Экспериментальная оценка эффективности применения нейропептидов при остром отравлении оксидом углерода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.04, кандидат наук Толкач Павел Геннадьевич

• Толкач Павел Геннадьевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Толкач Павел Геннадьевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОСТРОМ ОТРАВЛЕНИИ ОКСИДОМ УГЛЕРОДА (обзор литературы)

1.1 Токсикологическая характеристика оксида углерода

1.2 Нейротоксические механизмы действия оксида углерода

1.3 Патоморфологические и гистологические изменения структур головного мозга при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода

1.4 Обоснование применения нейропептидов в терапии отравлений оксидом углерода

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн и объём экспериментальных исследований

2.2 Выбор и содержание лабораторных животных

2.3 Моделирование тяжелого отравления оксидом углерода

2.4 Характеристика используемых фармакологических средств

2.5 Методы исследований

2.5.1 Оценка общего состояния

2.5.2 Оценка двигательной активности

2.5.3 Оценка неврологического статуса

2.5.4 Методы оценки когнитивных функций

2.5.5 Определение концентрации карбоксигемоглобина в крови лабораторных животных

2.5.6 Определение концентрации восстановленного глутатиона в гомогенатах головного мозга

2.5.7 Определение концентрации малонового диальдегида в гомогенатах головного мозга

2.5.8 Определение активности глутатионпероксидазы в гомогенатах головного мозга

2.5.9 Определение содержания маркеров апоптоза в гомогенатах головного мозга

2.5.10 Методы морфологических исследований поля СА3 гиппокампа

2.6 Методы статистической обработки результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Экспериментальная модель оценки нарушений функций центральной нервной системы при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода

3.2 Оценка эффективности применения кислорода и ацизола на течение и исход острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода

3.2.1 Влияние кислорода и ацизола на клинические проявления острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода

3.2.2 Влияние кислорода и ацизола на сохранность пространственной памяти и обучаемость при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода

3.3 Влияние нейропептидов на коррекцию нарушений функций центральной нервной системы при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода

3.3.1 Влияние нейропептидов на клинические проявления острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода

3.3.2 Влияние нейропептидов на сохранность пространственной памяти при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода

3.3.3 Влияние нейропептидов на обучаемость в отдалённом периоде острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода

3.4 Влияние пептида КК1 на биохимические показатели при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода

3.4.1 Влияние пептида КК1 на процессы перекисного окисления липидов в тканях головного мозга при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода

3.4.2 Влияние пептида КК1 на концентрацию восстановленного глутатиона в тканях головного мозга при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода

3.4.3 Влияние пептида КК1 на активность глутатионпероксидазы в тканях головного мозга при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода

3.5 Влияние пептида КК1 на процессы апоптоза в тканях головного мозга при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода

3.6 Влияние пептида КК1 на изменения морфологической структуры поля СА3 гиппокампа при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода

Глава 4. НЕЙРОПЕПТИДЫ В КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОСТРОЙ ТЯЖЁЛОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ОКСИДОМ УГЛЕРОДА (обсуждение полученных

результатов)

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальная оценка эффективности применения нейропептидов при остром отравлении оксидом углерода»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В современном мире летальность от отравления оксидом углерода (СО, угарный газ, монооксид углерода) среди ингаляционных интоксикаций занимает ведущее место [49, 76]. В Российской Федерации смертность от воздействия СО в структуре острых отравлений находится на втором месте после интоксикации этанолом [48]. Так, в 2006 г. в РФ летальные исходы при отравлении оксидом углерода составили 21% от общего количества отравлений, а в 2014 г. - 22,5% [48]. Данные цифры свидетельствуют об отсутствии динамики к снижению смертности отравленых угарным газом.

По данным МЧС России в 2015 г. в РФ произошло около 146 тыс. пожаров, на которых погибло около 10 тыс. человек, травмировано более 11,2 тыс. человек [56]. Не только гражданское население может пострадать на пожарах. Существует реальная угроза поражения военнослужащих на пожарах, как в военное, так и в мирное время [22]. Поражение людей на пожарах в первую очередь связано с воздействием химического фактора [49, 73]. На каждого погибшего на пожаре приходится от 3 до 10 человек, пострадавших от действия токсичных компонентов продуктов термодеструкции различных материалов [147]. Основным токсическим соединением, образующимся в результате термодеструкции, является оксид углерода [61, 119]. Помимо этого, острое отравление СО может произойти в результате неправильной эксплуатации систем домашнего отопления [61], воздействия вредных факторов производства [49], совершения суицидальных попыток [172] и др.

Ведущий механизм токсического действия оксида углерода связан с развитием гемической гипоксии [49, 157], которая приводит к повреждению органов и тканей с высоким потреблением кислорода, среди которых на первом месте находится центральная нервная система (ЦНС) [49]. Описаны и другие механизмы токсического действия оксида углерода, приводящие к поражению

различных структур центральной нервной системы [41, 134, 143, 152]. Особо следует подчеркнуть, что нейротоксическое действие оксида углерода может вызывать отдаленные повреждения нервной системы [88, 127, 177]. Показано, что у 13-50% пациентов с тяжёлым отравлением оксидом углерода, сопровождающимся потерей сознания,

увеличением концентрации карбоксигемоглобина в крови свыше 25 %, после асимптоматического периода развиваются нарушения функций центральной нервной системы [112, 119, 143, 157]. Однако следует признать, что отдалённые эффекты, развивающиеся со стороны центральной нервной системы вследствии отравления оксидом углерода, изучены недостаточно.

Сегодня среди методов лечения отравлений оксидом углерода ведущим остается кислородотерапия [164, 190]. К сожалению, проведение кислородотерапии не может в полной мере предотвратить все токсические эффекты, вызванные СО [143].

В ряде научных работ в качестве средств, корректирующих нарушения функций центральной нервной системы при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода, использовались пептидные препараты, в том числе нейропептиды [100, 123]. Интерес фармакологов и токсикологов к нейропептидам объясняется как высокой активностью при использовании малых доз препаратов, отсутствием выраженных побочных эффектов при применении их в терапевтических дозах при относительно длительном курсе лечения, так и возможностью интраназального введения [9, 165].

Очевидно, что необходимо продолжить скрининг новых лекарственных препаратов, способных предотвратить неблагоприятные нейротоксические эффекты, формирующиеся в отдаленном периоде интоксикации оксидом углерода [143]. Актуальным представляется изучение нейропептидов в качестве средств нейропротекции при отравлениях оксидом углерода.

Степень разработанности темы диссертационного исследования

Проблеме острых отравлений оксидом углерода уделялось и уделяется большое значение в России и за рубежом. Основное внимание отечественные авторы в своих исследованиях, связанных с интоксикациями СО, посвятили острому периоду интоксикации [61] и отдалённым нарушениям, развивающимся со стороны дыхательной [52] и сердечно-сосудистой систем [12]. Однако в последние годы стали активно проводиться научные исследования по изучению нейротоксического действия СО и, прежде всего, в отдаленном периоде интоксикации [127, 177], а также поиску эффективных средств терапии данных расстройств [100, 185].

Существующие исследования механизмов токсического действия СО свидетельствуют о том, что повреждения нервной системы нельзя объяснить исключительно гемической гипоксией из-за образования карбоксигемоглобина [157]. Опосредованные нейротоксические механизмы действия СО (блокирование функций железосодержащих ферментов дыхательной цепи митохондрий) были обозначены ещё в работах отечественного токсиколога Л.А. Тиунова (1980) [61]. Предполагается участие других механизмов действия СО в реализации его нейротоксических эффектов.

Необходимо создание новых средств предупреждения нарушений функций ЦНС, вызванных интоксикацией оксидом углерода, обладающих высокой эффективностью и безопасностью, удобством применения на этапах оказания медицинской помощи. Перспективной группой препаратов для этих целей могут стать нейропептиды. Исходя из механизмов фармакологического действия, обуславливающих нейропротективный эффект, их применение с целью предотвращения развития нарушения когнитивных функций при отравлении СО теоретически целесообразно [11, 57, 60, 63]. Однако в литературе имеется ограниченное количество прямых экспериментальных доказательств их эффективности для предотвращения нарушения функций ЦНС при острой

тяжёлой интоксикации оксидом углерода, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Экспериментальное обоснование применения нейропептидов в комплексной терапии острых отравлений оксидом углерода.

Задачи исследования

1. Создать экспериментальную модель оценки нарушений функций центральной нервной системы у лабораторных животных при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода.

2. Провести скрининг нейропептидов (синтетический аналог тафцина, семакс, тетрапептид КК1, дельтакон), эффективных для коррекции нарушений функций центральной нервной системы у лабораторных животных при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода.

3. Изучить влияние пептида КК1 на некоторые показатели системы глутатиона, содержание маркеров апоптоза (протеинкиназа Akt1 и белок р53) в головном мозге крыс, а также на патоморфологическую структуру поля СА3 гиппокампа крыс при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода.

Научная новизна исследования

Создана экспериментальная модель оценки нарушений функций центральной нервной системы, как в остром, так и в отдалённом периоде тяжёлой интоксикации оксидом углерода.

Выполнена сравнительная оценка эффективности биологически активных фармакологических веществ среди пептидных соединений: синтетического аналога тафцина, дельтакона, семакса и пептида КК1, на фоне однократного

проведения нормобарической оксигенации на разработанной экспериментальной модели нарушений функций центральной нервной системы при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода. Показано, что совместное применение кислорода и синтетического аналога тафцина, дельтакона, семакса малоэффективно для предотвращения нарушения функций ЦНС при данной патологии.

Впервые установлено, что лечебное применение синтетического тетрапептида КК1 на фоне однократного проведения кислородотерапии, приводит к восстановлению пространственной памяти и нормализации обучаемости у лабораторных животных при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода. При исследовании механизмов действия пептида КК1 выявлено, что его применение стимулирует систему антиоксидантной защиты (АОЗ) нейрональных клеток и способствует ограничению развития оксидативного повреждения головного мозга в отдалённом периоде острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода. Установлено, что применение тетрапептида КК1 способствует ограничению развития апоптотических процессов в головном мозге крыс в отдалённом периоде после воздействия СО. Показана эффективность применения пептида КК1 для восстановления гистоархитектоники поля СА3 гиппокампа у крыс в отдалённом периоде острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведённого исследования создана экспериментальная модель оценки отдалённых нарушений функций центральной нервной системы при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода, которая может быть использована для скрининга препаратов, обладающих нейропротекторными свойствами.

Выявлено, что однократное лечебное применение нормобарической оксигенации и комбинации кислорода с ацизолом не приводят к полному

восстановлению функций центральной нервной системы в терапии тяжёлой интоксикации СО.

Практическая значимость работы заключается в экспериментальном обосновании применения пептида КК1 в качестве перспективного средства коррекции нарушений функций центральной нервной системы при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода.

Показано, что лечебное применение синтетического тетрапептида КК1 (интраназально в дозе 40 мкг/кг/сут в течение 5 дней) на фоне однократного применения нормобарической оксигенации способствует восстановлению пространственной памяти и нормализации обучаемости лабораторных животных, нормализации гистоархитектоники поля СА3 гиппокампа,

стимуляции антиоксидантной защиты клетки и предотвращению развития апоптоза в головном мозге крыс при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода.

Полученные экспериментальные данные об эффективности применения пептидных препаратов при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода и возможных механизмах реализации нейропротективного эффекта пептида КК1 позволяют рекомендовать дальнейшее изучение этого препарата, в том числе и при различных угрожающих жизни состояниях, связанных с нарушением функций ЦНС.

Методология и методы исследования

Экспериментальное исследование проводилось на базе кафедры военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Работа выполнена на 948 белых беспородных крысах массой тела 180-220 г питомника лабораторных животных «Рапполово» (пос. Рапполово Ленинградской обл.). На проведение исследования получено разрешение

локального независимого Этического комитета при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (протокол № 172 от 22.03.2016 г).

В исследовании применялись:

- оксид углерода: для моделирования острого тяжелого отравления (концентрация СО - 0,8 LC50, экспозиция 30 мин);

- фармакологические препараты: кислород, ацизол, синтетический аналог тафцина, дельтакон, пептид КК1, семакс.

Изучение эффективности препаратов, применяемых для предотвращения нарушений функций центральной нервной системы при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода, проходило в несколько этапов.

На первом этапе оценивали эффективность применения антидотов СО (кислород и ацизол) для предупреждения ранних и отдалённых нарушений функций ЦНС, вызванных интоксикацией СО.

На втором этапе исследования проводили сравнительную оценку эффективности применения нейропептидов (синтетический аналог тафцина, семакс, КК1 и дельтакон) после однократной оксигенотерапии для коррекции нарушений функций ЦНС при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода.

Далее изучали возможные фармакологические механизмы действия пептида КК1 для предотвращения развития оксидативного стресса, активации апоптоза в головном мозге крыс в различные периоды после воздействия оксида углерода в дозе 0,8 LC50.

Впоследствии оценивали эффективность применения пептида КК1 по результатам морфологических исследований поля СА3 гиппокампа в отдалённом периоде острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода в дозе 0,8 LC50.

Данные, полученные в ходе экспериментальных исследований, были обработаны в программе «Statistica 6,0» с расчетом среднего значения и среднего квадратического отклонения. Оценку различий средних значений проводили с использованием критерия Вилкоксона-Манна-Уитни. Вероятность p<0,05 и выше считали достаточной для вывода о статистической значимости различий полученных данных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. При остром тяжёлом отравлении крыс оксидом углерода нарушения пространственной памяти развиваются как в раннем, так и в отдалённом периоде, а нарушения обучаемости - только в отдалённом периоде интоксикации.

2. Совместное лечебное применение кислорода и синтетического тетрапептида КК1 приводит к восстановлению пространственной памяти и нормализации обучаемости лабораторных животных при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода.

3. Механизм нейропротекторного действия пептида КК1 связан со способностью препарата активировать систему антиоксидантной защиты клетки и препятствовать развитию апоптоза.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности определяется адекватными токсикологическими, фармакологическими и физиологическими методами исследования, рандомизацией и формированием групп сравнения и контроля, длительными сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки.

Апробация результатов исследования проведена в ходе докладов на Всероссийской конференции с международным участием «Инновации в фармакологии: от теории к практике» (Санкт-Петербург, 2014); Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиобиологии» (Санкт-Петербург, 2015); Российской научной конференции «Фармакология экстремальных состояний», посвящённой 150-летию Н.П. Кравкова (Санкт-Петербург, 2015); II Всероссийской научной конференции молодых учёных «Медико-биологические аспекты химической безопасности» (Санкт-Петербург, 2015); VII Всероссийской научно-практической конференции молодых учёных и специалистов Роспотребнадзора «Современные проблемы эпидемиологии и гигиены» (Санкт-Петербург, 2015); Учредительном

съезде регионального Северо-Западного отделения федерации анестезиологов и реаниматологов «Сообщество анестезиологов-реаниматологов Северо-Запада РФ» (Санкт-Петербург, 2015); Всероссийской научно-практической конференции, посвящённой 125-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики и 95-летию академика А.Н. Климова «Лабораторная диагностика в решении проблем современной клинической медицины» (Санкт-Петербург, 2015).

Реализация результатов исследования

Полученные теоретические и практические результаты реализованы в учебном процессе кафедры военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова для слушателей ординатуры, обучающихся по специальности «Гигиена» по дисциплине: «Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита» - раздел: «Военная токсикология», тема № 5 «Токсикологическая характеристика ОВТВ общеядовитого действия», а также для курсантов факультетов подготовки врачей по дисциплине: «Безопасность жизнедеятельности и медицина катастроф» - тема: «Медико-санитарное обеспечение населения при ликвидации последствий чрезвычайных ситуаций химической и радиационной природы».

В процессе выполнения работы оформлено и принято к использованию 6 рационализаторских предложений (№ 13711/7 от 01.11.2013 г., № 13716/7 от

05.11.2013 г., № 13712/7 от 05. 11.2013 г., № 13961/7 от 07.11.2014 г., №13960/7 от

07.11.2014 г., №13959/7 от 07.11.2014 г.).

Связь темы диссертации с плановой тематикой научно-исследовательской работы

учреждения

Исследование выполнялось в соответствии с плановой тематикой научно-исследовательских работ Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова: тема НИР № VMA.02.02.06.1618/0067, шифр «Пептид».

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 16 научных работ, из них 5 статей в рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Личный вклад автора

Автором проведён сбор и анализ научной литературы по теме диссертационного исследования, сформулированы цель и задачи исследования, определены объекты и объём работы, проведён поиск методов и их обоснование для решения поставленных задач. Выполнены эксперименты по моделированию острой тяжёлой интоксикации СО, а также фармакологической коррекции этого состояния у лабораторных животных (белых крыс). Сформирована база данных и осуществлена статистическая обработка полученных результатов, проведено их обобщение и обсуждение, выполнено оформление диссертации, подготовлены публикации по теме диссертации. Доля участия автора в получении и накоплении результатов - 100%, в статистической обработке - 100%, в проведении гистологических исследований - 60%, биохимических исследований - 100%, исследовании содержания маркеров апоптоза - 50%.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, включает 24 таблицы и 7 рисунков. Состоит из введения, четырёх глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и библиографического списка литературы, включающего 198 источников (67 - на русском языке и 131 - на иностранных языках).

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОСТРОМ ОТРАВЛЕНИИ ОКСИДОМ УГЛЕРОДА (обзор литературы)

1.1 Токсикологическая характеристика оксида углерода

Оксид углерода был впервые получен французским химиком Жаком де Лассоном в 1776 г. при нагревании оксида цинка с углём, но первоначально его ошибочно приняли за водород, так как он сгорал синим пламенем.

Оксид углерода - газ, который не имеет ни вкуса, ни цвета, ни запаха, с чем связана трудность его обнаружения органами чувств. Он образуется при неполном сгорании углеродсодержащих соединений [41, 159].

Интоксикация СО наиболее часто развивается на пожаре [49, 73]. Интоксикация СО актуальна не только для гражданского населения, но и для военнослужащих [22]. В ходе боевых действий личный состав Вооруженных Сил может попадать в зоны пожаров, сформировавшихся после применения, как обычных видов оружия, так и оружия массового поражения [22]. Военнослужащие могут выполнять свой профессиональный долг в сложных ситуациях, вызванных применением боевых дымов и маскирующих аэрозолей, а также подвергаться воздействию огнесмесей [10].

Сохраняется высокий риск поражений военнослужащих на пожарах и в мирное время из-за нарушения противопожарного режима и аварийных ситуаций, сопровождающихся возгоранием. Так, например, из опыта эксплуатации надводных кораблей и подводных лодок ведущих морских держав хорошо известно о крупных пожарах, сопровождавшихся массовым отравлением и гибелью членов экипажей [64].

Другими причинами острого отравления угарным газом могут быть: неправильная эксплуатация отопительных систем [61], воздействие вредных факторов производства [49], совершение суицидальных попыток [172] и др.

Поступает оксид углерода в организм ингаляционным путём, легко преодолевая аэрогематический барьер. Токсический эффект для человека наблюдается при вдыхании воздуха с концентрацией СО, равной 0,1-0,12 об.% в течение одного часа. Скорость поступления оксида углерода в организм прямо пропорциональна парциальному давлению СО во вдыхаемом воздухе и экспозиции и обратно пропорциональна парциальному давлению кислорода во вдыхаемом воздухе [61]. По мере увеличения концентрации яда в крови скорость резорбции замедляется [41]. Исследования по токсикокинетике оксида углерода свидетельствуют, что после прекращения вдыхания СО 60-70% яда выделяется из организма в течение одного часа [49]. За 4 ч удаляется 96% адсорбированного организмом количества СО. В клинических условиях, независимо от тяжести отравления, находящийся в крови оксид углерода полностью выводится в течение 12 ч после прекращения контакта с ядом [49].

Важнейшими факторами, влияющими на процесс выведения СО из организма, являются парциальное давление оксида углерода и кислорода во вдыхаемом воздухе, величина вентиляции и состояние аэрогематического барьера, интенсивность кровообращения [41]. Увеличение парциального давления кислорода и повышение давления вдыхаемого воздуха приводит к ускорению диссоциации карбоксигемоглобина и скорейшей элиминации СО из организма [118]. Также скорость диссоциации HbCО увеличивается пропорционально увеличению содержания диоксида углерода во вдыхаемой газовой смеси (эффект Бора) [61]. Экскретируется оксид углерод в основном через дыхательные пути, в ничтожном количестве СО выделяется через кожу - 0,007 мл/ч, несколько больше через желудочно-кишечный тракт и почки [49, 148].

Основными мишенями токсического действия СО в организме являются гемопротеины, содержащие двухвалентное железо (Fe2+) [106]. К ним относятся гемоглобин (НЬ), миоглобин, нитрооксидсинтетаза, каталаза, пероксидаза, цитохромоксидаза (цит аа3), цитохром Р450, растворимая гуанилатциклаза (рГЦ), триптофан диоксигеназа и др. Взаимодействие оксида углерода происходит с Fe2+-сайтами этих белков [192]. Связывание оксида углерода с гемопротеинами

приводит к ингибированию их функции [134]. Исключение составляет рГЦ, которая активируется при взаимодействии с оксидом углерода [134]. Также оксид углерода связывается с протеинами, содержащими другие металлы в активном центре, например медь, что также приводит к изменению их функциональной активности [192].

Основное действие СО на организм связано с его взаимодействием с гемоглобином и образованием карбоксигемоглобина, неспособного транспортировать кислород [49, 157]. Образование HbCО начинается уже в лёгочных капиллярах с периферии эритроцитов при минимальной концентрации СО в воздухе. По мере увеличения содержания оксида углерода во вдыхаемом воздухе, HbCО образуется не только в периферических, но ив центральных отделах эритроцита [49]. Гемоглобин способен связывать кислород и оксид углерода. При этом сродство гемоглобина к СО в 250-300 раз больше чем к кислороду. Однако связывание СО с гемоглобином происходит в 10 раз медленнее, чем с кислородом, а диссоциация карбоксигемоглобина протекает в 3600 раз медленнее, чем диссоциация оксигемоглобина. По этой причине №СО очень быстро накапливается в крови, даже при сравнительно небольшом содержании СО во вдыхаемом воздухе [41, 61, 157]. Помимо этого, при взаимодействии СО и гемоглобина происходят конформационные изменения молекулы последнего, что приводит к затруднению диссоциации оксигемоглобина и уменьшению отдачи кислорода тканям (эффект Холдена) [41, 49, 61].

Вследствие структурного сродства с миоглобин реагирует с оксидом углерода подобным же образом [61]. Сродство миоглобина к СО в 50 раз больше, чем к кислороду. Соединяясь с миоглобином, оксид углерода образует карбоксимиоглобин, тем самым выключая миоглобин из постоянного ритмичного снабжения мышц кислородом. При достижении концентрации карбоксимиоглобина свыше 20-25% происходит значительное снижение интенсивности окислительного фосфорилирования в миоцитах, что приводит к развитию тканевой гипоксии в мышцах [41, 159].

Таким образом, в организме развивается гемическая и тканевая гипоксия. Степень тяжести интоксикации СО зависит от количества образовавшегося в крови карбоксигемоглобина. Смертельный исход очень вероятен, если примерно две трети гемоглобина превращается в HbCO [41].

У 13-50% пациентов с тяжёлым отравлением СО, сопровождающимся потерей сознания, увеличением концентрации карбоксигемоглобина в крови свыше 25%, развиваются отдалённые неврологические нарушения после латентного периода, который может длиться от 2 до 40 дней [59, 112, 125].

К отдалённым нарушениям функций ЦНС можно отнести когнитивные нарушения и двигательные расстройства [127, 149, 157].

Под термином когнитивные нарушения следует понимать расстройство наиболее сложных функций головного мозга, таких как восприятие информации, обработка и анализ информации, запоминание, хранение и обмен информации [31]. Согласно данным литературы все эти процессы страдают при интоксикации СО [137, 143, 157]. Так, описаны корковые нарушения зрения [119], нарушения процессов обучения [149], нарушения кратковременной и долговременной памяти [127]. Помимо нарушений памяти и обучаемости, могут развиваться эмоциональная лабильность, мании, депрессии, психозы и др. [149].

К моторным нарушениям, развивающимся в отдалённом периоде после интоксикации СО, относятся в первую очередь признаки синдрома паркинсонизма, такие как брадикинезия, ригидность мышц, маскообразное лицо, шаркающая походка [111]. Помимо этого, к двигательным нарушениям можно отнести дистонию, миоклонусы, тремор конечностей и др. [88].

Таким образом, при остром тяжёлом отравлении оксидом углерода развиваются отдалённые нарушения функций ЦНС, которые значительно ухудшают качество жизни таких пострадавших [ 59].

Отдалённые нарушения функций ЦНС при острой тяжёлой интоксикации оксидом углерода не могут быть объяснены только гемической гипоксией, обусловленной образованием карбоксигемоглобина, так как эти нарушения развиваются через длительное время после полной элиминации оксида углерода

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Толкач Павел Геннадьевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александров, Н.П. Выбор экспериментальных животных для разработки нормативов окиси углерода / Н.П Александров // Гигиена и санитария. - 1973. - № 11.- С. 92-95.

2. Алексидзе, Н.Г. Влияние (L-Phe7) и (D-Phe7) АКТГ4-7 и аналога АКТГ4-7 пролонгированного действия на активность ацетилхолинэстеразы головного мозга крыс / Н.Г. Алексидзе, М.В. Балавадзе, М.А. Пономарева-Степанова [и др.] // Бюлл. эксп. биол. мед. - 1983. - Т. 96, № 7. - С. 24-26.

3. Арушанян, Э.Б. Хронотропная активность семакса / Э.Б. Арушанян,

A.В. Попов // Эксперим. клин. фармакол. - 2008. - Т. 71, № 2. - С. 14-16.

4. Ашмарин, И.П. Нейропетиды / И.П. Ашмарин, А.Е. Антипенко,

B.А. Ашапкин [и др.] // Нейрохимия / под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова.-М.: Изд. Института биомедицинской химии РАМН. - 1996. - Гл.9. - С. 296-333.

5. Ашмарин, И.П. Об эффективности ультрамалых доз и концентраций биологически активных соединений / И.П. Ашмарин, Т.В. Лелекова, Л.Ц. Санжиева // Изв. РАН. Сер. биол. - 1992. - № 4. - С. 531-536.

6. Ашмарин, И.П. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность / И.П. Ашмарин, М.Ф. Обухова // Биохимия. - 1986. - Т. 51, № 4. -

C. 531-545.

7. Баринов, В.А. Ацизол в комплексе мер защиты от токсичных продуктов горения и лечения пострадавших / В.А. Баринов, С.С. Алексанин, И.А. Радионов [и др.] // Мед.-биол. и соц.-психол. пробл. безопасности в чрезв. ситуациях. - 2011. - № 1. - С. 14-19.

8. Баринов, В.А. Экспериментальное обоснование новой лекарственной формы антидота оксида углерода и других продуктов горения / В.А. Баринов,

B.В. Чумаков, С.П. Нечипоренко [и др.] // Экология человека. - 2006. - № 5. -

C. 20-24.

9. Башарин, В.А. Нейропептиды и субстраты энергетического обмена в терапии тяжелых отравлений депримирующими веществами (экспериментальное исследование): автореф. дис. докт. мед. наук:14.03.04, 14.03.06 / В.А. Башарин. -СПб., 2011. - 40 с.

10. Башарин, В.А. Химические вещества как поражающий фактор пожаров / В.А. Башарин, А.Н. Гребенюк, Н.Ф. Маркизова [и др.] // Воен.-мед. журн. - 2015. - Т. 336, № 1. - С. 22-28.

11. Бондаренко, Т.И. Механизм геропротективного эффекта дельта-сон индуцирующего пептида / Т.И. Бондаренко, Е.А. Майборода, И.И. Михалёва [и др.] // Усп. геронтологии. - 2011. - Т. 24, № 1. - С. 80-92.

12. Бортулев, С.А. Электрофизиологическая характеристика токсической кардиомиопатии при остром отравлении продуктами горения: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.03.04, 14.01.04 / С.А. Бортулев. - СПб., 2013. - 26 с.

13. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон: пер. с англ. - М.: Высш. шк., 1991. - 388 с.

14. Вересов, В.Г. Структурная биология апоптоза / В.Г. Вересов. - Минск: Белорус. наука, 2008. - 398 с.

15. Виноградова, О.С. Гиппокамп и память / О.С. Виноградова. - М.: Наука, 1975. - С. 101-135.

16. Войтенков, В.Б. Влияние пептида дельта-сна на свободно-радикальные процессы в головном мозге и печени мышей при различных световых режимах / В.Б. Войтенков, И.Г. Попович, А.В. Арутюнян [и др.] // Усп. геронтологии. - 2008. - Т. 21, № 1. - С. 53-55.

17. Гаврилов, В.Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой / В.Б. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, Л.М. Мажуль // Вопр. мед. химии. - 1987. - Т. 33, № 1. - С. 118-122.

18. Гаврилова, А.Р. Определение активности глутатионпероксидазы эритроцитов при насыщающих концентрациях субстратов / А.Р. Гаврилова, Н.Ф. Хмара // Лабор. дело. - 1986. - № 12. - С. 21-24.

19. Герасимов, А.Н. Медицинская статистика / А.Н. Герасимов. - М.: Медицинское информационное агентство, 2007. - 480 с.

20. Гордон, Р.Я. Особенности нейродегенерации полей гиппокампа после действия каиновой кислоты у крыс / Р.Я. Гордон, Л.В. Шубина, М.В. Капралова [и др.] // Цитология. - 2014. - Т. 56, № 12. - С. 919-925.

21. ГОСТ 33044-2014 Принципы лабораторной практики GLP. - М.: Стандартинформ, 2015. - 16 с.

22. Гребенюк, А.Н. Профилактика и медицинская помощь при отравлениях токсичными продуктами горения / А.Н. Гребенюк, В.А. Баринов,

B.А. Башарин // Воен.-мед. журн. - 2008. - Т. 329, № 3. - С. 26-32.

23. Гребенюк, А.Н. Сравнительная оценка эффективности пептидных препаратов при острых тяжелых отравлениях этанолом / А.Н. Гребенюк, Д.А. Халютин, В.Л. Рейнюк [и др.] // Токсикол. вест. - 2014. - Т. 129, № 6. -

C. 15-20.

24. Гривенников, И.А. Факторы пептидной природы в процессах пролиферации, дифференцировки и поддержания жизнеспособности клеток нервной системы млекопитающих / И.А. Гривенников, О.В. Долотов, Ю.И. Гольдина // Молекуляр. биология. - 1999. - Т. 33, № 1. - С. 120-126.

25. Дейко, Р.Д. Корекция неврологических и когнитивных нарушений при церебральной ишемии оригинальными нейроактивными олигопептидами / Р.Д. Дейко, С.Ю. Штриголь, Ю.Б. Ларьяновская [и др.] // Фармакол. лекар. токсикол. - 2015. - № 1. - С. 24-29.

26. Дейко, Р.Д. Церебропротективные свойства оригинальных пептидов, гомологичных первичной последовательности участка АКТГ15-18 (экспериментальное исследование) / Р.Д. Дейко, С.Ю. Штрыголь, А.А. Колобов [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2015. - Т. 14, № 1. - С. 27-30.

27. Дейко, Р.Д. Экспериментальное исследование церебропротетктивных и антиишемических свойств новых нейроактивных пептидов / Р.Д. Дейко, С.Ю. Штрыголь А.А. Колобов // Обзоры по клин. фармакол. и лекарств. терапии (Спецвыпуск): материалы всерос. науч. конф. с междунар. участием «Фармакологическая нейропротекция», посвящённая 90-летию Отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова Института экспериментальной медицины СЗО РАМН (18-21 сентября 2013 года.). - СПб., 2013. - Т. 11. - С. 46.

28. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях НП объединение специалистов по работе с лабораторными животными. - СПб.: Rus-LASA, 2012. - 48 с.

29. Дмитриев, Г.Г. Экспериментальное обоснование применения пептидных препаратов в практике спортивной фармакологии / Г.Г. Дмитриев, Е.Ю. Бонитенко, М.Б. Иванов [и др.] // Биомед. журн. «Medline.ru.» - 2006. -Т. 7. - С. 47-54.

30. Западнюк, И.П. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте: Учебное пособие для биол. спец. вузов - 3-е изд., перераб. и доп. / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Западнюк [и др.] - Киев: Вища школа, 1983. - 383 с.

31. Захаров, В.В. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте: Методическое пособие для врачей / В.В. Захаров, Н.Н. Яхно. -М., 2005. - 71 с.

32. Карякин, Ю.В. Чистые химические вещества: руководство по приготовлению неорганических реактивов и препаратов в лабораторных условиях / Ю.В. Карякин, И.И. Ангелов. - М.: Химия, 1974. - 407 с.

33. Клодт, П.М. Изучение эффектов гептапептида селанка на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс вистар / П.М. Клодт, В.С. Кудрин, В.Б. Наркевич [и др.] // Психофармакол. биол. наркол. - 2005. - Т.5, № 3. - С. 984-988.

34. Козловская, М.М. Влияние гептапептида селанка на депрессию поведения высоко- и низкотревожных мышей Ьа1Ь/с и с57Ь1/6 и крыс с наследуемой депрессивностью поведения / М.М. Козловская, К.Ю. Саркисова, И.И. Козловский // Психофармакол. биол. наркол. - 2005. - Т. 5, № 2. -С. 939-945.

35. Конорова, И.Л. Профилактика препаратом «Дельтаран» негативных последствий перенесенного эмоционального стресса при последующей церебральной ишемии у низкорезистентных животных / И.Л. Конорова, И.В. Ганнушкина. Е.В. Коплик [и др.] // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2006. - Т. 141, № 5. - С. 499-502.

36. Кутилин, Д.С. Влияние пептида дельта-сна на экспрессию генов антиоксидантных ферментов в мозге и крови крыс при физиологическом старении организма / Д.С. Кутилин, Т.И. Бондаренко, И.В. Корниенко [и др.] // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2014. - Т. 157, № 5. - С. 616-619.

37. Куценко, С.А. Основы токсикологии: Научно-методическое издание // СПб. : Фолиант, 2004. - 720 с.

38. Лебедев, А.А. Сопоставление центральных эффектов кортексина и церебролизина при их введении в желудочки мозга и системно (внутрибрюшинно) / А.А. Лебедев, В.П. Ганопольский, В.П. Павленко [и др.] // Психофармакол. биол. наркол. - 2006. - Т. 6, № 3. - С. 1275-1283.

39. Левицкая, Н.Г. Исследование спектра физиологической активности аналога АКТГ 4-10 гептапептида семакс / Н.Г. Левицкая, Н.Ю. Глазова, Е.А. Себенцова [и др.] // Нейрохимия. - 2008. - Т. 25, № 1. - С. 111-118.

40. Маркизова, Н.Ф. Молекулярный кислород и его активные формы в процессах токсикокинетики и токсикодинамики / Н.Ф. Маркизова, А.В. Епифанцев, В.А. Башарин. - СПб.: ВМедА, 2004. - 44 с.

41. Маркизова, Н.Ф. Токсичные компоненты пожаров / Н.Ф. Маркизова, Т.Н. Преображенская, В.А. Башарин [и др.]. - СПб.: Фолиант, 2008. - 208 с.

42. Методические указания о количественном определении карбоксигемоглобина и карбоксимиоглобина. - М.: МЗ СССР, 1974. - 16 с.

43. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч.1 / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

44. Михалева, И.И. Взаимодействие дельта-сон индуцирующего пептида и его аналогов с клеточными мембранами: структурно-функциональный анализ / И.И. Михалева, Г.Т. Рихирева, И.А. Прудченко [и др.] // Биоорг. химия. - 2006. -Т. 32, № 2. - С. 176-182.

45. Михалева, И.И. Пептид дельта- сна и Дельтаран: от химико-биологических исследований к медицине / И.И. Михалева, Б.О. Войтенков // Новые лекарств. препараты. - 2007. - Т. 3. - С. 6-20.

46. Михалёва, И.И. Пептид дельта-сна: наш путь от мифического фактора сна к эффективному препарату дельтаран / И.И. Михалёва, И.А. Прудченко, В.Т. Иванов [и др.] // Биомед. журн. «Medline.ru.» - 2002. - Т. 3. - С. 279-307.

47. Ноздрачев, А.Д. Анатомия крысы (Лабораторные животные) / Под ред. академика А.Д. Ноздрачева. - СПб.: Лань, 2001. - 464 с.

48. Остапенко, Ю.Н. Острые отравления в России: тенденции последних лет / Ю.Н. Остапенко, А.В. Ковалёв, В.И. Казачков [и др.] // Эфферентная терапия. - 2015. - Т. 21, № 5. - С. 48.

49. Отравление монооксидом углерода (угарным газом) / Ю.В. Зобнин, Т.Н. Саватеева-Любимова, А.Л. Коваленко [и др.]; науч. ред. Ю.В. Зобнин. - СПб.: Тактик-Студио, 2011. - 86 с.

50. Патологическая анатомия: национальное руководство / гл. ред. М.А. Пальцев, Л.В. Кактурский, О.В. Зайратьянц. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. -1264 с.

51. Платонов, А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. - М.: Изд-во РАМН, 2000. - 52 с.

52. Полозова, Е.В. Основные клинические проявления поражения дыхательной системы при острых тяжёлых отравлениях угарным газом, осложненных термохимическим поражением дхательных путей / Е.В. Полозова,

B.В. Шилов, О.А. Кузнецова // Эфферентная терапия. - 2009. - Т. 15, № 3. -

C. 35-39.

53. Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований // Психофармакол. биол. наркол. - 2007. - Т. 7, № 3. - С. 2090-2120.

54. Рейнюк, В.Л. Изучение защитного действия новых синтетических нейропептидов при остром отравлении этанолом / В.Л. Рейнюк, А.А. Ховпачёв, Д.А. Халютин [и др.] // Биомед. журн. «Med1ine.ru.» - 2015. - Т. 16. - С. 371-382.

55. Сарманаев, С.Х. Токсико-химическое поражение на пожаре / С.Х. Сарманаев, В.А. Башарин, К.А. Шербашов [и др.] // Биомед. журн. «Med1ine.ru.» - 2015. - Т. 16. - С. 434 - 442.

56. Сведения о пожарах и их последствиях за январь-декабрь 2015 г. -Режим доступа: Ы1р//,^№№.тсЬв^оу.га, свободный.

57. Семёнова, Т.П. Компенсация с помощью селанка у взрослых крыс показателей интегративной деятельности мозга и уровня биогенных аминов, нарушенных антенатальной гипоксией / Т.П. Семёнова, М.М. Козловская, А.В. Зуйков [и др.] // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2006. - Т. 92, № 11. -С. 1332-1338.

58. Семёнова, Т.П. Оптимизация процессов обучения и памяти в эксперименте с помощью селанка / Т.П. Семёнова, И.И. Козловский, Н.М. Захарова [и др.] // Эксперим. клин. фармакол. - 2010. - Т. 73, № 8. - С. 2-5.

59. Софронов, Г.А. Качество жизни лиц, перенесших острые отравления продуктами горения / Г.А. Софронов, В.С. Черный, М.В. Александров // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2012. - Т. 2, № 38. - С. 6-10.

60. Тетрапептид и средство, обладающее церебропротекторной и антиамнестической активностью (варианты) : пат. 2537560 С2 РФ. № 2013119051/04 ; заявл. 25.04.2013 ; опубл. 27.10.2014, Бюлл. № 30. 13 с.

61. Тиунов, Л.А. Токсикология окиси углерода / Л.А. Тиунов,

B.В. Кустов. - М.: Медицина, 1980. - 285 с.

62. Хватова, Е.М. Влияние пептида, индуцирующего дельта-сон, на каталитические свойства митохондриальной малатдегидрогеназы мозга / Е.М. Хватова, М.Р. Гайнуллин, И.И. Михалева // Бюлл. эксп. биол. мед. - 1995. -Т. 119, № 2. - С. 141-143.

63. Цукурова, Л.А. Исследование эффективности и безопасности нейропротектора «Семакс 1%» у пациентов с ишемическим инсультом различной степени тяжести / Л.А. Цукурова, К.М. Бароян, А.Н. Торгашова // Практическая медицина. - 2013. - Т 1, № 66. - С. 242-244.

64. Черкашин, Д.В. Ингаляционные отравления при пожарах на подводных лодках Военно-морского флота: особенности лечебно-диагностического подхода // Д.В. Черкашин, В.В. Чумаков, А.В. Чумаков [и др.]// Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2015. - Т. 3, № 51. - С. 22-27.

65. Шабанов, П.Д. Фармакология лекарственных препаратов пептидной структуры / П.Д. Шабанов // Психофармакол. биол. наркол. - 2008. - Т. 8, № 3-4. -

C. 2399-2425.

66. Шабанов, П.Д. Фармакология пептидных препаратов / П.Д. Шабанов // Мед. акад. журн. - 2008. - Т. 8, № 4. - С. 3-24.

67. Шперлинг, И.А. Патология эритроцита при экзогенных интоксикациях / И.А. Шперлинг - Томск: Изд-во Томского ун-та, 2006. - 130 с.

68. Ansari, M.A. Oxidative stress and modification of synaptic proteins in hippocampus after traumatic brain injury // M.A. Ansari, K.N. Roberts, S.W. Scheff // Free Rad. Biol. Med. - 2008. - Vol. 45. - P. 443-452.

69. Bell, J.D. Molecular cross talk in traumatic brain injury / J.D. Bell // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27, N 9. - P. 2153-2154.

70. Berman, S.B. Dopamine oxidation alters mitochondrial respiration and induces permeability transition in brain mitochondria: implications for Parkinson's disease / S.B. Berman, T.G. Hastings // J. Neurochem. - 1999. - Vol. 73, N 3. -P. 1127-1137.

71. Bernabeu, R. Hippocampal cGMP and cAMP are differentially involved in memory processing of inhibitory avoidance learning / R. Bernabeu, P. Schmitz, M.P. Faillace // Neuroreport. - 1996. - Vol. 7, N 2. - P. 585-588.

72. Berry, C.E. Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease: molecular mechanisms and pathophysiological implications / C.E. Berry, J.M. Hare // J. Physiol. (London). - 2004. - Vol. 555, N 3. - P. 589-606.

73. Blomqvist, P. Characterization of the combustion products in large-scale fire tests: comparison of three experimental configurations / P. Blomqvist,

A. Lonnermark // Fire Materials. - 2001. - Vol. 25, N 2. - P. 71-81.

74. Boado, R.J. Brain-derived peptides increase the expression of a blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter reporter gene / R.J. Boado // Neurosci. Lett. -1996. - Vol. 220. - P. 53-56.

75. Borbely, E. Neuropeptides in learning and memory / E. Borbely,

B. Scheich, Z. Helyes // Neuropeptides. - 2013. - Vol. 47. - P. 439-450.

76. Braubach, M. Mortality associated with exposure to carbon monoxide in WHO European member states / M. Braubach, A. Algoet, M. Beaton [et al.] // Indoor Air. - 2013. - Vol. 23. - P. 115-125.

77. Brennan, M.L. A tale of two controversies: defining both the role of peroxidases in nitrotyrosine formation in vivo using eosinophil peroxidase and myeloperoxidase-deficient mice, and the nature of peroxidase-generated reactive nitrogen species / M.L. Brennan, W. Wu, X. Fu [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. -Vol. 277, N 20. - P. 17415-17427.

78. Brown, S.D. Recovery of energy metabolism in rat brain after carbon monoxide hypoxia / S.D. Brown, C.A. Piantadosi // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 89, N 2. - P. 666-672.

79. Bunc, M. Immediate oxygen therapy prevent brain cell injury in carbon monoxide poisoning rat without loss of consciousness // M. Bunc, B. Luzar, Z. Finderle [et al.] // Toxicology. - 2006. - Vol 10. - P. 138-141.

80. Burbach, J.P. Neuropeptides from concept to online database www.neuropeptides.nl / J.P. Burbach // Eur. J. Pharmacol. - 2010. - Vol. 626, N 1. - P. 27-48.

81. Burmester, T. Neuroglobin: a respiratory protein of the nervous system / T. Burmester, T. Hankeln // News Physiol. Sci. - 2004. - Vol. 19. - P. 110-113.

82. Burmester, T.A Vertebrate globin expressed in the brain / T. Burmester, B. Welch, S. Reinhardt // Nature. - 2000. - Vol. 407, N 6803. - P. 520-523.

83. Buzsaki, G. Memory, navigation and theta rhythm in the hippocampal-entorhinal system / G. Buzsaki, E.I. Moser // Nat. Neurosci. - 2013. - Vol. 16, N 2. -P. 130-138.

84. Chan, P.N. Reactive oxygen radicals in signaling and damage in the ischemic brain / P.N. Chan // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2001. - Vol. 21. - P. 2-14.

85. Chang, C.C. Longitudinal study of carbon monoxide intoxication by diffusion tensor imaging with neuropsychiatric correlation / C.C. Chang, W.N. Chang, C.C. Liu [et al.] // J. Psychiatry Neurosci. - 2010. - Vol. 35, N 2. -P. 115-125.

86. Chang, Y. Neuroimaging studies in carbon monoxide intoxication / Y. Chang, W. Chang, S. Huang // Neuroimaging. - 2012. - Vol. 12 - P. 353-374.

87. Chiew, A.L. Carbon monoxide poisoning in the 21st century / A.L. Chiew, N.A. Buckley // Critical Care. - 2014. - Vol. 18. - P. 221.

88. Choi, I.S. Delayed movement disorders after carbon monoxide poisoning / I.S. Choi, H.Y. Cheon // Eur. Neurol. - 1999. - Vol. 42, N 3. - P. 141-144.

89. Claerhout, S. AKT delays the early-activated apoptotic pathway in UVB-irradiated keratinocytes via BAD translocation / S. Claerhout, D. Decraene, A. Van Laethem [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2007. - Vol. 127, N 2. - P. 429-438.

90. Cronje, F.J. Carbon monoxide actuates O(2)-limited heme degradation in the rat brain / F.J. Cronje, M.S. Carrway, J.J. Freiberger [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2004. - Vol. 37, N 11. - P. 1802-1812.

91. Deiko, D.R. Experemental study of the cerebroprotective propreties of new oligopeptides homologus of primary sequence of ACHT 15-18 / R.D. Deiko, S.Yu. Shtrygof, A.A. Kolobov // Actual question of development of new drugs: Abstract of XX International Scientific and Practical Conference of Yong Scientist and Students (April 22-23, 2014). - Kh.: Publishing Office, 2014. - P. 170-171.

92. Deiko, D.R. The mechanism of neuroprotective action of new oligopeptides-homologus of primary ACTH15-18 sequence / R. D. Deiko, S. Yu. ShtrygoF, A. A. Kolobov // Topical issues of new drug development: abstracts of International Scientific and Practical Conference of Yong Scientist and Students (April 23 2015). - Kh.: Publishing office NUPh, 2015. - P. 307-308.

93. Deutsch, J.A. The cholinergic synapse and the site of memory / J.A. Deutsch // Science. - 1971. - Vol. 174, N 4011. - P. 788-794.

94. Deutsch, J.A. The physiological basis of memory / J.A. Deutsch // Ann. Rev. Psychol. - 1969. - Vol. 20. - P. 85-104.

95. Dong, G. Allopurinol reduces severity of delayed neurologic sequelae in experimental carbon monoxide toxicity in rats / G. Dong, M. Ren, X. Wang [et al.] // Neurotoxicology. - 2015. - Vol. 48. - P. 171-179.

96. Ellman, G.L. Tissue sulfhydryl groups / G.L. Ellman // Arch. Biochem. Biophys. - 1959. - Vol. 82, N 1. - P. 70-77.

97. Enjeti, A.K. Detection and measurement of microparticles: an evolving research tool for vascular biology / A.K. Enjeti, L.F. Lincz, M. Seldon // Semin. Thromb. Hemost. - 2007. - Vol. 33, N 8. - P. 771-779.

98. Erbas, O. The neuroprotective effect of erythropoietin on experimental Parkinson model in rats / O. Erbas, B.P. Cmar, V. Solmaz [et al.] // Neuropeptides. -2015. - Vol. 49. - P. 1-5.

99. Garrabou, G. Mitochondrial injury in human acute carbon monoxide poisoning the effect of oxygen treatment / G. Garrabou, M. Inoriza, C. Moren [et al.] // J. Env. Sc. Health Part C. - 2011. - Vol. 29. - P. 32-51.

100. Ghorbani, M. The effect of granulocyte colony-stimulating factor administration on carbon monoxide neurotoxicity in rats / M. Ghorbani, S. Moallem, K. Abnous [et al.] // Drug Chem. Toxicol. - 2013. -Vol. 36, N 1. -P. 102-108.

101. Gibson, C.L. G-CSF suppresses edema formation and reduces interleukin-1 beta expression after cerebral ischemia in mice / C.L. Gibson, N.C. Jones, M.J. Prior [et al.] // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2005. - Vol. 64, N 9. - P. 763-769.

102. Halterman, M.W. Hypoxia-inducible factor-1 alfa mediates hypoxia-induced delayed neuronal death that involves p53 / M.W. Halterman, C.C. Miller, H.J. Fedorov // J. Neurosci. - 1999. - Vol. 19. - P. 6818-6824.

103. Hampson, N.B. Carboxyhemoglobin levels in carbon monoxide poisoning: do they correlate with the clinical picture? / N.B. Hampson, N.M. Hauff // Am. J. Emerg. Med. - 2008. - Vol. 26. - P. 665-669.

104. Hampson, N.B. Practice recommendations in the diagnosis, management, and prevention of carbon monoxide poisoning / N.B. Hampson, C.A. Piantadosi, S.R. Thom [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 186, N 11.-P. 1095-1101.

105. Hara, S. Modification of the striatal dopaminergic neuron system by carbon monoxide exposure in free-moving rats, as determined by in vivo brain microdialysis / S. Hara, T. Mukai, K. Kurosaki [et al.] // Arch. Toxicol. - 2002. - Vol. 76, N 10. -P. 596-605.

106. Heitbrink, D. Transiet binding of CO to Cu(B) in cytochrome c oxidase is dynamically linked to structural changes around a carboxyl group: a time resolved stepscan / D. Heitbrink, H. Sigurdson, C. Bolwein [et al.] // Biophys. - 2002. - Vol. 82. -P. 1-10.

107. Heung, M.L. Differential inhibition of mitochondrial respiratory complexes by inhalation of combustion smoke and carbon monoxide, in vivo, in the rat brain / M.L. Heung, M.H. Lance, H.J. George // Inhal. Toxicol. - 2010. - Vol. 22, N 9. -P. 770-777.

108. Hirayam, A. S-nitrosothiols are stored by platelets and released during plateletneutrophil interactions / A. Hirayama, A.A. Noronha-Dutra, M.P. Gordge // Nitric Oxide. - 1999. - Vol. 3, N 2. - P. 95-104.

109. Hitomi, J. Apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress depends on activation of caspase-3 via caspase-12 / J. Hitomi, T. Katayama, M. Taniguchi [et al.] // Neurosci. Lett. - 2004. -Vol. 357, N 2. - P. 127-130.

110. Ho, V.M. The cell biology of synaptic plasticity / V.M. Ho, J.A. Lee, R.C. Martin // Science. - 2011. - Vol. 334, N 6056. - P. 623-628.

111. Hopkins, R.O. Basal ganglia lesions following carbon monoxide poisoning. / R.O. Hopkins, M.A. Fearing, L.K. Weaver [et al.] // Brain Injury. - 2006. - Vol. 20, N 3. - P. 273-281.

112. Hsiao, C.L. Delayed encephalopathy after carbon monoxide intoxication-long-term prognosis and correlation of clinical manifestations and neuroimages / C.L. Hsiao, H.C. Kuo, C.C. Huang // Acta Neurol. Taiwan. - 2004. - Vol. 13, N 2. -P. 64-70.

113. Huang, J.Y. Expression and function of myelin-associated proteins and their common receptor NgR on oligodendrocyte progenitor cells / J.Y. Huang, Y.X. Wang, W.L. Gu [et al.] // Brain Res. - 2012. - Vol. 1437. - P. 1-15.

114. Hurst, R. Nicotinic acetylcholine receptors: from basic science to therapeutics / R. Hurst, H. Rollema, D. Bertrand // Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 137, N 1. - P. 22-54.

115. Icme, F. The relationship between blood lactate, carboxyhemoglobin and clinical status in CO poisoning / F. Icme, N. Kozaci, A. Mo [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2014. - Vol. 18, N 3. - P. 393-397.

116. Ingi, T. Carbon monoxide: an endogenous modulator of the nitric oxide-cyclic GMP signaling system / T. Ingi, J. Cheng, G. Ronnett // Neuron. - 1996. -Vol. 16, N 4. - P. 835-842.

117. Ishimaru, H.A. Effects of n-methyl-d-aspartate receptor antagonists on carbon monoxide-induced brain damage in mice / H.A. Ishimaru, A. Katoh, H. Suzuki [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1992. - Vol. 261. - P. 349-352.

118. Juric, D.M. The effectiveness of oxygen therapy in carbon monoxide poisoning is pressure- and time-dependent: A study on cultured astrocytes / D.M. Juric, Z. Finderle, D. Suput [et al.] // Toxicol. Lett. - 2015. - Vol. 233, N 1. -P.16-23.

119. Kao, L.W. Carbon monoxide poisoning / L.W. Kao, K.A. Nanagas // Med. Clin. North. Am. - 2005. - Vol. 89, N 6. - P. 1161-1191.

120. Kern, F. Nogo-A couples with Apg-1 through interaction and co-ordinate expression under hypoxic and oxidative stress / F. Kern, R.I. Stanika, B. Sarg [et al.] // Biochem. J. - 2013. - Vol. 455, N 2. - P. 217-227.

121. Kluge, C. Role of the somatostatin system in contextual fear memory and hippocampal synaptic plasticity / C. Kluge, C. Stoppel, C. Szinyel [et al.] // Learn. Mem. - 2008. - Vol. 15, N 4. - P. 252-260.

122. Koplik, E.V. Delta sleep-inducing peptide and Deltaran: potential approaches to antistress protection / E.V. Koplik, P.E. Umryukhin, I.L. Konorova [et al.] // Neurosci. Behav. Physiol. - 2008. - Vol. 38, N 9. - P. 953-957.

123. Koroleva, V.I. Hippocampal damage induced by carbon monoxide poisoning and spreading depression is alleviated by chronic treatment with brain derived polypeptides / V.I. Koroleva, O.S. Korolev, V. Mares [et al.] // Brain Res. -1999. - Vol. 816. - P. 618-627.

124. Kovac, S. Neuropeptides in epilepsy / S. Kovac, M.C. Walker // Neuropeptides. - 2013. -Vol. 47, N 6. - P. 467-475.

125. Kudo, K. Predictors for delayed encephalopathy following acute carbon monoxide poisoning / K. Kudo, K. Otsuka, J. Yagi [et al.] // BMC Emerg. Med. -2014. - Vol. 14, N 3. - P. 1-7.

126. Kuroda, H. Novel clinical grading of delayed neurologic sequelae after carbon monoxide poisoning and factors associated with outcome / H. Kuroda, K. Fujihara, S. Kushimoto [et al.] // Neurotoxicology. - 2015. - Vol. 48. - P. 35-43.

127. Lam, S.P. Delayed neuropsychiatric impairment after carbon monoxide poisoning from burning charcoal / S.P. Lam, S.Y. Fong, A. Kwok [et al.] // Hong Kong Med. J. - 2004. - Vol. 10, N 6. - P. 428-431.

128. Lau, D. Myeloperoxidase mediates neutrophil activation by association with CD11b/CD18 integrins / D. Lau, H. Mollnau, J.P. Eiserich [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102, N 2. - P. 431-436.

129. Li, Q. Effects of N-Butylphthalide on the expressions of Nogo/NgR in rat brain tissue after carbon monoxide poisoning / Q. Li, Y. Cheng, M.J. Bi [et al.] // Environ. Toxicol. Pharmacol. - 2015. - Vol. 39, N 2. - P. 953-961.

130. Liu, X.M. The role of substance P in the marginal division of the neostriatum in learning and memory is mediated through the neurokinin 1 receptor in rats / X.M. Liu, X.Y. Shu, C.C. Zeng [et al.] // Neurochem. Res. - 2011. - Vol. 36, N 10. - P. 1896-1902.

131. Liu, Y. MK801 protects against carbon monoxide induced hearing loss / Y. Liu, L.D. Fechte // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1995. - Vol. 132, N 2. - P. 196-202.

132. Lomazzo, E. Quantitative analysis of the heteromeric neuronal nicotinic receptors in the rat hippocampus / E. Lomazzo, L. MacArthur, R.P. Yasuda [et al.] // J. Neurochem. - 2010. - Vol. 115, N 3. - P. 625-634.

133. Lucas, K.A. Guanylyl cyclases and signaling by cyclic GMP / K.A. Lucas, G.M. Pitari, S. Kazerounian [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2000. - Vol. 52, N 3. - P. 375-413.

134. Mariluz, H.V. In vivo exposure to carbon monoxide causes delayed impairment of activation of soluble guanylatecyclase by nitric oxide in rat brain cortex

and cerebellum / H.V. Mariluz, A.F. Castoldi, T. Coccini // J. Neurochem. - 2004. -Vol. 89, N 5. - P. 1157-1165.

135. Masliah, E. The pharmacology of neurotrophic treatment with cerebrolysin: brain protection and repair to counteract pathologies of acute and chronic neurological disorders / E. Masliah, E. Diez-Tejedor // Drugs Today (Barc.). - 2012. - Vol. 48. -P. 3-24

136. Melyan, Z. Metabotropic action of kainite receptors in the regulation of IsAHP and excitability in CA1 pyramidal cells / Z. Melyan, H.V. Wheal // Adv. Exp. Med. Biol. - 2011. - Vol.717. - P. 49-58.

137. Mimura, K. Long-term follow-up study on sequelae of carbon monoxide poisoning; serial investigation 33 years after poisoning / K. Mimura, M. Harada, S. Sumiyoshi [et al.] // Seishin Shinkeigaku Zasshi. - 1999. - Vol. 101, N 7. -P. 592-618.

138. Moon, J.M. The value of initial lactate in patients with carbon monoxide intoxication: in the emergency department / J.M. Moon, M.H. Shin, B.J. Chun // Hum. Exp. Toxicol. - 2011. - Vol. 30, N 8. - P. 836-843.

139. Morellini, F. Spatial memory tasks in rodents: what do they model? / F. Morellini // Cell Tissue Res. - 2013. - Vol. 34. - P. 273-286.

140. Newby, M.B. Carbon monoxide- and hypoxia-induced effects on catecholamines in the mature and developing rat brain / M.B. Newby, R.J. Roberts, R.K. Bhatnagar // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1978. - Vol. 206, N 1. - P. 61-68.

141. Ochi, S. The nicotinic cholinergic system is affected in rats with delayed carbon monoxide encephalopathy / S. Ochi, M. Abe, C. Li [et al.] // Neurosci. Lett. -2014. - Vol. 569. - P. 33-37.

142. O'Donnell, P. The magnetic resonance imaging appearances of the brain in acute carbon monoxide poisoning / P. O'Donnell, P.G. Buxton, A. Pitkin [et al.] // Clin. Radiol. - 2000. - Vol. 55, N 4. - P. 273-280.

143. Oh, S. Acute carbon monoxide poisoning and delayed neurological sequelae: a potential neuroprotection bundle therapy / S. Oh, S. Choi // Neural. Regen. Res. - 2015. - Vol. 10, N 1. - P. 36-38.

144. Olton, D.S. Spatial memory and radial arm maze performance of rats / D.S. Olton, C. Collison, M.A. Werz // Learn. Motiv. - 1977. - Vol. 8. - P. 289-314.

145. Park, E.J. Pathophysiology of brain injuries in acute carbon monoxide poisoning: a novel hypothesis / E.J. Park, Y. Min, G. Kim [et al.] // Med. Hypotheses. -2014. - Vol. 83. - P. 186-189.

146. Parkinson, R.B. White matter hyperintensities and neuropsychological outcome following carbon monoxide poisoning / R.B. Parkinson, R.O. Hopkins, H.B. Cleavinger [et al.] // Neurology. - 2002. - Vol. 58, N 10. - P. 1525-1532.

147. Pauluhn, J.A. Retrospective analysis of predicted and observed smoke lethal toxic potency values /J.A. Pauluhn // J. Fire Sciences. - 1993. - Vol. 11, N 2. -P. 109-130.

148. Penney, D.G. Carbon monoxide poisoning / D.G. Penney. - New York, 2008. - 812 p.

149. Pepe, G. Delayed neuropsychological sequelae after carbon monoxide poisoning: predictive risk factors in the Emergency Department. A retrospective study / G. Pepe, M. Castelli, P. Nazerian [et al.] // Scand. J. Trauma Resusc. Emerg. Med. -2011. - Vol. 19. - P. 10-18.

150. Piantadosi, C.A. Apoptosis and delayed neuronal damage after carbon monoxide poisoning in the rat / C.A. Piantadosi, J. Zhang, E. Levin [et al.] // Exp. Neurol. - 1997. - Vol. 147, N 1. - P. 103-114.

151. Piantadosi, C.A. Carbon monoxide intoxication / C.A. Piantadosi // Update in Intensive Care and Emergency Medicine. - 1990. - Vol. 10. - P. 460-471.

152. Piantadosi, C.A. Carbon monoxide, oxidative stress and mitochondrial permeability pore transition / C.A. Piantadosi, M.S. Carraway, H.B. Suliman // Free Radic. Biol. Med. - 2006. - Vol. 40, N 8. - P. 1332-1339.

153. Piantadosi, C.A. Carbon monoxide, reactive oxygen signaling, and oxidative stress / C.A. Piantodosi // Free Radic. Biol. Med. - 2008. - Vol. 45, N 5. -P. 562-569.

154. Piantadosi, C.A. Production of hydroxyl radical in the hippocampus after CO hypoxia or hypoxic hypoxia in the rat / C.A. Piantadosi, J. Zhang, I.T. Demchenko // Free Radic. Biol. Med. - 1997. - Vol. 22, N 4. - P. 725-732.

155. Piswanger, A. Modulation of protein synthesis in a cell-free system from rat brain by Cerebrolysin during development and aging / A. Piswanger, B. Paier, M. Windisch // Amino Acids. - 1990. - Vol. 13. - P. 651-657.

156. Pore, N. Akt1 activation can augment hypoxia-inducible factor 1-alfa expression by increasing protein translation through a mammalian target of rapamycin-independent pathway / N. Pore, Z. Jiang, H.K. Shu [et al.] // Mol. Cancer Res. - 2006. -Vol. 4, N 7. - P. 1379-1384.

157. Prockop, L.D. Carbon monoxide intoxication: an updated review / L.D. Prockop, R.I. Chichkova // J. Neurol. Sci. - 2007. - Vol. 262, N 1-2. - P. 122-130.

158. Raisman, G. Repair of neural pathways by olfactory ensheathing cells / G. Raisman, Y. Li // Nat. Rev. Neurosci. - 2007. - Vol. 8. - P. 312-319.

159. Raub, J.A. Carbon monoxide and the nervous system / J.A. Raub, V.A. Benignus // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2002. - Vol. 26, N 8. - P. 925-940.

160. Roozendaal, B. Corticitropin-realising factor in the basolateral amygdala enhances memory consolidation via an interaction with the ß-adrenoceptor-cAMP pathway: dependence on glucocorticoid receptor activation / B. Roozendaal, G. Schelling, J.L. McGaugh // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28, N 26. - P. 6642-6651.

161. Roozendaal, B. Involvement of stress-released corticotropin-releasing hormone in the basolateral amygdala in regulating memory consolidation / B. Roozendaal, K.L. Brunson, B.L. Holloway [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99, N 21. - P. 13908-13913.

162. Sananbenesi, F. Mitogen-activated protein kinase signaling in the hippocampus and its modulation by corticotropin-releasing factor receptor 2: a possible

link between stress and fear memory / F. Sananbenesi, A. Fischer, C. Schrick [et al.] // J. Neurosci. - 2003. - Vol. 23, N 36. - P. 11436-11443.

163. Satou, T. Morphological observation of effects of Cerebrolysin on cultured neural cells / T. Satou, M. Imano, F. Akai [et al.] // Advances in the Biosciences Oxford. - 1993. - Vol. 87. - P. 195-196.

164. Sen, H. Carbon monoxide poisoning / H. Sen, S. Ozkan // TAF Prev. Med. Bull. - 2009. - Vol. 8. - P. 351-356.

165. Sewald, N. Peptides: chemistry and biology / N. Sewald, H. Jakubke // Willey-VCH, 2002. - 543 p.

166. Stanojlovic, O. Endogenous anticonvulsants: neuropeptide Y and delta sleep inducing peptide / O. Stanojlovic, D. Hencic, T. Radosavljevic // Med. Pregl. -2008. - Vol. 61, N 5-6. - P. 252-255.

167. Stokes, A.H. Cytotoxic and genotoxic potential of dopamine / A.H. Stokes, T.G. Hastings, K.E. Vrana // J. Neurosci. Res. - 1999. - Vol. 55, N 6. - P. 659-665.

168. Stone, J.R. Soluble guanylate cyclase from bovine lung: activation with nitric oxide and carbon monoxide and spectral characterization of the ferrous and ferric states / J.R. Stone, M.A. Marletta // Biochemistry. - 1994. - Vol. 33, N 18. -P. 5636-5640.

169. Stone, J.R. Spectral and kinetic studies on the activation of soluble guanylate cyclase by nitric oxide / J.R. Stone, M.A. Marletta // Biochemistry. - 1996. -Vol. 35, N 4. - P. 1093-1099.

170. Suat, Z. An assessment of antioxidant status in patient with carbon monoxide poisoning / Z. Suat, A. Behcet, S. Karta [et al.] // World J. Emerg. Med. -2014. - Vol. 5. - P. 91-95.

171. Szeto, A. Oxytocin attenuates NADPH-dependent superoxide activity and IL-6 secretion in macrophages and vascular cells / A. Szeto, D.A. Nation, A.J. Mendez [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 295, N 6. - P. 1495-1501.

172. Taki, K. Potential application of hyperbaric oxygen therapy (HBOT) to carbon monoxide poisoning: acute CO poisoning in Japan / K. Taki // J. Jpn. Assoc. Clin. Hyperb. - 2009. - Vol. 6. - P. 7-12.

173. Thiele, G.M. Soluble protein modified with acetaldehyde and malondialdehyde are immunogenic in the absence of adjuvant / G.M. Thiele, D.G. Tuma, M.S. Willis [et al.] // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1998. - Vol. 22, N 8. -P. 1731-1739.

174. Thom, R.S. Intravascular neutrophil activation due to carbon monoxide poisoning / R.S. Thom, V.M. Bhopale, S. Hun [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 174, N 11. - P. 1239-1249.

175. Thom, S.R. Carbon monoxide pathophysiology and treatment / S.R. Thom // Physiol. Med. Hyper. Ther. - 2008. Vol. 12. - P. 321-347.

176. Thom, S.R. Carbon monoxide-mediated brain lipid peroxidation in the rat / S.R. Thom // J. Appl. Physiol. - 1990. - Vol. 68, N 3. - P. 997-1003.

177. Thom, S.R. Delayed neuropathology after carbon monoxide poisoning is immune-mediated / S.R. Thom, V.M. Bhopale, D. Fisher // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101, N 37. - P. 13660-13665.

178. Thom, S.R. Hyperbaric-oxygen therapy for acute carbon monoxide poisoning / S.R. Thom // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 1105-1106.

179. Thom, S.R. Pulmonary vascular stress from carbon monoxide / S.R. Thom, S.T. Ohnishi, D. Fisher [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1999. - Vol. 154, N 1. -P. 12-19.

180. Tofiaghi, R. Hypoxia-independed apoptosis in neural cells exposed to CO in vitro / R.Tofiaghi, N. Tillmark, E. Dare [et al.] // Brain Res. - 2006. - Vol. 1098. -P. 1-8.

181. Trent, J.T. Human neuroglobin, a hexacoordinate hemoglobin that reversibly binds oxygen / J.T. Trent, R.A. Watts, M.S. Hargrove // J. Biol. Chem. -2001. - Vol. 276, N 32. - P.106-110.

182. Turner, R.J. NK1 tachykinin receptor treatment is superior to capsaicin pre-treatment in improving functional outcome following acute ischemic stroke / R.J. Turner, R. Vink // Neuropeptides. - 2014. - Vol. 48, N 5. - P. 267-272.

183. Valko, M. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease / M. Valko, D. Leibfritz, J. Moncol [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2007. - Vol. 39, N 1. - P. 44-84.

184. Wang, J. Tuftsin fragment 1-3 is beneficial when delivered after the induction of intracerebral hemorrhage / J. Wang, S.E. Tsirka // Stroke. - 2005. -Vol. 36, N 3. - P. 613-618.

185. Wang, P. Lipid peroxidation was involved in the memory impairment of carbon monoxide-induced delayed neuron damage / P. Wang, T. Zeng, C. Zhang [et al.] // Neurochem. Res. - 2009. -Vol. 34, N 7. - P. 1293-1298.

186. Wang, R. Resurgence of carbon monoxide: an endogenous gaseous vasorelaxing factor / R. Wang // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1998. - Vol. 76, N 1. - P. 1-15.

187. Wang, W. Effects of hydrogen-rich saline on rats with acute carbon monoxide poisoning / W. Wang, L. Tian, Y. Li [et al.] // J. Emerg. Med. - 2013. -Vol. 44, N 1. - P. 107-115.

188. Wang, Y. NeuroPep: a comprehensive resource of neuropeptides / Y. Wang, M. Wang, S. Yin [et al.] // Database (Oxford). - 2015. - P. 1-9.

189. Watanabe, S. Transient degradation of myelin basic protein in the rat hippocampus following acute carbon monoxide poisoning / S. Watanabe, H. Matsubo, Y. Kobayashi [et al.] // Neurosci. Res. - 2010. - Vol. 68, N 3. - P. 232-240.

190. Weaver, L.K. Carboxyhemoglobin half-life in carbon monoxide-poisoned patients treated with 100% oxygen at atmospheric pressure / L.K. Weaver, S. Howe, R. Hopkins [et al.] // Chest. - 2000. - Vol. 117, N 3. - P. 801-808.

191. Wegiel, B. Inhale to survive, cycle or die? / B. Wegiel, B.Y. Chin, L.E. Otterbein // Cell Cycle. - 2008. - Vol. 7. - P. 1379-1384.

192. Wu, L. Carbon monoxide: endogenous production, physiological functions, and pharmacological applications / L. Wu, R. Wang // Pharmacol. Rev. - 2005. -Vol. 57, N 4. - P. 585-630.

193. Xingxing, S. Potential use of hyperoxygenated solution as a treatment strategy for carbon monoxide poisoning / S. Xingxing, H. Xu, X. Meng [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 12. - P. 1-9.

194. Xu, J. Carbon monoxide inhalation increases microparticles causing vascular and CNS dysfunction / J. Xu, M. Yang, P. Kosterin [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2013. - Vol. 273, N 2. - P. 410-417.

195. Yardan, T. Elevated serum S100B protein and neuron-specific enolase levels in carbon monoxide poisoning / T. Yardan, Y. Cevik, O. Donderici [et al.] // Am. J. Emerg. Med. - 2009. - Vol. 27, N 7. - P. 838-842.

196. Yata, K. Granulocyte-colony stimulating factor inhibits apoptotic neuron loss after neonatal hypoxia-ischemia in rats / K. Yata, G.A. Matchett, T. Tsubokawa [et al.] // Brain Res. - 2007. - Vol. 1145. - P. 227-238.

197. Yuan, L.J. Ang (1-7) protects islet endothelial cells from palmitate-induced apoptosis by AKT, eNOS, p38 MAPK, and JNK pathways / L.J. Yuan, C.L. Lu, Y. Wang [et al.] // Diabetes Res. - 2014. - Vol. 2014. - P. 1-10.

198. Zhang, R. Myeloperoxidase functions as a major enzymatic catalyst for initiation of lipid peroxidation at sites of inflammation / R. Zhang, M.L. Brennan, Z. Shen // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, N 48. - P. 46116-46122.