Фармакологическая коррекция последствий нейротоксических поражений при тяжелых формах острых отравлений этанолом (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.04, кандидат наук Лисицкий, Дмитрий Сергеевич

• Лисицкий, Дмитрий Сергеевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Лисицкий, Дмитрий Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. НЕЙРОТОКСИЧЕСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ КАК РЕЗУЛЬТАТ ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1 Л. Нейротоксичность и нейротоксиканты (основные понятия)

1.2. Этанол как нейротоксикант

1.2.1. Механизмы нейротоксического действия этанола при остром воздействии

1.2.2. Механизмы нейротоксического действия этанола при хроническом воздействии

1.3. Моделирование нейротоксических процессов в эксперименте на животных

1.4. Лекарственные препараты - потенциальные средства фармакологической коррекции нейротоксических эффектов этанола

1.4.1. Фармакологические эффекты пикамилона

1.4.2. Фармакологические эффекты ноопепта

1.4.3. Фармакологические эффекты мемантина

1.5. Патоморфологические изменения в головном мозге при остром отравлении этанолом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Животные и их содержание

2.2. Токсические агенты и фармакологические препараты

2.3. Определение токсикометрических параметров этанола

2.4. Моделирование и оценка степени выраженности острого отравления этанолом

2.5. Методы оценки поведения, когнитивных функций и неврологических показателей животных

2.5.1. Методы оценки поведения и двигательной функции

2.5.2. Методы оценки состояния памяти и обучения

2.5.3. Методы оценки болевой чувствительности

2.6. Схема экспериментов по оценке влияния острого отравления этанолом и средств фармакологической коррекции на поведение и неврологические показатели крыс

2.7. Патоморфологические исследования головного мозга крыс подвергшихся острому отравлению этанолом на фоне и без предварительной алкоголизации

2.8. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Определение токсикометрических параметров этанола и экспериментальная оценка выраженности острого отравления этанолом

3.1.1. Токсикометрические параметры этанола у крыс

3.1.2. Экспериментальная оценка выраженности острого отравления этанолом

3.2. Оценка поведенческих, неврологических и патоморфологических нарушений у крыс после тяжёлой формы острого отравления этанолом

3.2.1. Поведение и двигательная активность

3.2.2. Нейромоторные функции

3.2.3. Память и обучение

3.2.4. Болевая чувствительность

3.2.5. Патоморфологические исследования головного мозга крыс, перенёсших тяжёлую форму острого отравления этанолом

3.3. Оценка поведенческих, неврологических и патоморфологических нарушений у крыс, перенёсших тяжёлую форму острого отравления этанолом на фоне предварительной алкоголизации

3.3.1. Поведение и двигательная активность

3.3.2. Нейромоторные функции

3.3.3. Память и обучение

3.3.4. Болевая чувствительность

3.3.5. Патоморфологические исследования головного мозга крыс, хронически алкоголизированных и крыс перенёсших тяжёлую форму острого отравления этанолом на фоне предварительной алкоголизации

3.4. Фармакологическая коррекция нейротоксических поражений у крыс после тяжёлой формы острого отравления этанолом

3.4.1. Фармакологическая коррекция нарушений поведения и двигательной функции

3.4.2. Фармакологическая коррекция нарушений памяти и обучения96

3.4.3. Фармакологическая коррекция процессов ноцицепции

3.5. Фармакологическая коррекция нарушений когнитивных функций у крыс после тяжёлой формы острого отравления этанолом на фоне предварительной алкоголизации

3.5.1. Фармакологическая коррекция нарушений условной реакции активного избегания плавания

3.5.2. Фармакологическая коррекция нарушений условной реакции пассивного избегания электроболевого раздражения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция последствий нейротоксических поражений при тяжелых формах острых отравлений этанолом (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В настоящее время злоупотребление алкоголем представляет серьёзную проблему для здоровья человека во многих странах мира. Так, в США приблизительно 5% общей смертности является последствием осложнений, вызванных алкоголем [Hanson G.R., Li Т.К., 2003].

Высокий уровень алкоголизации населения в России является причиной большого количества острых отравлений алкоголем и его суррогатами, регистрируемых в последние десятилетия [Заиграев Г.Г., 2009; Бонитенко Е.Ю., Бонитенко Ю.Ю., 2010]. Особенно важным является изменение структуры алкогольных отравлений в сторону преобладания у лиц среднего и молодого возраста, а также увеличение числа подобных отравлений у детей [Альбицкий В.Ю. и др., 2010; Барачевский Ю.Е. и др., 2011]. По данным детского токсикологического центра г. Москвы, на долю острых отравлений алкоголем у детей приходится 21 % от общего количества госпитализаций [Лужников Е.А., Суходолова Т.Н., 2013]. В результате применения комплекса эффективных лечебных мероприятий летальность больных с острой алкогольной интоксикацией в специализированных центрах по лечению острых отравлений, как правило, не превышает 1-2% [Лужников Е.А. и др., 2008, 2012], в то же время по числу смертельных исходов на догоспитальном этапе алкогольные отравления в течение многих лет занимают ведущее место среди бытовых отравлений в Российской Федерации [Бонитенко Ю.Ю., 2003, 2005; Остапенко Ю.Н. и др., 2008; Шилов В.В. и др., 2008; Шабанов П.Д., 2012].

Наряду со значительной смертностью при невозможности оказания своевременной медицинской помощи серьёзным последствием перенесённого острого тяжёлого отравления алкоголем являются нарушения функций различных тканей и органов, проявляющиеся на поздней, соматогенной стадии интоксикации. Среди них следует отметить нейротоксические поражения.

Этанол, как основной компонент алкогольных напитков и спиртосодержащих жидкостей непищевого назначения, употребляемых для достижения опьянения, относится к категории нейротоксикантов, т.е. веществ, в токсическом действии которых необходимо учитывать повреждения различных структурных элементов нервной системы и, прежде всего, ЦНС [Куценко С.А., 2004; Stine К.Е., Brown Т.М., 2006]. Они, как правило, выражаются нарушениями когнитивных функций, поведения, двигательной активности, различных видов чувствительности у лиц, перенёсших острую алкогольную интоксикацию, сопровождавшуюся комой [Лужников Е.А., Остапенко Ю.Н., Суходолова Г.Н., 2001]. Следует отметить, что нейротоксические поражения, как последствия тяжёлой формы острого отравления алкоголем, существенно влияющие на социальный статус и качество жизни этой категории больных, в том числе, являющиеся причиной их инвалидизации, изучены явно недостаточно. Поэтому исследование динамики развития различных проявлений нейротоксического действия этанола в эксперименте определяет актуальность настоящего исследования с учётом последующего использования полученных данных в токсикологической клинике.

Этанол является политропным ядом, поскольку его токсическое действие на нервные ткани обусловлено комплексом факторов, включая изменение физико-химических свойств липидов мембран нервных клеток и внутриклеточных образований и связанное с этим изменение активности регуляторных белков и ионных каналов - компонентов ряда медиаторных систем головного мозга. В частности, в последние годы внимание исследователей привлечено к участию глутаматергической системы мозга в формировании патологических процессов при острой и хронической алкогольной интоксикации [Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э., 2000; Долго-Сабуров В.Б. и др., 2011]. В связи с этим представляет интерес изучение влияния лекарственных препаратов, связанных с глутаматергической медиацией, в частности антагониста NMDA-рецепторов мемантина, на выраженность нейротоксических поражений как последствий острого отравления этанолом в условиях хронической алкогольной интоксикации [Гладких В.Д. и др., 2007; Руденко A.A. и др., 2009]. Учитывая,

что одним из проявлений нейротоксичности этанола является нарушение когнитивных функций, следует считать перспективным использование в качестве нейропротекторов препаратов ноотропного действия с целью фармакологической коррекции последствий острого алкогольного отравления [Васильев С.А., 2008; Башарин В.А., Иванов М.Б., 2008]. По современным представлениям, к ноотропам относится большое количество препаратов, представляющих различные группы химических веществ. Среди них следует выделить соединения - производные у-аминомасляной кислоты, для одного из которых (пикамилон) установлена лечебная эффективность в комплексной терапии острого алкогольного отравления [Ковлер М.А. и др., 1997; Белова Е.И., 2006; Анцыперов В.В., 2008]. Препарат из группы регуляторных пептидов -ноопепт, наряду с ноотропным, обладает нейропротективным и нейромодулирующим действием, а также высокой биодоступностью для тканей мозга [Островская Р.У., 2002, 2009; Стуров Н.В., 2012], что обосновывает его изучение, как средства фармакологической коррекции нейротоксических последствий алкогольных отравлений.

Исследование влияния препаратов из перечисленных фармакологических групп на скорость восстановления нарушенных функций ЦНС в соматогенной стадии острого алкогольного отравления и интоксикации на фоне предшествующей алкоголизации является актуальным, поскольку позволит сформулировать рекомендации для их последующего использования в комплексной терапии острых алкогольных отравлений и их отдалённых последствий.

Степень разработанности темы диссертационного исследования

В доступной нам отечественной и зарубежной литературе исследования по экспериментальному моделированию последствий нейротоксических поражений, наблюдающихся в соматогенной стадии тяжёлой формы острого отравления встречаются в единичном количестве. Практически отсутствуют экспериментальные работы по изучению поражений функций центральной и

периферической нервной системы у животных с острым отравлением этанолом на фоне предшествующей хронической алкоголизации. Весьма ограничены данные по доклиническим исследованиям лекарственных препаратов как средств фармакологической коррекции и восстановления нарушенных функций в отдалённом периоде острого отравления этанолом. Всё указанное позволило сформулировать цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования

Изучить характер и выраженность нейротоксических поражений у крыс после тяжёлой формы острого отравления этанолом и обосновать возможность фармакологической коррекции выявленных нарушений.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Обосновать алгоритм экспериментального моделирования тяжёлой формы острого отравления этанолом у крыс с целью последующей оценки неврологических нарушений, наблюдающихся в соматогенной стадии алкогольной интоксикации.

2. Провести сравнительное изучение последствий острого тяжёлого отравления этанолом и острого отравления на фоне предварительной алкоголизации (ежедневное внутрижелудочное введение этанола в течение месяца) на структуру поведения, состояние нейромоторной функции, память и обучение, а также болевую чувствительность белых крыс.

3. Осуществить патоморфологическое исследование головного мозга крыс, перенёсших тяжёлую форму острого отравления этанолом и острого отравления этанолом на фоне предварительной алкоголизации.

4. Изучить влияние фармакологических препаратов: пикамилона, ноопепта и мемантина на динамику восстановления нарушенных функций нервной системы, как последствий токсического действия этанола.

Научная новизна исследования

В работе с помощью использованной батареи тестов осуществлена комплексная оценка поведения, двигательной активности, состояния координации движений, мышечной силы, когнитивных функций и процессов болеощущения у крыс, перенёсших тяжёлую форму острого отравления этанолом. В результате проведённых исследований охарактеризована и сопоставлена выраженность и продолжительность нейротоксических нарушений, проявлявшихся после острого периода алкогольной интоксикации у экспериментальных животных с однократным воздействием токсической дозы этанола, и у крыс, подвергнутых предварительной алкоголизации.

Показано, что у крыс, перенёсших тяжёлую форму острого отравления этанолом, наряду с угнетением двигательной активности и сложных форм поведения (исследовательская активность, уровень мотивации, пространственная ориентация) отмечалось ухудшение способности животных к приобретению и сохранению навыка активного и пассивного избегания аверсивного стимула, свидетельствующее о нарушении процессов памяти и обучения. Выявленные изменения функций головного мозга под влиянием этанола, в конечном итоге, могут лежать в основе когнитивных нарушений и снижения психической работоспособности в отдалённом периоде интоксикации.

Проведена оценка эффективности и обоснована возможность использования фармакологических препаратов, обладающих

нейропротективной: ноотропной и нейромодулирующей активностью (пикамилон, ноопепт) и влияющих на глутаматергическую медиацию (мемантин) в качестве средств фармакологической коррекции нейротоксических поражений, как последствий острого отравления этанолом.

Практическая и теоретическая значимость работы

Предложены методические подходы, позволяющие осуществить объективную количественную оценку состояния поведения, двигательной,

когнитивной и сенсорной функций экспериментальных животных, которые могут быть использованы при доклинической оценке лекарственных средств, предназначенных для фармакологической коррекции нейротоксических поражений и восстановления нарушенных функций ЦНС у лиц, перенёсших тяжёлые отравления алкоголем.

Обосновано применение препаратов, обладающих нейропротективным действием: производного никотиновой и у-аминомасляной кислоты пикамилона и дипептидного препарата ноопепта и их сочетания для коррекции нейротоксических поражений в соматогенной стадии острого отравления этанолом.

Проанализирована эффективность курсового введения пикамилона, ноопепта и блокатора NMDA-рецепторов мемантина при экспериментальной терапии последствий острого отравления этанолом на фоне предварительной алкоголизации.

Полученные в работе данные об эффективности исследованных лекарственных препаратов, выпускаемых фармацевтическими предприятиями Российской Федерации и разрешённых к медицинскому применению в стране, являются обоснованием для их включения в схемы лечебных и реабилитационных мероприятий после алкогольных отравлений.

Методология и методы исследования

Методология исследования состояла в моделировании последствий острого алкогольного отравления у крыс (на интактных животных и на фоне предварительной алкоголизации), оценённых в батарее тестов («открытое поле», крестообразный лабиринт, вращающийся стержень, сила хватки, условная реакция пассивного избегания, условная реакция активного избегания плавания, болевые тесты - Tail Flick и механического отдёргивания лапы), с последующей оценкой сроков и степени восстановления нарушенных функций. Также с помощью данной батареи тестов была определена степень и выраженность фармакологической коррекции выбранными препаратами (пикамилон, ноопепт,

мемантин). Исследования выполнены в соответствии с соблюдением всех правил доказательной медицины.

Положения, выносимые на защиту

1. Последствием тяжёлой формы отравления этанолом белых крыс являются нейротоксические поражения, приводящие к нарушениям поведения, двигательной функции, процессов памяти, обучения и ноцицепции, регистрируемые в течение нескольких суток после исчезновения у экспериментальных животных признаков острой интоксикации.

2. Ежедневное внутрижелудочное введение крысам субтоксических доз этанола в течение месяца приводит к развитию поведенческих, неврологических и когнитивных нарушений, выраженность которых существенно увеличивается в результате острого отравления этанолом предварительно алкоголизированных животных. При этом в особенности страдают процессы приобретения и сохранения выработанного навыка.

3. Перспективным подходом к коррекции нейротоксических поражений после тяжёлой формы острого отравления этанолом является использование фармакологических препаратов, обладающих нейропротективным -ноотропным, нейромодулирующим и нейромедиаторным действием и их сочетаний.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности определяется достаточным количеством экспериментальных животных использованных в исследовании, рандомизацией и формированием групп сравнения и контроля, адекватными поведенческими, токсикологическими и фармакологическими моделями и методами исследования, длительными сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки.

Результаты проведённых исследований были доложены и обсуждены на Российской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы токсикологии и радиобиологии» (Санкт-Петербург, 2011); Всероссийской молодёжной конференции-школы «Нейробиология интегративных функций мозга» (Санкт-Петербург, 2011); Всероссийском симпозиуме, посвящённом 50-летию со дня основания ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России «Медико-биологические аспекты обеспечения химической безопасности Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 2012); VII Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2012); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы радиационной медицины и промышленной токсикологии» (Красноярск, 2012); IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012); II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2012); Научно-практической конференции, посвящённой 20-летию ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России «Состояние и перспективы развития средств медицинской защиты от экстремальных факторов» (Москва, 2012); Всероссийской научной конференции молодых ученых «Медико-биологические аспекты химической безопасности» (Санкт-Петербург, 2013); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы образования, науки и производства в фармации» (Республика Узбекистан, Ташкент, 2013); IV съезде токсикологов России с международным участием (Москва, 2013); Всероссийской конференции молодых ученых «Нейробиология интегративных функций мозга» (Санкт-Петербург, 2013); I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург, 2013).

Материалы, вошедшие в диссертацию, также были доложены на Санкт-Петербургском обществе токсикологов (Санкт-Петербург, 2012).

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России.

Личный вклад автора

Автором проведён сбор и анализ научной литературы по нейротоксичности этанола, сформулированы цель и задачи исследований, определены объекты и объём работы, проведён поиск методов и их обоснование для решения поставленных задач. Проведён основной эксперимент по моделированию острого отравления этанолом и хронической алкогольной интоксикации, а также их фармакологической коррекции у белых крыс. Выполнено формирование базы данных и осуществлена обработка полученных результатов, проведено их обобщение и обсуждение, выполнено оформление диссертации, подготовлены публикации по теме диссертации. Доля участия автора в получении и накоплении результатов - 95 %, в статистической обработке - 100 %.

Связь темы диссертации с плановой тематикой научно-исследовательской работы учреждения

Работа выполнена в соответствии с задачами научно-исследовательской работы «Поиск» (тема «Разработка и обоснование методологии клинической, химико-токсикологической, судебно-медицинской диагностики и лечения отравлений веществами депримирующего действия» (клинико-экспериментальное исследование)) входящей в Федеральную целевую программу «Национальная система химической и биологической безопасности Российской Федерации (2009-2013 гг.)».

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, включает 21 таблицу, 30 рисунков. Состоит из введения, четырёх глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключение), выводов, научно-практических рекомендаций и библиографического списка литературы, включающего 219 источников (123 - на русском языке и 96 - на иностранных языках).

ГЛАВА 1. НЕЙРОТОКСИЧЕСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ КАК РЕЗУЛЬТАТ ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1Л. Нейротоксичность и нейротоксиканты (основные понятия)

Нейротоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путём, вызывать нарушение структуры и/или функций нервной системы [Куценко С.А., 2004]. По мнению Р.1 ЬапсЬ^ап с соавторами способностью вызывать неблагоприятные функциональные или структурные изменения в нервной системе обладают также биологические и физические агенты [ЬапсЬ^ап Р.Г е1 а1., 2005].

В основе развивающегося токсического процесса может лежать повреждение любого структурного элемента нервной системы путём модификации пластического и энергетического обменов, нарушения генерации, проведения нервного импульса по возбудимым мембранам, передачи сигнала в синапсах. Практически любая острая интоксикация в той или иной степени сопровождается нарушениями функций нервной системы. Вещества, для которых порог чувствительности собственно нервной системы (отдельных её гистологических и анатомических образований) существенно ниже, чем других органов и систем, и в основе интоксикации которыми лежат нарушения моторных, сенсорных функции, памяти, мышления, эмоций, поведения, относят к нейротоксикантам, даже если не известны механизмы их токсического действия [Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А., 1986; Куценко С.А., 2004; Федотова И.Н. и др., 2013].

Несмотря на то, что ЦНС и периферическая нервная система определённым способом защищены гистогематическими барьерами, они остаются потенциально доступными к токсическим повреждениям. Уязвимость нервной системы для повреждающего действия токсикантов обусловлена следующими факторами [Ыозешиэск Ь. е1 а1., 2005]:

- высокий уровень кровоснабжения нервных тканей, особенно ЦНС, увеличивает чувствительность к циркулирующим токсикантам;

- нейроны и их отростки (аксоны и дендриты) имеют большую площадь поверхности, что значительно увеличивает площадь контакта нейрона с окружающей его средой, увеличивая уязвимость клеток для токсического повреждения;

- высокий уровень метаболизма нейронов определяет их особую подверженность дефициту энергии и поступлению питательных веществ;

- большое содержание липидов в нервных тканях (особенно в мембранных структурах) приводит к накоплению и к сохранению в них липофильных ксенобиотиков-токсикантов;

- токсиканты могут вмешиваться в процессы нормальной нейромедиации и имитировать структуры эндогенных молекул - лигандов рецепторов нейромедиаторов;

- восстановление последствий токсических повреждений структур нервной системы, в частности, синаптических контактов, может происходить не полностью и в длительные сроки;

- относясь к постмитотическим образованиям, нейроны неспособны к делению, и поэтому их гибель приводит к относительно стойким последствиям.

Нейротоксиканты, как и другие ксенобиотики, могут попадать в организм ингаляционно, через рот или кожу, некоторые из них могут действовать несколькими путями. В большинстве случаев неполярные, хорошо растворимые в липидах токсиканты имеют самую большую доступность к нервной системе. Важнейшим условием прямого действия нейротоксиканта на ЦНС является его способность проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Вещества, не проникающие через ГЭБ, могут вызывать токсические эффекты на периферии, главным образом в области синаптических контактов нервных волокон с иннервируемыми клетками органов, вегетативных и чувствительных ганглиев [Зобнин Ю.В., 2008].

Эффекты нейротоксикантов на ЦНС проявляются в виде широкого круга расстройств, включающих нарушения ментального статуса (изменения настроения и психозы), энцефалопатию, коматозные состояния, миелопатию, локальные мозговые расстройства, расстройства движения и судороги. Страдают интегративные функции мозга, такие как память и обучение, а также сенсорные функции, что может привести к нарушениям зрения, слуха, тактильной и болевой чувствительности. Нейротоксические поражения периферической нервной системы проявляются нейропатией, миопатией и симптомами нарушения нервно-мышечной передачи [Estruch R. et al., 1998].

Принадлежность определённых химических веществ к нейротоксикантам основывается как на достоверных клинических наблюдениях, так и на экспериментальных исследованиях. Spencer и Schaumburg в своём руководстве по нейротоксикологии приводят основанные на доказательной базе критерии, согласно которым химическое вещество считается нейротоксикантом [Spencer P.S., Schaumburg Н.Н., 2000.]. На основании раздельных экспериментальных и клинических доказательств авторы включают каждый рассматриваемый потенциальный токсикант в, так называемый «нейротоксический рейтинг». В частности, ими отобрано 465 химических веществ, обладающих потенциальным нейротоксическим действием. Для определения характера нейротоксического действия вещества важно иметь представление о видах вызываемых нарушений и определяемых различными методами конечных результатах токсического действия. С этой целью Агентство по охране окружающей среды США -Environmental Protection Agency [ЕРА] в 1998 выпустило специальные рекомендации для определения риска нейротоксического действия (Guidelines for Neurotoxicity Risk Assesment), в которых в общих чертах сформулированы основные виды нейротоксических расстройств и их конечные результаты [Wallace D.R., 2009] (Таблица 1).

Таблица 1 - Структурные, поведенческие и неврологические виды нарушений, определяющие наличие нейротоксического действия

Виды расстройств Определяемый результат

Структурные и нейропатологические - Выраженные (визуальные) изменения морфологии, включая вес мозга; - Гистологические изменения в нейронах или глие (нейропатии, аксонопатии, миелинопатии).

Нейрохимические - Изменение в синтезе, высвобождении и захвате нейромедиаторов; - Изменение вторичных мессенджеров, связанных с проведением сигнала; - Изменения мембрано-связанных ферментов, участвующих в регуляции нейрональной активности; - Угнетение и старение нейропатических ферментов; - Увеличение глиальных фибриллярных кислых белков.

Нейрофизиологические - Изменения в скорости, амплитуде или рефрактерном периоде нервного проведения; - Изменение латентного периода или амплитуды сенсорно-вызванного потенциала; - Изменение ЭЭГ паттернов.

Поведенческие и неврологические - Увеличение или уменьшение двигательной активности; - Изменения в осязательной, зрительной, звуковой, вкусовой или обонятельной чувствительности; - Изменения в двигательной координации, слабость, параличи, анормальные движения или поза, тремор или необычные действия; - Отсутствие или уменьшенное проявление величины или латентного периода сенсомоторного рефлекса;

Виды расстройств Определяемый результат

- Изменение величины неврологических измерений, включая силу сжатия; - Судороги; - Изменения обучения, памяти и внимания.

Онтогенетические - Химически индуцируемые изменения во времени появления поведенческих проявлений в ходе онтогенеза; - Химически индуцируемые изменения в росте или организации структурных или нейрохимических элементов.

В зависимости от длительности контакта с токсическим агентом возможно развитие острых и хронических нейротоксических процессов. Острые нейротоксические процессы обычно формируются после однократного воздействия токсиканта в относительно высокой дозе и, как правило, носят обратимый характер. Подобные процессы в ЦНС проявляются энцефалопатическими синдромами, обусловленными гиперактивацией нервных структур (возбуждение, судороги), или их угнетением (заторможенность, оглушение, кома). Возможны также нарушения высшей нервной деятельности с развитием нарушений психики (неадекватные эмоции, иллюзии, галлюцинации, бред и т.д.). Многие из этих нарушений вызваны гипоксией, повреждением капилляров и отёком головного мозга [Feldman R.G., 1999].

Хронически протекающие нейротоксические процессы обычно обусловлены длительным действием токсикантов, однако развитие хронического процесса иногда наблюдается и в результате однократного поступления токсического агента в организм. Хроническая низкодозовая экспозиция к химическому веществу может вызывать слабо выраженные, долго не распознающиеся симптомы, сопровождающиеся расстройствами настроения усталостью и когнитивными нарушениями [Шабанов П.Д., 2008]. Их развитие

часто сопряжено с альтерацией структурных элементов нервной системы: нейронов, их дендритов и аксонов, миелина, миелинобразующих клеток, эндотелиальных клеток [Куценко С.А., 2004]. Полная нормализация состояния пострадавшего в таких случаях может не наступить вообще, или затягиваться на месяцы или годы [Know O.Y. et al., 2004].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лисицкий, Дмитрий Сергеевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аведисова, A.C. Сравнительная эффективность ноопепта и пирацетама при терапии астенических расстройств и нарушений органического генеза / A.C. Аведисова, Д.В. Ястребов // Русский медицинский журнал. - 2007. -№5.-С. 434-439.

2. Александров, М.В. Состояние биоэлектрической активности головного мозга и психические расстройства при тяжёлых отравлениях веществами депримирующего действия : автореф. дис. ... д-ра. мед. наук : 14.00.20; 14.00.18 / Александров Михаил Всеволодович. - СПб., 2002. - 38 с.

3. Альбицкий, В.Ю. Смертность подростков в Российской Федерации /

B.Ю. Альбицкий, А.Е. Иванова, А.Г. Ильин и др. - М., 2010. - 61 с.

4. Алябьев, Ф.В. Динамика патоморфологических изменений внутренних органов и биохимических параметров крови при острой алкогольной интоксикации в эксперименте / Ф.В. Алябьев, Н.В. Крахмаль, Ю.А. Арбыкин и др. // Судебно-медицинский журнал: journal.forens-lit.ru. - 2012. - № 18. - С. 737.

5. Анцыперов, В.В. Повышение эффективности формирования двигательного навыка под влиянием приёма препарата «пикамилон» / В.В. Анцыперов // Вестник Московского университета МВД России. - 2008. - № 3. -

C. 8-12.

6. Арсеньева, К.Е. Ноотропные препараты в лечении цереброваскулярных заболеваний / К.Е. Арсеньева // Русский медицинский журнал. - 2007. - №4. - С. 225-230.

7. Афанасьев, В.В. Алкогольный абстинентный синдром / В.В. Афанасьев. - СПб: «Интермедика», 2002. - 336 с.

8. Ашмарин, И.П. Нейропептиды в синаптической передаче / И.П. Ашмарин, М.А. Каменская // Итоги науки и техники. Серия Физиология человека и животных. - М.: ВИНИТИ, 1988. - Т. 34. - 184 с.

9. Ашмарин, И.П., Стукалов, П.В. Нейропептиды / Под ред. И.П. Ашмарина и П.В. Стукалова // Нейрохимия. - М.: Ин-т биомед. хим. РАМН, 1996.-с. 298-332.

10. Баранцевич, Е.Р. Эффективность препарата ноопепт при дисциркуляторной энцефалопатии / Е.Р. Баранцевич, О.В. Посохина, Ю.В. Стурова // Журнал неврология и психиатрия. - 2009. - № 5. - С. 62-64.

11. Барачевский, Ю.Е. Структура лекарственных отравлений у детей / Ю.Е. Барачевский, A.A. Логваль, C.B. Белых и др. // Актуальные проблемы токсикологии и радиобиологии: тезисы Российской научной конференции с международным участием. - СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2011. - С. 193

12. Башарин, В.А. Нейропептиды и субстраты энергетического обмена в терапии тяжелых отравлений депримирующими веществами (экспериментальное исследование) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.03.04; 14.03.06 / Башарин Вадим Александрович. - СПб., 2011.- 40 с.

13. Башарин, В.А. Подходы к коррекции нарушений гомеостаза при токсических комах в эксперименте / В.А. Башарин, М.Б. Иванов, Е.Ю. Бонитенко // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2008. - № 3, прил. 1. -С. 190-191.

14. Башарин, В.А. Проблемы моделирования коматозных состояний в эксперименте / В.А. Башарин // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2008. - № 3, прил. 1. - С. 156-157.

15. Белова, Е.И. Основы нейрофармакологии: Учебное пособие для студентов вузов / Е. И. Белова. - М.: Аспект Пресс, 2006. - 176 с.

16. Белозерцева, И.В. Канальные блокаторы NMDA-рецепторного комплекса толерантность к аналитическому эффекту морфина у мышей / И.В. Белозерцева, А.Ю. Беспалов // Эксперим. и клин, фармакол. болеутол. средств: сборник материалов. - СПб.: СПбГМУ, 1998. - С. 34-42.

17. Беспалов, А.Ю. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов / А.Ю. Беспалов, Э.Э. Звартау. - СПб.: Невский Диалект, 2000. - 297 с.

18. Бойко, С.С. Фармакокинетика ноотропных лекарственных средств / С.С. Бойко, Г.Ю. Вицкова, В.П. Жердев // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1997. - Т. 60. - № 6. - С. 60-70.

19. Большаков, А.П. Глутаматная нейротоксичность: нарушения ионного гомеостаза, дисфункция митохондрий, изменение активности клеточных систем /

A.П. Большаков // Журнал Нейрохимия. - 2008. - Т. 25. - № 3. - С. 157-169.

20. Бонитенко, Е.Ю. Токсичность и особенности метаболизма этанола, «суррогатов» алкоголя и спиртов, способных вызывать массовые отравления: Обоснование направлений фармакологической профилактики и терапии интоксикаций (клинико-экспериментальное исследование) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. : 14.00.20 / Бонитенко Евгений Юрьевич.- СПб., 2007. - 46 с.

21. Бонитенко, Е.Ю. Острые отравления лекарственными средствами и наркотическими веществами / Е.Ю. Бонитенко, Ю.Ю. Бонитенко, Е.С. Бушуев и др. - СПб.: Элби, 2010. - 440 с.

22. Бонитенко, Е.Ю. Оценка неврологического статуса при острой алкогольной интоксикации в эксперименте / Е.Ю. Бонитенко, А.Н. Гребенюк,

B.А. Башарин и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2010.-№3.-С. 300-304.

23. Бонитенко, Е.Ю. Эффективность веществ, влияющих на энергетический обмен, при острых отравлениях этанолом / Е.Ю. Бонитенко, В.А. Башарин, М.Б. Иванов // 3-й съезд токсикологов России: тез. докл. - М., 2008. -

C. 373-374

24. Бонитенко, Ю.Ю. Острые отравления этанолом и его суррогатами / Ю.Ю. Бонитенко. - СПб.: Изд-во «ЭЛБИ-СПБ», 2005. - 224 с.

25. Бонитенко, Ю.Ю. Острая алкогольная интоксикация (патогенез, клиника, диагностика, лечение) / Ю.Ю. Бонитенко, Г.А. Ливанов, Е.Ю. Бонитенко и др. - СПб.: ИИЦ «Балтика», 2003. - 112 с.

26. Бугаева, Н.И. Доклинический прогноз безопасности пирацетама и пикамилона на основе показателей острой токсичности / Н.И. Бугаева, A.A.

Спасов, В.Е. Веровский и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66. - № 4. - С. 43-46.

27. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова и др. - М.: Высшая школа, 1991. - 399 с.

28. Буров, Ю.В. Спектр нейрофармакологической активности препарата натриевой соли никотиноил гамма-аминомасляной кислоты в эксперименте у животных / Ю.В. Буров, В.Н. Жуков // Пикамилон новый цереброваскулярный и ноотропный препарат: тез. Всес. конф. ВНИИСЭИТИ. - М., 1989. - С. 98-101.

29. Васильев, С.А. Нейрометаболическая терапия острых тяжелых отравлений : автореф. дис. ... д-ра мед.наук. : 14.00.20; 14.00.37 / Васильев Сергей Анатольевич - СПб., 2008. - 35 с.

30. Воронина, Т.А. Современные проблемы фармакологии ноотропов: состояние и перспективы / Т.А. Воронина // Фармакология и токсикология. -1991.-Т. 54. -№2. -С.6-11.

31. Воронина, Т. А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т. 61. - №4. - С. 3-9.

32. Воронина, Т.А. Экспериментальный анализ психотропной активности пикамилона / Т.А. Воронина, Г.М. Молодавкин // Пикамилон - в современной неврологической и психиатрической практике (клинико-экспериментальные исследования): материалы Российской конференции. - М.: НПО «Витамины», 1994. - С. 38-42.

33. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. - М.: Медицина, 1974. - 48 с.

34. Гилман, А. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману: Пер. с англ. / Под общей редакцией А. Гилмана. - М.: Практика, 2006. - 1648 с.

35. Гладких, В.Д. Токсикология блокаторов ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов нейрональных мембран: экспериментально-теоретические аспекты / В.Д. Гладких, А.И. Елькин и др. - М.: Полекс, 2007. - 247 с.

36. Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, JI.A. Тиунов. - JL: Медицина, 1986. - 279 с.

37. Головенко, Н.Я. Токсикокинетика ацетальдегида в организме белых мышей / Н.Я. Головенко, В.Б. Ларионов, Н.В. Овчаренко и др. // Токсикологический вестник. - 2008. - № 6. - С. 15-17.

38. Головко, А.И. Механизмы фармакологической активности антидепримирующих средств, действующих на системы ГАМК и глутаминовой кислоты / А.И. Головко, В.А. Баринов, В.А. Башарин и др. // Биомедицинский журнал Medline.ru. - 2012. - Т. 13. - С. 157-184.

39. Головко, С.И. Функциональное состояние рецепторов глутамата при воздействиях этанолом / С.И Головко, С.Ю. Зефиров, А.И. Головко и др. // Вопр. мед. химии. - 1999. - Т. 45. - № 5. - С. 368-374.

40. Головко, С.И. Акампросат - новое лекарственное средство для лечения алкоголизма / С.И. Головко, С.Ю. Зефиров, А.И. Головко и др. // Экспер. и клин, фармакол. - 2000. - Т. 63. - № 3. - С. 70-73.

41. Гришин, В.А. Патогенетические механизмы нарушений иммунного статуса после алкогольной интоксикации и их фармакологическая коррекция : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.03; 14.03.06 / Гришин Владимир Александрович. - Саратов, 2011.- 24 с.

42. Громова, Е.А. Эмоциональная память и её механизмы / Е.А. Громова. -М.: Наука, 1980.- 180 с.

43. Гусев, A.B. Изучение и стандартизация нового лекарственного средства нейропротективного действия пептидной структуры : автореф. дис. ... канд. фарм. наук : 15.00.02 / Гусев Антон Владимирович. - Москва, 2008. - 25 с.

44. Гуськова, Т.А. Доклиническое токсикологическое изучение лекарственных средств как гарантия безопасности проведения их клинических исследований / Т.А. Гуськова // Токсикологический вестник. - 2010. - № 5 (104). -С. 2-5.

45. Де Витт, Ф. Увеличение концентрации возбуждающих аминокислот в период отнятия алкоголя и при повторных отнятиях / Ф. Де Витт //

Современные проблемы наркологии: тезисы междунар. научно-прак. конф. - М., 2002. - С. 5.

46. Долго-Сабуров, В.Б. Центральные нейрохимические эффекты острого и хронического воздействия этанола. Механизмы толерантности и зависимости (обзор литературы) / В.Б. Долго-Сабуров, А.Н. Петров, Д.С. Лисицкий и др. // Биомедицинский журнал Medline.ru. - 2011. - Т. 12. - С. 14231436.

47. Долго-Сабуров, В.Б. Интегративные функции протеинкиназы С в системе трансмембранной сигнализации / В.Б. Долго-Сабуров, Ю.А. Шорохов // Биохимия животных и человека (Изд. АН Украины). - 1992. - Т. 16. - С. 20-32.

48. Дорофеев, Б.Ф. Некоторые фармакологические показатели нейротропного действия пикамилона / Б.Ф. Дорофеев // Пикамилон новый цереброваскулярный и ноотропный препарат: тез. Всес. конф. ВНИИСЭИТИ. -М., 1989.-С. 103-113.

49. Дунаев, В.В. Некоторые аспекты антиоксидантного, антигипоксического и церебропротективного действия пикамилона в условиях экспериментального ишемического инсульта / В.В. Дунаев, И.Н. Башкин, A.B. Тихоновский, И.Ф. Беленичев // Пикамилон - в современной неврологической и психиатрической практике (клинико-экспериментальные исследования): материалы Российской конференции. - М.: НПО «Витамины», 1994. - С. 31-33.

50. Ерошенко, Т.М. Каскадные эффекты регуляторных пептидов / Т.М. Ерошенко, С.А. Титов, Л.Л. Лукьянова // Итоги науки и техники. Серия Физиология человека и животных. - М.: ВИНИТИ, 1991. - № 46. - 204 с.

51. Жердев, В.П. Биотрансформация и фармакокинетика производных адамантана / В.П. Жердев, Г.Б. Колыванов, A.A. Литвин // Журнал фармакокинетика и фармакодинамика. - 2012. - № 1(4). - С. 18-24.

52. Заиграев, Г.Г. Алкоголизм и пьянство в России. Пути выхода из кризисной ситуации / Г.Г. Заиграев // Социологические исследования. - 2009. -№ 8. - С. 74-84.

53. Залтанова, О.JI. Морфологические изменения коры головного мозга при острой алкогольной интоксикации и общем переохлаждении организма / О.Л. Залтанова // Сборник статей по материалам 70-й Юбилейной итоговой научной студенческой конференции им. Н.И. Пирогова. - Томск: Сибирский государственный медицинский университет, 2011. - 430 с.

54. Замай, Т.Н. Влияние алкогольной интоксикации на водно-солевой обмен головного мозга крыс / Т.Н. Замай, М.П. Некрасов // Вестник Красноярского университета. - 2004. - №7. - С. 157-162.

55. Западнюк, И.П. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте: Учебное пособие для биол. спец. вузов — 3-е изд., перераб. и доп. / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Западнюк и др. - Киев: Вища школа, 1983. - 383 с.

56. Захаров, В.В. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте: Методическое пособие для врачей / В.В. Захаров, Н.Н. Яхно. - М., 2005.-71 с.

57. Зиматкин, С.М. Роль ацетальдегида в патогенезе алкоголизма / С.М. Зиматкин // Журнал Наркология. - 2007. - № 12. - С. 91-103.

58. Зобнин, Ю.В. Острые токсические нейропатии / Ю.В. Зобнин // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 4. - С. 106-110.

59. Зорина, З.А. Зоопсихология. Элементарное мышление животных / З.А. Зорина, И.И. Полетаева. - М.: «Аспект Пресс», 2001. - 320 с.

60. Ильючонок, Р.Ю. Фармакология поведения и памяти / Р.Ю. Ильючонок. - Новосибирск: Наука, 1972. - 223 с.

61. Исхакова, P.P. Изменение органа зрения при алкоголизме / P.P. Исхакова, Ф.Р. Сайфуллина // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94. -№1. - С.101-105.

62. Коваленко, Л.П. Противовоспалительные свойства ноопепта (дипептидного ноотропа ГВС-111) / Л.П. Коваленко, М.Г. Мирамедова, С.В, Алексеева и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. -№2.-С. 53-55.

63. Ковалёв, Г. В. Ноотропные средства / Г.В. Ковалёв. - Волгоград, 1990.-368 с.

64. Ковлер, М.А. Медицинское применение пикамилона / М.А. Ковлер,

B.И. Бронский, Е.Д. Безносюк и др. // Пикамилон в лечебной практике: сборник статей. - М.: «Акрихин», 1997. - С. 21-42.

65. Кругликов, Р.И. Нейрохимические механизмы обучения и памяти / Р.И. Кругликов. - М.: «Наука», 1981. - 211 с.

66. Кругликов, Р.И. Принцип детерминизма и деятельность мозга / Р.И. Кругликов. - М.: Наука, 1988. - 224 с.

67. Куценко, С.А. Основы токсикологии: Научно-методическое издание /

C.А. Куценко. - СПб.: «Издательство Фолиант», 2004. - 720 с.

68. Ласков, В.Б. Пикамилон как стимулятор нейромышечных структур (экспериментально-клиническое исследование) / В.Б. Ласков, Е.И. Тимонова // Пикамилон в лечебной практике: сборник статей. - М.: «Акрихин», 1997. - С. 7275.

69. Лебедев, A.A. Эффекты дофаминергических средств на самостимуляцию латерального гипоталамуса и обмен дофамина в мозге крыс-изолянтов с разрушением вентральной области покрышки / A.A. Лебедев, И.В. Лосева, П.Д. Шабанов // Журнал ВНД. - 1995. - Т. 45. - №2. - С. 305-401.

70. Лебедев, A.A. Сравнение центральных и системных эффектов нейропептидов / A.A. Лебедев, В.П. Стеценко, Н.В. Лавров и др. // Психофармакол. биол. наркол. - 2007. - Т. 7., спец. вып. - С. 1763.

71. Лелевич, C.B. Состояние нейромедиаторных систем в некоторых отделах головного мозга крыс в динамике алкогольного постинтоксикационного синдрома / C.B. Лелевич, Е.М. Дорошенко // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т. 74. - №2. - С. 29-33.

72. Лесиовская, Е.Е. Сравнительная характеристика лекарственных средств, стимулирующих ЦНС. Ноотропные препараты / Е.Е. Лесиовская, A.C. Пивоварова // ФАРМиндекс Практик. - 2003. - №4. - С. 41-51.

73. Ливанов, Г.А. Острые отравления этанолом на фоне алкогольной поливисцеропатии / Г.А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов, И.В. Неженцева // Сборник трудов IV Съезда токсикологов России с международным участием. - М.: Издательство Capital Press, 2013. - С. 286-288.

74. Лиходеева, В.А. Влияние метаболических препаратов на силовую и скоростно-силовую подготовленность акробатов / В.А. Лиходеева, В.Б. Мандриков, И.В. Лущик и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2007. - № 4. - С. 72-75.

75. Лужников, Е.А. Основы реаниматологии при острых отравлениях / Е.А. Лужников, В.Н. Дагаев, Н.Н. Фирсов. - М.: Медицина, 1977. - 375 с.

76. Лужников, Е.А. Острые отравления: Руководство для врачей - 2-е изд., перераб. и доп. / Е.А. Лужников, Л.Г. Костомарова. - М.: Медицина, 2000. -432 с.

77. Лужников, Е.А. Медицинская токсикология: национальное руководство / Под ред. Е.А. Лужникова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 928 с.

78. Лужников, Е.А. Неотложные состояния при острых отравлениях (диагностика, клиника, лечение) / Е.А. Лужников, Ю.Н. Остапенко, Г.Н. Суходолова. - М.: Медпрактика, 2001. - 219 с.

79. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология - 4-е изд., перераб. и доп. / Е.А. Лужников, Г.Н. Суходолова. - М.: Мед. информ. агенство, 2008. - 567 с.

80. Лужников, Е.А. Острые отравления у взрослых и детей / Е.А. Лужников, Г.Н. Суходолова. - М.: Эксмо, 2009. - 560 с.

81. Лужников, Е.А. Педиатрическая клиническая токсикология / Е.А. Лужников, Г.Н. Суходолова. - Ростов-на-Дону: Феникс, 2013. - 253 с.

82. Мазикова, О.Б. К вопросу о сосудистых изменениях при хроническом алкоголизме / О.Б. Мазикова // Судебно-медицинская экспертиза. -1958,-№4.-С. 3-9

83. Маркизова, Н.Ф. Спирты: Серия «Токсикология для врачей» / Н.Ф. Маркизова, А.Н. Гребенюк, В.А. Башарин и др. - СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2004. - 112 с.

84. Маркизова, Н.Ф. Токсикология спиртов: учебное пособие / Н.Ф. Маркизова, А.Н. Гребенюк и др. - СПб.: Изд-во «Лань», 2001. - 120 с.

85. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей -16-е издание / М.Д. Машковский. - М.: Новая волна, 2013, 1216 с.

86. Мирзоев, Т.Х. Фармакодинамическая характеристика препарата ноопепт (ГВС-111) : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.25 / Мирзоев Тахир Ханафиевич. - Москва, 2001. - 22 с.

87. Мирзоян, Р.С. Пикамилон и регуляция нарушений мозгового кровообращения / Р.С. Мирзоян, Т.С. Ганьшина, Н.А. Романычева и др. // Пикамилон - в современной неврологической и психиатрической практике (клинико-экспериментальные исследования): материалы Российской конференции. - М.: НПО «Витамины», 1994. - С. 23-26.

88. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. -М.: Изд-во Гриф и К, 2012. - 944 с.

89. Могош, Г. Острые отравления. Диагноз, лечение: Пер. с рум. / Г. Могош. - Бухарест: Мед. изд-во, 1984. - 579 с.

90. Морозов, И.С. Фармакология адамантанов / И.С. Морозов, В.И. Петров, С.А. Сергеева. - Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001. - 320 с.

91. Незнамов, Г.Г. Результаты клинического исследования нового пептидного препарата ноопепт у больных с психоорганическими расстройствами / Г.Г. Незнамов, Е.С. Телешова, С.А. Сюняков и др. // Consilium medicum: Психиатрия и психофармакотерапия. - 2007. - Т. 5. - №2. - С. 45-48.

92. Остапенко, Ю.Н. Основные причины смертности населения России от острых отравлений химической этиологии / Ю.Н. Остапенко, Н.Н. Литвинов, И.В. Батурова и др. // 3-й съезд токсикологов РФ: тез.докл. - М., 2008. - С. 22-24.

93. Остапенко, Ю.Н. О состоянии и проблемах токсикологической помощи в Российской Федерации / Ю.Н. Остапенко, Г.А. Александрова, А.В.

Ковалев и др. // Сборник трудов IV Съезда токсикологов России с международным участием. - М.: Издательство Capital Press, 2013. - С. 27-30.

94. Островская, Р.У. Оригинальный ноотропный и нейропротективный дипептид Ноопепт (ГВС-111) / Р.У. Островская, Т.А. Гудашева, Т.А. Воронина и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - № 5 (65). - С. 66-72.

95. Островская, Р.У. Перспективы применения дипептидного препарата ноопепт при когнитивном дефиците / Р.У. Островская, А.П. Цаплина, Т.А. Гудашева // Психиатрия. - 2009. - №2. - С. 30-37.

96. Петров, А.Н. Методические указания по оценке лечебной эффективности новых лекарственных средств на экспериментальных моделях алкогольных гепатитов различной степени тяжести / Под ред. А.Н. Петрова. -М., 2013.-27 с.

97. Петров, А.Н. Перспективы создания новых лекарственных препаратов на основе пептидных соединений / А.Н. Петров, М.К. Шевчук, Е.К. Георгианова и др. // Фундаментальные и прикладные проблемы биотехнологии и медицины: материалы юбилейной научно-технической конференции. - СПб., 2000.-С. 88-89.

98. Петров, А.Н. Современные представления о механизмах и закономерностях развития нейротоксических поражений экзогенного и эндогенного происхождения / А.Н. Петров // Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности: сборник материалов. - СПб., 2001. -С. 12-14.

99. Петров, В.И. Возбуждающие аминокислоты (нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАКергических средств): Монография / В.И. Петров, Л.Б. Пиотровский, И.А. Григорьев. - Волгоград: Волгогр. мед. акад., 1997. - 166 с.

100. Припутина, Л.С. Эффективность пикамилона в комплексе с коферментами витаминной природы при лечении алкогольной интоксикации /

JI.C. Припутина, А.Н. Петров / 4-ый Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. - М., 1997. - С. 104.

101. Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7. - № 3-4. - С. 2090-2120.

102. Прозоровский, В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и концентраций биологически активных веществ / В.Б. Прозоровский. - Байкальск: Институт экологической токсикологии, 1994. - 46 с.

103. Руденко, A.A. Применение препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для купирования алкогольного абстинентного синдрома : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.45; 14.00.25 / Руденко Анатолий Анатольевич. - СПб., 2009. - 27 с.

104. Руденко, A.A. Сравнительная эффективность применения препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для купирования алкогольного абстинентного синдрома / A.A. Руденко, Е.М. Крупицкий, A.M. Бураков и др. // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. - 2009. - № 1. - С. 37-43.

105. Силкина, И.В. ГАМК-ергический механизм цереброваскулярного и нейропротекторного эффектов афобазола и пикамилона / И.В. Силкина, Т.С. Ганьшина, С.Б. Середенин и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - Т. 68. - № 1. - С. 20-24.

106. Софронов, Г.А., Шилов, В.В. Экспериментальная токсикология / Под ред. Г.А. Софронова и В.В. Шилова. - СПб.: «ЭЛБИ-СПб», 2011. - 272 с.

107. Стрекалова, О.С. Коматозные состояния: этиопатогенез, экспериментальные исследования, лечение гепатической комы / О.С. Стрекалова, В.Ф. Учайкин, О.М. Ипатова и др. // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55. -№4. - С. 380-396.

108. Стуров, H.B. Применение препарата Ноопепт при когнитивных нарушениях различного генеза / Н.В. Стуров // Журнал «Трудный пациент». -

2012. -№ 11.-С. 28-30.

109. Тюренков, И.Н. Роль ГАМК-рецепторов в развитии патологических процессов / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т. 74. - №2. - С. 47-52.

110. Федотова, И.Н. Нейротоксичность при острых отравлениях / И.Н. Федотова, Т.А. Васина, A.A. Белопольский и др. // Журнал «Земский Врач». -

2013.-№1 (18).-С. 32-34.

111. Фирстова, Ю.Ю. Изучение специфичности действия ноотропных препаратов на глутаматные рецепторы мозга крыс / Ю.Ю. Фирстова, Е.В. Васильева, Г.И. Ковалёв // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2011.-Т. 74. -№ 1.-С. 6-10.

112. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ- 2-е изд. / Под. ред. Р.У. Хабриева. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

113. Хоффман, Р. Экстренная медицинская помощь при отравлениях / Р. Хоффман, J1. Нильсон, М.Э. Хауланд. -М.: Практика, 2010. - 1440 с.

114. Шабанов, П.Д. Биология алкоголизма / П.Д. Шабанов, С.Ю. Калишевич. - СПб.: Изд. «Лань», 1998. - 272 с.

115. Шабанов, П.Д. Наркология: Руководство для врачей - 2-е издание, перераб. и доп. / П.Д. Шабанов. - М.: Геотар-медиа, 2012. - 824 с.

116. Шабанов, П.Д. Пептидные нейропротекторы / П.Д. Шабанов // Психофармакол. биол. наркол. - 2007. - Т. 7., спец. вып. - С. 2009.

117. Шабанов, П.Д. Психофармакология / П.Д. Шабанов. - СПб.: Издательство Н-Л, 2008. - 384 с.

118. Шабанов, П.Д. Психофармакологический профиль ноотропоподобных пептидов / П.Д. Шабанов // Психофармакология и биология наркология. - 2009. - Т. 9, №1-2. - С. 2517-2523.

119. Шабанов, П.Д. Фармакология пептидных препаратов / П.Д. Шабанов // Медицинский академический журнал. - 2008. - Т. 8. - №4. - С. 3-24.

120. Шевчук, М.К. Влияние синтетических нейропептидов на анальгетическую активность наркотических анальгетиков / М.К. Шевчук, А.Н. Петров, А.В. Лычаков // Психофармакология и биологическая наркология. -2001.-№3-4.-С. 533-540.

121. Штрыголь, С.Ю. Ноопепт новый оригинальный пептидергический ноотропный и церебропротекторный препарат / С.Ю. Штрыголь // Газета «новости медицины и фармации». - 2008. - №19 (261). - С. 25-27.

122. Шилов, В.В. Острые отравления в Санкт-Петербурге / В.В. Шилов, А.Е. Сосюкин, М.Л. Калмансон и др. // Вестник Российской военно-медицинской академии. -2008. -№ 1. - С. 144-146.

123. Яснецов, В.В. Влияние ноотропов на импульсную активность нейронов коры большого мозга / В.В. Яснецов, В.А. Правдивцев, И.Н. Крылова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т. 64. - № 6. -С. 3-6.

124. Anger, W.K. Neurobehavioral testing of chemicals: impact on recommended standards / W.K. Anger // Neurobehav Toxicol Teratol. - 1984. - № 6. -P. 147-153.

125. Bengoechea, O. Effects of alcoholization in the rat hippocampus / O. Bengoechea, L.M. Gonzalo //Neurosci Lett. - 1991. -№ 123. - P. 112-114.

126. Benthius, D.J. Ethanol-induced neuronal loss in the developing rats: increased brain damage with binge exposure / D.J. Benthius, J.R. West // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1990. - № 14. - P. 107-118.

127. Bergamaschi, S. Acute ethanol and acetaldehyde administration produce similar effects on L-type calcium channels in rat brain / S. Bergamaschi, S. Govoni, R.A. Rius, M. Trabucchi // Alcohol. - 1988. - № 5. - P. 337-340.

128. Bertelli, J.A. The rat brachial plexus and its terminal branches: an experimental model for the study of peripheral nerve regeneration / J.A. Bertelli, M. Taleb, A. Saadi et al. // Microsurgery. - 1995. - № 16(2). - P. 77-85.

129. Bienkowski, P. Effects of a novel uncompetitive NMDA-receptor antagonist, MRZ 2/579 on ethanol self-administration and ethanol withdrawal seizures in the rat / P. Bienkowski, P. Krzascik, E. Koros et al. // European Journal of Pharmacology. - 2001. - № 413. - P. 81-89.

130. Bisaga, A. Acute effects of memantine in combination with alcohol in moderate drinkers / A. Bisaga, S.M. Evans // Psychopharmacology. - 2004. - № 172. -P. 16-24.

131. Bhave, S.V. Mechanism of ethanol inhibition of NMD A-receptor function in primary cultures of cerebral cortical cells / S.V. Bhave, L.D. Snell, B. Tabakoff et al. // Alcohol Clin Exp Res. - 1996. - № 5(20). - P. 34-41.

132. Blum, K. Alcoholism: Scientific basis of a neuropsychogenic disease / K. Blum, M.C. Trachtenberg // Int. J. Addict. - 1988. - № 23. - P. 781-796.

133. Brun, A. Frontal dysfunction and frontal cortical synapse loss in alcoholism: the main cause of alcohol dementia / A. Brun, J. Anderson // Dement Geriatr Cogn Disord. - 2001. - № 12. - P. 289-294.

134. Brust, J.C. The neurotoxicity of ethanol and related alcohols / J.C. Brust // Clinical neurotoxicology. Syndromes, substances, environments. - USA: Philadelphia, 2009.-P. 329-337.

135. Calton, J.L. Where am I and how will I get there from here? A role for posterior parietal cortex in the integration of spatial information and route planning / J.L. Calton, J.S. Taube // Neurobiol Learn Mem. - 2009. - № 91. - P. 186-196.

136. Chandler, L.J. Chronic ethanol exposure potentiates NMDA excitotoxicity in cerebral cortical neurons / L.J. Chandler, H. Newsom, C. Sumners et al. // J. Neurochem. - 1993. -№ 60. - P. 1578-1581.

137. Chandler, L.J. Chronic ethanol upregulates NMDA and AMP A, but not kainate receptor subunit proteins in rat primary cortical cultures / L.J. Chandler, D. Norwood, G. Sutton // Alcoholism-Clinical and Experimental Research. - 1999. - № 23.-P. 363-370.

138. Chin, J.H. Drug tolerance in biomembranes: a spin label study of the effects of ethanol / J.H. Chin, D.B. Goldstein // Science. - 1977. - № 196. - P. 684685.

139. Devaud, L.L. Ethanol dependence has limited effects on GABA or glutamate transporters in rat brain / L.L. Devaud // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2001. -№4(25).-P. 606-611.

140. Dobbs, M.R. Clinical neurotoxicology. Syndromes, substances, environments / M.R. Dobbs. - USA: Philadelphia, 2009. - 691 p.

141. Ehman, K.D. Evaluation of cognitive function in weanling rats: a review of methods suitable for chemical screening / K.D. Ehman, V.C. Moser // Neurotoxicol Teratol. - 2006. - № 28. - P. 144-161.

142. Estruch, R. Natural history of alcoholic myopathy: a 5 year study / R. Estruch, E. Sacanella, J. Fernandez-Sola et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1998. - № 22.-P. 2023-2028.

143. Faingold, C. Decreased GABA and increased glutamate receptor-mediated activity on inferior colliculus neurons in vitro are associated with susceptibility to ethanol withdrawal seizures / C. Faingold, Y. Li, M.S. Evans // Brain Res. - 2000. - № 2(868).-P. 287-295.

144. Feldman, R.G. Approach to diagnosis: occupational and environmental neurotoxicology - In: 1st ed. / R.G. Feldman. - USA: Philadelphia, Lippincott-Raven press, 1999. - P. 168-188.

145. File, S.E. Long-lasting effects on habituation and passive avoidance performance of a period of chronic ethanol administration in the rat / S.E. File, P.S. Mabbutt // Behav. Brain Res. - 1990. - № 36. - P. 171-178.

146. Fischer, W. Effects of acute ethanol on the Ca response to AMP A in cultured rat cortical GABA-ergic nonpyramidal neurons / W. Fischer, H. Franke, P. Illes // Alcohol. - 2003. - № 5(38). - P. 394-399.

147. Forn-Frias, C. The possible role of acetaldehyde in the brain damage caused by the chronic consumption of alcohol / C. Forn-Frias, C. Sanchis-Segura // Rev. Neurol. - 2003. - № 37. - P. 485-493.

148. Freudenthaler, S. Influence of urine pH and urinary flow on the renal excretion of memantine / S. Freudenthaler, I. Meineke, K.H. Shreeb et al. // Br J Clin. Pharmacol. - 1998. - № 46. - P. 541-546.

149. Jones, B.J. The quantitative measurement of motorinco-ordination in naive mice using an accelerating rotarod / B.J. Jones, D.J. Roberts // J Pharm Pharmacol. -1968.-№20.-P. 302-304.

150. Gilbert, S.G. Assessment of the effects of crylamide, methylmercury, and 2,5-hexanedione on motor functions in mice / S.G. Gilbert, J.P. Maurissen // J Toxicol Environ Health. - 1982. - № 10. - P. 31-41.

151. Coldman, M.S. Use of chromosomally mapped and identified mouth brain proteins for behavorial genetic analysis of alcoholism /M.S. Coldman, J. Crabbe // Progr. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 1986. -№ 10. - P. 136-144.

152. Collins, M.A. Neuronal degeneration in rat cerebrocortical and olfactory regions during subchronic «binge» intoxication with ethanol: possible explanation tor olfactory deficits in alcoholics / M.A. Collins, T.D. Corso, E.J. Neafsey // Alcohol Clin Exp Res. - 1996. - № 20. - P. 284-292.

153. Gonzales, R.A. NNDA-receptors excite alcohol research / R.A. Gonzales // Trends in Pharmacological Sciences. - 1990. -№ 11. - P. 137-139.

154. Gordis, E. Alcohol and health: 7th spec. rep. / E. Gordis, R.L. Alberty, L.D. Archer et al. - USA: Govt. Print. Off., 1990. - P. 287-289.

155. Grant, K.A. Cellular and behavioral neurobiology of alcohol - receptor-mediated neuronal processes / K.A. Grant, D.M. Lovinger // Clinical Neuroscience. -1995.-№3.-P. 155-164.

156. Hamm, R.J. The rotarod test: an evaluation of its effectiveness in assessing motor deficits following traumatic brain injury / R.J. Hamm, B.R. Pike, D.M. O'Dell et al. // J. Neurotrauma. - 1994. -№ 11. - P. 187-196.

157. Hanson, G.R. Public health implications of excessive alcohol consumption / G.R. Hanson, T.K. Li // JAMA. - 2003. - № 289. - P. 3017.

158. Haorah, J. Alcohol-induced oxidative stress in brain endothelial cells causes blood-brain barrier dysfunction / J. Haorah, B. Knipe, J. Leibhart // J. Leukoc. Biol. - 2005. - № 6(78). - P. 1223-1232.

159. Hardingham, G.E. Calcium as a versatile second messenger in the control of gene expression / G.E. Hardingham, H. Bading // Microscopy Research and Technique. - 1999. - № 46. - P. 348-355.

160. Harper, C.J. Are we drinking our neurons away? / C.J. Harper, J. Kril, J. Daly // BMJ. - 1987. - № 294. - P. 534-536.

161. Harper, C.J. The neurobiology of alcohol-specific brain damage, or does alcohol damage the brain? / C.J. Harper // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 1998. - № 57. - P. 101-110.

162. Harris, R.A. Ethanol and the physical properties of brain membranes: Fluorescence studies / R.A. Harris, F. Schroeder // Mol. Pharmacol. - 1981. - № 20. -P. 128-137.

163. Hoek, J.B. Cellular adaptation to ethanol / J.B. Hoek, T.F. Taraschi // Trends Biochem. Sci. - 1988. - № 13. - P. 269-274.

164. Hoffman, P.L. Alcohol dependence: A commentary on mechanisms / P.L. Hoffman, B. Tabakoff// Alcohol and Alcoholism. - 1996. - № 31. - P. 333-340.

165. Hoffman, P.L. Ethanol and the NMDA-receptor / P.L. Hoffman, C.S. Rabe, K.A. Grant et al. // Alcohol. - 1990. - № 7. - P. 229-231.

166. Hoffman, P.L. NMDA-receptors in alcoholism / P.L. Hoffman // International Review of Neurobiology. - 2003. - № 56. - P. 35-82.

167. Holownia, A. Acetaldehyde cytotoxicity in cultured rat astrocytes / A. Holownia, M. Ledig, J.J. Braszko et al. // Brain Res. - 1999. - № 833. - P. 202-208.

168. Holownia, A. Acetaldehyde induced growth inhibition in cultured rat astroglial cells / A. Holownia, M. Ledig, J. Mapoles et al. // Alcohol. - 1996. - № 13. -P. 93-97.

169. Hruska, R.E. Quantitative aspects of normal locomotion in rats / R.E. Hruska, S. Kennedy, E.K. Silbergeld // Life Sci. - 1979. - № 25. - P. 171-180.

170. Koob, G.F. Picrotoxinin receptor ligand blocks antipunishment effect of alcohol / G.F. Koob, W.B. Mendelson // Alcohol. - 1988. - № 6(5). - P. 437-443.

171. Kostowski, W. Discriminative stimulus effects of ethanol: Neuropharmacological characterization / W. Kostowski, P. Bienkowski // Alcohol. -1999.-№ 17.-P. 63-80.

172. Know, O.Y. Delayed postanoxic encephalopathy after carbon monoxide poisoning / O.Y. Know, S.P. Chung, Y.R. Ha et al. // Emerg Med J. - 2004. - № 21(2). -P. 250-251.

173. Krupitsky, E.M. Antiglutamatergic, strategies for ethanol detoxification: comparison to placebo and diazepam / E.M. Krupitsky, A.A. Rudenko, A.M. Burakov et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2007. - № 4(31). - P. 604-611.

174. Krystal, J.H. GABAA-receptors and alcoholism: intoxication, dependence, vulnerability, and treatment / J.H. Krystal, J. Staley, G.F. Mason et al. // Arch. Gen. Psychiatry. - 2006. - № 63. - P. 957-968.

175. Lalonde, R. The neurobiological basis of spontaneous alternation / R. Lalonde // Neurosci Biobehav Rev. - 2002. - № 26. - P. 91-104.

176. Lamarche, F. Impact of ethanol and acetaldehy de on DNA and cell viability of cultured neurones / F. Lamarche, B. Gonthier, N. Signorini et al. // Cell. Biol. Toxicol. - 2004. - № 20. - P. 361-374.

177. Landrigan, P.J. Early environmental origins of neurodegenerative disease in later life / P.J. Landrigan, B. Sonawane, R.N. Butler et al. // Environ Health Perspect. - 2005. - № 113(9). - P. 1230-1233.

178. Le, A.D. Effect of modification of brain serotonin, norepinephine and dopamine on ethanol tolerance / A.D. Le, H. Kalant, J.M. Khanno // Psychopharmacology. - 1981. - № 75. - P. 231-235.

179. Lin, N. An NMDA-receptor antagonist reduces ethanol preference in untrained but not trained rats / N. Lin, J.I. Hubbard // Brain Res Bull. - 1995. - № 36. -P. 421-424.

180. Liopo, A.V. The response of the neuronal membrane to acetaldehyde treatment / A.V. Liopo, O. Chumakova, I.B. Zavodnik et al. // Cellular and Molecular Biology Letters. - 2001. - № 6. - P. 265-269.

181. Lister, R.G. Interactions of ethanol with benzodiazepine receptor ligands in tests exploration, locomotion and anxiety / R.G. Lister // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1989.-№3(31).-P. 761-765.

182. Lochry, E.A. Behavioral evaluations in developmental toxicity testing: MARTA survey results / E.A. Lochry, C. Johnson, P.J. Weir // Neurotoxicol. Teratol. -1994.-№ 16.-P. 55-63.

183. Maragos, W.F. Anatomic correlation of NMDA [3H]-TCP-labelled receptors in rat brain / W.F. Maragos, J.B. Penney, A.B. Young // J. Neurosci. - 1988. -№2(8).-P. 493-501.

184. Martin, D. Ethanol inhibits release of excitatory amino-acids from slices of hippocampal area cal / D. Martin, H.S. Swartzwelder // European Journal of Pharmacology. - 1992. - № 219. - P. 469-472.

185. McBain, C.J. N-methyl-D-aspartate receptor structure and function / C.J. McBain, M.L. Mayer // Physiol. Rev. - 1994. - № 74. - P. 723-760.

186. Meyer, O.A. A method for the routine assessment of fore- and hindlimb grip strength of rats and mice / O.A. Meyer, H.A. Tilson, W.C. Byrd et al. // Neurobehav Toxicol. - 1979. - № 1. - P. 233-236.

187. Mironov, S.L. Ethanol actions on the mechanisms of Ca mobilization in rat hippocampal cells are mediated by protein kinase C / S.L. Mironov, A. Hennann // Brain Res. - 1996. - № 1-2(714). - P. 27-37.

188. Monnot, M. Altered emotional perception in alcoholics: deficits in affective prosody comprehension / M. Monnot, S. Nixon, W. Lovallo et al. // Alcohol. Clin. Exp.Res. - 2001. - № 25. - P. 362-369.

189. Moser, V.C. Observational batteries in neurotoxicity testing / V.C. Moser // Int. J. Toxicol. - 2000. - № 19. - P. 407-411.

190. Murphy, J.M. Effects of acute ethanol administration on monoamine and metabolite content in forebrain regions of ethanol-tolerant and nontolerant alcohol-

preferring rats / J.M. Murphy, W.J. McBride, G.J. Gatto et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1988. - № 29. - P. 169-174.

191. Myhrer, T. Neurotransmitter systems involved in learning and memory in the rat: A meta-analysis based on studies of four behavioral tasks / T. Myhrer // Brain Res Rev. - 2003. - № 41. - P. 268-287.

192. Ortiz, J. Biochemical actions of chronic ethanol exposure in the mesolimbic dopamine system / J. Ortiz, L.W. Fitzgerald, M. Charlton et al. // Synapse. -1995.-№21.-P. 289-298.

193. Palmer, G.C. Neuroprotection by NMDA-receptor antagonists in a variety of neuropathologies / G.C. Palmer // Current Drug Targets. - 2001. - № 2. - P. 241271.

194. Parsons, C.G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist - a review of preclinical data / C.G. Parsons, W. Danysz, G. Quack // Neuropharmacology. - 1999. - № 38. - P. 735-767.

195. Peele, D.B. Strategies for assessing learning and memory 1978-1987: A comparison of behavioral toxicology, psychopharmacology, and neurobiology / D.B. Peele, A. Vincent // Neurosci. Biobehav. Rev. - 1989. - № 13. - P. 33-38.

196. Peoples, R.W. Ethanol inhibition of N-methyl-D-aspartate-activated current in mouse hippocampal neurones: whole-cell patch-clamp analysis/ R.W. Peoples, G. White, D.M. Lovinger et al. // British Journal of Pharmacology. - 1997. -№ 122.-P. 1035-1042.

197. Qu, W. Effects of alcohol and metabolite acetaldehyde on the proliferation of astroglial cells of fetal brain / W. Qu, D. Wu // Wei Sheng Yan Jiu. - 1999. - № 28. - P. 206-207.

198. Reisberg, B. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease / B. Reisberg, R. Doody, A. Stoffler et al. // New England Journal of Medicine. - 2003. -№ 348.-P. 1333-1341.

199. Rosenstock, L. Textbook of Clinical Occupational and Environmental Medicine - 2nd ed. / L. Rosenstock, M.R. Cullen, C.A. Redlich et al. - London: Elsevier. Ltd., 2005 - P. 3-15.

200. Salazar, M. Ethanol induces glutamate secretion by Ca2+ mobilization and ROS generation in rat hippocampal astrocytes / M. Salazar, J.A. Pariente, G.M. Salido // Neurochem Int. - 2008. - № 6(52). - P. 1061-1067.

201. Sedy, J. Methods for behavioral testing of spinal cord injured rats / J. Sedy, L. Urdzikova, P. Jendelova et al. // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2008. - № 32. - P. 550580.

202. Schweinsburg, B.C. Clinical pathology in brain white matter of recently detoxified alcoholics: a 1H magnetic resonance spectroscopy investigation of alcohol-associated frontal lobe injury / B.C. Schweinsburg, M.J. Taylor, O.M. Alhassoon et al. // Alcohol Clin Exp Res. - 2001. - № 25. - P. 924-934.

203. Schwartz, R.D. Gamma-aminobutyric acid (GABA) and barbiturate-mediated Cl-uptake in rat brain synaptoneurosomes: evidence for rapid desensitization of the GABA receptor-coupled chloride ion channel / R.D. Schwartz, P.D. Suzdak, S.M. Paul // Mol. Pharmacol. - 1986. - № 30. - P. 419-426.

204. Smothers, C.T. Chronic ethanol exposure leads to a selective enhancement of N-methyl-D-aspartate receptor function in cultured hippocampal neurons/ C.T. Smothers, J.J. Mrotek, D.M. Lovinger // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1997. - № 3(283). - P. 12141222.

205. Spencer, P.S. Experimental and Clinical Neurotoxicology / P.S. Spencer, H.H. Schaumburg. - New York: Oxford University Press, 2000. - P. 633-648.

206. Stine, K.E. Principles of Toxicology / K.E. Stine, T.M. Brown. - USA: Taylor and Francis Group, 2006. - P. 181-217.

207. Stelzer, A. GABA-receptor function in hippocampal cells is maintained by phosphorilation factors / A. Stelzer, A.R. Kay, R.K. Wong // Science. - 1988. - № 241. -P. 339-341.

208. Tabakoff, B. The neurobiology of alcohol consumption and alcoholism: an integrative history / B. Tabakoff, P.L. Hoffman // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2013. -№ 111.-P. 132-136.

209. Takeuchi, M. Neurotoxicity of acetaldehyde derived advanced glycation end products for cultured cortical neurons / M. Takeuchi, T. Watai, N. Sasaki et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2003. - № 62. - P. 486-496.

210. Tilson, H.A. Neurobehavioral techniques to assess the effects of chemicals on the nervous system / H.A. Tilson, C.L. Mitchell // Ann Rev Pharmacol Toxicol. -1984.-№24.-P. 425-450.

211. Tilson, H.A. Comparison of screening approaches / H.A. Tilson, V.C. Moser // Neurotoxicol. - 1992. - № 13. - P. 1-14.

212. Tsai, G.C. The role of glutamatergic neurotransmission in the pathophysiology of alcoholism / G.C. Tsai, J.T. Coyle // Annual Review of Medicine. -1998.-№49.-P. 173-184.

213. Vorhees, C.V. Methods for detecting long-term CNS dysfunction after prenatal exposure to neurotoxins / C.V. Vorhees // Drug Chem. Toxicol. - 1997. - № 20. -P. 387-399.

214. Wallace, D.R. Cellular and molecular neurotoxicology: basic principles / D.R. Wallace // Clinical neurotoxicology. Syndromes, substances, environments. - USA: Philadelphia, 2009. - P. 8-10.

215. Wesemann, W. On the pharmacodynamics and pharmacokinetics of memantine / W. Wesemann, K.H. Sonntag, J. Maj // Drug Res. - 1983. - № 33. - P. 11221134.

216. Wirkner, K. Ethanol-induced inhibition of NMDA receptor channels / K. Wirkner, W. Poelchen, L. Koles et al. // Neurochemistry International. - 1999. - № 35. -P.153-162.

217. Woodward, J.J. Ethanol and NMDA receptor signaling / J.J. Woodward // Critical Reviews in Neurobiology. - 2000. - № 14. - P. 69-89.

ry i 4-

218. Xiao, Z.M. Effects of extracellular Ca influx and intracellular Ca release

on ethanol-induced cytoplasmic Ca overload in cultured superior cervical ganglion neurons / Z.M. Xiao, L.J. Li, S.Z. Yu et al. // Neurosci. Lett. - 2005. - № 2(390). - P. 98103.

219. Yan, Q.S. Effect of systemic ethanol on basal and stimulated glutamate releases in the nucleus accumbens of freely moving Sprague-Dawley rats: a microdialysis study / Q.S. Yan, M.E. Reith, S.G. Yan et al. // Neuroscience Letters. -1998. - № 258. -P. 29-32.