Оценка эффективности субстратов энергетического обмена в лечении отравлений веществами нейродепримирующего действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Музуров Константин Вячеславович

• Музуров Константин Вячеславович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Музуров Константин Вячеславович

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................4

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И ПРИНЦИПАХ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ НЕЙРОДЕПРИМИРУЮЩИМИ ВЕЩЕСТВАМИ (обзор литературы)....................................................................................................................15

1.1 Характеристика токсического действия нейродепримирующих веществ, изученных в ходе исследования...............................................................................15

1.1.1 Характеристика токсического действия этанола....................................15

1.1.2 Характеристика токсического действия фенобарбитала.......................17

1.1.3 Характеристика токсического действия метанола.................................20

1.2 Патоморфологические и гистологические изменения структур головного мозга при острых тяжёлых отравлениях нейродепримирующими веществами . 22

1.3 Диагностика нарушений функций центральной нервной системы.............23

1.4 Субстраты энергетического обмена в лечении отравлений веществами нейродепримирующего действия ............................................................................. 27

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ....................................34

2.1 Общая организация исследования..................................................................34

2.2 Экспериментальное исследование..................................................................35

2.2.1 Общая организация экспериментального исследования.......................35

2.2.2 Характеристика используемых токсикантов и определение показателей токсичности.............................................................................................................36

2.2.3 Характеристика используемых фармакологических препаратов.........37

2.2.4 Методика оценки неврологического статуса и степени выраженности отравления...............................................................................................................37

2.2.5 Методика оценки состояния обучения....................................................39

2.2.6 Методика оценки двигательной активности...........................................40

2.2.7 Методика морфологических исследований головного мозга крыс......40

2.3 Клиническое исследование..............................................................................41

2.3.1 Общая характеристика пациентов и организация исследования..........41

2.3.2 Инструментальные методы исследования...............................................43

2.3.3 Лабораторные методы исследования.......................................................44

2.3.4 Токсико-химическое исследование сыворотки крови............................44

2.3.5 Психофизиологические методики исследования....................................46

2.3.6 Схема введения лекарственных препаратов............................................48

2.4 Методы статистической обработки результатов исследования..................48

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ..........49

3.1 Оценка эффективности субстратов энергетического обмена при остром отравлении корвалолом в дозе ЬЭ50.........................................................................49

3.2 Оценка эффективности субстратов энергетического обмена при остром отравлении корвалолом в дозе 0,8 ЬЭ50...................................................................58

3.3 Оценка эффективности субстратов энергетического обмена при остром отравлении этанолом в дозе ЬЭ50.............................................................................62

3.4 Оценка эффективности субстратов энергетического обмена при остром отравлении этанолом в дозе 0,8 ЬЭ50.......................................................................71

3.5 Оценка эффективности субстратов энергетического обмена при остром отравлении метанолом в дозе ЬЭ50..........................................................................74

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.........................80

4.1 Оценка эффективности №20880-инозина при острых отравлениях корвалолом тяжёлой степени....................................................................................81

4.2 Оценка эффективности №20880-инозина при острых отравлениях этанолом тяжёлой степени ........................................................................................ 99

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ..........................116

ВЫВОДЫ.....................................................................................................................126

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................................128

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .. 129

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................................................130

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................132

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности субстратов энергетического обмена в лечении отравлений веществами нейродепримирующего действия»

Актуальность темы исследования

В настоящее время травмы и отравления в Российской Федерации (РФ) занимают 2-е место в структуре смертности трудоспособного населения [49]. Особо следует отметить, что летальность при острых отравлениях химической этиологии в среднем по РФ составляет 17,6%, достигая максимального значения - 41,6% (в 2012 г. по Московской области) [57].

В структуре острых химических отравлений в последние годы преобладают интоксикации веществами нейродепримирующего действия [28, 47, 57]. По данным центра лечения острых отравлений Научно-исследовательского института скорой помощи им. И.И. Джанелидзе отравления нейротропными веществами в структуре острых интоксикаций составляют до 65% всех поступающих с отравлениями [18]. Отравления этанолом и снотворно-седативными средствами (феназепамом, фенобарбиталом в составе препарата «Корвалол») занимают ведущее положение среди интоксикаций веществами нейродепримирующего действия. Так, за период 2011-2013 гг. в Московской области количество отравлений алкоголем увеличилось на 24% [57]. Кроме того для Вооружённых сил РФ являются актуальными отравления техническими жидкостями, имеющими в своём составе метиловый спирт [12]. Интоксикации перечисленными выше веществами характеризуются поражением центральной нервной системы (ЦНС) и угнетением её функций в токсикогенную и соматогенную фазы отравления, а в периоде восстановления - когнитивными расстройствами и астеническими проявлениями [64, 65].

Выполнение стандартов оказания токсикологической помощи позволяет существенно сократить длительность циркуляции токсиканта в крови и, тем самым, улучшить прогноз пострадавших с тяжёлыми отравлениями. Однако в клинической практике больные часто доставляются в специализированный стационар в сроки, когда тяжесть их состояния обусловлена не только специфическим действием токсикантов на «структуры-мишени» (рецепторы у-аминомасляной

кислоты (ГАМК), глутаматные рецепторы и др.), но и действием неспецифических патогенетических факторов: медиаторный дисбаланс; патологические интеграции между нервными центрами; нарушения механизмов генерации биоэлектрической активности; острая гипоксия и нарушения кислотно-основного состояния, приводящие к дефициту макроэргических соединений в клетках [3, 18].

В связи с этим особую значимость приобретают вопросы фармакологической коррекции, направленной на восстановление метаболизма клеток с целью предупреждения развития осложнений, играющих основную роль в формировании нарушений функционирования ЦНС [4, 27, 32].

Следует отметить, что в настоящее время в РФ отсутствуют препараты антидотной терапии для этанола и фенобарбитала, поэтому широко исследуются возможности фармакологических средств метаболической терапии [32, 43, 59], положительно зарекомендовавших себя в экспериментальных условиях при острых отравлениях нейродепримирующими веществами [52, 60], что обуславливает актуальность дальнейшего изучения возможности их применения в клинической практике.

Степень разработанности темы исследования

В комплексной терапии критических состояний всё большее внимание уделяется изучению возможности применения субстратов энергетического обмена [25, 33, 34]. Ряд отечественных исследователей отмечают перспективность использования субстратов энергетического обмена для уменьшения выраженности и продолжительности нарушений функций ЦНС при отравлениях веществами нейродепримирующего действия [2, 10, 17, 34, 64]. В работах В.В. Шилова и соавт. (2011, 2012) продемонстрировано, что применение комплексного препарата цитофлавин (в состав которого входят: янтарная кислота, инозин, никотинамид, рибофлавин) и меглюмина сукцината натрия при острых тяжёлых отравлениях нейротропными веществами приводило к уменьшению глубины угнетения ЦНС по данным электроэнцефалографии, увеличению скорости восстановления функциональной активности головного мозга, увеличению скорости

восстановления сознания и интеллектуально-мнестических функций, а также к снижению степени гипоксии тканей [62-64]. В то же время Г.А. Ливанов и соавт. (2003, 2006, 2007) в своих работах указывают на то, что эффект препаратов, содержащих сукцинат (цитофлавин и меглюмина сукцинат натрия), при острых тяжёлых отравлениях веществами нейротропного действия зависит от сроков и условий их использования [32-34]. В своей работе они обращают внимание на тот факт, что эффективно «раннее» введение данных препаратов (через 15 мин после начала интоксикации), а «позднее» их использование (через 30 мин после начала интоксикации) неэффективно и даже может приводить к утяжелению состояния [32]. В экспериментальной работе Д.А. Халютина и соавт. (2015) исследовалась эффективность препарата инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия через 30 мин после острого отравления этанолом. Результаты экспериментального исследования свидетельствовали об увеличении выживаемости животных и улучшении восстановления показателей условно-рефлекторной деятельности на фоне применения препарата [60].

А.В. Носовым и соавт. (2014) было проведено экспериментальное исследование эффективности применения некоторых субстратов энергетического обмена (сукцинат, глюкоза) при отравлениях нейродепримирующими веществами (этанол, тиопентал натрия) через 0,5, 1 и 3 ч после отравления. Установлено, что использование сукцината и глюкозы через 0,5 ч после отравления этанолом уменьшало летальность лабораторных животных, а при введении через 1 ч не оказывало значимого эффекта [43].

Вместе с тем, использование фосфокреатина (ФК) через 1 ч после острого тяжёлого отравления этанолом уменьшает длительность нахождения лабораторных животных в боковом положении и увеличивает их выживаемость, при этом введение ФК через 3 ч после интоксикации увеличивает летальность животных [11]. Кроме того, имеются данные об отсутствии влияния ФК на выживаемость и при введении через 1 ч после острого тяжёлого отравления этанолом [43].

Таким образом, представленные в литературе сведения об эффективности субстратов энергетического обмена, их влиянии на процесс восстановления когнитивных функций и выраженность астенических проявлений при отравлениях нейродепримирующими веществами ограничены и противоречивы [10, 33, 35], что определяет необходимость дальнейшего изучения эффективности лечебного применения субстратов энергетического обмена с целью уточнения показаний и тактики их использования при отравлениях веществами нейродепримирующего действия и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Оценка эффективности инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и фосфокреатина при моделировании острых тяжёлых отравлений корвалолом, этанолом и метанолом у экспериментальных животных и в комплексной терапии пациентов с острыми тяжёлыми отравлениями корвалолом и этанолом.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность применения инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и фосфокреатина на течение и исход острых отравлений корвалолом, этанолом и метанолом в дозах, вызывающих тяжёлую степень отравления у крыс.

2. Изучить влияние применения инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и фосфокреатина на двигательную активность и обучаемость крыс после острых тяжёлых отравлений корвалолом и этанолом.

3. Оценить влияние инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия, в составе комплексной терапии, на длительность периода комы, динамику восстановления интеллектуально-мнестических функций, скорость зрительно-моторных реакций и время центральной задержки рефлекса в периоде восстановления у пациентов с острыми тяжёлыми отравлениями корвалолом и этанолом.

4. Изучить динамику концентраций фенобарбитала и этанола в крови пациентов с острыми тяжёлыми отравлениями корвалолом и этанолом при включении в состав комплексной терапии препарата инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия.

5. Установить влияние инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия, при использовании его в комплексной терапии, на общеклинические и биохимические показатели крови пациентов с острыми тяжёлыми отравлениями корвалолом и этанолом.

Научная новизна исследования

Проведена экспериментальная оценка эффективности субстратов энергетического обмена - инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия (Na2GSSG-инозин) и ФК, в качестве средств фармакологической коррекции нейротоксических поражений при острых тяжёлых отравлениях нейродепримирующими веществами (препаратом «Корвалол» (корвалол), этанолом и метанолом) через 1 ч после начала интоксикации у крыс. Проведена клиническая оценка эффективности Na2GSSG-инозина в качестве дополнительного средства в составе комплексной терапии для коррекции нарушений функций центральной нервной системы при острых тяжёлых отравлениях корвалолом и этанолом.

Установлено, что в условиях острого тяжёлого отравления корвалолом и этанолом у лабораторных животных Na2GSSG-инозин обладает большей эффективностью по сравнению с ФК.

Применение Na2GSSG-инозина через 1 ч после острых тяжёлых отравлений корвалолом и этанолом у крыс позволяет уменьшить тяжесть неврологических нарушений, улучшить показатели общей двигательной активности и способствует более раннему восстановлению процессов обучения. Включение Na2GSSG-инозина в состав комплексной детоксикационной терапии острых тяжёлых отравлений корвалолом и этанолом уменьшает длительность периода комы, способствует более раннему восстановлению интеллектуально-мнестических

функций, зрительно-моторных реакций, времени центральной задержки рефлекса и более быстрому снижению биохимических маркеров повреждения гепатоцитов.

Применение Ка2О88О-инозина при остром тяжёлом отравлении метанолом увеличивает тяжесть неврологических нарушений у мелких лабораторных животных.

На основании сравнительного клинико-экспериментального исследования нарушений функций ЦНС при отравлениях различными нейродепримирующими веществами (корвалол, этанол) обосновано применение препарата Ка2О8БО-инозин с первых суток отравления и до полного удаления токсиканта из крови для уменьшения выраженности и сокращения времени восстановления функций ЦНС.

Полученные клинические данные свидетельствуют об эффективности Ка2О88О-инозина в комплексной терапии больных с острыми тяжёлыми отравлениями веществами нейродепримирующего действия (корвалол, этанол). Установлено, что на фоне раннего начала введения данного препарата (с первых суток отравления) у пациентов отмечается уменьшение длительности периода комы, сокращение сроков восстановления интеллектуально-мнестических функций, времени зрительно-моторных реакций и более быстрое снижение концентраций биохимических маркеров повреждения гепатоцитов.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведённого исследования научно обоснована целесообразность применения №2О88О-инозина в составе комплексной терапии острых тяжёлых отравлений веществами нейродепримирующего действия (корвалолом и этанолом). Показано, что применение №2О88О-инозина (внутрибрюшинно в дозе 60 мг/кг) через 1 ч после перорального введения корвалола и этанола в дозах 1 и 0,8 от средне-смертельной дозы (ЬЭ50) способствует уменьшению выраженности неврологических нарушений, нарушений двигательной активности и обучаемости крыс.

Экспериментально обоснованы противопоказания для применения №2О88О-инозина в качестве дополнительного средства терапии острых

отравлений метанолом. Применение Na2GSSG-инозина (внутрибрюшинно в дозе 60 мг/кг) при пероральном введении метанола приводит к увеличению выраженности неврологических нарушений у мелких лабораторных животных.

Показана целесообразность применения Na2GSSG-инозина в комплексе лечебных мероприятий при острых отравлениях веществами нейродепримирующего действия с первых суток отравления для уменьшения выраженности и сокращения времени проявлений нарушений функций ЦНС. Эффективность Na2GSSG-инозина характеризуется уменьшением длительности периода комы, нарушений интеллектуально-мнестических функций, восстановления скорости зрительно-моторных реакций и более быстрым снижением концентраций биохимических маркеров повреждения гепатоцитов.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование проводилось на базе кафедр военно-полевой терапии и военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Методология исследования включала в себя анализ литературы по теме, построение научной гипотезы, постановку цели и задач работы, разработку дизайна и протокола исследования, сбор, обработку и обобщение материала, формулировку выводов и практических рекомендаций.

Изучение эффективности субстратов энергетического обмена, применяемых при острых отравлениях веществами нейродепримирующего действия, проходило в два этапа: экспериментальный и клинический.

Методология экспериментальной части состояла в моделировании острых отравлений веществами нейродепримирующего действия (корвалол, этанол, метанол) у лабораторных животных, оценке их выживаемости, тяжести неврологических нарушений, нарушений обучаемости и двигательной активности. Также с помощью данных критериев проводилась оценка эффективности фармакологической коррекции исследуемыми препаратами (Na2GSSG-инозин и ФК). Методология экспериментальной части исследования базируется на

требованиях нормативно-правовых актов о порядке экспериментальной работы с использованием животных [21] и гуманному отношению к ним [23].

Использованная в клинической части работы методология базируется на практических основах отечественной и зарубежной терапии и клинической токсикологии, включает основные принципы обследования и ведения пациентов с острыми отравлениями. Эффективность субстратов энергетического обмена исследовалась по нескольким показателям: длительность периода комы и нарушений интеллектуально-мнестических функций; скорость зрительно-моторных реакций, динамика лабораторных и инструментальных показателей.

Объект исследования:

- белые беспородные крысы-самцы, подвергшиеся воздействию веществ нейродепримирующего действия (корвалол, этанол, метанол);

- пациенты с острыми отравлениями веществами нейродепримирующего действия (корвалол, этанол).

Предмет исследования:

- функциональное состояние ЦНС, условно-рефлекторная деятельность лабораторных животных при острых отравлениях веществами нейродепримирующего действия (корвалол, этанол, метанол);

- функциональное состояние ЦНС, интеллектуально-мнестических функций, зрительно-моторных реакций, состояние функциональных систем пациентов с острыми отравлениями веществами нейродепримирующего действия (корвалол, этанол).

Работа выполнена в соответствие с принципами доказательной медицины с использованием современных клинико-диагностических методов исследования и обработки данных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Применение инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия при острых тяжёлых отравлениях корвалолом и этанолом уменьшает тяжесть интоксикации, выраженность нарушений двигательной активности и обучаемости крыс и увеличивает тяжесть интоксикации при острых тяжёлых отравлениях метанолом.

2. Включение инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия в состав комплексной интенсивной терапии пациентов с острыми тяжёлыми отравлениями корвалолом и этанолом сокращает длительность периода комы, способствует более раннему восстановлению интеллектуально-мнестических функций, зрительно-моторных реакций и времени центральной задержки рефлекса.

3. Включение инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия в состав комплексной интенсивной терапии острых тяжёлых отравлений корвалолом и этанолом способствует более быстрому снижению биохимических маркеров повреждения гепатоцитов.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности определяется достаточным и репрезентативным объёмом выборки (экспериментальных животных и обследованных пациентов), рандомизацией и формированием исследуемых групп и группы сравнения, надлежащими токсикологическими, поведенческими моделями, использованием современных методов оценки клинических и лабораторных признаков острого отравления, психофизиологическими методиками и методами исследования, достаточными сроками наблюдения. Методы математической обработки результатов адекватны поставленным задачам.

Результаты проведённых исследований были доложены и обсуждены на: X Евразийской научной конференции «Донозология-2014» (Санкт-Петербург, 2014); Всеармейской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинского обеспечения войск (сил) в повседневной деятельности и в

военное время» (Санкт-Петербург, 2014); Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиобиологии» (Санкт-Петербург, 2015); Российской научной конференции «Фармакология экстремальных состояний» (Санкт-Петербург, 2015); Российской научной конференции «Актуальные вопросы клиники диагностики и лечения в многопрофильном стационаре» (Санкт-Петербург, 2016).

Реализация результатов исследования

Полученные теоретические и практические результаты реализованы в учебном процессе кафедр (военно-полевой терапии, военной токсикологии и медицинской защиты) Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова для слушателей факультетов подготовки врачей, обучающихся по специальности «Лечебное дело», по дисциплине: «Военно-полевая терапия», раздел: «Военная токсикология», тема №14 «Токсикологическая характеристика военно-профессиональных ядов».

В процессе выполнения работы оформлено и принято к использованию 3 рационализаторских предложения (№13752/8 от 11.11.2013 г., №13751/8 от 11.11.2013 г., №13737/8 от 07.11.2013 г.).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 19 научных работ, из них 2 статьи в рецензируемых научных изданиях, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание учёной степени доктора и кандидата наук.

Личный вклад автора

Автором сформулированы гипотеза, цель и задачи исследования, разработан дизайн исследования. Проведены основные экспериментальные исследования по моделированию острых пероральных отравлений корвалолом, этанолом и

метанолом, а также фармакологической коррекции этих состояний у мелких лабораторных животных. Лично было проведено клиническое обследование пациентов с острыми отравлениями веществами нейродепримирующего действия (корвалол, этанол) тяжёлой степени, в том числе и пациентов, в состав комплексной терапии которых был включён Na2GSSG-инозин. Выполнено формирование баз данных, обработка, обобщение и обсуждение результатов исследований, подготовлены публикации по теме диссертации.

Личный вклад автора в исследование составляет более 80%.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, включает 39 таблиц, 31 рисунок. Состоит из введения, пяти глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты экспериментального исследования, результаты клинического исследования, обсуждение результатов исследования), выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 137 источников (68 - на русском языке и 69 - на иностранных языках).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ

ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И ПРИНЦИПАХ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ НЕЙРОДЕПРИМИРУЮЩИМИ ВЕЩЕСТВАМИ

(обзор литературы)

Термин «депримирующее действие» происходит от латинского слова «deprimo» - подавлять, усмирять, придавливать. Сочетание данного термина с различными приставками вазо-, кардио-, нейро- и др. обозначает систему, со стороны которой наблюдаются наибольшие клинические проявления. Несмотря на широкий смысл термина «депримирующее действие» в практике устоялось использование его в узком аспекте - угнетающее действие на центральную нервную систему (ЦНС). Тем не менее в данной работе этот термин будет использован с приставкой нейро- («нейродепримирующие яды») для акцентирования внимания на главенствующей роли нервной системы в развитии патологических процессов отравлений рассматриваемыми веществами. Депримирующие вещества - это химические соединения, обладающие способностью угнетать функционирование ЦНС путём специфического влияния на процессы генерации, проведения и передачи нервного импульса (первично депримирующие), либо путём снижения энергообеспечения нейронов, связанным с развитием гипоксии, приводящей к нарушениям электролитного баланса и микроциркуляции, опосредованно приводящих к дисбалансу в нейромедиаторных системах ЦНС (вторично депримирующие) [15].

1.1 Характеристика токсического действия нейродепримирующих веществ,

изученных в ходе исследования

1.1.1 Характеристика токсического действия этанола

Этиловый спирт (С2Н5ОН, этанол, винный спирт, метилкарбинол) -одноатомный спирт. Представляет собой бесцветную прозрачную жидкость с характерным запахом, является хорошим растворителем, смешивается с водой во

всех соотношениях. Относительная плотность - 0,789 г/см3, температура кипения 78,4°С.

Отравление этанолом приводит к разнообразным поведенческим и физиологическим эффектам в организме, однако, механизмы его действия до сих пор плохо изучены. На сегодняшний день существуют различные теории патогенетических механизмов нейродепримирующего действия этанола. Описывается мембранотоксическое действие, обусловленное способностью целой молекулы этанола нарушать структуру фосфолипидов, внедряясь в липидный бислой мембран, тем самым нарушая их текучесть. Изменение свойств мембран приводит к изменению интенсивности синтетических процессов в медиаторных системах и нейромедиаторному дисбалансу [92].

Теория рецептивного элемента [116, 134] на сегодняшний день приобретает некоторые уточнения. В литературе описывается влияние этанола на различные рецепторы, такие как ГАМК-рецепторы, глутаматные (ЫМОА, АМРА), глициновые, холинергические, серотонинергические [74, 110, 116, 137], адренергические [80, 101], дофаминергические, опиатные [115], лейкотриенергические, вазопрессинергические [38], аденозиновые [79, 109], имидазолиновые [69]. Также, в литературе встречаются описания специфических сайтов в структуре мембранных О-белок зависимых калиевых каналов входящего выпрямления (ОШК-каналы), отвечающих за связывание с этанолом [72]. Согласно литературным данным этанол, воздействуя на сайт, активирует ОШК-каналы, что способствует их открытию. Ионы К+ через открытые каналы поступают внутрь клетки, что приводит к гиперполяризации мембран и снижению активности нейронов [72].

Широкий спектр рецепторов, затрагиваемых в патогенезе отравления этанолом, по-видимому, определяет различные клинические проявления: возбуждение, эйфория, аналгезия, обнубиляция, «неправильное поведение», изменения личности, когнитивные нарушения, судороги, депримирующее действие, кома, неврологическая и продуктивная симптоматика, паркинсонизм, формирование привыкания; нарушение формирования мотивации, эпизоды

амнезии не связанные с угнетением сознания и без нарушения долговременной памяти; гипокалиемия, гипергликемия, метаболические нарушения, аритмии, брадикардия, гипергидроз, диарея, нарушения терморегуляции, эндотоксемия; изменение водных секторов, повышение гидрофильности ткани мозга, лёгких; цитотоксическое действие [38, 108, 115, 120, 122, 127].

Разнонаправленное действие этанола на глутамат- и ГАМК-ергические системы приводит к дисбалансу возбуждающих и тормозных процессов в ЦНС.

Действие этанола на ЦНС обусловливается не только воздействием целой молекулы, но и влиянием продуктов метаболизма этанола.

Биотрансформация этанола в основном происходит в цитоплазме гепатоцитов при участии алкогольдегидрогеназы, ацетальдегиддегидрогеназы и окисленной формы никотинамидадениндинуклеотида (НАД+). В ходе реакций происходит восстановление НАД+ до восстановленной формы - НАДН, которая неспособна без переносчиков проникать в митохондрии, где в процессе окислительного фосфорилирования происходит её реокисление. Увеличение в цитоплазме соотношения НАДН/НАД+ запускает компенсаторные реакции окисления (восстановление ацетоацетата до Р-оксибутирата; пирувата до лактата и др.) в результате которого также происходит накопление ацетата, что приводит к формированию метаболического ацидоза. Дефицит НАД+ приводит к нарушению синтеза аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), основного источника энергии для клеток. Наиболее чувствительными к недостатку макроэргических соединений оказываются нервные клетки, что приводит к нарушению функционирования ЦНС [38].

1.1.2 Характеристика токсического действия фенобарбитала

Фенобарбитал - противосудорожный, снотворно-седативный препарат из группы длительно действующих барбитуратов. Фенобарбитал с 1912 г. широко использовался в клинической практике для лечения эпилепсии и нарушений сна. В настоящее время в РФ из-за выраженного седативного эффекта фенобарбитал включён в Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Музуров Константин Вячеславович, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алейникова, Т.В. Физиология центральной нервной системы / Т.В. Алейникова, В.Н. Думбай, Г.А. Кураев. - Ростов н/Дону: Феникс, 2006. - 381 c.

2. Александров, М.В. Состояние биоэлектрической активности головного мозга и психические расстройства при тяжёлых отравлениях веществами депримирующего действия: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.20, 14.00.18 / М.В. Александров - СПб., 2002. - 40 c.

3. Александров, М.В. Специфичность и системность действия психоактивных веществ на биоэлектрогенез / М.В. Александров // Количественная ЭЭГ и нейротерапия: матер. Всерос. науч.-практ. конф. - СПб., 2007. - С. 114.

4. Алехнович, А.В. Эндотоксемия, перекисный гомеостаз и стабильность мембран эритроцитов при острых отравлениях психотропными препаратами / А.В. Алехнович, В.Ю. Васильев, А.С. Ливанов [и др.] // Мед. катастроф. - 2010. - Т. 72, № 4. - С. 41-43.

5. Алябьев, Ф.В. Морфофункциональные изменения внутренних органов и некоторых биохимических показателей в динамике острой алкогольной интоксикации / Ф.В. Алябьев, Н.В. Крахмаль, Ю.А. Арбыкин [и др.] // Сиб. мед. журн. - 2012. - Т. 27, № 3. - С. 127-130.

6. Анатомия крысы / под ред. А.Д. Ноздрачева. - СПб.: Лань, 2001. -

464 с.

7. Антушевич, А.А. Патофизиологические основы эффективности глутоксима как средства сопровождения лучевой терапии рака ротоглотки /

A.А. Антушевич, В.Г. Антонов, А.Н. Гребенюк [и др.] // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2013. - Т. 43, № 3. - С. 32-37.

8. Афанасьев, В.В. Руководство по неотложной токсикологии /

B.В. Афанасьев - Краснодар: Просвещение-Юг, 2012. - 575 c.

9. Батоцыренов, Б.В. Особенности клинического течения и коррекция метаболических расстройств у больных с тяжёлыми отравлениями метадоном /

Б.В. Батоцыренов, Г.А. Ливанов, А.Ю. Андрианов [и др.] // Общая реаниматол. -

2013. - Т. 9, № 2. - С. 18-22.

10. Батоцыренова, Х.В. Пути фармакологической коррекции энцефалопатии у больных с тяжелыми формами острых отравлений ядами нейротропного действия: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.20, 14.00.25 / Х.В. Батоцыренова. - СПб, 2006. - 20 с.

11. Башарин, В.А. Нейропептиды и субстраты энергетического обмена в терапии тяжелых отравлений депримирующими веществами (экспериментальное исследование): автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.03.04, 14.03.06 / В.А. Башарин -СПб., 2011. - 40 с.

12. Берсенева, А. Офицеров погубили пары [Электронный ресурс] / А. Берсенева // Газета.ги. - 2013. - 13 ноя. - Режим доступа: http : //www. gazeta.ru/social/2013/11/13/5750637. shtml.

13. Боброва, Н.Л. Обоснование использования комплекса диагностических методик для оценки психофизиологического состояния человека / Н.Л. Боброва // Вестник НТУУ «КПИ». Информатика, управление и вычислительная техника -

2014. - № 61. - С. 49-53.

14. Богуш, Т.А. Глутоксим как ингибитор фенотипа множественной лекарственной резистентности, ассоциированной с экспрессией Pgp / Т.А. Богуш, Е.А. Дудко, Е.А. Богуш // Антибиотики и химиотерапия. - 2010. - № 5. - С. 18-23.

15. Бонитенко, Е.Ю. Депримирующие агенты. Новые подходы к классификации / Е.Ю. Бонитенко, В.А. Башарин, Ю.Ю. Бонитенко [и др.] // Токсикол. вестн. - 2012. - Т. 114, № 3. - С. 43-46.

16. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон: пер. с англ. - М.: Высш. шк., 1991. - 399 с.

17. Васильев, С.А. Нейрометаболическая терапия острых тяжёлых отравлений: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.20, 14.00.37 / С.А. Васильев -СПб., 2008. - 25 с.

18. Васильев, С.А. Особенности организации оказания реаниматологической помощи больным в критическом состоянии с острыми отравлениями / С.А. Васильев, Г.А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов // Мед. алфавит. Неотл. мед. - 2013. - № 2 - С. 49.

19. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. - М.: Медицина, 1974. - 48 а

20. Гладких, В.Д. Цитопротекция в системе медицинской реабилитации пострадавших с острыми отравлениями / В.Д. Гладких, А.Ю. Беловолов, Н.В. Баландин // Курорт. мед. - 2015. - № 2. - С. 87-91.

21. ГОСТ 33044-2014 Принципы лабораторной практики GLP. - М.: Стандартинформ, 2015. - 16 с.

22. Демчук, О.Н. Морфологическая картина отравления метанолом / О.Н. Демчук, О.И. Фирстова, Е.Е. Бадяева // Избранные вопросы суд.-мед. экспертизы. - 2008. - № 9. - С. 127-130.

23. Директива 2010/63/Еи Европейского парламента и совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях НП объединение специалистов по работе с лабораторными животными. - СПб.: Rus-LASA, 2012. - 48 с.

24. Интенсивная терапия: национальное руководство. Т. 1 / под ред. Б.Р. Гельфанда, А.И. Салтанова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 956 а

25. Калмансон, М.Л. Гипоксия и её коррекция у больных с острыми отравлениями ядами нейротропного действия: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.20, 14.00.37 / М.Л. Калмансон. - СПб, 2001. - 44 с.

26. Кашуро, В.А. Некоторые механизмы нарушения биоэнергетики и оптимизация подходов к их фармакотерапии / В.А. Кашуро, В.Б. Долго-Сабуров, В.А. Башарин [и др.] // Биомед. журн. «Medline.ru». - 2010. - Т. 11. - С. 611-634.

27. Кондратьев, А.Н. Редко обсуждаемые аспекты фармакологической церебропротекции / А.Н. Кондратьев, Е.Л. Кондратьева // Анестезиол. и реаниматол. - 2008. - № 2. - С. 39-40.

28. Краева, Ю.В. Исследование структуры острых отравлений на догоспитальном и госпитальном этапах / Ю.В. Краева, К.М. Брусин, Д.Л. Кондрашов [и др.] // Биомед. журн. «Medline.ru». - 2013. - Т. 14. - С. 750-761.

29. Крыжановский, Г.П. Патологические доминанта и детерминанта в патогенезе нервных и психических расстройств / Г.П. Крыжановский // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2002. - Т. 102, № 3. - С. 4-8.

30. Курсов, С.В. Острое отравление этанолом / С.В. Курсов, К.Г. Михневич, В.И. Кривобок // Мед. неотл. состояния. - 2012. - № 7-8. -С. 22-35.

31. Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. - СПб.: Фолиант, 2004. - 720 с.

32. Ливанов, Г.А. Метаболическая десинхронизация при критических состояниях (экспериментальное исследование) / Г.А. Ливанов, М.В. Александров, С.А. Васильев [и др.] // Общая реаниматол. - 2006. - Т. 2, № 1. - С. 42-46.

33. Ливанов, Г.А. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями / Г.А. Ливанов, В.В. Мороз, Б.В. Батоцыренов [и др.] // Анестезиол. и реаниматол. -2003. - № 2. - С. 51-54.

34. Ливанов, Г.А. Фармакологическая коррекция токсикогипоксической энцефалопатии у больных с тяжелыми формами острых отравлений ядами нейротронного действия / Г.А. Ливанов, Х.В. Батоцыренова, А.Н. Лодягин [и др.] // Токсикол. вестн. - 2007. - Т. 83, № 2. - С. 24-29.

35. Лодягин, А.Н. Острая дыхательная недостаточность при острых отравлениях веществами нейротропного действия / А.Н. Лодягин, Г.А. Ливанов, И.П. Николаева [и др.] // Общая реаниматол. - 2008. - Т. 4, № 3. - С. 30-35.

36. Лоскутова, Т.Д. Оценка функционального состояния центральной нервной системы человека по параметрам простой двигательной реакции / Т.Д. Лоскутова // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 1975. - Т. 61, № 1. - С. 3-11.

37. Макарова, И.В. Клиническая токсикология детей и подростков / И.В. Макарова, В.В. Афанасьев, Э.К. Цыбулькин. - СПб.: Интермедика, 2008. -304 а

38. Маркизова, Н.Ф. Спирты / Н.Ф. Маркизова, А.Н. Гребенюк, В.А. Башарин [и др.] - СПб.: Фолиант, 2004. - 112 а

39. Медицинская токсикология: национальное руководство / под ред. Е.А. Лужникова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 928 а

40. Меркулов, Г.А. Курс патогистологической техники / Г.А. Меркулов. -5-е изд., испр. и доп. - М.: Медицина, 1969. - 423 с.

41. Мороз, М.П. Методика экспресс-диагностики функционального состояния и работоспособности человека: методическое руководство / М.П. Мороз. - 2-е изд. - СПб.: ИМАТОН, 2007. - 36 а

42. Мороз, М.П. Методология оценки и прогнозирования работоспособности человека-оператора / М.П. Мороз, И.В. Чубаров. - СПб.: Петроцентр, 2001. - 79 а

43. Носов, А.В. Коррекция нарушений энергетического обмена при острых отравлениях депримирующими ядами / А.В. Носов, В.А. Башарин, Е.Ю. Бонитенко [и др.] // Биомед. журн. «Medline.ru». - 2014. - Т. 15. - С. 195-208.

44. О внесении изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации: постановление Правительства РФ от 4 февраля 2013 г. № 78 // Российская газета. - 2013. - 08 фев.

45. Оболенский, С.В. Реамберин - новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний / С.В. Оболенский. - СПб.: МАПО, 2001. - 19 а

46. Остапенко, Ю.Н. Токсикологическая помощь населению Российской Федерации: состояние и проблемы / Ю.Н. Остапенко, А.В. Ковалев, З.М. Гасимова [и др.] // Токсикол. вестн. - 2014. - Т. 126, № 3. - С. 2-8.

47. Павлов, А.Л. Актуальные проблемы морфологического изучения танатогенеза при осложнениях различных форм алкогольной болезни /

A.Л. Павлов, И.Н. Трофимова, А.З. Павлова [и др.] // Наркол. - 2010. - № 6. -С. 45-49.

48. Пиголкин, Ю.И. Судебно-медицинская диагностика хронической наркотической интоксикации по морфологическим данным / Ю.И. Пиголкин, О.В. Должанский, А.В. Голубева // Суд.-мед. экспертиза. - 2012. - Т. 55, № 1. -С. 34-37.

49. Попова, А.Ю. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2014 году: Государственный доклад / А.Ю. Попова. - М.: Роспотребнадзор, 2015. - 206 с.

50. Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований // Психофармакол. биол. наркол. - 2007. - Т. 7, № 3-4. - С. 2090-2120.

51. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2006. - 305 с.

52. Рейнюк, В.Л. Изучение защитного действия новых синтетических нейропептидов при остром отравлении этанолом / В.Л. Рейнюк, А.А. Ховпачев,

B.А. Мясников [и др.] // Биомед. журн. «Medline.ru». - 2015. - Т. 16. - С. 371-382.

53. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. I / под ред. А. Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

54. Селиванов, Е.А. Фумаратсодержащие инфузионные растворы как средство выбора при оказании неотложной медицинской помощи / Е.А. Селиванов, Л.В. Слепнева, Н.Н. Алексеева [и др.] // Мед. экстремальных ситуаций. - 2012. -Т. 39, № 1. - С. 85-94.

55. Стопницкий, А.А. Алгоритм применения субстратных метаболических препаратов на раннем этапе острых отравлений уксусной кислотой / А.А. Стопницкий, Р.Н. Акалаев, Ю.С. Гольдфарб // Журн. им. Н.В. Склифосовского «Неотл. мед. помощь». - 2014. - № 2. - С. 9-13.

56. Суханов, Д.С. Антиоксидантная активность ремаксола на модели лекарственного поражения печени / Д.С. Суханов, Т.Н. Саватеева, А.Л. Коваленко

[и др.] // Вестн. С.-Петерб. гос. мед. акад. им. И.И. Мечникова. - 2008. - Т. 29, №2 4. - С. 127-131.

57. Тарасова, Ф.В. Динамика и структура острых отравлений химической этиологии в Московской области за 2011-2013 гг. / Ф.В. Тарасова. - М.: Роспотребнадзор, 2014. - 4 c.

58. Федеральные клинические рекомендации «Токсическое действие алкоголя» / под ред. Ю.Н. Остапенко. - М.: Ассоц. клинических токсикол., 2013. -50 c.

59. Фомичев, А.В. Экспериментальное исследование эффективности 5-ти компонентой антиоксидантной рецептуры в качестве средства ранней реабилитации при отравлениях карбофосом средней степени тяжести / А.В. Фомичев, А.Е. Сосюкин, В.П. Федонюк [и др.] // Биомед. журн. «Medline.ru». -2004. - Т. 5. - С. 381-385.

60. Халютин, Д.А. Терапевтический эффект новых нейропептидов и гепатопротектора моликсан при острых отравлениях этанолом / Д.А. Халютин, А.А. Ховпачев, А.Н. Гребенюк [и др.] // Токсикол. вестн. - 2015. - Т. 131, № 2. -С. 10-17.

61. Шефер, Т.В. Экспериментальное исследование механизмов снижения потребления кислорода организмом при барбитуратной коме: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.20 / Т.В. Шефер. - СПб, 2005. - 24 с.

62. Шилов, В.В. Использование реамберина в коррекции острой церебральной недостаточности у больных с острыми отравлениями нейротропными веществами / В.В. Шилов, Б.В. Батоцыренов, М.В. Александров [и др.] // Воен.-мед. журн. - 2011. - Т. 332, № 10. - С. 36-39.

63. Шилов, В.В. Коррекция гипоксии и её последствий у больных с острой церебральной недостаточностью вследствие острых отравлений / В.В. Шилов, Б.В. Батоцыренов, М.В. Александров [и др.] // Терапевт. арх. - 2011. - Т. 83, №2 10. -С. 58-61.

64. Шилов, В.В. Коррекция мнестико-интеллектуальных нарушений в соматогенной стадии острых отравлений смесью психотропных препаратов /

В.В. Шилов, М.В. Александров, С.А. Васильев [и др.] // Фармакотерапия. - 2010. -№ 3. - С. 63-65.

65. Шилов, В.В. Острая церебральная недостаточность при тяжелых отравлениях / В.В. Шилов, М.В. Александров, С.А. Васильев [и др.] // Биомед. журн. «Medline.ru». - 0010. - Т. 11. - С. 315-301.

66. Эллиот, В. Биохимия и молекулярная биология / В. Эллиот, Д. Эллиот. - М.: Наука, 2002. - 446 с.

67. Юнусов, И.А. Энергостабилизирующие эффекты цитофлавина при тяжелой компрессионной травме конечностей / И.А. Юнусов, И.В. Зарубина // Психофармакол. биол. наркол. - 0009. - Т. 9, № 1-0. - С. 2540-0545.

68. Яцинюк, Б.Б. Анализ показателей заболеваемости наиболее распространенными нозологическими формами острых отравлений химической этиологии на территории Уральского федерального округа / Б.Б. Яцинюк,

B.Г. Сенцов, Н.А. Волкова [и др.] // Биомед. журн. «Medline.ru». - 0014. - Т. 15. -

C. 155-174.

69. Aglawe, M.M. Participation of central imidazoline binding sites in antinociceptive effect of ethanol and nicotine in rats / M.M. Aglawe, B.G. Taksande, S.S. Kuldhariya [et al.] // Fundam. Clin. Pharmacol. - 0014. - Vol. 08, N 3. - P. 084-093.

70. Allen, N.J. A preferential role for glycolysis in preventing the anoxic depolarization of rat hippocampal area CA1 pyramidal cells / N.J. Allen, R. Karadottir,

D. Attwell // J. Neurosci. - 0005. - Vol. 05, N 4. - P. 848-859.

71. Arun, S. Mitochondrial biology and neurological diseases / S. Arun, L. Liu, G. Donmez // Curr. Neuropharmacol. - 0016. - Vol. 14, N 0. - P. 143-154.

70. Aryal, P. A discrete alcohol pocket involved in GIRK channel activation / P. Aryal, H. Dvir, S. Choe [et al.] // Nat. Neurosci. - 0009. - Vol. 10, N 8. - P. 988-995.

73. Camicioli, R.M. Early, untreated Parkinson's disease patients show reaction time variability. / R.M. Camicioli, M. Wieler, C.M. de Frias [et al.] // Neurosci. Lett. -0008. - Vol. 441, N 1. - P. 77-80.

74. Cardoso, R.A. Effects of ethanol on recombinant human neuronal nicotinic acetylcholine receptors expressed in Xenopus oocytes / R.A. Cardoso, S.J. Brozowski,

L.E. Chavez-Noriega [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - Vol. 289, N 2. -P. 774-780.

75. Castillo, V-M. I. D. Purine metabolism in response to hypoxic conditions associated with breath-hold diving and exercise in erythrocytes and plasma from bottlenose dolphins (Tursiops truncatus) / I. D. V.-M. Castillo, C.J. Hernández-Camacho, L.C. Méndez-Rodríguez [et al.] // Comp. Biochem. Physiol. A. Mol. Integr. Physiol. -2016. - Vol. 191. - P. 196-201.

76. Christensen, H. Within-occasion intraindividual variability and preclinical diagnostic status: is intraindividual variability an indicator of mild cognitive impairment? / H. Christensen, K.B. Dear, K.J. Anstey [et al.] // Neuropsychology. - 2005. - Vol. 19, N 3. - P. 309-317.

77. Cui, R. Blockade of store-operated calcium entry alleviates ethanol-induced hepatotoxicity via inhibiting apoptosis / R. Cui, L. Yan, Z. Luo [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2015. - Vol. 287, N 1. - P. 52-66.

78. D'Erme, P. Early rightwards orienting of attention on simple reaction time performance in patients with left-sided neglect / P. D'Erme, I. Robertson, P. Bartolomeo [et al.] // Neuropsychologia. - 1992. - Vol. 30, N 11. - P. 989-1000.

79. Dar, M.S. Modulation of ethanol-induced motor incoordination by mouse striatal A(1) adenosinergic receptor / M.S. Dar // Brain Res. Bull. - 2001. - Vol. 55, N 4. - P. 513-520.

80. Dar, M.S. Tonic modulatory role of mouse cerebellar a- and ß-adrenergic receptors in the expression of ethanol-induced ataxia: role of AC-cAMP / M.S. Dar, S. Al-Rejaie // Behav. Brain Res. - 2013. - Vol. 241. - P. 154-160.

81. Deary, I. Reaction times and intelligence differences a population-based cohort study / I. Deary, G. Der, G. Ford // Intelligence. - 2001. - Vol. 29, N 5. -P. 389-399.

82. Dinis-Oliveira, R.J. Signs and related mechanisms of ethanol hepatotoxicity / R.J. Dinis-Oliveira, T. Magalhaes, O. Queiros [et al.] // Curr. Drug Abuse Rev. - 2015. -Vol. 8, N 2. - P. 86-103.

83. Duarte, F. Regulation of mitochondrial function and its impact in metabolic stress / F. Duarte, J.A. Amorim, C.M. Palmeira [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2015. -Vol. 22, N 20. - P. 2468-2479.

84. Dudzinska, W. Adenine, guanine and pyridine nucleotides in blood during physical exercise and restitution in healthy subjects / W. Dudzinska, A. Lubkowska, B. Dolegowska [et al.] // Eur. J. Appl. Physiol. - 2010. - Vol. 110, N 6. - P. 1155-1162.

85. Elcombe, C.R. Mode of action and human relevance analysis for nuclear receptor-mediated liver toxicity: A case study with phenobarbital as a model constitutive androstane receptor (CAR) activator / C.R. Elcombe, R.C. Peffer, D.C. Wolf [et al.] // Crit. Rev. Toxicol. - 2014. - Vol. 44, N 1. - P. 64-82.

86. Fein, D.M. Methanol ingestion / D.M. Fein, Y.-J. Sue // Pediatr. Rev. -2011. - Vol. 32, N 12. - P. 549-550.

87. Folstein, M.F. «Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician / M.F. Folstein, S.E. Folstein, P.R. McHugh // J. Psychiatr. Res. - 1975. - Vol. 12, N 3. - P. 189-198.

88. Forman, H.J. An overview of mechanisms of redox signaling / H.J. Forman, F. Ursini, M. Maiorino // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2014. - Vol. 73. - P. 2-9.

89. Ganzella, M. Intracerebroventricular administration of inosine is anticonvulsant against quinolinic acid-induced seizures in mice: an effect independent of benzodiazepine and adenosine receptors / M. Ganzella, R.B. Faraco, R.F. Almeida [et al.] // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2011. - Vol. 100, N 2. - P. 271-274.

90. Gibbs, M.E. Role of glycogenolysis in memory and learning: regulation by noradrenaline, serotonin and ATP / M.E. Gibbs // Front. Integr. Neurosci. - 2015. -Vol. 9. - P. 70.

91. Gokce, E.C. Neuroprotective effects of thymoquinone against spinal cord ischemia-reperfusion injury by attenuation of inflammation, oxidative stress, and apoptosis / E.C. Gokce, R. Kahveci, A. Gokce [et al.] // J. Neurosurg. Spine. - 2016. -Vol. 24, N 3. - P. 1-11.

92. Harris, R.A. Ethanol's molecular targets / R.A. Harris, J.R. Trudell, S.J. Mihic // Sci. Signal. - 2008. - Vol. 1, N 28. - P. 1-11.

93. Hasko, G. Immunomodulatory and neuroprotective effects of inosine / G. Hasko, M.V. Sitkovsky, C. Szabo // Trends Pharmacol. Sci. - 2004. - Vol. 25, N 3. -P. 152-157.

94. Hitomi, Y. Inosine triphosphate protects against ribavirin-induced adenosine triphosphate loss by adenylosuccinate synthase function / Y. Hitomi, E.T. Cirulli, J. Fellay [et al.] // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, N 4. - P. 1314-1321.

95. Huang, Y.T. Mediation analysis for survival data using semiparametric probit models / Y.T. Huang, T. Cai // Biometrics. - 2015. - Vol. 71, N 4. - P. 1-12.

96. Jammalamadaka, D. Ethylene glycol, methanol and isopropyl alcohol intoxication / D. Jammalamadaka, S. Raissi // Am. J. Med. Sci. - 2010. - Vol. 339, N 3. -P. 276-281.

97. Jana, S. Successful use of sustained low efficiency dialysis in a case of severe phenobarbital poisoning / S. Jana, C. Chakravarty, A. Taraphder [et al.] // Indian J. Crit. Care Med. - 2014. - Vol. 18, N 8. - P. 530-532.

98. Jin, L.J. The interaction of the neuroprotective compounds riluzole and phenobarbital with AMPA-type glutamate receptors: a patch-clamp study / L.J. Jin, F. Schlesinger, Y.P. Song [et al.] // Pharmacology. - 2010. - Vol. 85, N 1. - P. 54-62.

99. Karayel, F. Methanol intoxication: pathological changes of central nervous system (17 cases) / F. Karayel, A.A. Turan, A. Sav [et al.] // Am. J. Forensic Med. Pathol. - 2010. - Vol. 31, N 1. - P. 34-36.

100. Kietzmann, T. Hypoxia-inducible factors (HIFs) and phosphorylation: impact on stability, localization, and transactivity / T. Kietzmann, D. Mennerich, E.Y. Dimova // Front. Cell Dev. Biol. - 2016. - Vol. 4. - P. 1-14.

101. Kim, A.K. Alpha1-adrenergic drugs affect the development and expression of ethanol-induced behavioral sensitization / A.K. Kim, M.L. O. Souza-Formigoni // Behav. Brain Res. - 2013. - Vol. 256. - P. 646-654.

102. Kovacs, Z. Absence epileptic activity changing effects of non-adenosine nucleoside inosine, guanosine and uridine in wistar albino rats / Z. Kovacs, K.A. Kekesi, A. Dobolyi [et al.] // Neuroscience. - 2015. - Vol. 300. - P. 593-608.

103. Kovacs, Z. Modulatory effects of inosine, guanosine and uridine on lipopolysaccharide-evoked increase in spike-wave discharge activity in wistar albino rats / Z. Kovacs, K.A. Kekesi, G. Juhasz [et al.] // Brain Res. Bull. - 2015. - Vol. 118 -P. 46-57.

104. Kovacs, Z. Non-adenosine nucleoside inosine, guanosine and uridine as promising antiepileptic drugs: a summary of current literature / Z. Kovacs, K.A. Kekesi, G. Juhasz [et al.] // Mini Rev. Med. Chem. - 2015. - Vol. 14, N 13. - P. 1033-1042.

105. Kruse, J.A. Methanol and ethylene glycol intoxication / J.A. Kruse // Crit. Care Clin. - 2012. - Vol. 28, N 4. - P. 661-711.

106. Kumar, P. An interesting case of characteristic methanol toxicity through inhalational exposure / P. Kumar, A. Gogia, A. Kakar [et al.] // J. Fam. Med. Prim. Care. -

2015. - Vol. 4, N 3. - P. 470-473.

107. Laukka, T. Fumarate and succinate regulate expression of hypoxia-inducible genes via TET enzymes / T. Laukka, C.J. Mariani, T. Ihantola [et al.] // J. Biol. Chem. -

2016. - Vol. 291, N 8. - P. 4256-4265.

108. Laukkanen, V. Decreased GABA(A) benzodiazepine binding site densities in postmortem brains of Cloninger type 1 and 2 alcoholics / V. Laukkanen, M. Storvik, M. Häkkinen [et al.] // Alcohol. - 2013. - Vol. 47, N 2. - P. 103-108.

109. Lee, M.R. Striatal adenosine signaling regulates EAAT2 and astrocytic AQP4 expression and alcohol drinking in mice / M.R. Lee, C.L. Ruby, D.J. Hinton [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2013. - Vol. 38, N 3. - P. 437-445.

110. Lovinger, D.M. Ethanol inhibits NMDA-activated ion current in hippocampal neurons / D.M. Lovinger, G. White, F.F. Weight // Science. - 1989. -Vol. 243, N 4899. - P. 1721-1724.

111. Macedo-Junior, S.J. Role of pertussis toxin-sensitive G-protein, K+ channels, and voltage-gated Ca2+ channels in the antinociceptive effect of inosine / S.J. Macedo-Junior, F.P. Nascimento, M. Luiz-Cerutti [et al.] // Purinergic Signal. - 2013. - Vol. 9, N 1. - P. 51-58.

112. Malinow, R. AMPA receptor trafficking and long-term potentiation / R. Malinow // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 2003. - Vol. 358, N 1432. -P. 707-714.

113. Manuchehri, A.A. A case of methanol poisoning leading to prolonged respirator dependency with consequent blindness and irreversible brain damage / A.A. Manuchehri, E. Alijanpour, M. Daghmechi [et al.] // Casp. J. Intern. Med. - 2015. -Vol. 6, N 3. - P. 180-183.

114. Mathers, D.A. Barbiturate activation and modulation of GABA(A) receptors in neocortex / D.A. Mathers, X. Wan, E. Puil // Neuropharmacology. - 2007. - Vol. 52, N 4. - P. 1160-1168.

115. Mendez, M. Role of mu and delta opioid receptors in alcohol drinking behaviour / M. Méndez, M. Morales-Mulia // Curr. Drug Abuse Rev. - 2008. - Vol. 1, N 2. - P. 239-252.

116. Mihic, S.J. Sites of alcohol and volatile anaesthetic action on GABA(A) and glycine receptors / S.J. Mihic, Q. Ye, M.J. Wick [et al.] // Nature. - 1997. - Vol. 389, N 6649. - P. 385-389.

117. Nascimento, F.P. Adenosine A1 receptor-dependent antinociception induced by inosine in mice: pharmacological, genetic and biochemical aspects / F.P. Nascimento, S.J. Macedo-Júnior, F.A. Pamplona [et al.] // Mol. Neurobiol. - 2015. - Vol. 51, N 3. -P. 1368-1378.

118. Neselius, S. Neurological assessment and its relationship to CSF biomarkers in amateur boxers. / S. Neselius, H. Brisby, J. Marcusson [et al.] // PLoS One. - 2014. -Vol. 9, N 6. - P. 1-8.

119. Paula, E.M. Free radical changes in methanol toxicity / E.M. Paula, D.C. Mathangi, A. Namasivayam // Indian J. Physiol. Pharmacol. - 2003. - Vol. 47, N 2. - P. 207-211.

120. Rao, P.S. Targeting glutamate uptake to treat alcohol use disorders / P.S. Rao, R.L. Bell, E.A. Engleman [et al.] // Front. Neurosci. - 2015. - Vol. 9. - P. 144.

121. Sefidbakht, S. Methanol poisoning: acute MR and CT findings in nine patients / S. Sefidbakht, A.R. Rasekhi, K. Kamali [et al.] // Neuroradiology. - 2007. -Vol. 49, N 5. - P. 427-435.

122. Selvage, D. Roles of the locus coeruleus and adrenergic receptors in brain-mediated hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to intracerebroventricular alcohol / D. Selvage // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2012. - Vol. 36, N 6. - P. 1084-1090.

123. Seminotti, B. Oxidative stress, disrupted energy metabolism, and altered signaling pathways in glutaryl-CoA dehydrogenase knockout mice: potential implications of quinolinic acid toxicity in the neuropathology of glutaric acidemia type I / B. Seminotti, A.U. Amaral, R.T. Ribeiro [et al.] // Mol. Neurobiol. - 2015. - Vol. 53. -P. 1-17.

124. Sharma, R. Methanol poisoning: ocular and neurological manifestations / R. Sharma, S. Marasini, A. K. Sharma [et al.] // Optom. Vis. Sci. - 2012. - Vol. 89, N 2. -P. 178-182.

125. Shaughnessy, D.T. Mitochondria, energetics, epigenetics, and cellular responses to stress / D.T. Shaughnessy, K. McAllister, L. Worth [et al.] // Environ. Health Perspect. - 2014. - Vol. 122, N 12. - P. 1271-1278.

126. Shin, H.K. Vasoconstrictive neurovascular coupling during focal ischemic depolarizations / H.K. Shin, A.K. Dunn, P.B. Jones [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2006. - Vol. 26, N 8. - P. 1018-1030.

127. Silberman, Y. p1-adrenoceptor activation is required for ethanol enhancement of lateral paracapsular GABAergic synapses in the rat basolateral amygdala / Y. Silberman, O.J. Ariwodola, J.L. Weiner // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2012. -Vol. 343, N 2. - P. 451-459.

128. Skolnick, P. Inosine, an endogenous ligand of the brain benzodiazepine receptor, antagonizes pentylenetetrazole-evoked seizures / P. Skolnick, P.J. Syapin, B.A. Paugh [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1979. - Vol. 76, N 3. -P. 1515-1518.

129. S0rensen, B.S. Simultaneous hypoxia and low extracellular pH suppress overall metabolic rate and protein synthesis in vitro / B.S. S0rensen, M. Busk, J. Overgaard [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, N 8. - P. 1-14.

130. Stuss, D.T. Traumatic brain injury, aging and reaction time / D.T. Stuss, L.L. Stethem, T.W. Picton [et al.] // Can. J. Neurol. Sci. - 1989. - Vol. 16, N 2. -P. 161-167.

131. Tew, K.D. Redox in redux: emergent roles for glutathione S-transferase P (GSTP) in regulation of cell signaling and S-glutathionylation / K.D. Tew // Biochem. Pharmacol. - 2007. - Vol. 73, N 9. - P. 1257-1269.

132. Tuckow, A.P. Nocturnal growth hormone secretory dynamics are altered after resistance exercise: deconvolution analysis of 12-hour immunofunctional and immunoreactive isoforms / A.P. Tuckow, K.R. Rarick, W.J. Kraemer [et al.] // AJP Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2006. - Vol. 291, N 6. - P. 1749-1755.

133. Vaneckova, M. Imaging findings after methanol intoxication (cohort of 46 patients) / M. Vaneckova, S. Zakharov, J. Klempir [et al.] // Neuro Endocrinol. Lett. -2015. - Vol. 36, N 8. - P. 737-744.

134. Wick, M.J. Mutations of gamma-aminobutyric acid and glycine receptors change alcohol cutoff: evidence for an alcohol receptor? / M.J. Wick, S.J. Mihic, S. Ueno [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1998. - Vol. 95, N 11. - P. 6504-6509.

135. Willison, J. Detecting simulation of attention deficits using reaction time tests / J. Willison, T.N. Tombaugh // Arch. Clin. Neuropsychol. - 2006. - Vol. 21, N 1. -P. 41-52.

136. Woods, D.L. The effects of repeated testing, simulated malingering, and traumatic brain injury on visual choice reaction time / D.L. Woods, J.M. Wyma, E.W. Yund [et al.] // Front. Hum. Neurosci. - 2015. - Vol. 9. - P. 1-13.

137. Zhou, Q. Pharmacologic characteristics of potentiation of 5-HT3 receptors by alcohols and diethyl ether in NCB-20 neuroblastoma cells / Q. Zhou, D.M. Lovinger // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1996. - Vol. 278, N 2. - P. 732-740.