Клинико-фармакологический анализ состояния системы глутатиона при церебральной ишемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор медицинских наук Верлан, Надежда Вадимовна

• Верлан, Надежда Вадимовна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Верлан, Надежда Вадимовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ И ЗНАЧЕНИЯ СИСТЕМЫ

ГЛУТАТИОНА В ОРГАНИЗМЕ.

1.1.1. Глутатион

1.1.2. Глутатионпероксидаза.

1.1.3. Глутатионредуктаза.

1.1.4. Глутатионтрансфераза.

1.1.5. Гамма-глутамилтранспептидаза.

1.2. ЦЕРЕБРАЛЬНАЯ ИШЕМИЯ И СИСТЕМА ГЛУТАТИОНА.

1.2.1. Воздействие системы глутатиона на патогенетические звенья при острой церебральной ишемии.

1.2.2. Хроническая церебральная ишемия и система глутатиона

1.2.3. Анализ возможностей фармакологической коррекции нарушений при церебральной ишемии.

Глава 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА.

2.1. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

2.2. БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.3. СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА

БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ

И ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ.

3.1. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА БОЛЬНЫХ

ХРОНИЧЕСКОЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ.

3.1.1. Концентрация глутатиона в плазме и эритроцитах у лиц групп клинического сравнения.

3.1.2. Концентрация глутатиона в плазме и эритроцитах больных хронической церебральной ишемией.

3.1.3. Активность ферментов метаболизма глутатиона в плазме и эритроцитах у лиц первой группы контроля.

3.1.4. Активность ферментов метаболизма глутатиона в плазме и эритроцитах больных хронической церебральной ишемией.

3.2. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ИЗМЕНЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА ПРИ ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ.

3.2.1. Фармакологическая коррекция изменений системы глутатиона при дисциркуляторной энцефалопатии

2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинатом.

3.2.2. Фармакологическая коррекция изменений системы глутатиона при дисциркуляторной энцефалопатии фенил ацетилпро лилглицином.

3.3. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА.

3.3.1. Концентрация глутатиона в плазме и эритроцитах больных хронической церебральной ишемией и сахарным диабетом 2 типа.

3.3.2. Активность ферментов метаболизма глутатиона в плазме и эритроцитах больных хронической церебральной ишемией и сахарным диабетом 2 типа.

3.4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ИЗМЕНЕНИЙ

СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА ПРИ ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ И САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА. 93 3.4.1. Фармакологическая коррекция изменений системы глутатиона больных дисциркуляторной энцефалопатией и сахарным диабетом 2 типа 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинатом.

3.4.2. Фармакологическая коррекция изменений системы глутатиона больных дисциркуляторной энцефалопатией и сахарным диабетом 2 типа фенилацетил-пролил-глицином.

Глава 4. ОЦЕНКА ИЗМЕНЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА

БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКИМИ ИНСУЛЬТАМИ.

4.1. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКИМИ ИНСУЛЬТАМИ.

4.1.1. Концентрация глутатиона в плазме и эритроцитах больных ишемическим инсультом.

4.1.2. Активность ферментов метаболизма глутатиона в плазме и эритроцитах больных ишемическим инсультом.

4.2. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПЕРИОДА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА.

4.3. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Глава 5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ИЗМЕНЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА ПРИ ОСТРОЙ

ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ.

5.1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКИМИ

ИНСУЛЬТАМИ.

5.1.1. Состояние системы глутатиона больных ишемическими инсультами при проведении стандартной терапии.

5. 1.1. Состояние системы глутатиона у больных ишемическими инсультами при лечении альфа-липоевой кислотой.

5.2. ВЛИЯНИЕ АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ НА ИСХОД

ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Глава 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ИНФОРМАТИВНОСТИ

ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА БОЛЬНЫХ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-фармакологический анализ состояния системы глутатиона при церебральной ишемии»

Актуальность проблемы

В последние годы эксперты Всемирной Организации Здравоохранения отмечают неуклонный рост числа больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга. В структуре общей смертности церебральные сосудистые катастрофы занимают лидирующее положение после заболеваний сердца. Вследствие высокой летальности, стойкой инвалидизации, снижения качества жизни пациентов и больших экономических затрат цереброваскулярные болезни представляют важную не только медицинскую, но и социальную проблему как у нас в стране, так и за рубежом [Гусев Е.И. и соавт., 2002; Скворцова В.И., 2006].

Ежегодно в мире инсульт переносят около 6 миллионов человек, в России - более 450 тысяч пациентов. Согласно международным эпидемиологическим исследованиям [World Development Report], от инсульта ежегодно умирают 4,7 миллиона человек. По материалам Всемирной Организации Здравоохранения частота инсульта составляет от 1,5 до 7,4 на 1000 населения. Среди всех видов инсульта преобладают ишемические поражения головного мозга. В России ишемический инсульт составляет 70-85% из всех видов острых нарушений мозгового кровообращения [Виленский Б.С. и соавт., 2006].

Хронические церебральные ишемии также являются значимой медицинской и социальной проблемой, которая в ближайшие годы станет еще более актуальной в связи с «постарением» населения и увеличением в популяции доли лиц с факторами риска [Власова И.В. и соавт., 2002; Гераскина J1.A. и соавт., 2003; Кадыков A.C. и соавт., 2003; Чазов Е.И., 2003].

Несмотря на то, что в последнее время активно внедряются стандарты фармакотерапии церебральных сосудистых расстройств [Федеральное руководство по использованию лекарственных средств,

2008], показатели летальности при ишемических нарушениях мозгового кровообращения остаются на высоком уровне. Совершенно очевидно, что улучшить результаты лечения цереброваскулярных заболеваний и сократить число осложнений возможно путем использования ряда фармакологических препаратов, воздействующих на важнейшие механизмы прогрессирования болезни [Мирзоян P.C. и соавт., 2006]. В связи с этим, чрезвычайно актуально применять научно обоснованный подход для рационального выбора лекарственных средств, предназначенных оптимизировать стандартную терапию.

Церебральная ишемия приводит к образованию свободных радикалов, включающих цепные реакции «повреждения» с фрагментацией мембранных фосфолипидов. Цитотоксичность активированных форм кислорода проявляется посредством индукции процессов липопероксидации, инактивации ферментов и повреждения мембраносвязывающих белков [Scandalions J.G., 1997; Zhao B.L., et al., 2003; Меныцикова Е.Б. и соавт., 2008]. На этом фоне активизируется антиоксидантная защита, одним из компонентов которой является система глутатиона.

Глутатион играет важнейшую роль в жизнедеятельности клеток и организма в целом, является ключевым внутриклеточным антиоксидантом [Северин Е.С., 2000; Anderson M.F., 2002; Winiarska К. et al., 2002]. Фунционирование системы глутатиона влияет на реализацию целого ряда важнейших физиологических процессов: детоксикации и антиоксидантной защиты; в биохимических превращениях витаминов С, Е, липоевой кислоты и убихинона; в регуляции тиолдисульфидного равновесия и синтеза нуклеиновых кислот; в сохранении оптимального состояния и функций биологических мембран; в обмене ряда эйкозаноидов -простагландинов и лейкотриенов. Глутатион выступает и в качестве резерва цистеина в клетке; оказывает регулирующее влияние на синтез белков теплового шока; принимает участие в реализации механизмов программируемой клеточной гибели [Кулинский В.И., 2007; Liu Н., et al,. 2004].

Все шире обсуждаются нейротропные эффекты глутатиона, высказываются гипотезы о его способности предотвращать воздействие на мозг активных форм кислорода; оказывать нейропротекторный эффект [Медведева JI.B. и соавт., 2002]. Накапливаются сведения о том, что роль системы глутатиона при ишемических повреждениях мозга сложна и многообразна [Sulkowski G., 2002; Anderson M.F. et al., 2002]. Однако наличие и направленность влияния реакций метаболизма глутатиона нуждаются в специальном изучении. Это свидетельствует об очевидной необходимости дальнейшего поиска путей оптимизации методов медикаментозной коррекции механизмов адаптации и поддержки цитопротекции. Изучение терапевтического потенциала глутатиона представляется особенно важным у лиц старшей возрастной группы, так как с возрастом снижается эффективность антиоксидантной защиты [Ланкин В.З. и соавт., 2000].

О состоянии системы глутатиона при хронической церебральной ишемии данные разноречивы и скудны. В работах Signorelli S.S. (2001) и Hamanishi Т. (2004) описывается активность глутатионпероксидазы (ГПО) при стенозе сонной артерии, при этом не указана степень поражения нервной системы. Важная роль глутатиона и ферментов его метаболизма в защите от ишемических повреждений головного мозга подтверждена рядом исследований [Медведева Л.В. и соавт., 2002; Меныцикова Е.Б. и соавт., 2008; Anderson M.F., 2002]. Но использованный при этом подход не включал комплексной оценки изменений всех показателей системы глутатиона при различных стадиях церебральной ишемии, нет сопоставления изменения основных показателей этой системы в плазме и эритроцитах крови. Накопленный клинико-экспериментальный материал лишь позволяет выделить систему глутатиона как компонент антиоксидантной защиты в организме и фактор влияния на формирование защитных приспособительных реакций, включающихся при церебральной ишемии [Sacco R.L. et al. 2001]. Известно, что ГПО играет значительную роль в защите клеток от свободно-радикального окисления (СРО), входя в состав антиоксидантной системы (АОС), являясь одной из ее важных составляющих. Факт положительного влияния ГПО при ишемии головного мозга (ИГМ) подтверждают опыты с трансгенными мышами со сверхэкспрессией ГПО, у которых возрастала устойчивость к ишемии [Furling D. et al., 2000; Crack P.J. et al., 2003]. Прирост значений ГПО в плазме „ также свидетельствует о тяжести заболевания. Уровень функционирования ферментов метаболизма глутатиона в этой биосреде, по-видимому, отражает процессы, протекающие в тканях. В случаях ишемического инсульта (ИИ), сопровождающихся массивным повреждением ткани головного мозга, отеком, расширением периваскулярного пространства, возникает дефект гематоэнцефалического барьера, результатом которого и является повышение активности ГПО в плазме.

Сведения о концентрации глутатиона и активности его ферментов в ранний период ИИ разноречивы. Zimmerman С. (2004), в своих исследованиях указывает на повышение концентрации глутатиона в первые часы заболевания, в работе Demirkaya S. et al. (2001) говорится о снижении активности ГПО в первые часы ИИ. О степени тяжести исследуемых больных и показателях остальных глутатионзависимых ферментов авторы не высказываются.

В структуре сочетанной патологии сахарный диабет (СД) занимает лидирующее положение. Это частый «сопутствующий» фон у пациентов с цереброваскулярными болезнями [Флеров М.А. и соавт., 2003]. Вследствие быстрого роста заболеваемости, значительного процента инвалидизации, снижения качества жизни, СД представляет важную не только медицинскую, но и серьезную социальную проблему [Кондратьева Е.И. и соавт., 2002; Kot J. et al., 2003]. Причины усиления свободнорадикального окисления при СД 2 типа многочисленны, важнейшими из них являются гипергликемия, гликозидирование белков и активация сорбитолового пути [Laight D.W. et al., 2000; Majchrzak A. Et al., 2001; Pokikci W., et al., 2003]. Бета-клетки островков Лангерганса характеризуются низким содержанием антиоксидантных ферментов, поэтому легко подвергаются воздействию кислородных радикалов. Функционирование системы глутатиона и влияние на нее фармакологических агентов при сочетанной патологии (цереброваскулярные заболевания и СД 2 типа) в геронтологии остаются недостаточно изученным.

Одним из перспективных методов лечения ишемических повреждений мозга является использование препаратов со свойствами антигипоксантов и антиоксидантов [Владимиров Ю.А., 1998; Поварова О.В. и соавт., 2003; I

ONeil М. et al., 1995; Leys D., et al., 2004]. Антигипоксанты типа олифена (эмоксипин, мексидол) замещают кислород в качестве акцептора электронов для продуктов цикла Кребса и тканевого дыхания. Антиоксиданты являются восстановителями, которые легко реагируют с окисляющими веществами и вследствие этого защищают более важные молекулы от окисления. Антирадикальные - антиоксиданты «структурные», прямого действия (дибунол), связывают уже образовавшиеся радикалы ненасыщенных фосфолипидов фосфатидилсерин, фосфатидилинозит, фосфатидил-этаноламин), таким образом «выбивая» их из состава мембран. На место выбывших легкоокисляющихся липидов заступают сфингомиелин, кефалин и лецитин, то есть в мембранах накапливаются более инертные к СРО компоненты. Антинтиоксиданты непрямого действия (глутатион, цистеин, альфа-липоевая кислота) блокируют само образование свободных радикалов на разных уровнях, например, связывая металлы с переменной валентностью. Тормозят СРО фенолы (а-токоферол, убихинон), эндогенный этанол, каротиноиды, полифенолы, селен, адреналин, глюкокортикосте-роиды [И.Л. Блинков, 2007].

На сегодняшний день не сформировано единого мнения о конкретных механизмах реализации действия представителей данной группы препаратов (мексидол, альфа-липоевая кислота) на систему глутатиона, через которую может проявляться нейропротекторный эффект. Нет оценки влияния сравнительно нового отечественного ноотропного препарата ноопепта на эту эндогенную систему цитопротекции у пациентов старших возрастных групп.

С учетом вышеизложенного, актуальным представляется определение объективных критериев использования современных нейротропных препаратов (мексидола, ноопепта и альфа-липоевой кислоты) на основе определения показателей концентрации глутатиона и активности ферментов его метаболизма для выбора категории больных с оптимальным прогнозом ответа на терапию.

Таким образом, поиск и разработка методов лекарственной коррекции антиоксидантного статуса при церебральной ишемии на основе метаболизма системы глутатиона является важной и перспективной проблемой современной фармакологии. Решение вопросов оптимизации лечения может способствовать существенному повышению эффективности оказания помощи больным с цереброваскулярной патологией в геронтологической практике [Чазова И.Е., 2004; Савенков М.П., 2005].

Цель исследования:

Дать клинико-фармакологическое обоснование к рациональной оптимизации стандартной терапии острых и хронических ишемических нарушений мозгового кровообращения на основе анализа глутатионового антиоксидантного статуса в организме у больных старших возрастных групп.

Задачи исследования:

1. Исследовать состояние системы глутатиона в плазме и эритроцитах крови у больных старших возрастных групп с острой (ишемический инсульт) и хронической (дисциркуляторная энцефалопатия) церебральной ишемией в зависимости от степени тяжести, стадии заболевания и наличия сопутствующего сахарного диабета 2 типа.

2. Изучить действие 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (МЕКСИДОЛА) и фенилацетилпролилглицина (НООПЕПТА) на показатели метаболизма системы глутатиона при хронической церебральной ишемии у пациентов пожилого и старческого возраста в зависимости от тяжести клинического состояния и наличия сопутствующего сахарного диабета 2 типа.

3. Оценить клинико-фармакологическую эффективность альфа-липоевой кислоты и ее влияние на систему глутатиона у больных пожилого возраста в острый период ишемического инсульта.

4. Уточнить возможность использования показателей метаболизма глутатиона в плазме и эритроцитах крови в качестве критериев оптимизации стандартной фармакотерапии у пациентов пожилого возраста с хронической церебральной ишемией.

5. Выявить наиболее информативные прогностические признаки глутатионового антиоксидантного статуса для определения исхода заболевания и возможностей рационализации стандартной фармакотерапии при острой церебральной ишемии.

6. Разработать подходы к оптимизации лечебных программ на основе оценки антиоксидантного глутатионового статуса при хронической церебральной ишемии мозга у пациентов старших возрастных групп с учетом сопутствующего сахарного диабета 2 типа при использовании методов дискриминантного анализа.

Научная новизна исследования

Впервые проведен сопоставительный анализ уровня глутатиона и активности ферментов его метаболизма в эритроцитах и плазме крови у пациентов старших возрастных групп при острой и хронической ишемии головного мозга. Установлено соотношение между показателями концентрации глутатиона и функциональной активности его ферментов в зависимости от формы, стадии и тяжести заболевания.

Выявлено, что наиболее динамичным ферментом при хронической церебральной ишемии является глутатионтрансфераза (уровень ее активности в эритроцитах при дисциркуляторной энцефалопатии средней степени тяжести возрастает на 153 Д%, при дисциркуляторной энцефалопатии тяжелой степени - на 330 Д%), а при острой форме -глутатионпероксидаза (при ишемическом инсульте средней степени тяжести активность этого фермента в плазме увеличивается на 69 А% при тяжелом инсульте - на 261 А%).

Впервые показано преимущество прогностически оправданного назначения 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (МЕКСИДОЛА) по сравнению с фенилацетилпролилглицином (НООПЕПТОМ) у больных с дисциркуляторной энцефалопатией и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа.

Впервые установлено, что отечественный ноотропный препарат фенилацетилпролилглицин (НООПЕПТ), примененный у тщательно верифицированной группы больных с дисциркуляторной энцефалопатией в рекомендованных фирмой производителем дозах, дает существенный положительный эффект при отсутствии у пациентов сахарного диабета 2 типа.

Приоритетом является установление возможности прогнозирования положительной клинической динамики от применения альфа-липоевой кислоты при ишемическом инсульте у пожилых больных при исходном существенном снижении активности глутатионпероксидазы в плазме крови. Разработан оригинальный способ прогнозирования исхода ишемического инсульта с использованием теста на глутатионперок-сидазную активность.

Доказаны различия между группами больных хронической церебральной ишемией с разной степенью тяжести и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа по графу взаимной близости (удаленности) в восьмимерном пространстве на основании расстояний Махаланобиса.

Практическая значимость работы

Подана заявка на патент по способу прогнозирования исхода ишемического инсульта у больных пожилого возраста по данным активности глутатионпероксидазы в плазме.

Полученные в ходе диссертационного исследования результаты позволяют применять у больных хронической церебральной ишемией пожилого возраста для ретроспективной идентификации тяжести заболевания дискриминантный анализ с расчетом расстояний по Махалонобису.

Объективным критерием прогноза эффективности применения 2-этил-6-метил-3-оксипиридина-сукцината (МЕКСИДОЛА) при дисциркуляторной энцефалопатии с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа у лиц пожилого возраста является пониженная глутатионтрасферазная активность в эритроцитах.

Для скрининговой оценки цитопротекторных свойств фенилацетилпролилглицина (НООПЕПТА) у пациентов хронической церебральной ишемией без метаболических нарушений возможно использование параметров системы глутатиона; при положительной клинической динамике возрастает активность глутатионредуктазы в плазме и эритроцитах.

Дополнение стандартной фармакологической коррекции альфа-липоевой кислотой при ишемическом инсульте средней степени тяжести на фоне гипоглутатионпероксидации в плазме способствует положительным сдвигам в системе глутатиона и регрессу двигательных, координаторных и речевых расстройств у больных старших возрастных групп.

Внедрение результатов исследовании

Рекомендации, разработанные на основании полученных в ходе диссертационного исследования данных, используются в научной работе и учебном процессе на кафедрах клинической фармакологии, неврологии и нейрохирургии, терапии №2 Иркутского государственного института усовершенствования врачей; на кафедре фармакологии Иркутского государственного медицинского университета; в лечебно-диагностическом процессе в Иркутском госпитале ветеранов войн, в нейро-сосудистом отделении и в отделении интенсивной терапии и анестезиологии ГКБ №8 г. Иркутска, в отделении неврологии краевой клинической больницы г. Красноярска, в отделениях кардиологии и неврологии Бурятского Республиканского клинического госпиталя для ветеранов войн г. Улан-Удэ.

По результатам диссертационного исследования оформлена заявка на патент «Способ прогнозирования исхода ишемического инсульта», получена приоритетная справка №2008128188 от 09.07.2008 года.

Положения, выносимые на защиту:

1. Помимо исследования концентрации глутатиона и уровня активности ферментов его метаболизма в эритроцитах у больных пожилого возраста с ишемией мозга, необходимо изучать эти показатели в плазме.

2. Нарушение функционирования системы глутатиона в эритроцитах и плазме - характерный признак церебральной ишемии у пациентов старших возрастных групп; направленность и выраженность которого определяются формой, тяжестью заболевания и сопутствующим патологическим фоном (сахарным диабетом 2 типа).

3. Сниженная активность глутатионпероксидазы в плазме при ишемическом инсульте средней степени отражает тяжесть клинического состояния пожилых больных и является критерием для назначения альфа-липоевой кислоты.

4. У пожилых больных хронической церебральной ишемией изменение глутатионтрансферазной активности в эритроцитах и плазме отражает тяжесть клинического состояния пациентов и является критерием для назначения из исследованных нейротропных препаратов: при наличии диабетических метаболических расстройств - 2-этил-6-метил-3-оксипиридина-сукцината (МЕКСИДОЛА); при отсутствии сахарного диабета 2 типа - фенилацетил-пролилглицина (НООПЕПТА).

5. Наличие трансформации значений показателей системы глутатиона свидетельствует о возможностях реализации фармакологических эффектов лекарственных препаратов антиоксидантного цитопротекторного действия у лиц старших возрастных групп, страдающих церебральной ишемией.

Публикации по теме диссертации

Материалы диссертации опубликованы в 40 печатных работах, изданных в отечественной - 35 и зарубежной - 5 печати; из них 8 - в рекомендуемых ВАК изданиях.

Конкретное личное участие автора в получении результатов

Автором лично проведено планирование работы, поиск и анализ литературы по проблеме диссертации, набор больных, организация обследования пациентов, формирование базы данных и их статистическая обработка, анализ результатов, оформление работы, написание статей и диссертации.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации представлены и обсуждены на Всероссийской конференции «Человек и здоровье» (Иркутск, 2004); научно-практических конференциях с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 2004, 2005); областной научно-практической конференции неврологов (Иркутск, 2005); Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакторной патологии» (Курск, 2006); I съезде клинических фармакологов Сибирского федерального округа (Барнаул, 2006); научно-практической конференции «Медицинские и социальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Иркутск, 2006); первых международных курсах последипломного образования Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (Санкт-Петербург, 2007), республиканских конференциях терапевтов и геронтологов (Бурятия: Улан-Удэ, 2007, 2008); заседаниях Ассоциации неврологов Иркутской области (Иркутск, 2008), заседаниях Ассоциации клинических фармакологов Иркутской области (Иркутск, 2007, 2008).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 210 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 319 источников; из них 110 - отечественных; 209 - зарубежных. Работа иллюстрирована 40 рисунками и 31 таблицей.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Верлан, Надежда Вадимовна

ВЫВОДЫ

1. Изменения системы глутатиона при хронической церебральной ишемии у пациентов пожилого возраста сопровождаются адаптивной реакцией, поддерживающей стабильный фонд глутатиона. Это проявляется: при дисциркуляторной энцефалопатии средней степени тяжести накоплением восстановленного глутатиона в плазме и возрастанием активности глутатионтрансферазы в эритроцитах (активность последней увеличивается в 1,5 раза); при дисциркуляторной энцефалопатии тяжелой степени - небольшим повышением уровня восстановленного глутатиона в плазме и снижением его концентрации в эритроцитах; увеличением функциональной активности глутатионтрансферазы в эритроцитах (более чем в три раза) и уменьшением функционирования глутатионредуктазы в эритроцитах.

2. При хронической церебральной ишемии в сочетании с сахарным диабетом 2 типа у пациентов пожилого возраста в эритроцитах стабилизируются запасы глутатиона, а в плазме — они повышаются за счет пассивного выхода из тканей; из изученных трех ферментов метаболизма глутатиона отмечается реакция со стороны глутатионредуктазы, которая в результате парабиотических изменений в мозговой ткани поступает в плазму, ее функционирование поддерживает возобновление глутатиона. Этот процесс коррелирует с клинической тяжестью заболевания.

3. Препаратом выбора при дисциркуляторной энцефалопатии средней степени тяжести без сопутствующих метаболических нарушений у пациентов старших возрастных групп является фенилацетилпролилглицин (НООПЕПТ), способствующий поддержанию баланса в состоянии системы глутатиона.

4. При наличии сочетания хронической ишемии мозга и сахарного диабета 2 типа оптимальным дополнением к стандартной терапии является фармакологическая коррекция 2-этил-6-метил-3-оксипиридинасукцинатом (МЕКСИДОЛОМ) - препаратом антиоксидантного действия.

5. У больных в ранние сроки развития ишемического инсульта повышена активность глутатионпероксидазы в плазме и глутатионтрансферазы в эритроцитах, а в поздние сроки — увеличена концентрация восстановленного глутатиона в плазме (пассивный выход в результате парабиотических и некротических изменений в ткани мозга в процессе ишемии). Прогностически значимым ферментом является глутатионпероксидаза. Выявление высокой функциональной активности глутатионпероксидазы в плазме, определяющей неспецифические адаптивные реакции защиты при острой ишемии, предопределяет положительную клиническую динамику и хороший прогноз заболевания.

6. При выявлении у пожилых больных ишемическим инсультом средней степени тяжести депрессии глутатионпероксидазы, уровень активности которой характеризует степень адаптивной реакции со стороны эндогенной антиоксидантной системы, показана оптимизация стандартной фармакологической коррекции альфа-липоевой кислотой. Это способствует нормализации показателей системы глутатиона и регрессу клинических симптомов.

7. Разработанные модели, построенные на основе дискриминантного анализа, показывают различия в состоянии системы глутатиона между больными с разными формами и степенями тяжести ишемии мозга, что позволяет выделять наиболее значимые показатели у пациентов старших возрастных групп при проведении фармакотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ввести определение концентрации глутатиона и активности глутатионпероксидазы в плазме в стандарт диагностики ранней стадии ишемического инсульта для адекватной оценки исходного клинического статуса больных старших возрастных групп.

2. Для объективного выбора оптимальной дополнительной фармакотерапии при дисциркуляторной энцефалопатии у пожилых больных при поступлении в стационар необходимо исследовать активность глутатионтрансферазы не только в эритроцитах, но и в плазме.

3. Дифференцированная фармакотерапия у пациентов с хронической церебральной ишемией и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа должна быть направлена на поддержку функционирования естественной антиоксидантной защиты - системы глутатиона. Целесообразно использовать 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат (МЕКСИДОЛ), нейрометаболический препарат, фармакодинамическим компонентом действия которого является восстановление функциональной активности системы глутатиона.

4. При стабильном клиническом состоянии больных дисциркуляторной энцефалопатией и при отсутствии у них метаболических нарушений может применяться фенилацетилпролилглицин (НООПЕПТ), использование которого сохраняет функциональный потенциал системы глутатиона.

5. Для уменьшения интенсивности изменений и предупреждения депрессии глутатионпероксидазной активности, с целью купирования тяжести патологии и контроля за снижением функциональной активности этого фермента у пожилых пациентов с ишемическим инсультом средней тяжести следует включать в схему фармакологической коррекции альфа-липоевую кислоту.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Верлан, Надежда Вадимовна, 2008 год

1. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И. и соавт. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама).//Российский психиатр-й журн.- 2001, № 1, С. 57-63.

2. Аведисова А.С.,Ястребов Д.В. Сравнительная эффективность Ноопепта и пирацетама при терапии астенических расстройств и нарушений органического генеза.//Русский медиц. журнал.-2007, № 5,С.434-437.

3. Арсеньева К.Е. Ноотропные препараты в лечении цереброваскулярных заболеваний. // Русский медицинский журнал, 2007, № 4,- С. 225-229.

4. Балаболкин М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т.46, №6. - С.29 - 34.

5. Барабой В.А., Шестакова Е.Н. Селен: биологическая роль и антиоксидантная активность // Укр. биохим. журн. 2004.- Т. 76, №1. -С. 23-31.

6. Батышева, Т.Т. Хроническая ишемия мозга: механизмы развития и некоторые направления современного комплексного лечения/ Т.Т. Батышева, И.Ю. Артемова, Т.В. Вдовиченко// Консилиум медикум.-2005.-С. 6-9.

7. Белова А.Н. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и нейрохирургии/ А.Н. Белова,- М, 2004,- 432 с.

8. Белявский Н.Н., Лихачев С.А., Бем Й. Клинико-патогенетические варианты транзиторных ишемических атак в каротидном бассейне у больных пожилого и старческого возраста. // Невр. Журн. 2005. - т. 10, №5. - С.9-12.

9. Биохимия мозга/Под ред. И.П. Ашмарина. СПб., 1999,-250 с.

10. Бойко, А.Н. Хроническая ишемия мозга (Дисциркуляторная энцефалопатия)/ А.Н. Бойко, Т.В. Сидоренко, А.А. Кабанов// Consilium Medicum. Том 6, №8. - 2004,- С.38-40.

11. Блинков И.Л. Биологические основы клинико-фармакологической регуляции адаптивных реакций жизнедеятельности // М., «Пульс», 2007. -608 с.

12. Верещагин Н.В. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики / Под ред. Н.В.Верещагина, М.А. Пирадова, З.А. Суслиной. М.; Интермедика. - 2002. - 208 с.

13. Виленский Б.С., Яхно H.H. Современное состояние проблемы инсульта. // Вестник РАМН. 2006. - №9-10. - С. 18-24.

14. Виленский, Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение/ Б.С. Виленский.- СПб: Изд. «Фолиант», 2002.- 336 с.

15. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров //Вестник РАМН. 1998. - №7. - С.43 - 51.

16. Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и азота: значение для диагностики, профилактики и терапии // Биохимия. 2004. - Т.69. -вып.1. - С.53-66.

17. Власова, И.В. Церебральная гемодинамика при дисциркуляторной атеросклеротической энцефалопатии/ И.В. Власова, А.И. Кравченко, H.H. Федосова и др.//Медицинская визуализация.- 2002.- №2.- С.19-23.

18. Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол-основные эффекты, механизм действия, применение. Методические рекомендации. М., 2005,- С.54-60.

19. Гаевый Л.М., Анжиенко Л.М., Макарова Л.М. // Экспер. и клин, фармакол. 2000. Т. 63, № 3. С. 63 64.

20. Герасимова М.М., Чичановская Л.В., Слезкина Л.А. Клинико -иммунологические аспекты влияния фенотропила на последствия церебрального инсульта. // Ж. Неврологии и Психиатрии. 2005 . - Т. 5. -С. 63-64.

21. Гераскина, Л.А. Церебральная перфузия у больных с артериальной гипертонией и хроническими формами сосудистой патологии головного мозга/ Гераскина Л.А., Суслина З.А., Фонякин A.B. и др.// Тер. арх. -2003. -Т. 12. С. 32-36.

22. Гилинский М.А. Асимметричный диметиларгинин: метаболизм, аргининовый парадокс, патофизиология // Успехи физиол. наук. 2007. -Т. 38, №3,-С. 21-39.

23. Голубев А.Г. Биохимия продления жизни // Успехи геронтологии. 2003. -С. 57-76.

24. Горпинченко Н.В. Исследования в области фармацевтического анализа нового ноотропного препарата пептидной структуры. Дисс. канд. мед. Наук. Москва, 2001. 157 с.

25. Гришина, Т.Р. Клиническая фармакология антагонистов кальция/ Т.Р. Гришина, O.A. Громова, Р.Б. Орлов, A.B. Лутай// Москва, 2005.- 83 с.

26. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Современные представления о лечении острого церебрального инсульта//СопзИ.Мес1ю.2000.-Т.2,№ 2.-С. 60 65.

27. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. // Атмосфера № 1, 2002, С. 3-7.

28. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России/ Е.И. Гусев// Журн. неврол. и психиатр, (приложение «Инсульт»).- 2003,- Т. 9,- С. 3-5.

29. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М., 1995,- 160 с.

30. Занозина О.В. Роль свободнорадикального опосредованного окислительного стресса в развитии диабетической полинейропатии / О.В. Занозина, Г.П. Рунов, К.М. Беляков // Сахарный диабет. 2004. -№3. - С.22 - 26.

31. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова. М.: МАИК «Наука / Интерпериодика», 2001. - 343 с.

32. Зенков Н.К. Фенольные антиоксиданты / Н.К. Зенков, Н.В. Кандалинцева, В.З. Ланкин // Новосибирск: СО РАМН, 2003. 328 с.

33. Кадыков, А.С. Хронические прогрессирующие сосудистые заболевания головного мозга/ А.С. Кадыков, Н.В. Шахпаронова// Consilium Medicum.-2003.-Т.5 (12).-С. 712-715.

34. Калуев А.В. К вопросу о регуляторной роли активных форм кислорода в клетке / А.В. Калуев // Биохимия. 1998. - Т.63, Вып.9. - С.1303 - 1306.

35. Киричек Л. Т., Самардакова Г.А. Клиническая фармакология и применение ноотропов и психостимуляторов.// Харьковский медицинский журнал, 1996, № 4, С. 33 35.

36. Колесниченко Л.С. Регуляция катехоламинами и цАМФ ферментов обмена тиолов и дисульфидов в норме, при стрессе и усиленной пролиферации: Дис. . д-ра мед. наук. -М., 1986. 400 с.

37. Колесниченко Л.С. Глутатионтрансферазы / Л.С.Колесниченко, В.ИКулинский//Успехи совр. биол. 1989.- Т.107, вып.2. - С.179-194.

38. Кондратьева Е.И. Гены синтаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений / Е.И. Кондратьева, Т.В. Косянкова // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т48, №2. - С.33 - 37.

39. Корнеев A.A., Комисарова И.А. Роль глутатиона в формировании метаболического ответа на гипоксию // Изв. Рос. АН (Сер.биол.). -1994.-№4.-С. 62-67 .

40. Коротков С.А. Экспериментальное изучение фармакокинтетики и биотрансформации нового дипептидного ноотропа ноопепта. Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. биол. наук. Москва, 2003, 26 стр.

41. Корчин В.И. Перекисное окисление липидов и его роль в патогенезе сахарного диабета / В.И. Корчин // Материалы Всерос. науч. практ. конф. - Сургут, 2000. - С.251.

42. Косолапов, В.А. Антиоксиданты: современное состояние, проблемы. Создание на их основе церебропротекторных средств/ В.А. Косолапов,

43. A.B. Степанов, A.A. Спасов // Сборн. тезисов 2-го Съезда Росс. науч. общ. фармакологов. М., 2003,- С. 263.

44. Котов C.B. Применение тиоактоцида и циклоферона в лечении больных ишемическим инсультом/С.В.Котов, О.П.Сидорова, Е.В.Исакова,

45. B.Ю.Лиждовой: Пособие для врачей//Москва, 2002.-19 с.

46. Коттрел Д.Е. Защита мозга /Д.Е.Коттрел// Анестезиол и реаниматология -1996,-№2.-С. 81-85.

47. Крапивин C.B. Нейрофизиологические механизмы действия ноотропных препаратов // Журнал неврологии и психиатрии им.

48. C.С.Корсакова. 1993. - т. 93, №4. - С. 104 - 107.

49. Кулинский В.И. Биологическая роль глутатиона / В.И.Кулинский, Л.С.Колесниченко // Успехи современной биологии. 1990. - Том 51. вып. 1(4) - С.20-33.

50. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Обмен глутатиона // Успехи биологической химии. 1990 а. - С.157-179.

51. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Структура и свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы // Успехи совр. биологии-1993.- №1.- С.107-122.

52. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита //Соросовский образовательный журнал 1999.- №1. - С.2-7.

53. Кулинский В.И. Биохимические аспекты воспаления // Биохимия. 2007. -Т. 72.-С. 733-746.

54. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. - №7. - С.45 - 50.

55. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков. -М.: РКНПК МЗ РФ, 2001. 200 с.

56. Ланкин В.З. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra /В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология.2004.-№2. -С.72-81.

57. Ланкин В.З., Лисина М.О., Арзамасцева Н.Е. и др. Окислительный стресс при атеросклерозе и диабете // Бюл. эксперим. биологии и медицины.2005. Т. 140, №7. - С. 48-51.

58. Лекарственные средства. Доказательная медицина, Справочник-путеводитель практикующего врача, рекомендован фармакологическим комитетом МЗ РФ и ВОЗ.- М.: ГОЭТАР-МЕД, 2003. 794 с.

59. Лущак В.И. Свободнорадикальное окисление белков и его связь с функциональным состоянием организма // Биохимия. 2007. - Т. 72, вып. 8.-С. 995-1017.

60. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б. Активная защита при окислительном стрессе. Антиоксидант-респонсивный элемент //Биохимия.-2006.-Т. 71, вып. 9.-С. 1183-1197.

61. Мартинович Г.Г., Черенкевич С.Н. Окислительно-восстановительные процессы в клетках. Минск: БГУ, 2006. - 154 с.

62. Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М.: Слово, 2006. - 556 с.

63. Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания/ Е.Б. Меныцикова, Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, И.А.Бондарь, Труфакин В.А. Новосибирск: «APTA», 2008. - 284 с.

64. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств/ В.И. Метелица. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Бином, СПб.: Невский диалект, 2002. - 926 с.

65. Миллер Л.Г. Фармакологическая коррекция экспериментальных транзиторных церебральных ишемий. Восстановительная неврология.-1995.- №4. - С. 400-402.

66. Мирзоян P.C. Ганщина Т.Ф., Топчан A.B. Изыскание и изучение новых цереброваскулярных и противомигренозных средств // Бюл. Сиб. Медицины. 2006, т. 5,прил. 2 С.55-57.

67. Насыбуллина Н.М. Современные достижения в области разработки нейротропных средств//Казанский мед. журн.-2000,т.81, № 2,с. 141 143.

68. Нелаева A.A. Состояние перекисного окисления липидов в мембранах тромбоцитов у больных ИЗСД при кетоацидозе и коррекция витаминами-антиоксидантами / A.A. Нелаева, И.А. Трошина // Сахарный диабет. -1999. -№3. С. 25-29.

69. Никифоров O.A. Перекисное окисление липидов и система антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 1 типа: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.05 /НГМА. Новосибирск, 1999.-24 с.

70. Новиков В.Е. Роль медиаторно-метаболических факторов в развитии отека-набухания головного мозга./ В.Е.Новиков, В.В.Яснецов.// Успехи физиолог, наук,- 1996.- Т.27. №2.- С. 78-89.

71. Огурков Е.В. Механизмы продукции активных форм кислорода при инсулиннезависимом сахарном диабете /Е.В.Огурков// Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины: Материалы молодежной науч. конф. СО РАМН, 2000 г.Новосибирск, 2000,- С.68 69.

72. Одинак М.М. Нарушения кровообращения головного мозга: медикаментозная коррекция повреждений сосудистого русла / М.М.Одинак, И.А.Вознюк // С-Петербург, 2002. С. 15-18.

73. Островская Р.У. Ноотропы и нейролептики: есть ли общность в мишенях и нейрорегуляторных механизмах реализации? // Материалы VII Междисциплинарной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение», 28 февраля 2003.-С. 67-69

74. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный дипептид Ноопепт ГВС-11 ^.//Экспериментальная и клиническая фармакология 2002, Т.65, № 5, С. 66-72.

75. Петрович Ю.А. Свободнорадикальное окисление и роль его в патогенезе воспаления, ишемии и стресса.ЯО.А.Петрович, Д.В.Гуткин.// Пат.физиол. и эксп. терапия.-1986.-№5.-С.85-92.

76. Поварова, О.В. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте/ О.В. Поварова, Е.И. Каленикова // Эксперим. и клин, фармакология.-2003.- №3.- С. 69-73.

77. Погорелый В.Е. Концентрация кальция в сыворотке крови как показатель тяжести ишемических повреждений./ В.Е.Погорелый, Л.М.Макарова.// Мат.Ш Всерос.конф. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция».- М. 2002.- С.93-94.

78. Потапович А.И. Сравнительное исследование антиоксидантных свойств и цитопротекторной активности флавоноидов/ А.И.Потапович,

79. B.А.Костюк// Биохимия.-2003.-Т.68, вып., 5.-С.632-638.

80. Раевский К.С. Роль оксида азота в глутаматергической патологии мозга./ К.С. Раевский, В.Г.Башкатова, А.Ф.Ванин.// Вестник РАМН.- 2000.- №4,1. C.11-15.

81. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение прикладных программ «STATISTICA».- М.: Медиасфера. 2003. - 312 с.

82. Савенков, М.П. Пути повышения эффективности лечения больных артериальной гипертонией/ М.П. Савенков// Consilium Medicum. 2005,-Т.07.-№5.- С.40-43

83. Северин Е.С. Биохимические основы патологических процессов / Е.С. Северин. М.: Медицина, 2000. - 304 с.

84. Семина И.Г., Семина И.И., Азанчеев Н.М., Шиловская Е.В., Тарасова Р.И., Павлов В.А., Ильясов А.В., Федотов В.Д. К вопросу о мембранных механизмах действия ноотропных препаратов. // Биологические мембраны, 2001, т.18, № 5, С. 363 369.

85. Скворцова, В.И. Современные подходы к профилактике инсульта/ В.И. Скворцова, JI.B. Стаховская //Медицина.- 2004,- № 4.- С. 1-7.

86. Скворцова В.И. Церебральная ишемия и нейропротекция. // Качество жизни. 2006, № 1, С. 32 34.

87. Смирнова О.М. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете: Пособие для врачей / О.М. Смирнова, Т.В. Никонова, И.И. Дедов. М., 2003. - 40 с.

88. Сонмез X. Уровни РВТК, карнитина и восстановленного глутатионаа при раке мочевого пузыря у человека/ Х.Сонмез, Г.Озтурк, Х.Экмеки и др. // Биохимия. 2003. - Т.68., вып.З.- С.418-421.

89. Суслина З.А. Проблемы лечения ишемического инсульта./ З.А.Суслина, Л.А.Гераскина.// Клин.фармакол. тер.- 1996. -Т.5, №4.- С.80-83.

90. Суслина, З.А. Мексидол при хронических формах церебральных заболеваний/ З.А. Суслина, И.Н. Смирнова, М.М. Танашян и др.// Лечение нервн. бол. 2002. - №3. - С. 28-33.

91. Суслина З.А. Современные подходы к лечению и профилактике инсульта. //Медицинское обозрение 2003. № 6 (46).-54-63.

92. Суслина З.А., Воронин Ю.А., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Основы профилактики. М.: МЕДпресс-информ, 2006.- 438 с.

93. Телушкин П.К. Глутамат и пероксидное окисление в патогенезе заболеваний центральной нервной системы./ П.К.Телушкин.// Вопр.мед.химии.-1998.-Т.44, №6. С.520-526.

94. Турпаев KT. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов.//Биохимия. 2002. Т. 67, вып.З. - С.339-352.

95. Федин А.И., Румянцева С.А. Применение антиоксиданта мексидола у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Методические рекомендации. М., 2002.- 45 с.

96. Флеров М.А. Перекисное окисление белков плазмы крови больных сахарным диабетом типа 1 / М.А. Флеров, H.H. Смирнова, З.В. Светлова // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т.49, №4. - С.З - 4.

97. Холопова Е.А. Берлитион в коррекции оксидантного стресса при неврол. заболеваниях/ Е.А.Холопова// Атмосфера. 2003. - №3.- С. 1-4.

98. Чазов, Е.И. Первичная и вторичная профилактика инсульта/ Е.И. Чазов// Журн. неврол. и психиатр, (прил. «Инсульт»).- 2003. -№9.-С. 79-80.

99. Чазова, И.Е. Цереброваскулярные осложнения у больных артериальной гипертензией: первичная и вторичная профилактика/ И.Е. Чазова// Консилиум Медикум.-2004. -С. 13-15.

100. Чернов Н.Н. Гамма-глутамилтранспептидаза фермент, разрушающий глутатион /Н.Н.Чернов//Успехи бтол.химии.- 1998,- №38.- С.225-237.

101. Чистяков Д.А.Локусы генетической предрасположен-ности к диабету 1 типа IDDM3, IDDM4 и IDDM5 / Д.А. Чистяков, И.И. Дедов // Сахарный диабет. 2000. -№1 - С. 49 - 51.

102. Чуканова Н.А. Эффективность тиоактоцида при лечении больных дисциркуляторной энцефалопатией / Журн. неврол. и психиатр. -2001. №11. - С.31-34.

103. Шепелев А.П. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болезней / А.П.Шепелев, И.В.Корниенко, А.В.Шестопалов, А.Ю.Антипов // Вопр. Мед. Химии. 2000. - Т.46, N2.-С.110-116.

104. Широков, Е.А. Проблемы и перспективы превентивной ангионеврологии/ Е.А. Широков//Клиники Пет-га.- 2005.-С.1-6.

105. Шмидт Е.В. Дисциркуляторная энцефалопатия / Е.В.Шмидт, Д.К.Лунев, Н.В.Верещагин // Сосудистые заболевания головного и спинного мозга -М.: Медицина, 1976. С. 227-244.

106. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга//Журн.невропат.и психиатр.-1985. -№ 9. С.1281-1288.

107. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистические методы обработки данных мед.исследований. СПб. ВМедА, 2002. - 266 с.

108. Acker Т, Acker H. Cellular oxygen sensing need in CNS function: physiological and pathological implications. J Exp Biology 2004; 207: 3171-88.

109. Almeida A. Glutamate neurotoxicity is associated with nitric oxide-mediated mitichondrial dysfunction and glutathione depletion./ A.Almeida, S.J.Heales, J.P.Bolonos, J.M.Medina.// Brain Res.-1998.-Vol.790, №l-2.-P.209-216.

110. Alvares B. Peroxynitrite reactivity with amino acids and proteins / B. Alvares, R. Radi // Amino Acids. 2003. - Vol.25. - P.295 -311.

111. Anderson M.F. The effects of focal ishemia and reperfusion on the glutathione content of mitochondria from rat brain subregions./ M.F.Anderson, N.R.Sims.// J.Neurochem. 2002. - Vol.81, №3. -P.541-549.

112. Anwer T., Sharma M., Pillai K.K. et al. Protective effect of bezafibrate on streptozotocin-induced oxidative stress and toxicity in rats // Toxicology. -2007.-Vol. 229.-P. 165-172.

113. Arthur J.R. The glutathione peroxidases // Cell Mol. Life Sci.-2000. Vol.57, №13-14, P.1825-1835.

114. Azzi A. Vitamin E: non-antioxidant roles / A. Azzi, A. Stocker // Progr. Lipid Res. 2000. - Vol.39. - P.231 - 255.

115. Babe E. Reversible inhibition of adenylate cyclase activity of rat brain caudate nucleus by oxidized glutathione / E.Babe, T.Lee, T.Matsuda // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1978. - Vol.85, №3. - P.1204-1210.

116. Backhause C. A mouse model of focal cerebral ischemia for screening neuroprotective drug effects / C.Backhause, C.Karcoutly, J.Krieglstein, M.Welsch // J.Pharmacol. Methods. 1992. - Vol. 27. - P.27-32.

117. Bains J.S.Neurodegenerative disorders in human: the role of glutathione in oxidative stress-induced death caused by glutathione depletion./ J.S.Bains, C.A.Shaw.// Brain Res. Rev.-1997.-Vol.3,-P.335-358.

118. Beckett G.J. Glutathione s-transferases: biomedical applicatios / G.J.Beckett, J.D.Hayes // Advances in clinical chemistry. 1992. - Vol.30. - P.281-380.

119. Behne D. Subcellular distribution of selenoproteins in the liver of the rat / D.Behne, S.Scheid, A.Kyriakoponlos, H.Hilmert // Biochem. et biophys. Acta. Gen. Lubj. 1990. - Vol.1033, №3. - P.219-225.

120. Berger J.R. Progressive multifocal leucoencephalopathy: the evolution of disease once considered rare / J.R.Berger, M.Concha // J.Neurovirol. 1995, Vol. 1, №1. -P.5-18.

121. Betteridge D.J. What is oxidative stress / D.J. Betteridge // Metabolism. -2000. Vol.49. - P. 1865 - 1874.

122. Binda M.M. Reactive oxygen species and adgesion formation: Clinical implications in adgesion prevention/ M.M.Binda, C.R.Molinas, P.R.Koninckx //Hum. Reprod. 2003. - Vol.18. - P.2503-2507.

123. Bonnefont-Rousselot D. Consequences of the diabetic status on the oxidant/antioxidant balance / D. Bonnefont Rousselot, J.P. Bastard, M.C, Jaudon //Diabetic. Metab. - 2000. - Vol.1/26, №3. - P.163 - 176.

124. Boulu R.G. Lishemie cerebrale: donnees pharmacologues et perspectives therapeutigues / R.G.Boulu // Publ. assoc. Anciens eleves Inst. Pasteur. 1997. -Vol.39, №150. P.8-10.

125. Bridges R.J. Increased excitoxic vulnerability of cortical cultures with reduced level of glutathione / R.J.Bridges, J.Y.Koh, C.G.Hatakski, C.W.Cotman // Eur. J. Pharmacol. 1991. - Vol.192. -P.199-200.

126. Brown K.M., Arthur J.R. Selenium, selenoproteins and human helth: a revive // Public Heallth. Nutr. 2001. - V.2B. №4. - P.593-599.

127. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications/M. Brownlee //Nature. 2001. - Vol.414. - P.813 - 820.

128. Brunet-Rossinni A.K. Testing the free radical theory of aging in bats // Ann. N.Y. Acad. Sei. 2004. - Vol. 1019. - P. 506-508.

129. Busse E. Influence of alpha-lipoic acid on intracellular glutathione in vitro and in vivo/E.Busse,G.Zimmer, B.Schopohl, B. Kornhuber // Arzneimittelforschung, 1992, Vol.42, P.829-831.

130. Caplan L. Bisvangers diseas-revisted // Neurology. 1995. - Vol. 45, № 4. -P.626-633.

131. Ceriello А. Патофизиологические механизмы сосудистых осложнений при сахарном диабете: роль окислительного стресса / A. Ceriello // Медикография. 1999. - Т.21, №4. - С.25 - 28.

132. Chan Р.Н. Brain injury, edema, and vascular permeability changes induced by oxygen-derived free radicals / P.H. Chan, J.W. Schmidley, R.A.Fishman, S.M.Longar//Neurology, 1984. - Vol. 34. - P.315-320.

133. Colton C.A. Production of superoxide anions by a CNS macrophage, the microglia. / C.A.Colton, D.L.Gilbert. // FEBS Lett.-1987.-Vol.223-P.284-288.

134. Comhair S.A., Erzurum S.C. The regulation and role of extracellular glutathione peroxidase // Antioxid. Redox Signal. 2005. - Vol. 7. - P. 72-79.

135. Cotton S.C. Glutathione S-transferase polymorphisms and colorectal cancer: a HuGE review. / S.C.Cotton, L.Sharp, J.Little, N.Brockton // Am. J.Epidemiology. 2000. - Vol. 151, №1. - P.7-32.

136. Crack PJ. Glutathione peroxidase-1 contributes to the neuroprotection seen in the superoxide dismutase-1 transgenic mouse in response to ischemia/reperfiision injury. / P.J.Crack, J.M.Taylor, J.B.Haan, I.Kola,

137. P.Hertzog, R.C.Iannello. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2003. - Vol.23, №1.- P. 19-22.

138. Cutler R.G. Oxidative stress and aging: catalase is a longevity determinant enzyme // Rejuvenation. Res. 2005. - Vol. 8. - P. 138-140.

139. Davi G., Falco A., Patrono C. Lipid peroxidation in diabetes mellitus // Antioxid. Redox Signal. 2005. -Vol. 7. - P. 256-268.

140. Davis M. Neuroprotecrion in acute stroke: II: clinical potential / M.Davis, D.Barer // Vase. Med. 1999. - Vol.4, №3. -P.149-163.

141. Descamps Latscha B. Oxidative stress in chronic renal failure and hemodialysis / B. Descamps - Latscha, V. Witro - Sarsat // Nephrologie. -2003. - Vol.24. - P.377 - 379.

142. Devuyst G. Clinical trial update: neuriprotection against acute ischemic stroke / G. Devuyst, J.Bogousslavsky // Curr. Opin. Neurol. 1999. - Vol.2, №1. -P73-79.

143. Dringen R. Metabolism and function of glutathione in brain / R. Dringen // Prog, in Neurobiol. 2000. - Vol.62. - P.649 - 671.

144. Duman B.S. Thiols, malonaldehyde and total antioxidant status in the Turkish patients with type 2 diabetes mellitus / B.S. Duman et al. // Tohoku J. Exp. Med. -2003- Vol.203, №3. -P.147 155.

145. Durmaz R. The affects of MK 801 and U-83836E on post-ishemic reperfusion injury in rat brain / R.Durmaz, M.Inal, K.Angin, M.F.Atasoy, M.Altinisic, E.Tel // Acta Neurobiol. - 1999 - Vol.59, №2. - P.99-104.

146. Dutta A. Vitamin E and role in the prevention of atherosclerosis and carcinogenesis: A review / A. Dutta, S.K. Dutta // J.Am. Coll. Nutr. 2003. -Vol.22.-P.258-268.

147. Erecinska M. Metabolism and role of glutamate in mammalian brain/M. Erecinska, L.A. Silve//Prog. Neurobiol-1990. Vol. 35. P.245-296.

148. Fairfield K.M. Vitamins for chronic disease prevention in adults / K.M. Fairfield, R. H. Fletcher // JAMA. 2002. - Vol.287. - P.3116 - 3126.

149. Fieschi G. Therapeutic window for pharmacological treatment in acuate focal cerebral ischemia. / G.Fieshi, C.Argentino, L.Lenzi. // Ann. N.Y. Acad. Sci.-1988 -Vol. 522.-P. 662-664.

150. Firth S. Activity and electrophoretic mobility of glutathione reductase allozymes in different tissue of the mouse / S.Firth, J.Peters, J.Bulfield // Biochem. Genetics. 1979. - Vol.17, №3. - P.229-232.

151. Flohe L. Glutathione peroxidase brought into focus / L.Flohe // Free radicals in biology. 1982. - Vol.5. - P.223-254.

152. Flohe L.The selenoprotein glutathione peroxidase // Glutathione: chemical, biochemical and medical aspects. Part A. Coenzymes and cofactors. V.3 / Eds.Dolphin D. et al.-N.Y:J. Wiley and Sons.-1989.-P.643-731.

153. Furling D. Impairment of synaptic transport by transient hypoxia in hippocampal slices: Improved recovery in glutathione peroxidase transgenicmice / D.Furling, O.Ghribi, A.Lahsaini, M.Mirault, G.Massicotte // PNAS. -2000. Vol.97, №8. - P.4351-4356.

154. Garcia J.N. Ishemic stroke and incomplete infartion./ J.N.Garcia, N.A. Lassen, C.Weiler, B.Sperling, J.Nagawara.// Stroke.- 1997. Vol.27. -№4 - P.761-765.

155. Gardner A.M. Apoptotic vs. nonapoptotic cytotoxicity induced by hydrogen peroxide / A.M.Gardner, F.H.Xu, C.Fady, F.J.Jacoby, D.C.Duffey, Y.Tu, Lichtenstein All Free Radic. Biol. Med. 1997. -Vol. 22. - P.73-83.

156. Giblin F.J. Glutathione: a vital lens antioxidant // 2000.-V.16.-№2.-P.121-135.

157. Gloire G., Legrand-Poels S., Piette J. NF-kB activation by reactive oxygen species: Fifteen years later // Biochem. Pharmacol. 2006. - Vol. 72. - P. 1493-1505.

158. Gress D.R. Stroke. Revolution intherapy / D.R.Gress // West. J. Med. 1994. -Vol.161 -P.288-291.

159. Haffher S.M. Clinical relevance of the oxidative stress concept / S.M Haffher // Metabolism. 2000. - Vol.2.- P.30 - 34.

160. Hall A.G. Review: The role of glutathione in regulation of apoptosis / A.G. Hall // Eur. J. Clin. Invest. 1999. - Vol.29, №3. - P.238 - 245.

161. Hatzelman A. Involvement of glutathione peroxidase activity in the stimulation of 5-lypoxygenase by glutathione-depleting agents in human polymorphonuclear leukocytes / A.Hatzelman, M.Schatz, V.Ullrich // Eur.J.Biochem. 1989.-Vol.180, №3-P.527-533.

162. Hayes J.D. Glutathione transferases / Hayes J.D., Flangan J.U., Jowsey I.R. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005. - Vol.45. - P.51-88.

163. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC / BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial / Lanced. 2002. - Vol.360. - P.23 - 33.

164. Heiss W.D. Which targets are relevant for therapy of acute ischemic stroke // W.D. Heiss, A.Thiel, M.Grond, R.Graf// Stroke. 1999. - Vol.30, №7. -P.1486-1489.

165. Hichenbottom S.L. Neuroprotective therapy / S.L. Hichenbottom, J.Grotta // Semin. Neurol. 1998. - Vol.18, №4. - P.485-492.

166. Hiley C. The human glutathione-S-transferases. Immunohistochemical studies of the developmental expression of Alpha and Pi-class isoenzymes in liver / C.Hiley, A.Fryer, J.Bell, R.Hume, R.C.Strange // Biochem.J. 1988. -Vol.254, №l.-P.255-259.

167. Holmgren A. Pyridin nucleotid-disulphide oxidoreductases.// Degidrogenase requring nicotinamide cjenzyme./ Ed. JeffensJ. Basel. - 1980 - P. 149-180.

168. Ishibashi N. Glutathione peroxidase inhibits cell death and glial activation following experimental stroke / N.Ishibashi, O.Prokopenko, M.Weisbort-Lefkowitz, K.R.Reuhl, O.Mirochnitchenko // Brain Res.Mol.Brain Res. 2002 -Vol.109 (l-2)-P.34-44.

169. Islecel S. Alterations in superoxidase dismutase, glutathione peroxidase and catalase activities in experemental cerebral ishemia reperfusion / S.Islecel, H.Islecel, G.Guner, Ozdamar//Res.Exp.Med.-1999.-Vol.l99, №3 P.167-176.

170. Jacoby W.B.Glutathione transferases / W.B.Jacoby, W.H.Habig // Enzymatic Basis of detoxication. Ed. Jacoby W.B. New York, 1980. -Vol.2. -P.63-94.

171. Jain S.K. Vitamin E supplementation restores glutathione and malondialdehyde to normal concentrations in erythrocytes of type 1 diabetic children / S.K. Jain, R. McVie, T. Smith // Diabetes Care. 2000. - Vol.23, №9.-P.1389- 1394.

172. Jefferies H. Glutathione / Jefferies H., Coster J., Khalil A., Bot J., McCauley R.D., Hall J.C. // ANZ. J. Surg. 2003. - V.7. - №73. - P.517-522.

173. Jeney Z. Interference of S-alkyl derivates of glutathione with brain ionotropic glutamate receptors / Z.Jeney, R.Janaky, V.Varga, P.Saransaari, S.S.Oja // Neurochem.Res. 1998. - Vol.23, №8. -P.1085-1091.

174. Johnson L.J. The antioxidants -vitamin C, vitamin E, selenium and carotenoids/ L.J. Johnson, S.L. Meacham, L.J. Kruskall// J. Agromedicine.-2003 .-Vol.9.-P.65-82.

175. Johnston, S. Are patients with acutely recovered cerebral ischemia more unstable? / S. Johnston, J. Easton // Stroke.-2003.-V.34:10. P. 2446 - 2452.

176. Junghans A. Carotenoid-containing unilamellar liposomes loaded with glutathione: A model to study hydrophobic- hydrophilic antioxidant interaction/ A. Junghans, H. Sies, W. Stahl//Free Radic. Res.-2001.-Vol.33.-P.801-808.

177. Juurlink B.H. Response of glial cells to ishemia: roles of reactive oxygen species and glutathione // Neurosci. Biobehav. Rev.-1997. Vol.21, №2. -P.151-166.

178. Juurlink B.H. Review of oxidative stress in brain and spinal cord injury: suggestions for pharmacological and nutritional management strategies / B.H.Juurlink, P.G.Paterson//J.Spinal Cord Med.-1998-Vol.21, №4- P.309-344.

179. Kaempf -Rotzoll D.E. Vitamin E and transfer proteins/ D.E. Kaempf-Rotzoll, M. G. Traber, H. Arai// Curr. Opin. Lipidol.- 2003.-Vol. 14.-P.249-254.

180. Kagan V. Antioxidant effects of ubiquinones in microsomes and mitochondria are mediated by tocopherol recycling / V.Kagan, E.Serbinora, L.Pfcker // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1990. - Vol.69. -P.851-857.

181. Kemp J.A. Mechanisms of neuronal cell damage. / J.A. Kemp. // Trend. Pharmacol. Sci. 1994. - Vol.15, №3.-P.479-483.

182. Keyser J.D. De clinical trials with neuroprotective drugs in acuate ischemic stroke: are we doing the right thing? / J.De Keyser, G.Sulter, P.G. Luiten // Trend. Neurosci. 1999. - Vol.22. - №12. - P.535-540

183. Kidwell, C.S. Acute ischemia cerebrovaskular syndrome. Diagnostic criteria/ C.S. Kidwell, S. Warach // Stroke. 2003. - V.34 (12). - P. 2995 - 2998.

184. Kondoh S. Effects of ebselen on cerebral ischemia and reperfusion evaluated by microdialysis / S.Kondoh, S.Nagasawa, M.Kawanishi, K.Yamaguchi, S.Kajimoto, T.Ogita // Neurol. Res. 1999. - Vol.21, №7. - P.682-686.

185. Koroshetz W.J. Emerging treatments for stroke in humans / W.J. Koroshetz, M.A. Moskowitz // Trend. Parmacol. Sci. 1996. - Vol.17. -P.227-234.

186. Kosower N.S. The glutathione status of cells / N.S.Kosower, E.M.Kosower // Intern. Rev. Cytol. 1978. - Vol.54. - P. 109-160

187. Kot J. Oxidative stress during oxygen tolerance test/ J.Kot, Z.Sicko, M.Wozniak // Int. Marit. Health. 2003. - Vol.54. - P. 117-126.

188. Kristian T. Calcium-related damange in ishemia / T. Kristian, B.K. Siesjo // Life Sciences. 1996. - Vol. 59, № 5-6, P. 357 - 367.

189. Laight D.W. Antioxidants, diabetes and endothelial dysfunction/ D.W. Laight, MJ. Carrier, E.E. Anggard// Cardiovasc Res.-2000.- Vol.3, №47.- P.457-464.

190. Lankin V. The enzymatic systems in the regulation of free radical lipid peroxidation. In: Free Radicals, Nitric Oxide, and Inflammation: Molecular, Biochemical and Clin.Aspects/V.Lankin//Amsterdam: IOS Press.-2003.-23 p.

191. Lass A. Effect of coenzyme Q and a-tocoferol content of mitochondria on the production of superoxide anion radicals/ A. Lass, R.S. Sohal// FASEB J.-2000.-Vol. 14.-P.87-94.

192. Laughlin L.T. Mechanistic imperative for the evolution of a metalloglutathione transferase of the vicinal oxygen chelate superfamily / L.T.Laughlin, B.A.Bernat, R.N.Armstrong II Chem. Biol. Interact. 1998. -Vol.111-112. -P.41-50.

193. Lauridsen C. Hydrolysis of tocopherol and retinol esters by porcine carboxyl ester hydrolase is affected by their carboxylate moiety and acids / C. Lauridsen, M.S. Hedemann // J. Nutr. Biochem. 2001. - Vol.12.- P.219-224.

194. Lawes C.M., Bennet D.A., Feigin V.E. et al. Blood pressure and stroke/ C.M. Lawes, D.A. Bennet, V.E. Feigin et al. // Stroke. -2004.-V.35:2. P. 776 - 785.

195. Lawrence R. Species, tissue and subcellular distribution of non-Se-dependent glutathione peroxidase activity / R.Lawrence, R.F.Burk // J.Nutrit.-1978/-Vol. 108, №1.-P.211-215.

196. Lee J.-M. The changing landscape of ischemic brain injury mechanisms / J.M.Lee, GJ.Zipfel, D.W.Choi // Nature. 1999. -Vol.399. - P.A7-A14.

197. Lewen A. Free radical pathways in CNS injury / A. Lewen, P. Matz, P.H. Chan // J Neurotrauma. 2000. - Vol. 17. - P.871-890.

198. Leys D, Kwiecinski H, Bogousslavsky J, et al. For the EUSI Executive Committee and the EUSI Writing Committee. Prevention Cerebrovascular Diseases 2004: 17 (Suppl. 2): 15-29.

199. Lipton P. Ishemic cell death in brain neurons // Physiol. Rev. -1999. Vol.79, №4.-P. 1431-1568.

200. Liu H. Glutathione metabolism during aging and in Alzheimer disease / Liu H., Wang H., Shenvi S., Hagen T.M., Liu R.M. // Ann. N. Y. Acad. Ski. -2004. V.1019. - P.346-349.

201. Liu T. The isoprostanes: novel prostaglandinike products of the free radical-catalyzed peroxidation of arachidonic acid / T. Liu, A. Stern, J. Roberts // J. Biomed Sci.- 1999,- Jul-Aug.-Vol.6, № 4.- P.226 235.

202. Liu X. Effect of basic fibroblast growth factor on focal ishemic injury and antioxidant enzym activities / X.Liu, X.Z.Zhu, X.Q.Ji. // Chung Kuo Yao Li HsuchPao. 1999- Vol.20, №3. - P.227-231.

203. Lutsep H.L. Neuroprotecrion in acute ischaemic stroke. Current status and future potential / H.L.Lutsep, W.M.Clark // Drugs Res. Develolop. 1999-Vol.l, №l.-P3-8.

204. Majchrzak A. Evaluation of selected components in antioxidant systems of blood in patients with diabetes / A. Majchrzak, D. Zozulinska, B. Wierusz -Wysocka// Pol MerkuriuszLek. -2001. Vol.10, №57. - P. 150 -152.

205. Mannervic B. Glutathione peroxidase // Methods Enzymol.-1985a-Vol.57,-P.490-495.

206. Marcos M.A. Glutathione-related enzymes activity during vitrectomy. Effect of BSS Plus(R) in retinal tissue / M.A.Marcos, Y.Cordero, L.Manzanas, MJ.Nozal, J.C.Pastor //Arch.Soc.Esp.Oftalmol.-2002.-Vol.77, №3.- P.133-138.

207. Martin R.L. The early events of oxygen and glucose deprivation: setting the scene for neuronal death ? / R.L.Martin, H.G.E.Lloyd, A.I.Kowan // Trend Neurosci. 1994. - Vol.17. - №6. - P.251-257.

208. Massafra C. Gender related differences in erytrocyte glutathione peroxidase activity in healthy subjects / Massafara C., Gioia D., De Felice C., Mussetola M., Longini M., Buonocori G. Clin. Endocrinol. - 2002. - Vol.57. -№5. - P.663-667.

209. Matsuda T. Apoptosis of astroglial cells / T.Matsuda, K.Takuma, E.Lee, Y.Kimura, T.Fujita, A.Baba // Nippon Yakurigaki. Zasshi. 1998 - Vol.1. -P.24P-27P.

210. Matz P. Free radical pathways in CNS injury / P. Matz P, P.H.Chan // J.Neurotrauma. 2000. - Vol. 17. - P.871-890.

211. Mawatari S. Absence of correlation between glycated hemoglobin and lipid composition of erythrocyte membrane in type 2 diabetic patients/ S. Mawatari, K. Saito, K. Murakami//Metabolism.-2004.-Vol.53, №.1.-P.123-127.

212. McDonald R.P. Mitochondrial DNA deletions in acute brain injury / R.P.McDonald, K.J.Horsburgh, D.I.Graham, J.A.Nicoll / Neuroreport. 1999. -Vol. 10.-P.1875-1878.

213. Mizui T. Depletion of brain glutathione by buthionine sulfoximine enhances cerebral ischemic injury in rats / T.Mizui, H.Kinouchi, P.H.Chan // Am. J. Physiol. 1992. - Vol.262, №2. - P.H313-317.

214. Mohamed A.K. The role of oxidative stress and NF-kappa B activation in late diabetic complications / A.K. Mohamed, A. Bierhaus, S. Schiekofer // Biofactors. 1999. - Vol.10, №.2-3.- P.157 - 167.

215. Mohamed A.K. The role of oxidative stress and NF-kappaB activation in diabetic complications / Mohamed A.K., Bierhaus A., Schiekofer S., Tritshler H., Ziegler R., Nawroth P.P.//Biofactors.- 1999. Vol.10, №2-3. - P.157-167.

216. Mohandas G. Differential distribution of glutathione-related enzymes in rabbit kidney / G.Mohandas, G.G.Marshall, G.J.Duggin // Biochem.Pharmacol. -1984. Vol.33, №11. - P.1801-1807.

217. Nagahiro S. Pathophysiology and treatment of cerebral ischemia / S.Nagahiro, M.Uno, K.Sato, S.Goto, M.Morioka, Y.Ushio. // J. Med. Invest. 1998 -Vol.45, №1-4. -P.57-70/

218. Nagel E. Antioxidative vitamins in prevention of ishemia/reperfusion injury / E.Nagel, A.Meyer zu Vilensdorf, M.Bartels, R.Pichlmayr // Int J.Vitam.Nutr.Res. 1997 - Vol.67, №5 - P.298-306.

219. Nita D.A. Oxidative damage following cerebral ischemia depends on reperfusion a biochemical study in rat./ D.A.Nita, V.Nita, S.Spulber, M.Moldovan, D.P.Popa, A.M.Zagrean, L.Zagrean.// J. Cell Mol. Med. 2001. -Vol.5, №2.-P.163-170.

220. Nuttall S.L. Antioxidant therapy for the prevention of cardiovascular disease / S.L. Nuttall, M.J. Kendall, U. Martin / QJM. 1999. - Vol.92. - P.239-244.

221. Oja S.S. Modulation of glutamate receptor functions by glutatione / Oja S.S., Janaky R., Varda V., Saransaari P. // Neurochem. Int. 2000. - V.37. -№2-3. P. 299-306.

222. OTSIeil M. Pharmacological strategies in the treatment of cerebral ischemia / M. O'Neil, H. Allain, D.Bentue-Ferrer, E. Bellissant, J. de Certaines, B.E.Leonard//Eur. Neurol. 1995. - Vol.35, Suppl.l. -P.28-36.

223. Osier T. A modification of the injury severity score that both improves accuracy and simplifies scoring / T.Osier T, S.P.Baker, W.Long // J. Trauma -1997. Vol.43 - P.922-925; discussion 925-926.

224. Packer L. a-lipoic acid as biological antioxidant / L.Packer, E.Witt, H.J.Trischler // Free Radical Biology & Medicine.-1995.- Vol.19.- P.227-250.

225. Palanduz S. Plasma antioxidants and type 2 diabetes mellitus / S. Palanduz et al.// Res Commun Mol Pathol Pharmacol. -2001.-Vol. 109, №5-6-P. 309-318.

226. Panfili E. Distribution of glutathione peroxidases and glutathione reductase in rat brain mitochondria / E.Panfili, G.Sandri, L.Ernster // FEES Lett. 1991 -Vol.290, №1-2.-P.35-37.

227. Panigrahi.M. Alpha lipoic acid protects against reperfusion injury following cerebral ischemia in rats / A.Panigrahi, Y.Sadguna, B.R.Shivacumar, V.R.K.Sastry, S.Roy, L.Packer, V.Ravindranath // Brain Res. 1996. -Vol.717.-P.184-188.

228. Patrick L. Mercury Toxicity and Antioxidants / L.Patrick // Altern. Med. Rev.-2002. Vol.7, N6. - P.456-471.

229. Pokikci W. Antioxidant status in newborns and infants suffering from congenital heart defect / W. Pokikci, A. Strzalkowsky, B.Klapcinsca // Wid. Lek. 2003. - Vol.56. - P.337 - 340.

230. Polidori M.C. Profiles of antioxidants in human plasma / M.C. Polidori, W. Stahl, O. Eichler// Free Radic. Biol. Med.-2001.-Vol.30.-P.456-462.

231. Pru J.K. Signaling mechanisms in tumor necroses factor alpha induced death of microvascular endothelial cells of the corpus luteum / J.K.Pru, M.P. Lynch, J.S.Davis et al. // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2003. - №1. - P. 17.

232. Rana S.W. Inevitable glutathione, then and now / Rana S.W., Allen T., Singh R. // Indian J.Exp. Biol. 2002. - V.6. - №40. - P.706-716.

233. Ravindranath V. Animals Models and Molecular Markers for Cerebral Ischemia-Reperfusion injury in brain // Methods in enzymology. 1994.-Vol.233.-P.610-619.

234. Rebhun L.J. Cyclic nucleotides, thiol-disulphide status of proteins and cellular control processes / L.J.Rebhun, M.M.Miller, T.Schnaitman.// J. Supramol. Structure. 1976.-Vol.5.-P. 199-219.

235. Reed D.J. Regulation of reductive processes by glutathione // Biochem Pharmacol. 1986. - Vol.35, №1. -P.7-13.

236. Regan R.F. Potentiation of excitotoxic injury by high concentrations of extracellular reduced glutathione./ R.F.Regan, Y.Guo.// Neuroscience.-1999.-Vol.91,№2.-P.463-470.

237. Reik D.M. The retina: oxidative stress and diabetes/ D.M. Reik, M.C. Gilliies, M.J. Davies// Redox Rep.-2003.- Vol.4, №8. P.187-192.

238. Rinaldi R. Reactive intermediates and the dynamics of glutathione transferases / Rinaldi R., Eliasson E., Sedmark S., Morgenstern R. // Drag. Metab. Dispos. -2002.-V.10. -№30.-P.1053-1058.

239. Roth E. Regulative potential of glutamine relation to glutathione metabolism / Roth E., (Dehler R., Manhart N., Exner R., Wessner B., Strasser E., Spittler A. //Nutrition. -2002. - V.3. -№18. -P.217-221.

240. Sacco R.L. Risk factors and outcomes for ischemic stroke / R.L.Sacco // Neurology. 1995. - V.45. №1. -P.10-14.

241. Sacco R.L. Glycin antagonist in neuroprotection for patients with acute stroke / R.L.Sacco, J.T.De Rossa, Ec. Jr. Haley // DAIN Americans: randomized controlled trial. JAMA 2001; 285. -P.1760-1761.

242. Samuni A.M. Site activity relationship of nitroxide radical's antioxidative effect/ A.M. Samuni, Y. Barenholz // Free Radic.// Biol. Med.-2003.-Vol.34.-P.177-185.

243. Santangelo F. The regulation of sulphurated amino acid junction: fact or fiction in the field of inflammation // Amino Acids. 2002. - V.4. - №23. -P.359-365.

244. Scandalios J.G. Oxidative Stress and the Molecular Biology of Antioxidant Defenses / J.G. Scandalios // Cold Spring Harbor Laboratory, Plainview. -1997.-Vol.7.- P.95 -97.

245. Schneider C. Chemistry and biology of vitamin E / C. Schneider // Mol. Nutr. Food Res.-2005.-Vol.49.-P.7-30.

246. Scoig E., H. Lithell, L. Hansson P.Effect baseine cognitive function and antihypertensive treatment on cognitive and cardiovascular outcomes: Study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE). // Am J. Hypertens. -2005. V.18. P. 1052- 1059.

247. Scholich H. Antioxidant activity of dihydrolipoate against microsomal lipid and its dependence on a-tocopherol / H.Scholich, M.E.Murphy, H.Sies // Biochem. Biophys. Acta, 1989, Vol.1001, P.256-261.

248. Schwarz S. Neuroendocrine changes in patients with acute space occupying ischaemic stroke / S. Schwarz, S. Schwab, K Klinga, C. Maser-Gluth, M. Bettendorf// Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003. - Vol. 74. -P.725-727.

249. Schweizer U. Selenium and brain function: a poorly recognized liaison / Schweizer U., Brauer A.U., Kohrle J., Nitsch R., Savaskan N.E. // Brain. Res. Rev. -2004. -Vol.45. №3.-P.164-178.

250. Shaster E. Quantification and significance of protein oxidation in biological samples / E. Shaster // Drug Metab. Rev.-2000.-Vol.32.-P.307-326.

251. Shaw H.-M. Liver a-tocopherol transfer protein and its mRNA are differentially altered by dietary vitamin E deficiency and protein insufficiency in rats / H.-M. Shaw, C.-J. Huang // J. Nutr. -1998.-Vol.l28.-P.2348-2354.

252. Sheehan D. Structure, function and evolution of glutathione transferases: implication for classification of non-mammalian members of an ancient enzyme superfamily / Sheehan D., Meade G., Foley V.M., Dowd C.A. //i

253. Biochem. J. 2001. - Vol.360. - №1. - P. 1-16.

254. Shicama H. Transport and metabolism of glutathione isopropyl ester in cerebrospinal fluid / H.Shicama, A.Ohta, A.Iwai, H.Coutoku, M.Umeda, K.Noguchi, M.Takeda, I.Ohhata // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. -1995. Vol.88, №3. - P.349-357.

255. Sies, H. // Oxidative Stress II: Oxidants and Antioxidants. London:, Academic Press. - 1991.

256. Sies H. Ebselen, a selenoorganic compound ad glutathione peroxidase mimic // Free Radicals Biology and Medicine. 1993. - Vol.14. -P.313-323.

257. Siesjo B.K. The biochemical basis of ischemic brain lesions. / B.K. Siesjo, M.-L. Smith.// Drug Res. 1991.- Vol.41(I), №3a. - P.288-292.

258. Siesjo B.K. Brain ischemia. / B.K. Siesjo, T. Kristian, Y. Ouyang, E. Elmer. //1. St

259. Abstr. Euro-Neuro'98: 1 Int. update neuro-anaest. and neurointensive car. -Genk, 1998. Eur. J. Anaesthesin. 1998. - Suppl.17. - P. 10-11.

260. Signorelli S.S. Oxidative stress and endothelial damage in patients with asymptomatic carotid atherosclerosis / S.S.Signorelli, S.Neri, L. Di Pino, M.P.Costa, G.Pennisi, D.Digrandi, D.Ierna/Clin Exp Med. 2001.-Vol.1, № 1. -P.9-12.

261. Sims N.R. Mitochondrial glutathione: a modulator of brain cell death/ N.R. Sims, M. Nilsson, H. Muyderman// J. Bioenerg. Biomembr.-2004.-Vol.36,-P.329-333.

262. Spector A. The synthesis of glutathione peroxidase analogs / A.Spector, S.R.Wilson, P.A.Zucker, R.-R.C.Huang, P.R.Raghavan // Lensand Eye Toxicity Res. 1989. - Vol.6, №4. - P.773-380.

263. Stadtman E.R. Cyclic oxidation and reduction of methionine residues of proteins in antioxidant defense and cellular regulation / E.R. Stadtman // Arch. Biochem. Bioophys.-2004.-Vol.423.-P.2-5.

264. Strange R.C. Glutathione S-transferase: genetics end role in toxicology / R.C. Strange, P.W. Jones, A.A. Fryere // Toxicol. Lett. 2000. - Vol. 112-113. -P.357 - 363.

265. Sulkowski G. Astrocytic response in the rodent model of global cerebral ischemia and during reperfusion / G. Sulkowski, I.Bubko, L. Struzynska, S.Januszewski, M. Walski, U. Rafalowska // J. Exper. Toxic. Pathol. 2002. -Vol. 54, №1. -P. 31-38.

266. Suzuki Y.J. Free Rad. Res. Comms. // Y.J.Suzuki. 1992. - P.211-217.

267. Szaleczky E. Alterations in enzymatic antioxidant defense in diabetes mellitus--a rational approach / E. Szaleczky et at.// Postgrad Med J.- 1999.-Vol.75, №.879.-P.13-17.

268. Szatkowski M. Triggering and execution of neuronal death in brain ischemia: two phases of glutamate release by different mechanisms / M.Szatkowski, D.Attwell // TINS. 1994. - Vol. 17, №9. - P.359-365.

269. Tool J. Cerebrovaskular Disease. 5-th ed. NY 1995.-168 c.

270. Townsend D.M., Tew K.D. The role of glutathione-S-transferase in anticancer drug resistance // Oncogen 2003. - V.47. - №47. - P.7369-7375.

271. Toyokuni S. Reactive oxygen species-induced molecular damage and its application in patology / S. Toyokuni // Patol. Int. 1999. - P. 17 - 32.

272. Van Haaften R.L. Effekt of vitamin E on glutathione-depended enzymes / Van Haaften R.L., Haenen G.R., Evelo C.T., Bast A.//Drug. Metab. Rev. -2003,- V.2-3 .-№35.-P. 215-253.

273. Vendemiale G. An update on the role of free radicals and antioxidant defense in human disease / G. Vendemiale, I. Grattagliano, E. Altomare// Int J Clin Lab Res. -1999.-Vol. 29, №2- P. 49-55.

274. Voronina T.A. Present-day problems in experimental psychopharmacology of nootropic drugs. Harwood, 1992. Vol.2. P. 51 108.

275. Voronina T.A. Nootropic drugs in Alzheimer disease treatment. New Pharmacological Strategies // Alzheimer disease: therapeutic strategies / Eds. E.Giacobini, R.Becker. Birkhauser; Boston, 1994.-P. 265-269.

276. Vos R.M. Glutathione S-transferases in relation to their role in biotransformation of xenobiotics // Chem. Biol. Interact. 1990. - Vol. 75, №3, - P.241-265.

277. Wadsworth R.M. Vasoconstrictor and vasodilatator effects of hepoxia./ R.M. Wads worth.// Trend. Pharmacol. Sci. 1994. - Vol.15, №2,- P.47-53.

278. Warlow C., Sudlow C., Dennis M. et al. Stroke / C. Warlow, C. Sudlow, M. Dennis et al. //Lancet. -2003. V.362. - P. 1211 - 1224.

279. Wendel A. Glutathione peroxidase / A.Wendel // Meth. In Enzymol. 1981. -Vol.77. -P.325-333.

280. Wendel A. Glutatione Peroxidase.// Enzimatic basis of detoxication. Edit by Jakoby W.B. -1980.-Vol. 1 .P.333-351.

281. Whalen R. Human glutathione S-transferases./ R.Whalen, T.D.Boyer.// Semin.Liver Dis.-1998.-Vol. 18, №4.-P.345-358.

282. Willcox J.K. Antioxidants and prevention of chronic diasease/ J.K. Willcox, S.L.Ash, G.l. Catignani//Crit Rev Food Sci Nutr.-2004.-Vol.44, №4-P.275-295

283. Winiarska K. Glutathione in therapy / K. Winiarska, J. Drozak // Postepy Hig Med Dosw. 2002. - Vol.56, №4. - P.521 - 536.

284. Witztum J.L. The oxidative modification hypothesis relevant to human atherosclerosis: Does it hold for humans? / J.L. Witztum, D. Steinberg //Trends Cardiovasc. Med. 2001. - Vol.11. - P.93-102.

285. Wood L.G. Improved antioxidant and fatty acid of patients with cystic fibrosis after antioxidant supplementation in linked to improved lung function / L.G.Wood, D.A.Fitzgerald, A.K.Lee.// Am. J. Clinic Nutrition.-2003.-Vol.77-P.150-159.

286. Wu G. Glutathione metabolism and its implications for health / Wu G., Fang Y.Z., Yang S., Lupton J.R., Turner N.D. // J. Nutr. 2004. - V.3. - №134. -P.489-492.

287. Wunder C. The heme oxygenase system: its role in liver inflammation / C. Wunder, R.F. Potter// Curr. Drug Targets Cardiovasc. Haematol. Disord.-2003 .-Vol.3 .-P. 199-208.

288. Yakes F.M. Mitochondrial DNA damage is more extensive and persists longer than nuclear DNA damage in human cells following oxidative stress /F.MYakes, B.Van Houten // Proc Natl Acad Sci U S A .1997.-Vol.94.-P.514-519.

289. Yang C. Lowered brain glutathione by diethylmaleate decreased the glutamate release induced by cerebral ischemia in anesthetized rats./ C.Yang, N.Lin, L.Liu, P.Tsai, J.Kuo.// Brain Research. 1995. - Vol.698. - P. 237-240.

290. Yajnik C.S. Early life origins of insulin resistance and type 2 diabetes in India and other Asian countries/ C.S.Yajnik //J.Nutr.-2004.-Vol. 134,№1 .-P.205-210.

291. Yao H. Leukoariosis and dementia in hypertensive patients / H.Yao, S.Sadoshime // Stroke. 1992. - Vol. 23, № 11. - P. 1673-1677.

292. Zaidan E. Alterations in the glutathione content of mithochondria following short-term forebrain ishemia in rats./ E.Zaidan, N.R.Sims.// Neurosci. Lett.-1996. Vol.218, №2,- P.75-78.

293. ZaiTOuki B., Soares A.F., Guichardant M. et al. The lipid peroxidation end-product 4-HNE induces COX-2 expression through p38MAPK activation in 3T3-L1 adipose cell // FEBS Lett. 2007. - Vol. 581. - P. 2394-2400.

294. Zhao B.L. Effect of cytochrome c on the generation and elimination of 02'~ and H202 mitochondria/ B.L. Zhao, Z.B. Wang, J.X. Xu // J. Biol. Chem.-2003.-Vol.278.-P.2356-2360.

295. Zheng M. DNA microarray- mediated transcriptional profiling of the Escherichia coli response to hydrogen peroxide/ M. Zheng, X. Wang, L. J. Templeton// J. Bacteriol.-2001.-Vol.l83.-P.4562-4570.

296. Ziegler D.M. Role of reversible oxidation-reduction of enzyme thiol-disulfides in metabolism regulation.// Ann. Rev. Biochem. 1985. - Vol.54.-P.305-329.

297. Zimmerman C. Antioxidant status in acute stroke patients and patients at stroke risk / C. Zimmermann, K. Winnefeld, S.Streck, M.Roskos, R.L.Haberl // Eur Neurol. 2004. - Vol.51, №3. - P. 157-61.

298. Zingg J.-M. Non-antioxidant activities of vitamin E/ J.-M. Zingg, A. Azzi// Curr. Med. Chem.-2004.-Vol.ll.-P.l 113-1133.

299. Zoric L. Parameters of oxidative stress in the lens, aqueous humor and blood patients with diabetes and senile cataract/ L. Zoric // Srp. Arh. Celok. Lek.-2003.- Vol.131, № 3-4.-P.137-142.