Экспериментальная оценка эффективности применения пептидных препаратов при отравлении этиловым спиртом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.04, кандидат наук Халютин, Денис Александрович

• Халютин, Денис Александрович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Халютин, Денис Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ОТРАВЛЕНИЙ СПИРТАМИ (обзор литературы)

1.1 Токсикологическая характеристика этилового спирта

1.2 Лечение острых тяжелых отравлений спиртами

1.3 Фармакологическая характеристика пептидных препаратов

1.3.1 Классификация пептидов

1.3.2 Пептидные препараты как нейропротекторы

1.3.3 Использование пептидных препаратов в лечении различных заболеваний

1.3.4 Возможности применения пептидных препаратов при отравлении спиртами

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн и объём экспериментальных исследований

2.2 Выбор и содержание лабораторных животных

2.3 Характеристика используемых токсикантов

2.4 Характеристика используемых фармакологических препаратов

2.5 Методы исследований

2.5.1 Оценка общего состояния крыс

2.5.2 Оценка неврологического статуса

2.5.3 Методы оценки состояния памяти и обучения

2.5.4 Методы оценки координации движений, двигательной активности, физической выносливости

2.5.5 Методы оценки скорости принятия решения, способности к пространственной ориентации и исследовательской активности

2.5.6 Методы исследования биохимических показателей сыворотки крови

2.5.7 Определение концентрации восстановленного глутатиона в головном мозге и печени крыс

2.5.8 Определение концентрации малонового диальдегида в головном мозге и печени крыс

2.5.9 Методы морфологических исследований головного мозга и печени крыс

2.6 Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Влияние фармакологических препаратов пептидной и непептидной природы на течение и исход интоксикации этанолом в дозах, вызывающих тяжёлую степень отравления

3.1.1 Влияние фармакологических препаратов пептидной и непептидной природы на выживаемость, неврологический статус, температуру тела и частоту дыхательных движений крыс при острой тяжелой интоксикации этанолом в дозе 1 ЛД5о

3.1.2 Влияние фармакологических препаратов пептидной природы на выживаемость, неврологический статус, температуру тела и частоту дыхательных движений крыс при острой крайне тяжелой интоксикации этанолом в дозе 1,5 ЛД50

3.1.3 Влияние фармакологических препаратов пептидной природы на выживаемость и неврологический статус крыс при острой крайне тяжелой интоксикации этанолом в дозе 1,75 ЛД50

3.1.4 Влияние фармакологических препаратов пептидной природы на среднюю продолжительность жизни и неврологический статус крыс при острой крайне тяжелой интоксикации этанолом в дозе 2 ЛД50

3.1.5 Расчёт индекса защиты

3.2 Влияние моликсана, семакса и комбинации моликсана с семаксом на обучение, память, координацию движений, двигательную и поисковую активность, скорость принятия решения, способность к пространственной ориентации, состояние исследовательской активности крыс при острой крайне, тяжелой интоксикации этанолом в дозе 1,5 ЛД5о

3.2.1 Обучение и память

3.2.2 Координация движений, двигательная активность и физическая выносливость

3.2.3 Скорость принятия решения, способность к пространственной ориентации, состояние исследовательской активности

3.3 Влияние комбинации моликсана с семаксом на биохимические показатели сыворотки крови, тканей головного мозга и печени крыс

при острой крайне тяжелой интоксикации этанолом в дозе 1,5 ЛД50

3.3.1 Показатели углеводного, белкового, липидного обмена, маркеров цитолиза в сыворотке крови

3.3.2 Содержание восстановленного глутатиона в тканях печени и головного мозга

3.3.3 Содержание малонового диальдегида в тканях печени и головного мозга

3.4 Влияние комбинации моликсана с семаксом на морфологическую структуру печени и головного мозга крыс при острой крайне тяжелой интоксикации этанолом в дозе 1,5 ЛД50

3.4.1 Морфологическая структура печени

3.4.2 Морфологическая структура головного мозга

3.5 Влияние комбинации моликсана с семаксом на течение и исход острой крайне тяжёлой интоксикации метанолом, изопропанолом, н-бутанолом, этиленгликолем в дозе 1,5 ЛД50

ГЛАВА 4. РОЛЬ ПЕПТИДОВ КАК ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ НЕЙРО- И ГЕПАТОПРОТЕКЦИИ ПРИ ОСТРЫХ ТЯЖЁЛЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ ЭТАНОЛОМ (обсуждение полученных результатов)

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

154

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальная оценка эффективности применения пептидных препаратов при отравлении этиловым спиртом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Отравления этанолом и его суррогатами, часто встречаются как на территории Российской Федерации, так и в зарубежных странах [70].

В последнее десятилетие в России ежегодно регистрируется от 20 до 45 тыс. смертельных случаев от отравления алкоголем, часто связанных с групповыми и массовыми интоксикациями [61, 144]. Отравления этанолом и его суррогатами получили широкое распространение и на территории зарубежных стран: только за короткий период в 2011-2012 гг. жертвами массовых алкогольных отравлений стали 470 человек, из них с летальным исходом в Чехии - 27 человек, в Словакии - 17 человек, в Эквадоре - 21 человек [25]. В США от отравления алкоголем ежегодно умирает более 2200 человек [186, 214].

По данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека уровень потребления алкоголя в России является одним из самых высоких в мире, а медико-социальные, демографические и экономические последствия острой алкоголизации в нашей стране выходят на одно из первых мест [53, 91]. Неумеренное потребление алкоголя в течение короткого периода времени способно вызвать острое отравление этанолом, являющееся, зачастую, основной причиной смертельных исходов [87, 99].

Основным действием спиртов на организм человека является нейроток-сическое и гепатотоксическое действие. Поэтому фармакологическая коррекция этих нарушений может осуществляться препаратами, обладающими нейро- и гепатотропным эффектами.

В современной терапии неотложных состояний, связанных с употреблением алкоголя, широко используются средства с нейрометаболической ак-

тивностыо - ГАМК-ергические, серотонинергические, дофаминергические, холинергические модуляторы и модификаторы метаболизма спиртов [15, 48, 96, 179]. В лечении алкогольных интоксикаций также применяют ноотропы и антигипоксанты, которые оказывают нейропротекторное, а именно церебро-протекторное действие, а также стимулируют неспецифическую резистентность организма [2, 17, 19, 67, 70, 130, 213]. Однако препараты этих групп не могут в полной мере решить проблемы эффективного восстановления функций центральной нервной системы (ЦНС), нарушенных вследствие алкогольной интоксикации [167, 177, 216]. В связи с этим, поиск новых групп препаратов и расширение спектра их клинического применения в области лечения острых тяжелых отравлений этанолом, остается актуальной проблемой современной токсикологии и фармакологии.

В последнее время получены обнадеживающие результаты доказанной эффективности пептидных соединений при критических состояниях, сопровождающихся нарушением функций ЦНС, что позволяет рассматривать группу пептидных препаратов как, возможно, перспективную в лечении острых отравлений спиртами [120, 138, 198].

Интерес фармакологов и токсикологов к препаратам пептидной структуры объясняется явными преимуществами этих соединений: высокая активность при использовании малых доз препаратов, отсутствие выраженных побочных явлений при применении терапевтических доз и феноменов привыкания и отмены при относительно длительном курсе лечения [11, 68, 140, 195].

Степень разработанности темы диссертационного исследования

Имеющиеся в настоящее время лекарственные средства, в том числе антидоты, не решают в полной мере проблемы оказания помощи при острых крайне тяжелых отравлениях этанолом [130]. Необходимость улучшения

фармакологического обеспечения таких пострадавших по-прежнему не утратила своей актуальности, так как несвоевременное проведение лечебных мероприятий приводит к развитию ранних осложнений, отдаленных последствий и неблагоприятных исходов отравлений [11, 70]

В основе существующего в настоящее время арсенала фармакологических средств для терапии острых алкогольных интоксикаций основное место занимают препараты, действующие на ведущие звенья патогенеза острых отравлений спиртами [48, 73, 106]. Ряд отечественных и зарубежных исследователей отмечают перспективность использования для этих целей препаратов пептидной природы, обладающих нейропротекторным эффектом, снижающих выраженность и продолжительность нейротоксических нарушений, появлявшихся после острого периода алкогольной интоксикации как у экспериментальных животных с однократным воздействием токсической дозы этанола, так и у крыс, подвергнутых предварительной алкоголизации [10, 11, 68, 69, 148, 178, 198]. В частности, В. А. Башариным было установлено, что семакс, введенный интраназально за 3 ч до начала интоксикации этанолом в дозе 0,8 ЛД50, снижает летальность, ускоряет восстановление неврологических и вегетативных показателей лабораторных животных [11]. В исследованиях X. Jia с соавт. показано, что орексин А или орексин Б снижают продолжительность потери рефлексов, в коматозном состоянии, вызванным острым алкогольным отравлением путем увеличения кортикальной активности через активацию гистаминергической, норадренергической и серотонинергической систем [178]. J. Liang и соавт. установили, что пероральное введение пептида морского коллагена до и после острой интоксикации этанолом у самок крыс улучшало координацию движений животных и способствовало ускорению биотрансформации этанола [148]. В работе Д. С. Лисицкого обоснована возможность использования пептидного препарата, обладающего ноотропной и нейромодулирующей активностью (ноопепт) в качестве средства фармаколо-

гической коррекции нейротоксических поражений как последствий острого отравления этанолом [68].

В последние годы разработано значительное число новых пептидных препаратов, продемонстрировавших в эксперименте выраженную нейро- и гепатопротекторную активность, таких как кортаген, пинеалон, селанк, глу-токсим, моликсан и др. [100, 115, 178]. Однако оценка их эффективности в качестве средств профилактики и терапии острых тяжелых отравлений спиртами до настоящего времени не осуществлена, что и послужило основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования

Экспериментальное обоснование применения пептидных препаратов при острых тяжелых отравлениях этиловым спиртом.

Задачи исследования

1. Оценить влияние фармакологических препаратов пептидной и непептидной природы на течение и исход острой интоксикации этанолом в дозах, вызывающих тяжелую степень отравления у крыс, выбрать наиболее эффективные препараты и схемы их введения.

2. Изучить влияние моликсана, семакса и комбинации моликсана с се-максом на поведенческие реакции, обучение, память крыс при острой крайне тяжелой интоксикации этанолом.

3. Установить эффекты комбинации моликсана с семаксом в отношении биохимических показателей сыворотки крови, системы глутатиона и пе-рекисного окисления липидов в тканях печени и головного мозга крыс при острой интоксикации, вызванной введением этанола в дозе 1,5 ЛД5о.

4. Выявить особенности морфологической структуры печени и головного мозга у крыс с острой крайне тяжелой интоксикацией этанолом в условиях лечебно-профилактического применения моликсана и семакса.

5. Оценить влияние комбинации моликсана с семаксом при лечебно-профилактической схеме введения на течение и исход острой тяжёлой интоксикации крыс, вызванной введением метанола, изопропанола, н-бутанола и этиленгликоля в дозе 1,5 ЛД50.

Научная новизна исследования

\

Проведена оценка эффективности пептидных препаратов селанка, семакса, бестима, глутоксима, моликсана, комбинации моликсана с семаксом в качестве средств фармакологической коррекции нейротоксических и гепато-токсических поражений как последствий острого отравления этанолом.

Установлено, что в условиях острой тяжелой интоксикации этанолом наибольшей эффективностью по показателям выживаемости, неврологического статуса, поддержанию температуры и частоты дыхательных движений у отравленных крыс среди изученных пептидных препаратов обладают мо-ликсан, семакс и комбинация моликсана с семаксом при лечебно-профилактической схеме их применения. Расчетные значения индекса защиты моликсана составили 1,94, семакса - 1,94, а комбинации моликсана с семаксом - 2,0.

Показано, что острое пероральное воздействие этанола в дозе 1,5 ЛД5о вызывает нарушение функций ЦНС, которое проявляется нарушением памяти, обучения, поведения и двигательных функций отравленных крыс и регистрируется не менее 14 сут. Применение комбинации моликсана с семаксом позволяет улучшить показатели общей двигательной активности, пространственной ориентации и исследовательской активности, способствует восста-

и

новлению моторики (координации движений), нормализации процессов памяти и обучения.

Выявлено, что использование комбинации моликсана с семаксом позволяет нормализовать динамику биохимических показателей белкового, углеводного и жирового обменов, маркеров цитолиза в периферической крови, отравленных этанолом крыс. Показано, что содержание восстановленного глутатиона в тканях печени и головного мозга у животных, подвергнутых воздействию 1,5 ЛД5о этанола, при лечебно-профилактическом применении этих пептидных препаратов было более высоким, а уровень малонового ди-альдегида более низким, чем у животных группы сравнения (отравленных этанолом, но не получавших фармакологических средств).

Продемонстрировано защитное действие комбинации моликсана с семаксом на морфологическую структуру печени и головного мозга крыс, подвергшихся острому тяжелому отравлению этанолом.

Установлено, что при остром крайне тяжелом отравлении метанолом, н-бутанолом и этиленгликолем изученные пептидные препараты не оказывали влияния на выживаемость крыс. В тоже время при отравлении изопропа-нолом в дозе 1,5 ЛД50 применение моликсана и семакса позволяло увеличить выживаемость отравленных животных.

Сформулированы и научно обоснованы возможные механизмы нейро-и гепатопротекторного действия комбинации моликсана с семаксом, связанные со способностью пептидных препаратов оказывать позитивное влияние на морфологическую структуру печени и головного мозга, на систему глутатиона и перекисного окисления липидов. Фармакологические эффекты изученных пептидных препаратов реализуются в повышении выживаемости отравленных крыс, уменьшении выраженности неврологических проявлений и снижении степени тяжести интоксикации, ускорении восстановления функций ЦНС после перенесенного острого тяжелого отравления этанолом.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенного исследования научно обоснована целесообразность применения комбинации моликсана с семаксом в качестве средств лечения острых тяжелых отравлений этанолом. Показано, что применение моликсана (внутрибрюшинно в дозе 30 мг/кг) с семаксом (интраназально в дозе 3 мг/кг) за 1 ч до и сразу после перорального введения этанола способствует увеличению выживаемости и средней продолжительности жизни отравленных животных, снижению выраженности нарушений функций ЦНС, системы глутатиона и перекисного окисления липидов, а также морфологической структуры тканей печени и головного мозга.

Практическая значимость работы заключается в экспериментальном обосновании возможности использования моликсана и семакса в качестве перспективных средств лечения острых крайне тяжелых отравлений этанолом. Проведена апробация различных схем применения пептидных препаратов для защиты организма от острого воздействия высоких доз этанола.

Полученные данные об эффективности применения пептидных препаратов при отравлении этанолом и возможных механизмах реализации нейро-и гепатопротекторного эффекта моликсана с семаксом позволяют рекомендовать дальнейшее экспериментальное изучение этих фармакологических средств при различных угрожающих жизни состояниях.

Методология и методы исследования

Экспериментальное исследование проводилось на базе кафедры военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова.

Работа выполнена на 1256 белых беспородных крысах массой тела 180220 г разводки питомника лабораторных животных «Рапполово» (пос. Рап-

полово Ленинградской обл.). На проведение исследования получено разрешение локального независимого Этического комитета при Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (протокол № 161 от 21.04.2015 г.).

В исследовании применялись:

- спирты: этанол в дозах 0,75 ЛД50, 1 ЛД50, 1,5 ЛД50, 1,75 ЛД50 и 2 ЛД50, метанол, н-бутанол, изопропанол и этиленгликоль в дозе 1,5ЛД5о;

- фармакологические препараты: семакс, моликсан, гептрал, инозин, глутоксим, селанк, бестим;

- четыре схемы применения препаратов: профилактическая - однократно за 1 ч до введения этанола; лечебно-профилактическая - за 1 ч до и сразу после введения этанола; раннее лечение - сразу после введения этанола, а затем один раз в день в течение 2-х последующих сут; отсроченное лечение — через 30 мин после введения этанола, а затем один раз в день в течение 2-х последующих сут.

Изучение эффективности пептидных препартов, применяемых при остром крайне тяжелом отравлении спиртами проходило в несколько этапов.

Эффективность применения фармакологических препаратов при остром крайне тяжелом отравлении этанолом оценивали по показателям 3-х сут выживаемости, средней продолжительности жизни (СПЖ), состоянию неврологического статуса, частоты дыхательных движений и температуры тела отравленных этанолом животных.

На следующем этапе исследовали влияние фармакологических препартов пептидной природы при лечебно-профилактической схеме введения на поведенческие реакции, обучение и память крыс после воздействия этанола в дозе 1,5 ЛД50, после чего изучали влияние применения пептидных препаратов на основные биохимические показатели сыворотки крови и маркеры пе-рекисного окисления липидов, системы глутатиона в тканях головного мозга и печени крыс после воздействия этанола в дозе 1,5 ЛД50.

Впоследствии исследовали влияние комбинации моликсана с семаксом на патоморфологические показатели тканей головного мозга и печени крыс после воздействия этанола в дозе 1,5 ЛД50.

На последнем этапе исследования изучали влияние комбинации моликсана с семаксом при лечебно-профилактической схеме введения на выживаемость крыс после воздействия метанола, изопропанола, н-бутанола и эти-ленгликоля в дозах 1,5 ЛД5о-

Полученные в ходе экспериментальных исследований данные были обработаны в программах «Excel for Windows», «Statistica 6,0» с расчетом среднего значения, ошибки средней и среднего квадратического отклонения. С целью выбора метода анализа взаимосвязи показателей (параметрические или непараметрические методы), исходные количественные характеристики были проверены на соответствие нормальному распределению с использованием тестов Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка и графических методов (гистограмм). Оценку различий средних значений данных при распределениях, близких к нормальным, проводили параметрическим методом с использованием t-критерия Стьюдента. Оценку различий данных, полученных при анализе выборок малого объема, проводили непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна-Уитни [103]. Вероятность р<0,05 и выше считали достаточной для вывода о статистической значимости различий полученных данных. Средняя величина относительных показателей и ее ошибка определялись с помощью таблиц процентов и их ошибок по В. С. Ге-несу [26]. Достоверность различий средних значений показателей выживаемости погибших животных оценивали с использованием точного метода Фишера.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Применение пептидных препаратов моликсан и семакс при острой крайне тяжелой интоксикации этанолом у крыс увеличивает выживаемость, снижает степень тяжести угнетения центральной нервной системы животных, способствует поддержанию ими температуры тела и частоты дыхания.

2. Фармакотерапия острых крайне тяжелых отравлений этанолом путем лечебно-профилактического применения комбинации моликсана с се-максом уменьшает выраженность биохимических и морфологических изменений печени и головного мозга, сокращает сроки восстановления животных после перенесенной интоксикации.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности определяется достаточным количеством экспериментальных животных, использованных в исследовании, рандомизацией и формированием групп сравнения и контроля, адекватными поведенческими, токсикологическими и фармакологическими моделями и методами исследования, длительными сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки.

Результаты проведённых исследований были доложены и обсуждены на: III, IV Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2013, 2014); IV съезде токсикологов России (Москва, 2013); Международной научно-практической конференции по военной медицине (Санкт-Петербург, 2013); Всероссийской научной конференции с международным участием «Фармакологическая нейропротекция», посвященной 90-летию Отдела нейрофармакологии им. С. В. Аничкова Института экспе-

риментальной медицины СЗО РАМН (Санкт-Петербург, 2013); Всероссийской научной конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург, 2013); Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 90-летию со дня рождения академика АМН СССР А.В. Вальдмана «Инновации в фармакологии: от теории к практике» (Санкт-Петербург, 2014); IV съезде военных врачей медико-профилактического профиля «Обеспечение санитарно-эпидемиологического благополучия военнослужащих и населения в современных условиях» (Санкт-Петербург, 2014).

Реализация результатов исследования

Полученные теоретические и практические результаты реализованы в учебном процессе кафедры военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова для слушателей магистратуры 1 факультета, обучающихся по специальности «Управление медицинским обеспечением войск (сил)», по дисциплине: «Избранные вопросы профилактической медицины», раздел: «Военная токсикология», тема № 14 «Токсикологическая характеристика военно-профессиональных ядов».

В процессе выполнения работы оформлено и принято к использованию 3 рационализаторских предложения (№ 13705/7 от 01.11. 2013 г., № 13706/7 от 01.11.2013 г., № 13707/7 от 01. 11.2013 г.).

Связь темы диссертации с плановой тематикой научно-исследовательской

работы учреждения

Исследование выполнялось в соответствии с плановой тематикой научно-исследовательских работ Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова: тема НИР № VMA.02.04.02.1315/0056 шифр «Контръярус».

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 19 научных работ, из них 5 статей в рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Личный вклад автора

Автором проведён сбор и анализ научной литературы по теме диссертационного исследования, сформулированы цель и задачи исследований, определены объекты и объём работы, проведён поиск методов и их обоснование для решения поставленных задач. Проведён основной эксперимент по моделированию острого отравления этанолом, а также фармакологической коррекции этого состояния у животных (белых крыс). Выполнено формирование базы данных и осуществлена обработка полученных результатов, проведено их обобщение и обсуждение, выполнено оформление диссертации, подготовлены публикации по теме диссертации. Доля участия автора в получении и накоплении результатов - 100 %, в статистической обработке — 100 %.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста, включает 29 таблиц, 7 рисунков. Состоит из введения, четырёх глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов исследования), выводов, практических ре-

комендаций и библиографического списка литературы, включающего 220 источник (142 - на русском языке и 78 - на иностранных языках).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ОТРАВЛЕНИЙ

СПИРТАМИ (обзор литературы)

1.1 Токсикологическая характеристика этилового спирта

В России удельный вес смертельных исходов от отравлений этанолом и его суррогатами в общей смертности от острой химической патологии колеблется в широких пределах, достигая 50-60 %. Так, например, в среднем по стране в период с 2005 по 2006 г. этот показатель составлял 58,1 и 54,8 % соответственно [53].

Этиловый спирт (С2Н5ОН, алкоголь, винный спирт, этанол, этиловый алкоголь) относится к одноатомным предельным алифатическим спиртам. Бесцветная, прозрачная, летучая, легко воспламеняющаяся жидкость, жгучего вкуса, с острым характерным запахом, горящая не коптящим, мало светящимся пламенем. Относительная плотность 0,79 г/см , температура кипения 78,5°С. Смешивается с водой и органическими растворителями в любых пропорциях. Сильно гигроскопичен. Находит применение в промышленности в качестве органического растворителя. Смертельная доза этанола (чистого спирта) может значительно колебаться, в среднем от 4 до 8 г/кг массы тела человека [130].

Самый распространенный путь поступления этанола — пероральный. Этанол резорбируется в желудке и верхних отделах тонкой кишки. Всасывание происходит путем пассивной диффузии [17].

Всасывание этанола из желудочно-кишечного тракта происходит довольно быстро и уже через 5-10 мин его можно определить в крови [130].

При рассмотрении вопроса токсикокинетики этанола выделяют две фазы: резорбции и элиминации. Так как этанол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, что опережает его метаболические превращения, то

в фазе резорбции происходит накопление спирта в крови, а затем - в тканях. Распределение этилового спирта по органам и тканям зависит от удельного содержания в них жидкости и жира. Этанол обладает высокой нейротропно-стыо, что можно объяснить легкостью его прохождения через гематоэнцефа-лический барьер [50, 184, 205, 218], существенным кровоснабжением головного мозга, большой площадью поверхности нейронов и их отростков, высоким уровнем метаболизма нейронов и высоким содержанием воды в тканях этого органа. Фаза выделения этанола из организма наступает после 100% резорбции поступившего токсиканта. 10% этанола выводятся в неизменном виде с мочой, потом, калом, выдыхаемым воздухом, остальные 90% метабо-лизируются до углекислого газа и воды.

Биотрансформация этанола в основном осуществляется в печени. В печени этанол метаболизируется в три этапа: первый - окисление этанола до ацетальдегида; второй - окисление ацетальдегида до уксусной кислоты; третий - образование из ацетата ацетил-коэнзима А (Ас □ СоА), окисляющегося в цикле Кребса до воды и углекислого газа [17, 156, 169, 211].

Большая часть этанола окисляется в системе АДГ, которая ответственна за метаболизм малых и средних доз этанола [107, 108, 168, 183, 189].

Расположенная в эндоплазматическом ретикулуме микросом, микро-сомальная этанолокисляющая система играет существенную роль в биотрансформации этанола при участии кислорода, флавопротеида, НАДФ и ци-тохрома Р-450 [58]. Надо отметить, что при достижении концентрации этанола в плазме 1 г/л, МЭОС активно участвует в биотрансформации этанола [5, 17, 97, 129].

Также отмечено [5, 97, 129], что при острой алкогольной интоксикации роль МЭОС возрастает в 5-7 раз. Участие МЭОС в метаболизме спиртов осуществляется двумя путями [151]. Первый из них (основной) заключается в непосредственном внедрении молекулярного кислорода в молекулу алкоголя с образованием соответствующего альдегида; второй - связан с генерацией

цитохромом Р-450 перекиси водорода, которая используется каталазой для окисления спирта [130].

Фермент каталаза, может принимать участие в метаболизме спиртов [160]. Каталаза превращает первичный этиловый спирт в ацетальдегид. Чаще всего каталаза участвует в окислении только тех спиртов, которые образуются в естественных метаболических процессах [4, 5, 17, 97]. Необходимо отметить, что участие каталазы и ксантиноксидазы в метаболизме спиртов незначительно и составляет не более 5% от метаболизируемого этанола без участия АДГ [17, 97]. При увеличении концентрации этанола в тканях активность каталазы возрастает [17, 102]. При повторных приемах алкоголя активность каталазы и ксантиноксидазы может возрастать, что свидетельствует о формировании толерантности к алкоголю [70, 130].

У людей с нормальной функцией печени скорость метаболизма алкоголя составляет 90-120 мг/кг массы тела в час [17].

Различают следующие токсико-динамические эффекты этанола: антиферментное действие, неэлектролитное действие, мембранотропное действие, влияние на геном, влияние на энергообмен, влияние на нейромедиатор-ные системы [30].

В национальном руководстве «Медицинская токсикология» приведена классификация токсикантов по «избирательной токсичности», в которой этиловый спирт относится к «нервным токсикантам» [71, 158].

Механизм нейротоксического действия этанола связан с дисбалансом тормозных и возбуждающих медиаторных систем головного мозга, нарушением НАД-зависимых процессов ресинтеза АТФ в нервных клетках, метаболическим ацидозом и окислительным стрессом. Необходимо отметить, что при приеме больших доз этанола, к его неэлектролитному воздействию присоединяется влияние продуктов его биотрансформации, в частности, аце-тальдегида [40]. Ю. Н. Пиголкиным и соавт. установлено, что токсичность ацетальдегида в 30 раз выше, чем этанола, и именно он оказывает прямое

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Халютин, Денис Александрович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритмы действий врача Службы скорой медицинской помощи Санкт-Петербурга / В. В. Афанасьев, Ф. И. Бидерман, Ф. Б. Бичун [и др.] // СПб.-2009.-114 с.

2. Александров, М. В. Состояние биоэлектрической активности мозга и психические расстройства при тяжелых отравлениях веществами де-примирующего действия: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.20 / Александров Михаил Всеволодович. - СПб., 2002. - 38 с.

3. Арушанян, Э. Б. Хронотропная активность семакса / Э. Б. Ару-шанян, A.B. Попов // Эксперим. и клин, фармакология. - 2008. - Т. 71, № 2. -С. 14-16.

4. Афанасьев, В. В. Неотложная токсикология / В. В. Афанасьев. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 384 с.

5. Афанасьев, В. В. Острая интоксикация этиловым алкоголем: Оперативное руководство / В. В. Афанасьев. - СПб.: Интермедика, 2002. - 93 с.

6. Ашмарин, И. П. Высокостабильные регуляторные олигопептиды: опыт и перспективы применения / И. П. Ашмарин, А. А. Каменский, Л. А. Ляпина [и др.] // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 2003. — № 4. -С. 2-5.

7. Ашмарин, И. П. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность / И. П. Ашмарин, М.Ф. Обухова // Биохимия. — 1986. - Т. 51, № 4. - С. 531-545.

8. Базелюк, Л. Т. Функционально-метаболические изменения клеток печени и почек при воздействии физических факторов (обзор) / Л. Т. Базелюк, Р. А. Мухамеджанова // Гигиена и санитария. — 2003. — № 2. - С. 76-77.

9. Балаболкин, М. И. Головокружение как маргинальный симптом-гипогликемии [Электронный ресурс] / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская // ConsiliumMedicum. - 2001. - Т. 4, № 15. - URL: http:// www. old. consiliummedicum.com/media/consilium/01_15c/22.shtml (дата обращения 25.11.2011).

10. Башарин, В. А. Коррекция нарушений потребления кислорода при тяжелых отравлениях нейротропными ядами / В. А. Башарин, А. В. Носов // Вестн. Рос. Воен-мед. акад. - 2008. - № 3. - С. 14-17.

11. Башарин, В. А. Нейропептиды и субстраты энергетического обмена в терапии тяжелых отравлений депримирующими веществами (экспериментальное исследование): автореф. ... дис. докт. мед. наук: 14.03.04 / Башарин Вадим Александрович. - СПб., 2011. - 40 с.

12. Беленичев, И. Ф. Фармакологическая модуляция системы окиси азота при моделировании хронической алкогольной интоксикации у крыс / И. Ф. Беленичев, Е. П. Соколик // Эксперим. и клин, фармакология. — 2011. — № 10.-С. 43-45.

13. Бенеманский, В. В. Морфологические изменения печени при остром отравлении этиловым и пропиловым спиртами, этиленгликолем и их смесью / В. В. Бенеманский, Г. Г. Юшков, М.М. Бун [и др.] // Бюл. ВЦНС СО РАМН. - 2008. - № 4 (62). - С. 68-72.

14. Богуш, Т. А. Глутоксим как ингибитор фенотипа множественной лекарственной резистентности, ассоциированной с экспрессией Pgp / Т. А. Богуш, Е. А. Дудко, Е. А. Богуш [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. -2010.-№5.-С. 18-23.

15. Бонитенко, Е. Ю. Влияние совместного применения этанола и ингибитора алкогольдегидрогеназы на токсичность этиленгликоля / Е. Ю. Бонитенко, Ю. Ю. Бонитенко // Мед.-биологические и соц.-психол. пробл. безопасности в чрезв. ситуациях. - 2009. - № 4. - С. 42-47.

16. Бонитенко, Е. Ю. Оценка неврологического статуса при острой алкогольной интоксикации в эксперименте / Е. Ю. Бонитенко, А. Н. Гребешок, В. А. Башарин [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и мед. - 2010. - Т. 149, № 3. - С. 300-304.

17. Бонитенко, Ю. Ю. Острые отравления этанолом и его суррогатами / Ю. Ю. Бонитенко. - СПб.: ЭЛБИ-СПБ, 2005. - 224 с.

18. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д. П. Хьюстон: пер. с англ. - М.: Высш. шк., 1991.-388 с.

19. Васильев, С. А. Влияние средств синаптотропного и метаболического действия на течение острой тяжелой алкогольной интоксикации: авто-реф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.20 / Васильев Сергей Анатольевич. - СПб., 2001.-22 с.

20. Верткин, А. Л. Оптимизация терапии неотложных состояний, ассоциированных с приемом этанола у соматических больных в многопрофильном стационаре / А. Л. Верткин, А. С. Скотников, Е. Ю. Тихоновская // Врач СМП. - 2010. - № 3. - С. 32-45.

21. Влияние гептапептида селанка на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга мышей линий Ьа1Ь/с и с57Ы/6: сравнительное изучение / К. С. Раевский, М. М. Козловская, В. С. Кудрин [и др.] // Эксперим. и клин, фармакология. - 2008. - № 5. - С. 8-12.

22. Влияние полипренолов пихты и карсила на течение алкогольного гепатита / Е. В. Вайс, Т. В. Хуршкайнен, Н. В. Турсунова [и др.] // Эксперим. и клин, фармакол. - 2012. - Т. 75, № 4. - С. 26-29.

23. Влияние семакса и его фрагмента рго-§1у-рго на кальциевый го-меостаз нейронов и их выживаемость в условиях глутаматной токсичности / Т. П. Сторожевых, Г. Р. Тухбатова, Я. Е. Сенилова [и др.] // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2007. - № 5. - С. 538-541.

24. Галанкин, JI. Н. Непсихотический и делириозный синдром отмены алкоголя. Концепция формирования и лечения / Л. Н. Галанкин, Г. А. Ливанов. - СПб.: Изд. Кирга. - 2003. - 271 с.

25. Гасанов, И. И. Анализ роли суррогатных алкогольных напитков в формировании феномена высокой алкогольной смертности в мире / И. И. Га-санов, Ж. Ю. Хабибулина, О. С. Булычева // Успехи соврем, естествознания. -2013.-№9.-С. 92-93.

26. Генес, В. С. Некоторые простые методы кибернетической обработки данных диагностических и физиологических исследований / В. С. Генес. -М.: Наука, 1967. - 190 с.

27. Герасимов, А. Н. Медицинская статистика / А. Н. Герасимов. -М.: Мед. информ. агентство. - 2007. - 480 с.

28. Глутатион и ферменты его метаболизма у больных сахарным диабетом 2 типа / Л. С. Колесниченко, Т. П. Бардымова, Е. С. Сергеева [и др.] // Сиб. мед. журн. [Иркутск]. - 2009. - Т. 85, № 2. - С. 56-58.

29. Голиков, С. Н. Общие механизмы токсического действия / С. Н. Голиков, И. В. Саноцкий, Л. А. Тиунов. - Л.: Медицина, 1986. - 280 с.

30. Головко, А. И. Отрезвляющие средства, изменяющие токсикоди-намику этанола / А. И. Головко // Биомедицинская химия. — 2013. - № 6 (59). - С. 604-622.

31. Голубева, М. Г. Нейропептид семакс изменяет функциональную активность эритроцитов и тромбоцитов при иммобилизационном стрессе / М. Г. Голубева // Тромбоз гемостаз и реология. - 2010. - № 2. - С. 45-49.

32. Голубева, М. Г. Тиролиберин: структура, синтез, рецепторы и основные эффекты // Нейрохимия. - 2013. - № 2. - С.103-108.

33. Гривенников, И. А. Факторы пептидной природы в процессах пролиферации, дифференцировки и поддержания жизнеспособности клеток нервной системы млекопитающих / И. А. Гривенников, О. В. Долотов, Ю. И. Гольдина // Молекулярная биология. - 1999. - Т. 33, № 1. - С. 120-126.

34. Громова, О. А. Механизмы нейротрофического и нейропротек-торного действия препарата церебролизин при ишемии головного мозга / О. А. Громова, И. Ю. Трошин, И. В. Гоголева // Журн. неврол. и психиатрии им. С. С. Корсакова - 2014. - Т. 114, № 3; Вып. 2. Инсульт. - С. 43-50.

35. Гусев, Е. И. Ишемия головного мозга / Е. И. Гусев, В. И. Сквор-цова.-М.: Медицина. - 2001 -328 с.

36. Гусев, Е. И. Семакс в профилактике прогрессирования и развития обострений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией / Е. И. Гусев,

B. И. Скворцова, Е. И. Чуканова // Журн. неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова.-2005.-Т. 105, №2.-С. 35-40.

37. Директива 2010/63/Еи Европейского парламента и совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях НП объединение специалистов по работе с лабораторными животными. — СПб.: / Яш-ЬАЗА, 2012.-48 с.

38. Донцова, Е. В. Коррекция нейрогормональных нарушений в комплексной терапии псориаза с сопутствующим метаболическим синдромом / Е. В. Донцова, Л. А. Новикова // Лечебное дело. - 2014. - № 1. - С. 28-31.

39. Защитное действие пептида семакс в острую стадию инфаркта миокарда крыс / А. В. Голубева, С. А. Говрилова, Т. В. Липина [и др.] // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2006. - Т. 92, № 6. - С. 732-745.

40. Зиматкин, С. М. Роль ацетальдегида в патогенезе алкоголизма /

C. М. Зиматкин // Наркология. - 2007. - № 12. - С. 91-103.

41. Зозуля, Ю. А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидант-ная защита при патологии головного мозга / Ю. А. Зозуля, В. А. Барабой, Д. А. Сутковой. - М.: Знание, 2000. - 344 с.

42. Изменение экспрессии генов внутриклеточных сигнальных путей в гиппокампе крыс под действием пептида семакс / Т. Ю. Агапова, Я. В. Аг-ниуллин, Д. Н. Силачев [и др.] // Докл. РАН - 2007. - Т. 417, № 4. - С. 550552.

43. Изучение денервационно-реиннервационного процесса при болезни двигательного нейрона на фоне лечения препаратом семакс / А. Б. Сердюк, Г. Н. Левицкий, Н. Ф. Мясоедов [и др.] // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 107, № 4. - С. 36-39.

44. Изучение особенностей связывания нейропептида семакс, ме-ченнного по концевому остатку пролина, с плазматическими мембранами мозга крыс / Т. В. Вьюнова, К. В. Шевченко, В. П. Шевченко [и др.] // Нейро-химия. - 2006. -Т. 23, № 1. - С. 57-62.

45. Изучение эффективности комбинации дитионита, кеторолака и кофеина на модели тяжелого отравления крыс этанолом / А. Ф. Купрякова, В. Н. Быков, С. В. Чепур [и др.] // Токсикол. вест. - 2011. - № 5. - С. 14-18.

46. Изучение эффектов гептапептида селанка на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс Вистар / П. М. Клодт,

B. С. Кудрин, В. Б. Наркевич [и др.] // Психофармакол. биол. и наркология -2005. - Т. 5, № 3. - С. 984-988.

47. Исаев, Н. К. Клеточные механизмы гипогликемии головного мозга / Н. К. Исаев, Е. В. Стельмашук, Д. Б. Зоров // Биохимия. - 2007. - Т. 72, № 5.-С. 586-595.

48. Использование реамберина в коррекции острой церебральной недостаточности у больных с острыми отравлениями нейротропными веществами / В. В. Шилов, Б. В. Батоцыренов, М. В. Александров [и др.] // Воен.-мед. журн. - 2001. - № 10. - С. 36-39.

49. Исследование спектра физиологической активности аналога АКТГ 4-10 гептапептида семакс / Н. Г. Левицкая, Н. Ю. Глазова, Е. А. Се-бенцова [и др.] // Нейрохимия. - 2008. - Т. 25, № 1. - С. 111-118.

50. Исхакова, Р. Р. Изменение органа зрения при алкоголизме / Р. Р. Исхакова, Ф. Р. Сайфуллина // Казан, мед. журн. - 2013. - Т. 94, № 1. —

C.101-105.

51. Каменская, М. А. Синаптическая передача. Медиаторы / М. А. Каменская // Нейрохимия. - М., 1996. - С. 207-245.

52. Кинетика проникновения семакса в мозг и кровь крыс при интра-назальном введении / К. В. Шевченко, И. Ю. Нагаев, Л. Ю. Алфеева [и др.] // Биоорган, химия. - 2006 - Т. 32, № 1. - С. 64-70.

53. Клиника, диагностика, лечение, судебно-медицинская экспертиза отравлений алкоголем и его суррогатами / Е. Ю. Бонитенко, Ю. Ю. Бонитен-ко, Е. С. Бушуев [и др.]. - СПб.: ЭЛБИ-СПБ, 2013. - 656 с.

54. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. - пер. с англ. / под общ. ред. А. Гилмана. - М.: Практика, 2006. - 1648 с.

55. Клиническая эффективность мексидола при лечении острых хирургических заболеваний / И. Т. Васильев, Р. Б. Мумладзе, О. Е. Колесова, В. И. Якушин. - М., 2004. - 22 с.

56. Колик, Л. Г. Эффективность пептидного анксиолитика селанка при моделировании синдрома отмены у крыс с устойчивой алкогольной мотивацией / Л. Г. Колик, А. В. Надорова, М. М. Козловская // Бюл. эксперим. биол. и медицины. — 2014. — № 1. — С. 61-65.

57. Компенсаторные и антиамнестические эффекты гептапептида се-ланк у обезьян / Т. Н. Соллертинская, М. В. Шорохов, М. М. Козловская [и др.] // Журн. эвол. биохимии и физиол. - 2008. - Т. 44, № 3. - С. 284-291.

58. Коротун, В. Н. Пути и механизмы биотрансформации этанола / В. Н. Коротун, В. И. Витер, В. В. Лесников // Мед. экспертиза и право. -2013. -№ 1.-С. 33-36.

59. Кругликов, Р. И. Нейрохимические механизмы обучения и памяти/Р. И. Кругликов.-М.: Наука, 1981.-211 с.

60. Кулинский, В. И. Система глутатиона I. Синтез, транспорт, глу-татионтрансферазы, глутатионпероксидазы / В. И. Кулинский, Л. С. Колес-ниченко // Биомед. химия.- 2009 - Т. 55, № 4. - С. 255-277.

61. Курсов, С. В. Острое отравление этанолом / С. В. Курсов, К. Г. Михневич, В. И. Кривобок // Медицина неотложных состояния. - 2012. -№7-8. -С. 22-35.

62. Куценко, С. А. Основы токсикологии: Науч.-метод, издание. -СПб.: Фолиант. - 2004. - 720 с.

63. Лалаян, Т. Селанк в лечении болевого синдрома в пояснично-крестцовом отделе позвоночника / Т. Лалаян, Н. Коржавина // Врач. — 2014. — №9.-С. 30-34.

64. Лебедев, А. А. Психофармакологические свойства пептидов с ноотропным типом действия / А. А. Лебедев, П. Д. Шабанов // Мед. акад. журн. - 2009. - № 2. - С. 91-97.

65. Левшин, Р. Н. Влияние дельтарана на эффективность лечения больных псориазом и состояние регуляторных систем организма: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Левшин Роман Николаевич. - Курск, 2009. -18 с.

66. Лелевич, С. В. Состояние нейромедиаторных систем в некоторых отделах головного мозга крыс в динамике алкогольного постинтоксикационного синдрома / С. В. Лелевич, Е. М. Дорошенко // Эксперим. и клин, фарма-

i

кология. - 2011. - Т. 74, № 2. - С. 29-33.

67. Ливанов, Г. А. Сравнительная оценка пробуждающего эффекта налоксона, аминостигмина, метадоксила и пикамилона при острой тяжёлой интоксикации алкоголем в эксперименте [Электронный ресурс] / Г. А. Ливанов, Е. Ю. Бонитенко, С. А. Васильев // Биомедицинский журн. Medline.ru. -URL: http://www.medline.ru/ (дата обращения: 20.11.2014).

68. Лисицкий, Д. С. Применение пикамилона и ноопепта, а также их сочетания у белых крыс для устранения последствий тяжёлой степени острой алкогольной интоксикации / Д. С. Лисицкий, А. Н. Петров, М. К. Шевчук // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. -2014.-№ 1.-С. 156-159.

69. Лисицкий, Д. С. Фармакологическая коррекция нейротоксиче-ских поражений у белых крыс после тяжелой формы острой алкогольной интоксикации / Д. С. Лисицкий, А. Н. Петров, М. К. Шевчук // Токсикол. вестн. - 2013. -№ 1.-С. 19-23.

70. Лужников, Е. А. Клиническая токсикология / Е. А. Лужников, Г. Н. Суходолова. - 4-е изд., перераб. и доп. // М.: Мед. информ. агенство, 2008.-567 с.

71. Лужников, Е. А. Медицинская токсикология: национальное руководство / под ред. Е. А. Лужникова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 928 с.

72. Лужников, Е. А. Острые отравления у взрослых и детей / Е. А. Лужников, Г. Н. Суходолова. — М.: Эксмо, 2009. — 560 с.

73. Машанов, А. В. К вопросу об антидотном лечении острых отравлений алкоголем, его суррогатами и оксидом углерода: аналитический обзор / А. В. Машанов, Г. Г. Юшков // Вестн. Ангарской Гос. технической акад. -2008.-№ 1.-С. 89-92.

74. Машанов, А. В. Основные результаты патогенетически обоснованной коррекции острого отравления этанолом путем введения хелатного соединения инка 2, 8, 9-тригидроцинкатрана / А. В. Машанов // Вестн. Ангарской Гос. технической акад. -2013. -№ 7. - С. 5-8.

75. Меерсон, Ф. 3. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца / Ф. 3. Меерсон, И. Ю. Малышев. — М.: Наука, 1993. — 168 с.

76. Меркулов, Г. А. Курс патогистологической техники / Г. А. Меркулов. - 5-е изд., испр. и доп. - М.: Медицина, 1969. - 423 с.

77. Механизмы фармакологической активности антидепримирующих средств, действующих на системы ГАМК и глутаминовой кислоты / А. И. Головко, В. А. Баринов, В. А. Башарин [и др.] // Биомедицинский журн. Medline.ru.-2012.-Т. 13.-С. 157-184.

78. Миронов, А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. I / под ред. А. Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012.-944 с.

79. Молекулярные эффекты дельта-сон индуцирующего пептида в регуляции гомеостаза при старении организма / Т. И. Бондаренко, Н. А. Жигалова, Е. А. Майборода [и др.] // Вопр. биологической, мед. и фармацевт, химии.-2010.-№ 1.-С. 38-43.

80. Моликсан. Инструкция по медицинскому применению // Справочник Видаль Лекарственные препараты в России. - М.: Медика Рус, 2013. -1640 с.

81. Москвичев, В. Г. Лечение неотложных состояний, связанных с употреблением алкоголя, в клинике внутренних болезней / В. Г. Москвичев, А. Л. Верткин // Врач скор, помощи - 2007. - № 5. - С. 58-69.

82. Надорова, А. В. Соотношение анксиолитического действия селанка и уровня серотонина в отдельных структурах мозга при моделировании алкогольной абстиненции у крыс / А. В. Надорова, Л. Г. Колик, П. М. Клодт // Нейрохимия. - 2014. - № 2. - С. 147-153.

83. Недашковский, С. М. Коррекция кислотно-щелочного баланса в лечении больных с острыми отравлениями. Возможности нового буферированного раствора натрия гидрокарбоната 4,2 % - Сода-буфер / С. М. Недашковский, А. А. Галушко // Укр. химиотерапевтический журн. - 2008. - № 1-2. - С. 250-253.

84. Нейропротективное и антиамнестическое действие семакса при экспериментальном ишемическом инфаркте коры головного мозга / Г. А. Романова, Д. Н. Силачев, Ф. М. Шакова [и др.] // Бюл. эксперим. биол. и мед. -2006.-Т. 142, № 12.-С. 618-621.

85. Нейропротекция при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения: сб. научн. статей / под ред. А. А. Скоромца и М. М. Дьяконова. - СПб.: Наука, 2007. - 200 с.

86. Нейрохимия / И. П. Ашмарин, А. Е. Антипенко, В. В. Ашапкин [и др.] - М.: Изд-во ин-та биомед. химии РАМН, 1996. - 469 с.

87. Немцов А. В. Алкогольная история России: новейший период / А. В. Немцов. - М.: Либроком, 2009. - 320 с.

88. Ноздрачев, А. Д. Анатомия крысы / А. Д. Ноздрачев, Е. Л. Поляков. - СПб.: Издательство «Лань», 2001. - 464 с. - (Сер. Лабораторные животные).

89. Ноотропные и анальгетические эффекты семакса при различных способах введения / Д. М. Манченко, Н. Ю. Глазова, Н. Г. Левицкая [и др.] // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2010. - Т. 96, № 8. - С. 1014-1023.

90. Ноотропные и нейропротективные препараты в детской неврологической практике / Н. П. Шабалов, А. А. Скоромец, А. П. Шумилина [и др.] // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2001. - № 1(5). - С. 24-29.

91. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Рос. Федерац. в 2013 г.: Государственный доклад / Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека: [Электронный ресурс]: URL: http://www.rospotrebnadzor.ru/upload/ iblock/3b8/gd_2013_dlya-sayta.pdf.

92. Оптимизация процессов обучения и памяти в эксперименте с помощью селанка / Т. П. Семенова, М. М. Козловская, Н. М. Захарова [и др.] // Эксперим. и клин, фармакология. — 2010. - № 8. - С. 2-5.

93. Организация лечебно-реабилитационной помощи глубоконедоношенным детям / Т. В. Самсонова, А. И. Малышкина, О. Н. Песикин [и др.] // Мед. совет. - 2014. - № 9. - С. 42-45.

94. Организация оказания неотложной медицинской помощи и лечения острых отравлений в вооруженных силах Российской Федерации / А. Н. Гребешок, А. Е. Сосюкин, В. Б. Василюк [и др.] // Медицина катастроф. -2010.-№4.-С. 20-22.

95. Особенности детоксикационных свойств серосодержащих веществ при тяжелом отравлении крыс этанолом / А. Ф. Купрякова, С. В. Че-пур, В. Н. Быков [и др.] // Токсикол. вестн. - 2012. - № 1. - С. 16-19.

96. Особенности фармакологической коррекции токсических поражений печени у больных с синдромом зависимости от алкоголя и тяжелыми формами острых отравлений этанолом / В. В. Шилов, И. А. Шикалова, С. А. Васильев [и др.] // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2012-№ 1.-С. 45-48.

97. Островский, Ю. М. Метаболические предпосылки и последствия потребления алкоголя / Ю. М. Островский, В. И. Сатановская. - Минск: Наука и Техника, 1988. - 263 с.

98. Острое отравление этанолом и его комплексное повреждающее действие на функциональные возможности печени / А. В. Машанов, Г. Г. Юшков, В. В. Бенеманский [и др.] // Бюл. ВЦНС СО РАМН. - 2013. - № 6 (94).-С. 153-157.

99. Осыченко А. С. Особенности статистических данных отравлений алкоголем /А. С. Осыченко, А. Д. Донника // Успехи современного естествознания.-2011.-№ 8. - С. 128-130.

100. Патофизиологические основы эффективности глутоксима как средства сопровождения лучевой терапии рака ротоглотки / А. А. Антуше-вич, В. Г. Антонов, А. Н. Гребенюк [и др.] // Вестн. Рос. Воен-мед. акад. -2013.-№3.-С. 32-37.

101. Пептид селанк регулирует экспрессию BDNF в гиппокампе крысы in vivo при интраназальном введении / JT. С. Иноземцева, Е. А. Карпенко, О. В. Долотов [и др.] // Докл. Рос. АН - 2008. - Т. 421, № 6. - С. 842-844.

102. Пиголкин, Ю. И. Острая и хроническая алкогольная интоксикация / Ю. И. Пиголкин, Ю. Е. Морозов, В. К. Мамедов. - М.: МИА, 2003. - 279 с.

103. Платонов, А. Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А. Е. Платонов. - М.: Изд-во РАМН, 2000. - 52 с.

104. Полунин, Г. С. Определение терапевтической эффективности нового отечественного препарата Семакс при заболеваниях зрительного нерва / Г. С. Полунин, С. М. Нуриева, Д. JI. Баяндин [и др.] // Вестн. офтальмологии. - 2000. - Т. 116,№ 1.-С. 15-18.

105. Полякова, А. В. Нейропротективная терапия вне терапевтического окна: возможности Семакса / А. В. Полякова // Вестн. неврол., психиатрии и нейрохирургии. - 2014. - № 5. - С. 54-59.

106. Попова, Е.А. Применение инотропных препаратов в интенсивной терапии больных с острым отравлением этиловым спиртом / Е. А. Попова, Е. Г. Коржеченко, Е. В. Тараканова [и др.] // Сиб. мед. обозрение. - 2014. -№ 3. - С. 62-65.

107. Породенко, В. А. Активность алкогольокисляющих ферментных систем сердца, печени и почки при остром отравлении этанолом и ишемиче-ской болезни сердца / В. А. Породенко, В. Т. Корхмазов, Е. Н. Травенко // Кубан. науч. мед. вестн. - Краснодар. - 2010. - № 5-6. - С. 160-162.

108. Породенко, В. А. Моделирование показателей алкогольокисляющих ферментных систем и патоморфологических признаков при остром отравлении этанолом и ишемической болезни сердца / В. А. Породенко, В. Т. Корхмазов // Судеб.-мед. экспертиза. - 2011. - № 4. - С. 4-6.

109. Приложение к Приказу Департамента здравоохранения города Москвы от 31.12.2013 г. № 1347. Алгоритмы оказания скорой и неотложной медицинской помощи больным и пострадавшим бригадами службы скорой медицинской помощи города Москвы. - М.: Б. изд. -2013.-212 с.

110. Применение препарата Семакс 0,1% в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта [Электронный ресурс] / Т. Я. Заец, А. А. По-

тапова, В. В. Руднева [и др.] // Кремлевская медицина. Клин, вестн. - 2001. -№ 2. - URL: http://www.vatros.m/SEMAX/kremlin_med.htm.

111. Прозоровский, В. Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и концентраций биологически активных веществ / В. Б. Прозоровский. — Байкальск: Изд-во о-ва духовной и псих, культуры, 1994. - 46 с.

112. Прокопьева, В. Д. Молекулярные механизмы влияния этанола и его метаболитов на клеточные мембраны in vitro и in vivo: автореф. ... докт. биол. наук: 03.00.13, 03.00.04 / Прокопьева Валентина Даниловна. - Томск, 2003.-46 с.

113. Протективное действие селанка при нарушении мнестических функций, вызванном в эксперименте фармакологической блокадой синтеза белка / И. И. Козловский, Ф. Ю. Белозерцева, Л. А. Андреева [и др.] // Экспе-рим. и клин, фармакология. - 2013. -№ 12. - С. 3-7.

114. Профилактика, клиника, диагностика и лечение острых отравлений в войсках / А. Н. Гребенюк, А. Е. Сосюкин, В. Б. Василюк [и др.] // Методические указания. - М.: ГВМУ МО РФ, 2010. - 352 с.

115. Психофармакологический профиль ноотропоподобных пептидов / П. Д. Шабанов, А. А. Лебедев, В. А. Корнилов [и др.] // Психофармакол. и биол. наркология. - 2009. - Т. 9, № 1-2. - С. 2517-2523.

116. Разнонаправленное влияние семакса на формирование и функциональные нарушения реакции активного избегания у крыс / А. Н. Иноземцев, А. Е. Агапитова, С. Б. Бокиева [и др.] // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 2013. - № 6. - С. 711-718.

117. Рейнюк В. Л. Кинетика эндогенного аммиака при отравлениях веществами седативно-гипнотического действия; роль ее нарушений в формировании летального исхода (экспериментальное исследование): автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 03.00.04 / Рейнюк Владимир Леонидович. - СПб, 2008. -41 с.

118. Рослый, И. M. Биохимические показатели плазмы крови в оценке метаболических особенностей патогенеза алкоголизма / И.М. Рослый, C.B. Абрамов // Вестн. Ставроп. гос. ун-та. - 2005. - № 42. - С. 38-43.

119. Рослый, И. М. Гипотеза: адаптивное значение ферментемии / И. М. Рослый, С. В. Абрамов // Патол. физиология и эксперим. терапия. -2003.-№4.-С. 5-9.

120. Рохлина, М. Л. Принципы фармакотерапии опийной наркомании / М. Л. Рохлина, А. А. Козлов, С. О. Мохначев // Наркология. - 2002. - № 11. -С. 28-30.

121. Рудакова, А. В. Фармакоэкономические аспекты коррекции токсических поражений печени у больных с синдромом зависимости от алкоголя и тяжелыми формами острых отравлений этанолом / А. В. Рудакова // Клин, фармакол. и терапия. - 2013 - № 1. - С. 82-84.

122. Сазанов Л. А. Действие сверхмалых доз (10-18-10-14) биологически активных веществ: Общие закономерности, особенности и возможные механизмы / Л. А. Сазанов, С. В. Зайцева // Биохимия. - 1992.- Т. 57, № 10. -С. 1443-1460.

123. Самсонова, Т. В. Применение семакса в восстановительном лечении детей первого года жизни с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением головного мозга / Т. В. Самсонова // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 2013. -№ 5. - С. 109-114.

124. Сергеев, О. В. Патогенез и течение эндотоксикоза у больных в критических состояниях с острыми тяжелыми отравлениями этанолом, пути его предупреждения и коррекции: автореф. ... дис. канд. мед. наук: 14.00.20, 14.00.37 / Сергеев Олег Владимирович. - СПб., 2004. - 32 с.

125. Середенин, С. Б. Эффективность и возможные механизмы действия нового пептидного анксиолитика селанка при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении / С. Б. Середенин, А. Б. Смулевич, Н.

В. Кост // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - № 4. - С. 38-48.

126. Силина, Л. В. Изменения содержания адаптивных гормонов и опиоидных пептидов под влиянием даларгина у больных псориазом (сообщение I) / Л. В. Силина // Рос. журн. кожных и венерических болезней. — 2003. -№ 1.-С. 41-44.

127. Скворцова, В. И. Применение пептидного нейропротектора «Се-макс 1%» в первые часы и дни острого церебрального инсульта /

B. И. Скворцова // Метод, рек. для практического здравоохранения. - М., 2011.-31 с.

128. Скоромец, А. А. Предисловие / А. А. Скоромец // Нейропротек-ция при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения / под ред. А. А. Скоромца и М. М. Дьяконова. - СПб.: Наука, 2007. - 200 с.

129. Скорость элиминации этанола (Ь60, b-SLOPE) у разных возрастных групп после приема умеренной и большой доз алкоголя / Т.О. Барин-ская, А. В. Смирнов, Е. М. Соломатин [и др.] // Судеб.-мед. экспертиза. — 2009.-№5.-С. 23-27.

130. Спирты / Н. Ф. Маркизова, А. Н. Гребенюк, В. А. Башарин [и др.]. - СПб: Издательство Фолиант, 2004. - 112 с. - (Сер. Токсикология для врачей).

131. Сравнение анксиолитического эффекта и переносимости селанка и феназепама при терапии тревожных расстройств / В. Э. Медведев, О. Н. Терещенко, А. Ю. Исраелян // Журн. неврол. и психиатрии им.

C. С. Корсакова. - 2014. -№ 7. - С. 17-22.

132. Терапевтическая эффективность церебролизина и пирацетама при закрытой черепно-мозговой травме у крыс на фоне острой интоксикации этанолом / А. И. Головко, М. Б. Иванов, В. А. Башарин [и др.] // Биомедицинский журн. Medline.ru. - 2011. - Т. 4. - С. 482-485.

133. Фармакологическая коррекция токсических поражений печени у больных с тяжелыми формами острых отравлений этанолом / И. А. Шикало-ва, В. В. Шилов, С. А. Васильев [и др.] // Эксперим. и клин, фармакология -2012. - Т. 75, № 4. - С. 30-33.

134. Функциональное состояние рецепторов глутамата при воздействиях этанолом / С. И. Головко, С. Ю. Зефиров, А. И. Головко [и др.] // Вопр. мед. химии. - 1999. - Т. 45, № 5. - С. 368-374.

135. Хабриев, Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р. У. Хабриев. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2013. - 832 с.

136. Цукурова, JI. А. Исследование эффективности и безопасности нейропротектора «Семакс 1%» у пациентов с ишемическим инсультом различной степени тяжести / J1. А. Цукурова, К. М. Бароян, А. Н. Торгашова // Практическая медицина. - 2013. -№ 1(66). - С. 242-244.

137. Шабанов, П. Д. Пептидные нейропротекторы / П. Д. Шабанов // Фармакология - практическому здравоохранению. - СПб., 2007. - С. 20002009.

138. Шабанов, П. Д. Психофармакология / П. Д. Шабанов. - СПб.: Эл-би-СПб, 2008. - 416 с.

139. Шабанов, П. Д. Фармакология лекарственных препаратов пептидной структуры / П. Д. Шабанов // Психофармакол. биол. наркол. - 2008. -Т. 8, № 3-4. - С. 2399-2425.

\

140. Шабанов, П. Д. Фармакология пептидных препаратов / П. Д. Шабанов // Мед. акад. журн. - 2008. - Т. 8, № 4. - С. 3-24.

141. Эффективность и возможные механизмы действия нового пептидного анксиолитика селанка при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении / А. А. Зозуля, Г. Г. Незнамов, А. С. Сюняков [и др.] // Журн. неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. - 2008. - Т. 108, № 4. -С. 38-48.

142. Эффективность использования препарата Семакс 0,1% в качестве нейропротекторной терапии у глаукомных больных / И. Б. Алексеев, О. Е. Ломакина, О. Н. Шиналиева [и др.] // Глаукома. - 2012. - № 1. - С. 4852.

143. A method for the routine assessment of fore- and hind limb grip strength of rats and mice / O. A. Meyer, H. A. Tilson, W. C. Byrd [et al.] // Neurobehav Toxicol. - 1979. - № 1. - P. 233-236.

144. Alcohol and cause-specific mortality in Russia: a retrospective case -control study of 48 557 adult deaths / D. Zaridze, P. Brennan, J. Boreham [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 373, № 9682. - P. 2201-2214.

145. Bae, K. Y. The acute effects of ethanol and acetaldehyde on physiological responses after ethanol ingestion in young healthy men with different ALDH2 genotypes / K. Y. Bae // Clin. Toxicol. (Phila). - 2012. - Vol. 50, № 4 -P. 242-249.

146. Brent, J. Fomepizole for Ethylene Glycol and Methanol Poisoing / J. Brent // Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 2216-2223.

147. Cheran, L.E. Label-free detection of neuron-drug interactions using acoustic and Kelvin vibrational fields / L.E. Cheran, S. Cheung, A. Al. Chawaf [et al.] // Analyse. - 2007. - Vol. 132, № 3. - P. 242-255.

148. Comparative studies of oral administration of marine collagen peptides from Chum Salmon (Oncorhynchus keta) pre- and post-acute ethanol intoxication in female Sprague-Dawley rats / J. Liang, Q. Li, B. Lin [et al.] // Food Funct. - 2014. - Vol. 5, № 9. - P. 2078-2085.

149. Comparative study of analgesic potency of ACTH (4-10) fragment and its analog semax / D. V. Ivanova, N. G. Levitskaya, L. A. Andreeva [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2007. - Vol. 143, № 1. - P. 5-8.

150. Comparison of the effects of selank and tuftsin on the metabolism of serotonin in the brain of rats pretreated with PCPA / T. P. Semenova, I.I.

Kozlovskii, N. M. Zakharova [et al.] // Eksp. Klin. Farmakol. - 2009. - Vol. 72, № 4.-P. 471-473.

151. Comporti, M. Ethanol-induced oxidative stress: basic knowledge / M. Comporti, C. Signorini, S. Leoncini [et al.] // Genes Nutr. - 2010. - Vol. 5, № 2 -P. 101-109.

152. Coulter, C. V. Methanol and ethylene glycol acute poisonings - predictors of mortality / C. V. Coulter, S. Faguhar, C. McShorry [et al.] // Crit. Care Clin. - 2011. - Vol 49, № 10. - P. 900-906.

153. Cumming, R. S. Protein disulfide bond formation in the cytoplasm during oxidative stress / R. S. Cumming, N. L. Andon, P. A. Haynes [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 21749-21758.

154. Darke, S. Toxicology, circumstances and pathology of deaths from acute alcohol toxicity / S. Darke, J. Duflou, M. Torok [et al.] // J. Forensic Leg. Med. - 2013. - Vol. 20, № 8. - P. 1122-1125.

155. David, M. Tonic for what ails us? High-affinity GABAA receptors and alcohol / M. David, E. Gregg // Alcohol. - 2007. - Vol. 41. - P. 139-143.

156. Delayed ethanol elimination and enhanced susceptibility to ethanol-induced hepatosteatosis after liver resection / X. Liu, A. Hakucho, J. Liu [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 48. - P. 18249-18259.

157. Deniau, J. M. The pars reticulata of the substantia nigra: A window to basal ganglia output / J. M. Deniau, P. Mailly, N. Mauricel [et al.] // Progr. Brain Res. - 2007. - Vol. 160,. - P. 151-172.

158. Dobbs, M. R. Clinical neurotoxicology. Syndromes, substances, environments / M. R. Dobbs. - Philadelphia, 2009. - 691 p.

159. Donati, G. Extracorporeal detoxification for hepatic failure using molecular adsorbent recirculating system: depurative efficiency and clinical results in a long-term follow-up / G. Donati, G. La Manna, G. Cianciolo [et al.] // Artif. Organs. - 2014. - Vol. 38, № 2. - P. 125-134.

160. Effects of catalase activators and inhibitors on ethanol pharmacokinetic characteristics and ethanol and aldehyde-metabolizing enzyme activities in the rat liver and brain / L. R. Bardina, P. S. Pron'ko, V. CI. Sotanovskaia [et al.] // Bi-omed Khim. - 2010. - Vol. 56, № 4 - P. 499-505.

161. Effects of chronic Semax administration on exploratory activity and emotional reaction in white rats / D. A. Vilenskii, N. G. Levitskaia , L. A. Andreeva [et al.] // Ross. Fiziol. Zh. Im. I. M. Sechenova.- 2007. - Vol. 93, Jif« 6. -P. 661-669.

162. Ellman, G. L. Tissue sulfhydryl groups / G. L. Ellman // Arch. Biochem. Biophys. - 1959. - Vol. 82, № 1. - P. 70-77.

163. Fomepizole for the treatment of methanol poisoning / J. Brent, K. McMartin, S. Phillips [et al.] // Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 424-429.

164. Fonseca-Pereira, D. The neurotrophic factor receptor RET drives haematopoietic stem cell survival and function / D. Fonseca-Pereira, S. Arroz-Madeira, M. Rodrigues-Campos // Nature. -2014. - Vol. 514, № 2. - P. 98-101.

165. Forman, H. J. Redox signaling / H. J. Forman, M. Torres, J. Fukuto // Mol. Cell. Biochem. - 2002. - Vol. 234. - P. 49-62.

166. Formation of the spatial memory in rats with ischemic injury in prefrontal areas of the cortex; effects of a synthetic analogue of ACTH (4-7) / D. N. Silachev, S. I. Shram, F. M. Shakova [et al.] // Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im. I. P. Pavlova. - 2008. - Vol. 58, № 4. - P. 458-466.

167. Garcia-Moreno, L. Acute and chronic ethanol intake: Effects on spatial and non-spatial memory in rats / L. Garcia-Moreno, J. Cimadevilla // Alcohol. - 2012. - Vol. 46, № g. - P. 757-762.

168. Gomez-Manzo, S. The oxidative fermentation of ethanol in Gluconacetobacter diazotrophicus is a two-step pathway catalyzed by a single enzyme: alcohol-aldehyde Dehydrogenase (ADHa) / S. Gomez-Manzo, J. E. Esca-milla, A. Gonzalez-Valdez // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - Vol. 16, № i: - P. 12931311.

169. Goulle, J. P. Pharmacokinetics, metabolism, and analytical methods of ethanol / J. P. Goulle, M. Guerbet // Ann. Pharm. Fr. - 2015. - Vol. 6. - P. 3-15.

170. Granstrem, 0. Neuroprotective effects of cortexin and cortagen in rats

i

with focal brain ischemia and brain trauma / O. Granstrem, S. Schramm, V. Basharin [et al.] // Peptide Sci. - 2008. - Vol. 14, № 8, Supl. - P. 119.

171. Hasko, G. Immunomodulatory and neuroprotective effects of inosine / G. Hasko, M. V. Sitkovsky, C. Szabo // Trends in Pharmacological Sciences. -2004.-Vol. 25, №3.-P. 152-157.

172. Hershkowitz, M. The effect of ACTH on rat brain synaptic plasma membrane lipid fluidity / M. Hershkowitz, H. Zwiers, W. H. Gispen // Biochim. Biophys. Acta. - 1982. - Vol. 692, № 3. - P. 495-497.

173. Hu, X. L. Neuroprotection by Kukoamine A against oxidative stress may involve N-methyl-D-aspartate receptors / X. L. Hu, L. Y. Gao, Y. X. Niu // Biochim. Biophys. Acta. -2015. - Vol. 1850, № 2. - P. 287-298.

174. Iasnetsov, V. V. Effect of semax and mexidol on brain ischemia models in rats / V. V. Iasnetsov, T. A. Voronina // Eksp. Klin. Farmakol. - 2009. - Vol. 72, № l.-P. 68-70.

175. Increased serum CRH levels with decreased skin CRHR-1 gene expression in psoriasis and atopic dermatitis / M. Vasiadi, A. Therianou, K. Sideri [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 129, № 5. - P. 1410-1413.

176. Indharty, R. The increase of serum Bcl-2 concentration in moderate head injury outcome: The role of ACTH / R. Indharty // Asian J. Neurosurg. -2013.-Vol. 8, №2.-P. 83-89.

177. Irwin, C. The effects of dehydration, moderate alcohol consumption, and rehydration on cognitive functions / C. Irwin // Alcohol. - 2013. - Vol. 47, №3.-P. 203-213.

178. Jia, X. Arousal effects of orexin A on acute alcohol intoxication-induced coma in rats / X. Jia, J. Yan, J. Xia [et al.] // Neuropharmacology. — 2012. -Vol. 62, №2.-P. 775-783.

179. Johnson, B. A. Oral topiramate reduces the consequences of drinking and improves the quality of life of alcohol-dependent individuals: a randomized controlled trial / B. A. Johnson // Arch. Gen. Psychiatry. - 2004. - Vol. 61, № 9. -P. 905-912.

180. Jordan, P. A. Extracellular Disulfide Exchange and the Regulation of Cellular Function / P. A. Jordan, J. M. Gibbins // Antioxid. Redox. Signal. - 2006. i - Vol. 8, № 3/4. - P. 312-324.

181. Key role of CRF in the skin stress response system / A. T. Slominski, M. A. Zmijewski, B. Zbytek [et al.] // Endocr. Rev. - 2013. - Vol. 34, № 6. - P. 827-884.

182. Komarekova, I. Effects of alcohol on the brain biomembranes: a review /1. Komarekova, M. Janik // Soud. Lekc. - Vol. 56, № 4. - P. 499-505.

183. Laniewska-Dunaj, M. Alcohol dehydrogenase - physiological and diagnostic Importance / M. Laniewska-Dunaj, W. Jelski, M. Szmitkowski // Postepy Hig. Med. Dosw. (Online). - 2013. - Vol. 67. - P. 901-907.

184. Lukasik-Gl^bocka, M. Evaluation of selected socioeconomic factors in patients with acute ethanol intoxication and alcohol withdrawal syndrome M. Lukasik-Glebocka, K. Sommerfeld // Przegl. Lek. - 2014. - Vol. 71, № 9 - P. 484-487.

185. Magdalan, J. Three cases of suicidal morbital intoxication-preparation for euthanasia of small animals / J. Magdalan, A. Antonczyk // Pol. Arch. Med. Wewn. - 2006. - Vol. 115, №2.-P. 139-143.

186. McCarrthy, M. Six people in US die each day from alcohol poisoning, CDC reports. / M. McCarrthy // BMJ. - 2015. - № 8. - P. 350. - doi: 10. 113 E / bmj. h 105.

187. Misgeld, U. Innervation of the substantia nigra / U. Misgeld // Cell Tissue Res. - 2004. - Vol. 318. - P. 107-114.

188. Mukherjee, S. Consequences of alcohol consumption on neurotransmitters -an overview / S. Mukherjee, S. K. Das, K. Vaidyanathan [et al.] // Current Neurovascular Research. - 2008. - Vol. 5, № 4 - P. 266-272.

189. Neil, R. Pueraria lobata (Kudzu root) hangover remedies and acetal-dehyde-associated neoplasm risk / R. Neil // Alcohol. - 2007. - Vol. 41. - P. 468478.

190. Neuroprotection by saponins / A. Sun, X. Xu, J. Lin [et al.] // Phytother. Res. - 2015. - Vol. 29, № 2. - P. 187-200.

191. Occurrence of 2-methylthiazolidine-4-carboxylic acid, a condensation product of cysteine and acetaldehyde, in human blood as a consequence of ethanol consumption / R. J. Reischl, W. Bicker, T. Keller [et al.] // Anal. Bioanal. Chem. -2014.-Vol. 404, №6-7.-P. 1779-1787.

192. Otterbein, L. E. Heme oxygenase: colors of defense against cellular stress / L. E. Otterbein, A.M.K. Choi // Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. -2000. - Vol. 279. - № 6. - P. 1029-1037.

193. Paolicchi, A. Glutathione catabolism as a signaling mechanism / A. Paolicchi, S. Dominici, L. Pieri // Biochem. Pharmacol. - 2002. - Vol. 64. - P. 1027-1035.

194. Pares, A. Extracorporeal liver support in severe alcoholic hepatitis / A. Pares, A. Mas // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 25. - P. 80118017.

195. Petrov, A. Neurotrophic effects of regulatory peptides and their cyclic fragments / A. Petrov // The toxicologist. - 2007. - Vol. 96. - P. 78.

196. Regulation of cytochrome P450 2el expression by ethanol: role of oxidative stress-mediated pkc/jnk/spl pathway / M. Jin, A. Ande, A. Kumar [et al.] // Cell Death Dis. - 2013. - Vol. 4 - P. 554-561.

197. Selective excitation of GABAergic neurons in the substantia nigra of the rat by orexin/hypocretin in vitro / T. M. Korotkova, K. S. Eriksson, H. L. Haas [et al.] // Regul. Pept. - 2002. - Vol. 104, № 1/3. - P. 83-89.

198. Sewald, N. Peptides: chemistry and biology / N. Sewald, H. Jakubke.

- Weinheim: Willey-VCH, 2002. - 562 p.

199. Shadrina, M. Comparison of the temporary dynamics of NGF and BDNF gene expression in rat hippocampus, frontal cortex, and retina under Semax action / M. Shadrina, T. Kolomin, T. Agapova // J. Mol. Neurosci. - 2010. - Vol. 41, № 1.-P. 30-35.

200. Shih-Jen, T. Semax, an analogue of adrenocorticotropin (4-10), is a potential agent for the treatment ofattention-deficit hyperactivity disorder and Rett syndrome / T. Shih-Jen // Med. hypotheses. - 2007. - Vol. 68. - P. 1144-1146.

201. Snyder, S.R. Acute alcohol poisoning: what can you do for the patient who's had too much? / S. R. Snyder, S. M. Kivlehan, K. T. Collopy // EMS World.'

- 2014. - Vol. 43, № 3. - P. 36-42.

202. Steiner, J. P. Neurotrophin strategies for neuroprotection: are they sufficient? / J. P. Steiner, A. Nath // J. Neuroimmune Pharmacol. - 2014. - Vol. 9, № \ 2.-P. 182-194.

203. Stickel, F. Alcoholic steatohepatitis / F. Stickel, H. K. Seitz // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 24, № 5. - P. 683-693.

204. Stone, T. W. Purines and neuroprotection / T. W. Stone // Adv. Exp. . Med. Biol. - 2002. - Vol. 451, № 513. - P. 249-280.

205. Szabo, G. Converging actions of alcohol on liver and brain immune signaling / G. Szabo, D. Lippai // Int. Rev. Neurobiol. - 2014. - Vol. 118. - P. 359-380.

206. Tabakoff, B. The neurobiology of alcohol consumption and alcoholism: an integrative history / B. Tabakoff, P. L. Hoffman // Pharmacol. Biochem. Behav.-2013.-№ 111.-P. 132-136.

207. Teplova, V. V. Mitochondria and hepatotoxicity of ethanol / V. V. Teplova, K. N. Belosludtsev, N. V. Belosludtseva // Biofizika. - 2010. -Vol. 55, №6.-P. 1038-1047.

208. Tew, K. D. Redox in redux: Emergent roles for glutathione S-transferase P (GSTP) in regulation of cell signaling and S-glutathionylation /l K. D. Tew // Biochem. Pharmacol. - 2007. - Vol. 73, № 9. - P. 1257-1269.

209. The effect of Semax and its C-end peptide PGP on the morphology and proliferative activity of rat brain cells during experimental ischemia: a pilot study / V. V. Stavchansky, V. V. Yuzhakov, A. Y. Botsina [et al.] // J. Mol. Neurosci. - 2011. - Vol. 45, № 2. - P. 177-185.

210. The results of the application of the pre-formed physical factors and neuroprotective therapy for the rehabilitative treatment of the patients with diabetic retinopathy / G. A. Nazarova, T. V. Konchugova, O. V. Iurova [et al.] // Vopr. Kurortol. Fizioter. Lech. Fiz. Kult. - 2013. - Vol. 5. - P. 29-32.

211. Tran, S. Acute and chronic ethanol exposure differentially alters alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase activity in the zebrafish liver h S. Tran, M. Nowicki, D: Chatterjee // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. - 2015. - Vol. 56. - P. 221-226.

212. Umnov, R. S. Neuroprotective effects of peptides bioregulators in people of various age / R. S. Umnov, N. S. Lin'kova, V. Kh. Khavinson // Adv. Gerontol. - 2013. - Vol. 26, № 4. - P. 671-678.

213. Vaglenova, J. Can nootropic drugs be effective against the impact of ethanol teratogenicity on cognitive performance? / J. Vaglenova, V. Vesselinov-Petkov // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2001. - Vol. 11, № 1. - P. 33-40.

214. Vital signs: alcohol poisoning deaths - United States, 2010-2012 / D. Kanny, R. D. Brewer, J. B. Mesnick [et al.] // Morb. Mortal Weekly Rep. -2015.-Vol. 63, №53.-P. 1238-1242.

215. Voronkov, M. G. Zitramin-a new antidote for acute ethanol intoxication / M. G.Voronkov // Doklady Biochemistry and Biophysics. - 2013. - Vol. 451, № 1.-P. 215-216.

216. Walker, B. M. Effects of prolonged ethanol vapor exposure on forced swim behavior, and neuropeptide Y and corticotropin-releasing factor levels in rat brains / B. M. Walker // Alcohol. - 2010. - Vol. 44, № 6. - P. 487-493.

217. Wied, D., de The neuropeptide concept / D. Wied, de // Progr. Brain Res. - 1987. - Vol. 72. - P. 93-108.

218. Yorulmaz, H. The effects of hypoglycemic and alcoholic coma on the blood-brain barrier permeability / H. Yorulmaz, F. B. Seker, B. Oztas // Bosn. J. Basic Med. Sci. -2011. - Vol. 11, №2.-P. 108-112.

219. Zilker, T. Acute intoxication in adults - what you should know / T. Zilker // Dtsch. Med. Wochenschr. - 2014. - Vol. 139 № 1-2. - P. 31-46.

220. Zorumski, C. F. Acute and chronic effects of ethanol on learning-related synaptic plasticity / C. F. Zorumski, S. Mennerick, Y. Izumi // Alcohol. -2014. - Vol. 48, № 1. - P. 1-17.