Фармакологическая коррекция системы глутатиона у больных хронической обструктивной болезнью легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Бессонова, Любовь Орестовна

• Бессонова, Любовь Орестовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бессонова, Любовь Орестовна

Глава Название Стр. ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Хроническая обструктивная болезнь лёгких: основные положения диагностики и рациональной фармакотерапии.

1.1.1. ХОБЛ - ключевые аспекты этиологии, патогенеза, диагностики.

1.1.2. Рациональная фармакотерапия ХОБЛ

Основные направления лечения.

1.1.3. Клиническая фармакология бронхолитиков.

1.1.4. Глюкокортикостероиды при стабильном течении ХОБЛ.

1.2. Хроническая обструктивная болезнь легких и антиоксидан гная защита организма.

1.2.1. Роль системы глутатиопа в антиоксидаптной защите при хронической обсгруктивпой болезни легких.

1.3.Анализ состояния и значения системы глутатиопа в организме

1.3.1. Глутатион.

1.3.2. Глутатионпероксидаза.

1.3.3. Глутатионредуктаза.

1.3.4. Глутатионтрапсфераза.

Глава 2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Биохимические методы исследования.

2.3. Статистические методы исследования.

Глава 3 ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГЛУТАТИОНА У

ПАЦИЕНТОВ, СТРАДАЮЩИХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ ПРИ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ.

3.1. Показатели системы глутатиопа в плазме и эритроцитах у пациентов группы клинического сравнения.

3.1.1. Концентрация глутатиона в плазме и эритроцитах крови у лиц группы сравнения.

3.1.2. Характеристика активности ферментов метаболизма глутатиопа у больных группы клинического сравнения.

3.2. Состояние системы глутатиоиа у больных хронической обструктивиой болезнью легких средней степени тяжести.

3.2.1. Фармакологическая коррекция уровня глутатиона у больных хронической обструктивиой болезнью легких средней степени тяжести.

3.2.2. Фармакологическая коррекция активности ферментов метаболизма глутатиона у больных хронической обструктивиой болезни легких средней степени тяжести.

3.2.3. Фармакологическая коррекция уровня глутатиона и активности ферментов его метаболизма у больных хронической обструкт ивиой болезнью легких средней степени тяжести при лечении селективным м-холинолитиком тиотропия бромидом.

3.2.4. Фармакологическая коррекция уровня глутатиона у больных хронической обструктивиой болезни легких средней степени тяжести на фоне терапии селективным м-холиполитиком тиотропия бромидом.

3.2.5. Фармакологическая коррекция активности ферментов метаболизма глутатиона у больных ХОБЛ средней степени тяжести до и после лечения тиотропия бромидом.

Глава 4 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ

ИНГАЛЯЦИОННЫМИ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДАМИ СОСТОЯНИЯ СИСТЕМБ1 ГЛУАТИТОНА У Б О Л Б Н БIX X Р О Н И Ч Е С К О Й ОБСТРУКТИВИОЙ

БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ.

4.1 .Фармакологическая коррекция показателей уровня восстановленного глутатиона у больных хронической обструктивиой болезни легких тяжелой степени ингаляционными глюкокортикостероидами.

4.2. Фармакологическая коррекция ингаляционными глюкокортикостероидами изменений активности ферментов метаболизма глутатиона у больных хронической обструктивиой болезни легких тяжелой степени.

Глава 5 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ИНФОРМАТИВНОС ТИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА У ОБЛБНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВИОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ ТЯЖЕЛОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ПРИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ИНГАЛЯЦИОННЫМИ

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДАМИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция системы глутатиона у больных хронической обструктивной болезнью легких»

В настоящее время хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) рассматривают как одну из ведущих причин заболеваемости и смертности, в основе которой лежит повреждающее действие внешнесредовых факторов, при несостоятельности баланса протеазно-антипротеазной системы организма [Чучалин А.Г., 2001; Авдеев С.Н., 2007]. По определению ВОЗ [2002], хроническая обструктивная болезнь легких -первично хроническое заболевание с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей, легочной паренхимы, с последующим формированием эмфиземы. Клиническое течение ХОБЛ характеризуется ограничением воздушного потока с развитием неуклонно прогрессирующей бронхиальной обструкции, обратимой не полностью, вызванной продуктивной неспецифической персистирующей воспалительной реакцией [Аверьянов A.B., Поливанова А.Э., 2006]. В основе патогенеза ХОБЛ лежат процессы, которые способствуют дальнейшему прогрессированию болезни - воспаление, окислительныйсс и нарушение баланса в протеиназно-антипротеазной системы. Они в свою очередь, обеспечивают определенный спектр провоспалительных реакций со стороны различных органов и тканей в организме [Аверьянов A.B., Поливанова А.Э., 2006; Чучалин А.Г., 2008].

Первой реакцией слизистой трахеобронхиального дерева, в ответ на воздействие повреждающего инфекционного и неипфекционного агента, является развитие воспалительного процесса с избыточной продукцией слизи [Овчаренко С.И., 2002]. Эта реакция особенно характерна для пожилых больных, у которых окислительные процессы активируются более существенно, а также снижается антиоксидантная активность сыворотки крови [Овчаренко С.И., 2002]. Избыток липоперекисей приводит к сдвигам в функционировании и структурным нарушениям клеточных мембран. В цитоплазме накапливаются кальций и натрий, активируются лизосомальные ферменты, страдает окислительное фосфорилирование, что в конечном счете приводит к гибели клеток [.Владимиров Ю.А, Арчаков A.M., 1972].

Свободнорадикалыюе окисление (СРО) лежит в основе патогенеза многих заболеваний легких, сопровождающихся бропхообструктивным синдромом (бронхиальная астма, пневмонии, бронхиты, рак легкого и др.) [Соодаева С.К., 2002]. Особое значение СРО имеет при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

В настоящее время известно, что в норме активные формы кислорода (АФК) (пероксид водорода, гипохлорит, кислородные радикалы - супероксид и гидроксил) играют важную роль во многих жизненно важных процессах в организме [Соодаева С.К., 2002]. Они участвуют в биоэнергетических процессах, поддержании гомеостаза, окислении и детоксикации экзо- и эндогенных соединений, влияют на иммунитет. Защиту от повреждающего действия АФК обеспечивают в первую очередь специальные антиоксидантные ферменты: супероксиддисмутаза, каталаза, ферменты системы глутатиона.

В норме, в системе оксиданты—антиоксиданты сохраняется равновесие. Нарушение этого баланса в пользу оксидантов приводит к развитию так называемого окислительного стресса. Он выражается в избыточной продукции АФК и недостаточности антиоксидантной защиты [Лущак В.И., 2007]. Неконтролируемая генерация АФК и их производных вызывает повреждение белков, нуклеиновых кислот, ферментов, биомембран, и, в конечном итоге, приводит к развитию патологических состояний. Недостаток радикалов также влияет на жизненно важные функции организма. В настоящее время, нарушение стабильности СРО рассматривается как универсальным, неспецифический механизм патогенеза, лежащий в основе различных заболеваний [Соодаева С. К., 2002; Зенков Н.К., 2001]. Легкие наиболее уязвимы в этом отношении, так как в них повышена возможность осуществления свободпорадикальных реакций. Ткань легких содержит в избытке ненасыщенные жирные кислоты, которые являются субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ). На легкие непосредственно воздействуют оксиданты, образующиеся при курении. Легкие подвергаются воздействию микроорганизмов, содержащихся в воздухе. Бактериальные агенты и различные поллютанты активируют фагоцитирующие клетки, которые выделяют активные формы кислорода, инициирующие свободнорадикальные процессы.

При тканевой гипоксии генерируются энзимы и субстраты, которые могут образовывать свободные радикалы, включающие цепные реакции «повреждения», происходит перекисное окисление липидов с фрагментацией мембранных фосфолипидов. Супероксидные, гидроксильные радикалы, молекулы перекиси водорода, оксид азота, которые могу т образовываться при дыхательной недостаточности, стимулируют деструктивные процессы паренхимы легких [81еу С. е! а1 ., 2000; СтапсУе Е.М., 2000]. Кроме того, в условиях возрастных изменений в органах и тканях гипоксические процессы усиливаются влиянием различных фармаколоических агентов, используемых для коррекции ряда заболеваний, ассоциированных с проблемами старческого возраста.

Известно о способности глутатиона предотвращать воздействия на ткани активных форм кислорода, тем самым оказывать стойкий цитопротекторный эффект [Меньшикова Е.Б. и соавт., 2006; 2008].

Данные литературы позволяют предполагать важное значение данной системы для поддержания вентиляционной функции. Особенности влияния системы глутатиона на течение ХОБЛ, в сочетании с соматической патологией и на фоне фармакологической коррекции у пациентов старших возрастных групп, в настоящее время не подвергались комплексному изучению.

Цель работы

Изучить возможность фармакологической коррекции системы глутатиона у больных хронической обструктивпой болезнью легких (ХОБЛ) в пожилом и старческом возрасте.

Задачи исследования

- определить характер и выраженность изменений в системе глутатиона в зависимости от стадии и степени тяжести хронической обструктивной болезни легких у больных старших возрастных групп;- выявить наиболее информативные изменения в глутатиоповом антиоксидантном статусе, которые могут служить предикторами эффективности бропхолитической терапии при хронической обструктивпой болезни легких II и III стадии и в различных фазах заболевания;- оценить динамику концентрации глутатиона и показателей активности ферментов его метаболизма, как в эритроцитах, так и в плазме при фармакологической коррекции хронической обструктивной болезни легких бронхолитическими средствами различных групп: комбинацией ß-адреномиметика фенотерола и м-холинолитика ипраторопиума бромида (БЕРОДУАЛА), селективным м1-мЗ холинолитиком тиотропия бромидом (СПИРИВОЙ) у пациентов в пожилом и старческом возрасте;- установить прогностические критерии оптимизации фармакологической коррекции хронической обструктивной болезни легких на основе анализа изменений уровня GSH основных глутатионзависимых ферментов (глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы и глутатиоптрансферазы);

- разработать математические модели оценки динамики антиоксидантной активности системы глутатиона при фармакологической коррекции хронической обструктивной болезни легких у пациентов старшей возрастной категории.

Научная новизна исследования

Установлены изменения в системе глутатиона, обусловленные течением хронической обструктивной болезни легких с различной степенью тяжести (стадии заболевания). Для второй . стадии ХОБЛ характерно снижение уровня глутатиона в эритроцитах, повышение его концентрации в плазме, усиление функционирования глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы в плазме и эритроцитах, снижение активности глутатионтрансферазы в плазме. При третьей стадии отмечены еще более выраженые сдвиги: увеличение концентрации глутатиона в плазме и снижение его уровня в эритроцитах, возрастание активности глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы и уменьшение активности глутатионтрансферазы в плазме, повышение функционирования всех ферментов в эритроцитах.

Впервые изучена динамика показателей системы глутатиона как в эритроцитах, так и в плазме на фоне проведения фармакотерапии ХОБЛ. Основным предиктором эффективности бропхолитической терапии при ХОБЛ средней степени тяжести, как при стабильном течении заболевания, так и в фазе обострения средней степени тяжести, является восстановление уровня глутатиона в эритроцитах.

Определены приоритеты для оценки биохимических эффектов влияния ингаляционной кортикостероидной терапии на активацию системы глутатиона у пациентов старших возрастных групп с хронической обструктивной болезнью легких тяжелой степени: нормализация уровня концентрации восстановленного глутатиона и активности глутатион трансферазы и глутатионредуктазы в эритроцитах.

Практическая значимость

Полученные в ходе диссертационного исследования данные позволяют прогнозировать эффективность фармакологической коррекции препаратами базисной терапии ХОБЛ у пациентов в старшей возрастной группе. Результаты по исследованию глутатионового статуса могут применяться в качестве диагностических критериев ответа на проведение фармакотерапии, с учетом формы и периода заболевания у пожилых больных.

Внедрение результатов исследования

Рекомендации, разработанные на основании полученных в ходе диссертационного исследования данных, используются в научной работе и учебном процессе в Иркутском государственном институте усовершенствования врачей (на кафедрах клинической фармакологии; аллергологии и пульмонологии; терапии №2); в Иркутском государственном медицинском университете (па кафедрах фармакологии; госпитальной терапии); а также в лечебно-диагностическом процессе в Иркутском госпитале ветеранов войн г. Иркутск; в Иркутской областной клинической больнице №1; Республиканском госпитале ветеранов войн г. Улан-Удэ.

Положения, выносимые на защиту

1. Хроническая обструктивная болезнь легких вызывает существенные изменения состояния системы глутатиона в эритроцитах и плазме периферической крови у пациентов старших возрастных групп. Степень тяжести заболевания является определяющей в выраженности и направленности изменений в системе глутатиона.

2. Фармакотерапевтическая коррекция бронхообструктивного синдрома при хронической обструктивиой болезни легких II стадии средствами бронхолитической терапии приводит к усилению аптиоксндаптной защиты клеток организма за счет увеличения концентрации глутатиона и индукции активности основных ферментов его метаболизма (глутатиоптрансферазы, глутатионредуктазы).

3. Применение ингаляционных кортикостероидов является наиболее значимым фактором нормализации антиоксидаитной защиты при хронической обструктивной болезни легких, вследствие способности стабилизировать активность основных глутатионзависимых ферментов, как в эритроцитах, так и в плазме.

4. Исследование показателей системы глутатиона в эритроцитах у больных с хронической обструктивной болезнью легких может быть включено в программу лабораторной диагностики тяжести цитотоксического поражения тканей, обусловленного течением ХОБЛ.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 10 печатных работах, изданных в отечественной и зарубежной печати. Из них 3 работы опубликованы в периодических изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ.

Конкретное личное участие автора в получении результатов Автором лично проведено планирование работы, поиск и анализ литературы rio теме диссертации, набор больных, организация обследования пациентов и формирование базы данных, анализ результатов и статистическая обработка, оформление работы, написание статей и диссертации.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации представлены и обсуждены на научно-практической конференции «Медицинские и социальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Иркутск, 2001; 2006); республиканской конференции терапевтов и геронтологов (Улан-Удэ, 2006); заседаниях Ассоциации врачей пульмонологов Иркутской области (Иркутск, 2006; 2007; 2008); заседаниях Ассоциации клинических фармакологов

Иркутской области (Иркутск, 2007; 2008); научно-практических конференциях в рамках ежегодных выставок «Сибздравоохранение 2006, 2007, 2008»; международной научно-практической конференции «Социально-демографическое развитие общества и проблемы постарения» (Улан-Удэ, 2005); I международном семинаре в системе послевузовского образования по проблемам сочетапной патологии (Санкт-Петербург, 2007).

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 129 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 154 источника, из них 103 отечественных и 51 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 17 рисунками и 15 таблицами. Всем коллегам автор приносит благодарность за участие в совместных работах.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Бессонова, Любовь Орестовна

Выводы:

1. Изменеияе системы глутатиона при хронической обструктивной болезни легких у пациентов старших возрастных групп проявляется: при средней степени тяжести снижением уровня глутатиона в эритроци тах, повышением его концентрации в плазме, увеличением функционирования глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы в плазме и эритроцитах, снижением активности глутатионтрансферазы в плазме. При тяжелой степени эти изменения еще более выражены: увеличение концентрации глутатиона в плазме и снижение в эритроцитах, возрастание активности глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы и снижение активности глутатионтрансферазы в плазме, увеличение активности всех ферментов в эрироцитах.

2. Основным предиктором эффективности бронхолитической терапии при ХОБЛ средней степени тяжести, как при стабильном течении заболевания, так и в фазе обострения средней степени тяжести служит восстановление концентрации глутатиона в эритроцитах. При фармакологической коррекции антибиотиками обострения ХОБЛ II стадии критерием эффективности является нормализация активности глутатионпероксидазы в плазме и эритроцитах, а при использовании системных глюкокортикостероидов — восстановление в эритроцитах концентрации глутатиона и активности ГТ и ГР.

3. Оптимальным дополнением к базисной терапии ХОБЛ тяжелого течения при функциональном напряжении системы глутатиона с резким возрастанием активности его внутриклеточных ферментов является фармакологическая коррекция ингаляционными глюкокортикостероидами.

4. Прогностически значимым ферментом для адекватной фармакологической коррекции ингаляционными глюкокортикостероидами состояния больных при ХОБЛ тяжелой степени служит нормализация активности ГТ и ГР эритроцитов. Выявление их высокой функциональной активности, определяющей песпецифические адаптивные реакции антиоксидаптной защиты предопределяют положительный ответ на лечение и хороший прогноз заболевания.

5. Выявлена корреляция изменений в системе глутатиона при фармакологической коррекции системными и ингаляционными глюкокортикостероридами.

6. Разработанные модели, построенные на основе дискриминантного анализа, показывают различия в состоянии системы глутатиона между больными с разными степенями тяжести ХОБЛ, что позволяет выделятьпаиболее зеачимые показатели у пациентов старших возрастных групп при проведении фармакотерапии.

Практические рекомендации

1. Для верификации степени тяжести цитотоксического поражения тканей, обусловленного течением ХОБЛ, показано исследование концентрации глутатиона и активности ферментов его метаболизма в плазме и эритроцитах у больных с хронической обструктивной болезнью легких.

2. Применение средств стандартной базисной терапии ХОБЛ необходимо в полном объеме как для коррекции бронхообструктивных нарушений (бронхолитики), активного воспаления (антибиотики, ИГКС), так и для активации антиоксидантной защиты клеток тканей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бессонова, Любовь Орестовна, 2009 год

1. Абрамова, Ж.И. Человек и противоокиелительпые вещества / Ж.И. Абрамова, Г.И. Оксепгепдлер. Л., 1 985. - 230с.

2. Авдеев, С.Н. Комбинированная терапия ипратропиумом и р2 -антогонистами при обострении хронической обструктивной болезнью легких / С.Н. Авдеев // Пульмонология. 2008. - №5. - С. 101 - 107.

3. Авдеев, С.Н. Роль антихолипергических препаратов при обструктивных заболеваниях легких / С.Н. Авдеев // Consilium Medicum. 2002. - Т.4, №9. - С. 478-485.

4. Авдеев, С.Н. Результаты глобального исследования UPLIFT: влияние тиотропия на течение хронической болезни легких / С.Н. Авдеев // Consilium medicum. Пульмонология: прил. к журн. 2008. - С. С.26-31

5. Авдеев, С.Н. Безопасность длительнодействующих |32 агопистов при бронхиальной астме / С.Н. Авдеев, JI.M. Огородова, Е.С. Куликов // Пульмонология. - 2007. - №3. - С. 110-121.

6. Авдеев, С.Н. возможность уменьшения числа обострений у больных ХОБЛ при длительном приеме N-ацетилцистеина / С.Н. Авдеев // Пульмонология. 2007. - №3. - С. 89-97.

7. Авдеев, С.Н. Легочная гиперинфляция у больных ХОБЛ / С.Н. Авдеев // Пульмонология и аллергология. 2006. - №2. - С. 5.

8. Авдеев, С.Н. Небулайзерная терапия суспензией будесонида при обострениях бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких / С.Н. Авдеев // Пульмонология. 2007. - №6. - С. 110-118.

9. Авдеев, С.Н. Неинвазивная вентиляция легких при острой дыхательной недостаточности у больных хронической обструктивной болезнью легких / С.Н. Авдеев // Пульмонология. 2008. - №6. - С. 5 - 14.

10. Ю.Авдеев, С.Н. Роль тиотропия в терапии больных хронической обструктивной болезнью легких: новые данные (по материалам 14-гоконгресса Европейского респираторного общества, Глазго, 2004) / С.Н. Авдеев // Consilium Medicum. 2004. - №10. - С. 475-480.

11. П.Авдеев, С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких: карман, рук. для практ. врачей / C.I I. Авдеев. М.: Атмосфера, 2006. - 119с.

12. Авдеев, С.Н. Эффективность терапии препаратами ипратропия при обострении хронической обструктивноп болезни легких у больных, регулярно принимающих тиатропий / С.Н. Авдеев, Г.С. Нуралиева, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2008. - №1. - С. 62 - 68.

13. П.Айсаиов, З.Р. Результаты исследования TORCH: новая эпоха в терапии ХОБЛ / З.Р. Айсанов, Е.Н. Калманова // Пульмонология. -2007. №1. - С. 88-93.

14. Айсанов, З.Р. Эффекты фиксированных комбинаций ингаляционных кортикосгероидов и длительнодействующих (32-агописго1з при хронической обсгруктивнгой болезни легких / З.Р. Айсанов, Е.Н. Калманова, О.Ю. Стулова// Пульмонология. -2008. №6. - С. 101-108.

15. Активированные кислородные метаболиты при туберкулезе / В.А. Краснов, Н.К. Зенков, А.Р. Колпаков, Е.Б. Меньшикова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 9. - С. 9-17.

16. Активная защита при окислительном стрессе. Антиоксидапт-респонсивный элемент / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова // Биохимия. 2006. - Т. 71, № 9. - С. 1 1 83-1 197.

17. Анаев, Э.Х. Эозинофилы эозинофилии / Э.Х. Анаев // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. - №3. - С. 15 - 18.

18. Антиоксиданты и антигипоксапты в комплексном лечении больных хроническим бронхитом / Е.А. Уклистая, Г.А. Трубников, А.А. Панов, Ю.И. Журавлев // Юж.-Рос. мед. жури. 1998. - № 4. - С. 51 -55.

19. Аспекты патогенеза эмфиземы легких у больных ХОБЛ / A.B. Аверьянов, М.В. Самсопова, А.Л. Черняев и др. // Пульмонология. -2008. № 3. - С.48-53.

20. Болевич, С.Б. Бронхиальная астма и свободнорадикальные процессы (патогенетические, клинические и терапевтические аспекты) / С.Б. Болевич. — М.: Медицина, 2006. 256с.: ил.

21. Бронхиальная астма в г. Красноярске: использование различных методов для оценки уровня контроля / И.В. Демко, Н.В. Гордеева, М.М. Петрова, И.П. Артюхов // Пульмонология. 2007. - № 2. - С. 68-73.

22. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров// Вестн. РАМН. 1998. - №7. - С.43.

23. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Докл. рабочей группы GINA- пересмотр 2002г. Докл. рабочей группы GINA 1995 г.: пер. с англ / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2002. - 160 с.

24. Двухгодичный опыт применения тиотропия бромида в терапии больного ХОБЛ среднетяжелого течения / С.И. Овчаренко, И.А. Королева, И.Н. Завражипа, 11.И. Яшунская // Трудный пациент. 2006. - Т. 4. - С. 7.

25. Катикова, 0.10. Болезни печени в пожилом возрасте клинические проявления, особенности патогенеза, лечение / ОТО. Катикова // Клин, геронтология. 2004. - № 7. - С. 22-25.

26. Качество жизни больных нестабильной бронхиальной астмой: влияние комбинированной терапии / Ф.М. Ханова, Н.И. Ильина, НЛО. Сенкевич и др. // Пульмонология. 2002. - № 5. - С. 77-8 1.

27. Клиническая иммунология и аллергология: пер. с англ. / Под ред. Г. Лолора-мл. и др. М.: Практика, 2000. — 806с.

28. Коган, А.Х. Фагоцитозависимые кислородные свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней / А.Х. Коган // Вестн. РАМН. 1999. - № 2. - С. 3-10.

29. Колеспиченко, JI.С. Глутатионтрапсферазы / Л.С. Колесничепко, В.И. Кулипский // Успехи совр. биологии. 1989. - Т. 1 07, № 2. - С. 179-194.

30. Колесничепко, Л.С. Регуляция катехоламинами и цАМФ ферментов обмена тиолов и дисульфидов в норме, при стрессе и усиленной пролиферации: дис. . д-ра мед. наук / Л.С. Колеспиченко. М., 1986. - 400с.

31. Корнеев, A.A. Роль глутатиона в формировании метаболического ответа на гипоксию / A.A. Корнеев, H.A. Комисарова // Изв. РАН. Сер. биол. 1994. - № 4. - С. 62 - 67 .

32. Кузьмина, Л. Г1. Биохимические и молекулярио-генетические механизмы развития профессиональной бронхолегочиой патологии / Л.П. Кузьмина // Пульмонология. 2008. - № 4. - С. 107-1 10.

33. Колесниченко Л.С. Глутатионтрапсферазы / Л.С.Колеспиченко,

34. B.И.Кулипский // Успехи совр. биологии. — 1989,- Т. 107, вып.2. —1. C.179-194.

35. Колесниченко Л.С. Регуляция катехоламинами и цАМФ ферментов обмена тиолов и дисульфидов в норме, при стрессе и усиленной пролиферации: Дис. . д-ра мед. паук. М., 1986. - 400с.

36. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес. М., 1991. -444с.

37. Кулинский, В.И. Активные формы кислорода и оксидативпая модификация макромолекул: польза, вред и защита / В.И. Кулипский // Соросовский образовательный журнал. — 1999. № 1. - С. 2-7.

38. Кулинский, В.И. Биологическая роль глутатиона / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Успехи совр. биологии. 1990. - Т. 51, №1. — С. 20-33.

39. Кулинский, В.И. Биохимические аспекты воспаления / В.И. Кулинский // Биохимия. 2007. - Т. 72. - С. 733-746.

40. Кулинский, В.И. Обмен глутатиона / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Успехи биол. химии. 1990. - Т. 3 1. - С. 157-179.

41. Кулинский, В.И. Структура и свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Успехи совр. биологии. 1993. - № 1.- С. 1 07-122.

42. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков. М.: РКНПК МЗ РФ, 2001. - 78с.

43. Лапик, С.В. Клипико-патогеые гическое значение процессов перекиспого окисления липидов и состояния липидпого биослоя клеточных мембран у больных бронхиальной астмой: автореф. дис. . д-ра мед. наук / С.В. Лапик. М., 2000. - 50с.

44. Лекарственные средства. Доказательная медицина: справ.-путеводитель практ. врача, рек. Фармакол. комитетом МЗ РФ и ВОЗ.-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 794с.

45. Лещенко, И.В. К вопросу о применении небулайзерных ингаляций суспензии будесонида при обострении хронической обструктивной болезнью легких / И.В. Лещенко // Пульмонология. 2008. - №5. - С. 94100.

46. Лещенко, И.В. Место и значение способа доставки ингаляционных глюкокортикостероидов в терапии больных бронхиальной астмы / И.В. Лещенко // Consilium medicum. 2008. - Т. 10, №3. - С. 76 - 79.

47. Лущак, В.И. Свободпорадикальное окисление белков и его связь с функциональным состоянием организма / В.И. Лущак // Биохимия. 2007. -Т. 72, № 8.-С. 995-1017.

48. Мартинович, Г.Г. Окислительно-восстановительные процессы в клетках / Г.Г. Мартинович, С.Н. Черенкевич. Минск: БГУ, 2006. - 154с.

49. Миокардиальиыс повреждения у больных хронической обструкгивной болезнью легких / М.Ф. Кипяйкип, Г.И. Суханова, H.A. Удовиченко, Е.А. Кондрашова // Пульмонология. 2008. - №5. - С. 71-74.

50. Михайлов, И.Б. Клиническая фармакология / И.Б. Михайлов. СПб.: ФОЛИАНТ, 1998.-493с.

51. Михалевич, И.М., Основы прикладной статистики. Часть I: Учебное пособие /И.М. Михалевич, М.А. Алферова, Н.Ю. Рожкова. Иркутск, 2008.-71с.

52. Морис, А.Х. Рекомендации по ведению взрослых больных с кашлем / А.Х. Морис, Л. Мак-Гарви, И. Паворд // Пульмонология. 2007. - № 2. - С. 10-39.

53. Небулайзерная терапия в лечении тяжелого обострения бронхиальной астмы / С.И. Овчаренко, O.A. Передельская, Н.В. Морозова, В.И. Маколкин // Пульмонология. 2003. - № 6. - С. 75-83.

54. Окислительный стресс. Прооксиданты и аптиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков и др. М.: Слово, 2006. - 556с.

55. Опыт длительного лечения тиотропия бромидом больных хронической обструкгивной болезнью дегких / В.А. Игнатьев, О.Н. Титова, М.А. Каменева, O.A. Суховская // Пульмонология. 2007. -№ 2. - С. 74-78.

56. Особенности течения хронической обструктивной болезни легких у больных сахарным диабетом / Е.А. Титова, А.И. Алгазин, Т.А. Корнилова и др.// Пульмонология. 2008. - №5. - С. 60 - 65.

57. Пешкова, O.A. Амбулаторное лечение больных с сочетанием ХОБЛ и БА различных степеней тяжести: дис. . канд. мед. паук / O.A. Пешкова. М., 2002. - 24с.

58. Ракита, Д.Р. Свободнорадикальный статус в клинике внутренних болезней и возможности его коррекции: дис. . д-ра мед. наук / Д.Р. Ракита. Рязань, 1999. - 499с.

59. Роль антиоксидантиых систем в регенерации эпителия трахеи после термического ожога верхних дыхательных путей / В.И. Новоселов, Э.К. Мубаракшипа, В.А. Янин и др.// Пульмонология. 2008. - № 6. - С. 80 — 83.

60. Романова, JI.K. Цитофизиология секреторных бропхиолярных клеток легкого источника «антимедиаторов» воспаления / Л.К. Романова, В.Л. Горячкина // Архив патологии. - 1999. - № 2. - С. 20-27.

61. Свободные радикалы в живых системах / Ю.А. Владимиров, O.A. Азизова, А.И. Деев и др. // Биофизика. М.: ВИНИТИ, 1992. - Т. 29. - 249с.

62. Северин, Е.С. Биохимические основы патологических процессов / Е.С. Северин. М.: Медицина, 2000. - 304с.

63. Семенюк, С.А. Эффективность обучения больных ХОБЛ / С.А. Семешок, A.C. Белевский, H.H. Мещерякова // Пульмонология. — 2007. №6. - С. 43 - 48.

64. Сидоренкова, Н.Б. Клиническая фармакология в пульмонологии: учеб. пособие / Н.Б. Сидоренкова, Н.В. Пронина; под ред. Н.Б. Сидоренковой.- Барнаул, 2005. 234 с.

65. Синопальпиков, А.И. Место муколитических препаратов в комплексной терапии болезней органов дыхания / А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина // Рос. мед. вести. 1997. - Т. 2, № 4. - С. 9-18.

66. Синопальников, А.И. Эпидемиология ХОБЛ: современное состояние актуальной проблемы / А.И. Синопальников, A.B. Воробьев // Пульмонология. 2007. - №6 - С. 78-86.

67. Соодаева, С.К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. - №1. — С.

68. Соодаева, С.К. N-ацетилцистеин. малые и большие дозы при лечении хронических обструктивных болезней легких у ликвидаторов Чернобыльской аварии // Терапевт, архив. 2002. - Т.74, №3. - С. 62-65.

69. Степанян, Н.Э. Влияние длительного применения тиотропия на функцию легких у больных хронической болезнью легких: исследование UPLIFT / Н.Э. Степаняп // Consilium medicum. 2008. - №6. - С. 90 - 94.

70. Сыромятникова, Н.В. Метоболическая активность легких / Н.В. Сыромятникова, В.А. Гончарова, Т.В. Котенко. Л., 1987. - 160с.

71. Турпаев, К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов / К.Т. Турпаев // Биохимия. 2002. - 'Г. 67, № 3. - С. 339-352.

72. Фархутдинов, У.Р. Эффективность а-токоферола при внебольничной пневмонии / У.Р. Фархутдипов // Пульмонология. 2007. - № 3. - С. 99-102.

73. Филимонов, В.И. Руководство по общей и клинической физиологии /

74. B.И. Филимонов. М.: МИА, 2002. - 360 с.

75. Хроническая обструктивпая болезнь легких в амбулаторной практике / H.H. Шмелева, В.П. Сидорова, A.C. Белевский, Е.И. Шмелев // Пульмонология. 2008. - №6. - С. 29 - 33.

76. Хроническая обструкгивная болезнь легких. Федеральная программа: практ. рук. для врачей / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2004. - 80 с.

77. Хроническая обструктивная болезнь легких: пракг. рук. для врачей / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2004. - С. 1-64.

78. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. М., 1999. - С. 15 - 36.

79. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа / З.Р. Айсапов, А.П. Кокосов, С.И. Овчаренко и др. // Рус. мед. жури. 2001. - Т.9, №1. - С. 9-35.

80. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма и астмаподобные состояния / А.Г.

81. Чучалин // Рус. мед. жури. 2002. - Т. 10, №5. - С. 232 - 235. 90.Чучалип, А.Г. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы, одышки / А.Г. Чучалин. - М., 2005. -168 с.

82. C.Н. Авдеев. М.: Zambón Group S.P.A.; 2004. - С. 1-49.

83. Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / А.Г. Чучалин // Терапевт, архив. 2008. -Т. 80, № 8. - С. 45-50.

84. Чучалип, А.Г. Хронические обструктивные болезни легких / А.Г. Чучалин. М.: БИНОМ; СПб.: Невский диалект, 1998. - 512с.

85. Шмелев, Е.И. Ингаляционные кортикостероиды при стабильной хронической обструктивной болезни легких: эволюция взглядов / Е.И. Шмелев // Пульмонология. 2008. - №5. - С. 108-112.

86. Шмелев, Е.И. Патогенез воспаления при хронических обструкт ивных болезнях легких / Е.И. Шмелев // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 1998. -С. 82 - 92.

87. Шмелев, Е.И. Различия в диагностике и лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезнью легких / Е.И. Шмелев // Consilium Medicum. 2002. - Т. 4, № 9. - С. 492-496.

88. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / Е.И. Шмелев // Пульмонология. 2007. - № 2. - С. 5-9.

89. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / Е.И. Шмелев // Пульмонология. 2007. — №2. - С. 5 - 9.

90. Юнкеров В.И. Математоко статистические методы обработки данных медицинских исследований /В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. — 2-е изд., доп. - СПб.: ВМЕДИА, 2005. - 292с.

91. A selfcomplete measure of health statuse for chronic airflow limitation: the St George's respiratory Questionnaire / P.W. Jones, F.H. Quirk, C.M. Baveystock et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - 145. -P. 1321-1327.

92. Accumulation of calcium ions in human electropermealitized neutrophils / V.S. Malinin, K.D. Kazarinov, A.V. Putvinsky et al. // Membrane and Cell Biology. 1996. - Vol. 9, N 4. - P. 465.

93. Acker, T. Cellular oxygen sensing need in CNS function: physiological and pathological implications /Acker Т., Acker // J Exp Biology. 2004. - 207. - P. 3 1 71 - 3 188.

94. Altered lung antioxidant status in patients with mild astma / F.J. Kelly, I. Mudway, A. Biomberg et al. // Lancet. 1999. - 354, 9. - P. 482-483.

95. Beckett, G.J. Glutathione s-transferases: biomedical applicatios / G.J. Beckett, J.D. Hayes // Advances in clinical chemistry. 1992. - Vol. 30.- P. 281-380.

96. Biernaclci, W.A. Increased leulcotriene B4 and 8-isoprostane in exhaled breath condensate of patients with exacerbation of COPD / W.A. Biernaclci, S.A. Kharitonov, P.J. Barnes // Thorax. 2003. - 58. - P. 294298.

97. Dekhuijzen, P.N.R. Antioxidant properties of N-acetylcysteine: their relevance in relationnto chronic obstructive pulmonary disease / P.N.R. Dekhuijzen // Eur. Respire. J. 2004. - 23. - P. 629-636.

98. Determination of low-molecular-mass antioxidant concentrations in human respiratory tract lining fluids / A. van der Vliet, C.A. O'Neill, C.E. Cross et al. // Am. J. Physiol. 1999. - 276. - L. 289-296.

99. De Flora et al. // Eur. Resp. J. 1 997. - Vol. 10. - P. 1535.

100. Epithelial permeability, inflammation, and oxidant stress in the airspaces of smokers / D. Morrison, I. Rahman, S. Lannan, W. MacNee //Am. J. respire. Crit. Care Med. 1999. - 159. - P. 473-479.

101. Exhaled 8-isoprostane as an in vivo biomarker of lung oxidative stress in patients with COPD and healthy smokers / P. Montuschi, J.V. Collins,

102. G. Ciabatloni |~et al. // Am J Respir Crit Care Med. 2000. - 162. - P. 1 175-1 177.

103. Exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease / W. Maziak, S. Loukides S, S. Culpitt et al. // Am J Respir Crit Care Med.1998. 157. - P. 998-1002.

104. G1NA: Global strategy for asthma management and prevention NHLBI/WHO Workshop report: NTH publication No 02-3659. The 2005 report is available on Электронный ресурс. Режим доступа: www.ginasthiTia.com. - Загл. с экрана.

105. Glutathione metabolism and its implications for health / G. Wu, Y.Z. Fang, S. Yang et al. // J. Nutr. 2004. - Vol. 3, N 134. - P. 489-492.

106. Grandje E.M. et al. // Clinical Therapeutics. 2000. - Vol. 22. - P. 209.

107. Grandje E.M. et al. // Pharmacol. Res. 2000. - Vol. 4 1. - P. 39.

108. Halliwell, B. Free radicals in biology and medicine / B. Halliwell, J.M.C. Gutteridge. 3rd ed. - Oxford, Engl and: Oxford University Press,1999.

109. ITayes, J.D. Glutathione transferases / J.D. Hayes, J.U. Flangan, I.R. Jowsey // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005. - Vol. 45. - P. 51-88.

110. Increased exhalation of hydrogen peroxide in patients with stable and unstable chronic obstructive pulmonary disease / P.N. Dekhuijzen, K.K. Aben, 1. Dekker et al. // Am J Respir Crit Care Med. 1996. - 154. - P. 813-816.

111. Influence of alpha-lipoic acid on intracellular glutathione in vitro and in vivo / E. Busse, G. Zimmer, B. Schopohi, B. Kornhuber // Arzneimittelforschung. 1992. - Vol.42. - P. 829-831.

112. Kaempf -Rotzoll, D.E. Vitamin E and transfer proteins / D.E. Kaempf -Rotzoll, M. G. Traber, H. Arai // Curr. Opin. Lipidol. 2003. - Vol. 14. - P. 249254.

113. Kosower, N.S. The glutathione status of cells / N.S. Kosower, E.M. Kosower // Intern. Rev. Cytol. 1978. - Vol. 54. - P. 109-160.

114. MacNee, W. Oxidants and antioxidants as therapeutic targets in chronic obstructive pulmonary disease / W. MacNee, I. Rahman // Am. J. respire. Crit. Care Med. 1999. - 160. - S. 58-65.

115. Mannervic, B. Glutathione peroxidase / B. Mannervic // Methods Enzymol. 1985. - Vol.57. - P.490-495.

116. Moldeus, P. Lung protection by a thiol-containing antioxidant: N-acetylcysteine / P. Moldeus, I.A. Cotgreave, M. Berggren // Respiration. -1986. 50. - P. 3 1-42.

117. Rana, S.W. Inevitable glutathione, then and now / S.W. Rana, T. Allen, R. Singh // Indian J. Exp. Biol. 2002. - Vol.6. - N 40. - P. 706-716.

118. Reactive oxygen intermediates stimulate interleukin 6 production in human bronchial epithelial cell / Y. Yoschida, M. Maruyama, T. Fujita et al. // Am. J. Phisiol. - 1999. - 2. - P. 3-10.

119. Reduced superoxide dis-mutase in lung cells of patients with astma / L.J. Smith, P.H. Shamsudin, L. Sporn L. et al. // Free Radic. Biol. Med. 1997. -Vol. 22, N7. - P. 1301 - 1307.

120. Role of cysteinyl leukotrienes in adenosine 5-monophos-phate induced bronchocjnstriction in astma / S. Rorke et al. // Thorax. 2002. - Vol. 57, N 4. - P.323 - 327.

121. Role of N-acetylcysteine in the management of COPD / A.M. Sadowska, J. Verbraecken, K. Darqennes, W.A. De Backer // Inter. J. COPD. 2006. - 1. - P. 1-10.

122. Scandalios, J.G. Oxidative Stress and the Molecular Biology of Antioxidant Defenses / J.G. Scandalios // Cold Spring Harbor Laboratory, Plainview. 1997. - Vol. 7. - P. 95 - 97.

123. Schneider, C. Chemistry and biology of vitamin E / C. Schneider // Mol. Nutr. Food Res. 2005. - Vol.49. - P. 7-30.

124. Schwartz U.S. A new element in the mechanism of astma / R.S. Schwartz // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346, N1 1. - P. 857 - 858.

125. Spector, A. The synthesis of glutathione peroxidase analogs / A. Spector, S.R. Wilson, P.A. Zucker, R.-R.C. Huang, P.R. Raghavan // Lensand Eye Toxicity Res. 1989. - Vol.6, N4. - P.773-380.

126. SPIRIVA'"' (tiotropium) improves exercise tolerance in COPD / D.E. O'Donnell, H. Magnussen, B. Aguilaniu et al. // Am. J. respir. Crit. Care Med. 2002. - 165. - P. 227.

127. Stey C. et al. The elTectsof oral N-acetylcystein in cronic bronhitis// Eur. Resp. J. 2000. - Vol. 16. - P. 253.

128. Van ITaaften, R.L. Effekt of vitamin E on glutathione-depended enzymes / Van Haaften R.L., Haenen G.R., Evelo C.T., Bast A. // Drug. Metab. Rev. 2003. - Vol.2/3, N 35. - P. 215 - 253.

129. Verstraetcn, J.M. Mucolytic treatment in chronic obstructive pulmonary disease. Double-blind comparative clinical trail with

130. Nacetycycteine, bromhexine and placebo / J.M. Verstraeten // Acta Tuberc. Pneumo. 1 Belg. 1979. - 70. - P. 71-80.

131. Wendel, A. Glutatione Peroxidase / A. Wendel // Enzimatic basis of detoxication / Edit by Jakoby W.B. -1980. Vol.1. - P.333-351.

132. Wendel, A. Glutathione peroxidase / A.Wendel // Meth. In Enzymol. -1981. Vol.77. - P. 325-333.

133. Willcox, J.K. Antioxidants and prevention of chronic diasease / J.K. Willcox, S.L. Ash, G.l. Catignani // Crit Rev Food Sei Nutr. 2004. -Vol. 44, N 4. - P. 275-295.

134. Zingg, J.-M. Non-antioxidant activities of vitamin E / J.-M. Zingg, A. Azzi // Curr. Med. Chem. 2004. - Vol. 11. - P. 11 13-1 133.