышках, возникших среди взрослых пациентов [40].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Червякова Маргарита Александровна, 2023 год

- 92 с.

101. Dutka-Malen S. Detection of glycopeptide resistance genotypes and identification to the species level of clinically relevant enterococci by PCR / S. Dutka-Malen, S. Evers, P. Courvalin // Journal Clinical Microbiology. - 1995. - Vol. 33, № 1.-P. 24- 27.

102. Червякова, М. А. Особенности эпидемического процесса инфекций/колонизации, вызванных ванкомицин резистентными энтерококками в детских больницах Санкт-Петербурга в 2017-2019 гг / М. А. Червякова // Трансляционная медицина: от теории к практике: Сборник научных трудов 9-й всероссийской научно-практической конференции студентов, аспирантов, молодых учёных и специалистов, Санкт-Петербург: Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова, 2021. - С. 259-263.

103. Микробиологический мониторинг антимикробной резистентности потенциальных возбудителей инфекций кровотока / А. С. Захватова, М. Г. Дарьина, Ю. С. Светличная [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2022. - Т. 12. -№ 1. - С. 185-192.

104. Распространенность инфекций/колонизации, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками в стационарах Санкт-Петербурга в 2017-2020 годах / М. А. Червякова, А. В. Любимова, М. Г. Дарьина [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2022. - Т. 21. - № 3. - С. 33-43.

105. AMRmap 2.4. - Онлайн-платформа анализа данных резистентности к антимикробным препаратам в России - URL: https://amrmap.ru/ (дата обращения: 22.11.2021).

106. Update on prevalence and mechanisms of resistance to linezolid, tigecycline and daptomycin in enterococci in Europe: Towards a common nomenclature / J.K. Bender, V. Cattoir, K. Hegstad [et al.] // Drug resistance updates: reviews and commentaries in antimicrobial and anticancer chemotherapy. - 2018. - Vol.40. - P.25-39.

107. Ретроспективный анализ колонизации/инфекции ванкомицин-резистентными энтерококками в отделении реанимации новорожденных / А. В. Любимова, М. А. Червякова, Е. В. Матвеева [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2022. - № 3(84). - С. 28-35.

108. Epidemiological survey of the first case of vancomycin-resistant Staphylococcus aureus infection in Europe / A. Friaes, C. Resina, V. Manuel [et al.] // Epidemiology and infection. - 2015. - Vol.143, № 4. - P.745-748.

109. Ibrahim, Y.M. Evaluation of fosfomycin combined with vancomycin against vancomycin-resistant coagulase negative staphylococci / Y.M. Ibrahim, W.M. Abu El-Wafa // Journal of chemotherapy (Florence, Italy). - 2020. - Vol. 32, №8. -P.411-419.

110. Emerging vancomycin-non susceptible coagulase negative Staphylococci associated with skin and soft tissue infections / P.A. Akinduti, Y.D. Obafemi, H. Ugboko [et al.] // Annals of clinical microbiology and antimicrobials. - 2022. - Vol.21, №1. -P.31.

111. Efficacy of vancomycin versus linezolid against coagulase-negative staphylococci in various clinical specimens / M.M. Ehsan, G. Fatima, M.O. Ismail, Z. Memon // Journal of Ayub Medical College, Abbottabad: JAMC. - 2014. -Vol.26, №2. -P.137-40.

112. Methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis isolates with reduced vancomycin susceptibility from bloodstream infections in a neonatal intensive care unit / P.B. Peixoto, F.H. Massinhani, K.R. Netto Dos Santos [et al.] // Journal of medical microbiology. - 2020. - Vol.69, №1. -P.41-45.

113. Проблема антибиотикорезистентности стафилококков в педиатрических стационарах / Н.А. Гординская, Е.В. Беляева, Е.В. Борискина [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2020. - Т.22, №4. - С.272-275.

114. Report of the 13th vancomycin-resistant Staphylococcus aureus isolate from the United States / B.M. Limbago, A.J. Kallen, W. Zhu [et al.] // Journal of clinical microbiology. - 2014. - Vol. 52. - P. 998-1002.

115. Vancomycin-Resistant Staphylococcus aureus Investigative Team. Infection with vancomycin-resistant Staphylococcus aureus containing the vanA resistance gene / S. Chang, D.M. Sievert, J.C. Hageman [et al.] / The New England journal of medicine. -2003. - Vol.348, №14. - P.342-7.

116. Червякова, М. А. Молекулярная эпидемиология ванкомицин-резистентных энтерококков в больнице для новорожденных детей / М. А. Червякова // Молодые учёные России: сборник статей XVI Всероссийской научно-практической конференции. Пенза. - 2022. - Наука и Просвещение. -С. 238-243.

117. Sex differences in vancomycin-resistant enterococci bloodstream infections-a systematic review and meta-analysis / C. L. Correa-Martínez, F. Schuler, S. Kampmeier // Biology of sex differences. - 2021. - Vol. 12, №1. - P. 36.

118. WHO Regional Office for Europe/European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2022 - 2020 data. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2022. - Текст: электронный // - URL: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/Joint-WHO-ECDC-AMR-report-2022.pdf (дата обращения: 24.11.2022).

119. Cong, Y. Vancomycin resistant Staphylococcus aureus infections: A review of case updating and clinical features. / Y. Cong, S. Yang, X. Rao. // Journal of advanced research. -2019. - Vol.21. - P.169-176.

120. Mother-to-Neonate Transmission of Antibiotic-Resistant Bacteria: A Cross-Sectional Study / Matok L.A., Azrad M., Leshem T. [et al.] // Microorganisms. - 2021. -Vol.9, №6. - P.1245.