Фармакологическая активность оригинальных лекарственных препаратов на основе 1-дезокси-1(N-метиламино)-D-глюцитола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор биологических наук Коваленко, Алексей Леонидович

• Коваленко, Алексей Леонидович
• доктор биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор биологических наук Коваленко, Алексей Леонидович

Перечень основных сокращений и обозначений

Введение

Глава 1. Биологическая активность, физико-химические свойства акридонуксусной кислоты, янтарной кислоты и 1Ч-метилглюкамина. Лекарственные формы на их основе

1.1.Синтез, физико-химические свойства и фармакологическая активность 1Ч-метилглюкамина

1.2.Фармакологические свойства, механизм противовирусного действия акридонуксусной кислоты

1.3.Роль янтарной кислоты при состояниях, сопровождающихся нарушением свободнорадикального го-меостаза

1.3.1.Реализация основных фармакологических свойств янтарной кислоты в лекарственных препаратах

Глава 2. Материал и методы

Глава 3. Синтез и физико-химические свойства циклоферона (метилглюкамина акридонацетата)

Глава 4. Фармакологическая активность и механизм действия циклоферона

4.1 .Интерферониндуцирующая и противовирусная активность циклоферона на моделях вирусных инфекций

4.2.Антиканцерогенная активность циклоферона и его эффективность в качестве средства экспериментальной лучевой терапии опухолей

4.3.Влияние циклоферона на репарацию тканей

4.4.Изучение иммунотропных свойств циклоферона (метилглюкамина акридонацетат)

4.4.1.Воздействие циклоферона на экспрессию цитоки-нов в клетке

4.4.2.Индукция м-РНК цитокинов в клетках, под воздействием циклоферона

Глава 5. Комплексные субстратные антигипоксанты/ антиокси- 170 данты на основе Ка,М-метилглюкаммония сукцината

5.1.Синтез и антигипоксическая активность Na,N-метилглюкаммония сукцината

5.2.Фармакологическая активность комбинированных субстратных соединений на основе Na,N-метилглюкаммония сукцината

5.3.Изучение фармакокинетики цитофлавина, раствора для внутривенного введения

5.4.Влияние комбинированного субстратного антиокси-данта (цитофлавина) на противовирусную (интерферо-ниндуцирующую) активность циклоферона

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая активность оригинальных лекарственных препаратов на основе 1-дезокси-1(N-метиламино)-D-глюцитола»

В настоящее время поиск и разработка новых лекарственных препаратов относится к числу наиболее сложных и практически неотделимы от таких дисциплин, как химия, биология, физика и многих других смежных отраслей науки.

Тесное взаимодействие химика и фармаколога в поиске новых биологически активных соединений позволяет быстро проводить эффективную оценку вновь синтезированного химического соединения и полностью оценить весь спектр его потенциальной фармакологической активности. Знание структурно-химических корреляций биологической активности позволяет сузить поиск соединений среди изучаемого класса и организовать расширенное фармакологическое изучение наиболее перспективных веществ.

Поскольку соотношение «структура - биологическая активность» верны только в пределах одного ряда химических соединений, то для прогнозирования потенциальной фармакологической активности соединения необходима адекватная оценка биологических эффектов ранее синтезированных структур данного класса.

В настоящее время особое место в современной медицинской химии и фармакологии занимает биоскрининг, охватывающий ежегодно огромное число как индивидуальные химические соединения, так и многокомпонентные природные, животные и растительные экстракты. И хотя из 10000 изучаемых химических соединений лишь одно, в дальнейшем, проходит полный цикл медико-биологического изучения, в качестве потенциального лекарственного препарата, значение первичных скрининговых исследований трудно переоценить.

Особое значение для создания нового лекарственного препарата в совместной работе химика и фармаколога, после первичного скрининга ряда биологически активных веществ, отводится отбору из спектра изученных соединений наиболее перспективного образца.

В исследованиях по разработке нового лекарственного препарата особое значение имеет адекватная последующая оценка химической стабильности, безопасности и фармакологической активности выбранного соединения.

Однако, выделенные в ходе первичного скрининга новые активные образцы соединений наряду с высокой биологической активностью, зачастую обладают целым комплексом отрицательных свойств - так высокая токсичность соединения обусловлена химической, термической или фотонестабильностью, а из плохой растворимости обычно следует низкая биодоступность вещества.

Следовательно, одним из перспективных направлений научных исследований, по созданию новых лекарственных препаратов, является модификация биологически активных соединений, проводимая для придания ранее синтезированному биологически активному соединению новых фармакологических свойств.

Одним из наиболее совершенных инструментов для придания выбранному биологически активному соединению необходимых фармакологических свойств, является химический синтез, приводящий к получению абсолютно новой химической структуры, зачастую и с абсолютно новыми фармакологическими свойствами. Альтернативным путем улучшения фармакологических свойств выбранного соединения является создание комплексного препарата (комбинации) вновь синтезированного продукта с уже известными биологически активными соединениями, что требует детальных исследований по химической и фармакологической совместимости компонентов.

Научные знания, полученные в результате исследований новых биологически активных соединений, комплексных лекарственных препаратов, расширяют представления о воздействии химической структуры на живой организм и стимулируют научный поиск новых, более эффективных биологически активных молекул [181].

Настоящую работу следует отнести к актуальным исследованиям, поскольку она включает:

• развернутую оценку нового класса фармакологически активных соединений;

• направленный синтез новых лекарственных средств из исследуемого ряда соединений;

• исследования фармакологической активности полученных лекарственных препаратов;

• изучение механизмов действия полученных лекарственных препаратов и связь химического состава с проявляемыми биологическими эффектами;

• получение новых данных о корреляции биологических эффектов, полученных «in vitro» с эффектом на организм человека «in vivo».

Работа выполнена в соответствии с федеральными программами «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского направления» [Постановление Правительства РФ № 1414 от 23.11.1996г.] и «Медицина высоких технологий» [Постановление Правительства Российской Федерации от 25 ноября 1998 г. № 1391], а также в соответствии с планом научно-исследовательских работ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН по направлениям «Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза», «Национальные приоритеты в медицине и здравоохранении».

Проведенные исследования позволяют сделать обоснованные выводы о перспективности полученных производных на основе N-метилглюкамина.

В связи с вышесказанным, целью настоящей работы является разработка оригинальных лекарственных препаратов, в состав которых входят биологически активные органические кислоты, с применением современных переносчиков лекарственных веществ основного характера с оценкой их безопасности и изучением фармакологической активности.

Исходя из цели исследования, были поставлены следующие задачи:

• Синтезировать безопасное фармакологически приемлемое соединение на основе акридонуксусной кислоты с применением современных соле- и комплексообразователей, обладающее интерферониндуцирую-щей активностью в отношении цитокинов (a-интерферона и других).

• Синтезировать новую транспортную форму янтарной кислоты, в виде сложного сукцината с созданием на ее основе безопасных лекарственных препаратов с высокой фармакологической активностью, обладающих выраженными детоксицирующими свойствами;

• Оценить безопасность с изучением фармакологической активности разработанных (на основе сложных субстратных композиций) оригинальных лекарственных препаратов in vitro и in vivo, с целью последующего проведения клинических испытаний и внедрения их в медицинскую практику.

Научная новизна работы

Впервые показано, что соли и комплексы N-метилглюкамина с органическими кислотами представляют собой класс биологически активных веществ, перспективных для разработки эффективных лекарственных препаратов, обладающих высокой биологической доступностью.

На основе N-метилглюкамина и АУК синтезирован высокоактивный низкомолекулярный индуктор интерферона - циклоферон

На экспериментальных моделях in vitro, in vivo изучены противовирусный, противоопухолевый (антипромоторный, антиканцерогенный), им-муномодулирующий эффекты циклоферона, установлен механизм действия препарата.

Впервые целенаправленно синтезирована фармакологически активная смешанная Ка,К-метилглюкамониевая соль янтарной кислоты - реам-берин.

На экспериментальных моделях in vitro и in vivo показана его безопасность, установлены детоксицирующие свойства, в основе котороых лежат антигипоксический и антиоксидантный механизмы.

На основе реамберина разработаны сложные метаболические (субстратные) композиции:

• Цитофлавин - метаболический церебропротектор;

• Ремаксол - инфузионный гепатопротектор;

• Реоплазмин - плазмозамещающий раствор комбинированного действия;

• Осмофузин - осмотический диуретик;

На экспериментальных моделях изучена их безопасность, оценены фармакологические свойства, охарактеризован механизм действия разра-ф ботанных лекарственных препаратов, потенциально определено их последующее медицинское применение.

Практическая ценность работы

Разработаны и утверждены в МЗ РФ нормативно-методические документы: промышленный регламенты и фармакопейные статьи предприятия:

Циклоферон 12,5% раствор для инъекций (ПР 64-23057866-016-03; ФСП42- 0320170001); ф Реамберин 1,5% раствор для инфузий

ПР 64-23057866-013-02; ФСП-420320158401); Цитофлавин, раствор для внутривенного введения (ПР 64-23057866-017-03; ФСП- 42-0320339802).

Зарегистрированы в Российской Федерации препараты на основе N-метилглюкамина:

• Циклоферон 12.5% для инъекций (рег.№ 95/211/5, перерегистрация в связи с введением новых требований, Р№ 001049/03-2002);

• Реамберин 1.5% для инфузий (рег.№ 99/363/2 ; перерегистрация в связи с новыми требованиями 001048/01-2002);

• Цитофлавин раствор для внутривенного введения (Р№ 003135/01 -2004).

Проведенные исследования послужили основой для организации промышленного выпуска оригинальных лекарственных препаратов: Циклоферон 12.5% раствор для инъекций; Реамберин 1.5% раствор для инфузий; Цитофлавин раствор для внутривенного введения.

Разработаны и представлены на утверждение в Министерство промышленности, науки и технологий необходимые нормативно-методические документы для получения лицензии (№64/0139-JI/03 от 16 января 2003г.) на производство разработанных нами оригинальных лекарственных препаратов (реамберин, раствор для инфузий 1.5%; циклоферон раствор для инъекций 12.5%; цитофлавин, раствор для внутривенного введения), в связи с окончанием проведения клинических исследований и получением разрешения на их медицинское применение.

Представлены в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения для проведения рандомизированных контролируемых клинических исследований, с последующей регистрацией оригинальные препараты «ремаксол», «реоплазмин» и «осмофузин».

На основе проведенных исследований подготовлено пособие для врачей «Особенности течения гемоконтактных вирусных гепатитов в зависимости от состояния внешней среды». (Ученый Совет МЗ РФ, протокол №8, от 01.12.03.)

Утверждены УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России учебные пособия «Иммуномодуляторы с противовирусной активностью» (протокол №1 от 16.02.04г., УМО-639 от 22.10.2004г.); «Применение иммуномодуляторов в хирургической клинике» (УМО-128 от 27.08.2004.); «Оценка качества жизни у больных инфекционного стационара» (УМО-640 от 22.10.2004).

Постановлением Правительства Российской Федерации № 85 от 16.02.04г. « За разработку технологии, организацию промышленного выпуска и внедрение в медицинскую практику готовых лекарственных форм нового отечественного препарата циклоферон» присуждена премия Правительства Российской Федерации в области науки и техники 2003г. Утверждены два информационных письма для врачей:

1. «Применение реамберина при острых экзогенных и эндогенных интоксикациях» ( утверждено заместителем руководителя Департамента здравоохранения г.Москвы Лешкевич И.А., председателем УМС Департамента здравоохранения г.Москвы Костомаровой Л.Г.).

2. «Оптимизация профилактики и лечения острых респираторных заболеваний», информационное письмо для терапевтов, инфекционистов, педиатров (утверждено председателем комитета здравоохранения администрации г.Саратова Михайловым A.B.).

Положения, выносимые на защиту

1. N-метилглюкамин является не только солеобразователем, но и обладает высокой фармакологической активностью. Фармакологические эффекты МГА обусловлены наличием большого количества гидроксильных групп, образующих водородные связи, что приводит к формированию стойких комплексов аминоспирта с белками клеточных мембран несоответственно, изменению заряда и гиперполяризации мембран, влияя на калий/натриевый насос. Кроме того, МГА конкурентно взаимодействует с анионами и, следовательно, способствует их селективному переносу через биологические мембраны.

2. На основе Ы-метилглюкамина и акридонуксусной кислоты разработан лекарственный препарат - циклоферон, обладающий интерферонин-дуцирующей активностью в отношении цитокинов, характеразующийся противовирусной, противоопухолевой, (антипромоторное, антиканцерогенное действие) и иммуномодулирующей активностью.

3. Противовирусный эффект соединения реализуется на уровне репликации вируса, на стадии внутриядерной сборки вирусных капсидов, на поздних стадиях репликативного цикла, за счет увеличения количества ДИ-частиц и снижения вирус-индуцированного синтеза белка в клетке, опосредованного экспрессией специфического ядерного рецептора и/или эффекторного белка.

4. Под влиянием циклоферона индуцируется каскад сигналов, включающих «цитокиновую сеть». Цитокинкорригирующее действие связано с активацией генов интерферона, 1Ь-4, 1Ь-12, а также подавлением экспрессии генов ТИБ-а и 1Ь-6.

5. Синтезирована новая фармакологически активная смешанная №,М-метилглюкаммониевая соль янтарной кислоты - реамберин, обладающий антигипоксическим, антиоксидантным действием. На его основе показана возможность создания субстратных композиций разнонаправленного действия (ремаксол, реоплазмин, осмофузин, цитофлавин), обладающих антиоксидантной/антигипоксантной активностями.

Апробация и внедрение результатов исследования

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на:

• 3, 4, 5, 6-м Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996, 1997; 1998; 1999);

• 32-ой научно-практической конференции дерматовенерологов, акушер-гинекологов и урологов С-Петербурга (Санкт-Петербург, 18-20 июня 1997 г.);

• Юбилейной международной научной конференции "Грипп - XXI век"

Санкт-Петербург, 28 сентября- 2 октября 1997 г.); Второй Всероссийской научной конференции "Гомеостаз и инфекционный процесс" (Саратов, 19-21 мая 1998 г.);

Научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Пенза, 20-24 апреля 1998 г.);

На третьем пленуме правления ассоциации ортопедов-травматологов России (Уфа, 1998г.);

Зональной научно-практической конференции травматологов и ортопедов Северо-Запада России (Великий Новгород, 1998 г); Международной конференции «Фармация в 21 веке: инновации и традиции» (Санкт-Петербург, 8 апреля 1999 г.);

Международной конференции «Конструктивная и деструктивная гипоксия» (Украина, Киев 12-14 июня 1998 г.);

Научной конференции посвященной 200-летию ВМедА "Современные проблемы герпесвирусной инфекции" (Санкт-Петербург, 17 фев 1999г.); Конгрессе педиатров России (Москва 16-18 февраля 1999 г.); Научной конференции «Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней (Санкт-Петербург 27-28 октября 1999 г.); Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Санкт-Петербург, 1999 г); Международной конференции «Фармация в XXI веке»: инновации и традиции (Санкт-Петербург, 1999 г);

Научно-практической конференции «Безопасность и здоровье подростков» (Санкт-Петербург, 1999г.);

Научной конференции «Актуальные проблемы фундаментальных исследований в области биологии и медицины» (Санкт-Петербург, 18-20 дек. 2000 г.);

Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2002г.);

Рабочем совещании РАМН «Митохондрии в патологии» (Москва, 2001г.);

Научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского Военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2003 г);

Международной конференции «Успехи современного естествознания: гомеостаз и инфекционный процесс» (Дагомыс, 2002; 2003г.); 12-м и 13-м международных конференциях молодых ученых Санкт-Петербургского государственного университета «Человек. Природа. Общество. Актуальные проблемы». (Санкт-Петербург; 26-30 дек 2001, 2002 г);

6-м Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2931 окт. 2003 г.);

Юбилейной конференции, посвященной 60-ти летию Пензенского государственного университета (19-21 ноября 2003г.);

Научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии», (Москва, 2003 г);

Заседании Ученого Совета ГУ НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи РАМН (Москва; 20 марта 2003г);

Расширенном заседании Ученого Совета ГУ НИИ вирусных препаратов РАМН (Москва) 30 октября 2003г.; на совете по присуждению премий Правительства РФ в области науки и техники 19 декабря 2003г., в рамках выполненной программы «Разработка технологии, организация промышленного выпуска и внедрение в медицинскую практику готовых лекарственных форм циклоферона».

Научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического вуза: вчера, сегодня, завтра» - Санкт-Петербург.-2004 г);

3-й и 4-й международных конференциях «Клинические исследования лекарственных средств в России» (Москва, 2003; 2004 гг);

4-ой международной конференции РУДН «Здоровье и образование в

XXI веке», Москва.-21-22 октября 2004г. • 60-региональной конференции Пятигорской химико-фармацевтической академии (Пятигорск.-29-30 января 2005г.).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Коваленко, Алексей Леонидович

ВЫВОДЫ

1. Синтезировано химическое соединение — 1-дезокси-1-М-[-метил-(2-акридон-9-он-10-ил-ацетат)]-аммоний-Д-глюцитол - циклоферон. По физико-химическим свойствам и требованиям безопасности отнесено к 5-ой группе практически нетоксичных соединений; соединение обладает ин-терферонин-дуцирующей активностью (индукция интерферона происходит на уровне транскрипции гена (мРНК а/(3 -интерферона) и не обусловлена посттранс-крипционными процессами). Интерферон продуцируется лимфоцитами (в основном Т-лимфоцитами) и спленоцитами, характеризуясь продукцией «раннего» белка, (начиная с 4-х часов от момента введения препарата) в достаточно высоких титрах, с пиком синтеза ( от 80000 до 100 000 Ед/мл) на 18 часах после введения. На пике продукции интерферона циклоферон инду-цирует высокий уровень эндогенного интерферона в лимфотропных органах; его максимальная концентрация отмечается в селезенке, легких, мышцах и мозговой ткани, указывая на преодоление гема-тоэнцефалического барьера.

2.Показана противовирусная активность циклоферона, установленная в исследованиях in vitro и in vivo на экспериментальных моделях гриппозной, герпесвирусной НС-вирусной инфекций, а также на моделях вируса иммунодефицита и клещевого энцефалита. Противовирусное действие соединения реализуется на уровне репликации вируса, за счет снижения эффекта вирусиндуцированного блокирования синтеза собственных белков клетки; на стадии внутриядерной сборки вирусных капсидов - блокированием инкорпорации вирусной ДНК в пресформированные капсиды; на поздних стадиях репликативного цикла препятствуя «одеванию» вирусных капсидов в липопротеидную оболочку и выходу вирусного потомства. Противовирусный эффект обусловлен увеличением количества дефектных частиц (ДИ-частиц), (что можно рассматривать как эффект последействия соединения; поскольку дополнительно образующийся интерферон, индуцирующий ДИ-частицами, защищает клетки неинфицированные вирусами и здоровые), а также снижением вирус-индуцированного синтеза белка в клетке, опосредованного экспрессией в них специфического ядерного рецептора и/или эффекторного белка, взаимодействующего с соединением.

3. Показана противоопухолевая активность циклоферона, установленная в эксперименте на модели лимфосаркомы Плисса, карциномы Льюиса, на опухолях, индуцированных химическим канцерогеном (1,2,-диметилгидразин) и других моделях. Антиканцерогенная активность проявляется усилением терапевтического эффекта химиопрепаратов (в частности циклофосфана). Препарат (в диапазоне доз от 100 до 200 мг/кг) оказывает выраженное ингибирующее действие на опухолевый процесс, замедляя рост, снижая митоз клеток и число метастазов. Противоопухолевое действие обусловлено стимуляцией синтеза эндогенного интерферона в фазе промоции опухоли, а также опосредовано ингибированием функций ключевых ферментов дыхательной цепи митохондрий клетки - убихинонов и ингибированием связывания АТФ с митохондриальным АДФ/АТФ-зависимым транспортным белком, путем специфического ковалентного присоединения АУК по пептидной связи лизин-цестеин.

4. Выявлен репаративный эффект синтезированного циклоферона, реализующийся за счет синтеза гамма-интерферона, участвующего в процессах репарации и регенерации,что приводит к восстанавлению поврежденного эпителия слизистой оболочки, обеспечивает сокращение сроков заживления язвенного дефекта, снижает интенсивность процессов пере-кисного окисления липидов, приводя к восстановливлению морфологической картины эпителия.

5. Под воздействием циклоферона индуцируется целый каскад сигналов, включающих «цитокиновую сеть». Характер иммунного ответа зависит от доминирующего участия клонов СБ4+ ТЬ 1 и 2-го типа. Активация синтезированным соединением ТЫ, (продуцирующих №N-7, 1Ь-2 и ТОТ-а), стимулирует Т-лимфоциты и макрофаги, реализуя клеточный иммунный ответ. Активация ТЫ цитокинов, под воздействием циклоферона, индуцирует не только повышенную экспрессию 11,-12, но и обеспечивает переключение ТЪ 0 с синтеза ТЪ2- цитокинов, (стимулирующих гуморальный иммунитет, за счет секреции 1Ь-4,6,10) на ТЫ. Цитокин-корригирующее действие синте-зированного соединения тесно связано с активацией генов №N-7, 1Ь- 4 и 1Ь-12, а также с подавлением экспрессии генов ЮТ-а и 1Ь-6.

6. Синтезированная смешанная соль Ка,]Ч-метилглюкамония сукци-нат - реамберин обладает выраженным антигипоксическим действием, не уступая по своей активности стандартному антигипоксанту - оксибутирату натрия. Антигипоксический эффект реамберина обеспечивается за счет эффективного транспорта янтарной кислоты через поляризованные К-метилглюкамином клеточные мембраны. Антиоксидантный эффект реализуется за счет снижения прооксидантного эффекта ионов трехвалентного железа через образование стабильных комплексов с 1Ч-метилглюкамином и восстановления пула естественного антиоксиданта - восстановленного глутатиона.

7. Разработанные, на основе реамберина, комплексные субстратные композиции (цитофлавин, ремаксол, реоплазмин, осмофузин) по физико-химическому составу характеризуются как оптимальные сбалансированные композиции, максимально приближающиеся по составу к плазме крови человека, обладают антигипоксической, антиоксидантной активностью.

8. Ремаксол является гепатопротекторным препаратом, благодаря стимуляции распада жировых включений в паренхиматозных органах до ацетил-КоА, поступающего в цикл трикарбоновых кислот, нивелирует явления жировой дистрофии за счет наличия в своем составе комплекса метаболических компонентов - метионина, рибоксина и никотинамида. А н-титоксический эффект ремаксола подтвержден на моделях экспериментального токсического гепатита, алкогольной интоксикации, интоксикации ядовитыми грибами и циклофосфаном. Фармакологическая активность ремаксола обеспечивается активацией тканевого дыхания, снижением продукции недоокисленных метаболитов, цитолитических ферментов и нормализацией процессов перекисного окисления липидов. Антиоксидантная активность препарата реализуется через систему глутатиона.

9. На моделях экзо- и эндотоксикоза, в условиях экспериментального шокового состояния установлено, что по своей фармакологической активности реоплазмин превосходит (отсутствие летальности животных, снижение уровня токсикоза, нормализация метаболических сдвигов и электролитного обмена) фармакотерапевтическую активность раствора гидрокси-этилированного крахмала. Позитивное влияние на функции ЦНС экспериментальных животных обеспечивается влиянием на познавательные психические процессы (возбуждение, торможение, обучение и память).

10. Осмофузин, являясь гиперосмолярным раствором, обеспечивает эффективное снятие отека мозга и сопутствующего ему метаболического ацидоза, который нивелируется благодаря антигипоксическому эффекту янтарной кислоты, и за счет нейтрализации недоокисленных продуктов метаболизма М-метилглюкамином. На моделях экспериментальной черепно-мозговой травмы и токсического отека мозга, на фоне алкогольно-барбитуратной интоксикации, показано отсутствие летальности в группе животных, получавших осмофузин, против 20-50% летальности животных в контрольной группе.

11. Фармакотерапевтический эффект цитофлавина проявляется в индуцирующем воздействии на активность ферментативного звена антиок-сидантной защиты: восстановлении пула низкомолекулярных антиокси-дантов, тиол-дисульфидного равновесия и активности тиол-зависимых ферментов антиоксидантной защиты. Гепатопротекторная активность цитофлавина заключается в нормализации белоксинтезирующей, пигменто-образующей и антитоксической функции печени экспериментальных животных. Одним из основных звеньев антиоксидантного эффекта цитофла-вина является синтез восстановленного глютатиона в тканях. При изучении фармакокинетики цитофлавина установлено, что при внутривенной инфузии со скоростью около 2 мл/мин (в пересчете на неразбавленный ци-тофлавин) янтарная кислота и рибоксин утилизируются практически мгновенно и полностью, не определяясь в плазме крови. Для рибофлавина период полувыведения из плазмы составляет около 2-х часов, стационарный объем распределения - около 40 литров, общий клиренс - около 0.3 л/мин. Для никотинамида период полувыведения из плазмы составляет около 1.3 часа, стационарный объем распределения - около 60 литров, общий клиренс — около 0.6 л/мин.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Знание структурно-химических корреляций фармакологической активности позволяет сузить поиск соединений среди изучаемого класса и организовать расширенное биологическое тестирование наиболее перспективных веществ. Поиск, разработка эффективных лечебных и профилактических отечественных лекарственных препаратов представляет собой не только медицинскую, но и социальную проблему.

Одним из наиболее совершенных инструментов для придания выбранному биологически активному соединению необходимых фармакологических свойств, является химический синтез, приводящий к получению абсолютно новой химической структуры, зачастую и с абсолютно новыми фармакологическими свойствами. Альтернативным путем улучшения фармакологических свойств выбранного соединения является создание комплексного препарата (комбинации), вновь синтезированного продукта, с уже известными биологически активными компонентами, что требует длительных исследований по химической и фармакологической совместимости компонентов.

В связи с вышесказанным, целью настоящей работы является разработка оригинальных лекарственных препаратов, в состав которых входят биологически активные органические кислоты, с применением современных переносчиков лекарственных веществ основного характера с оценкой их безопасности и изучением фармакологической активности.

Исходя из цели исследования, были поставлены следующие задачи:

• Синтезировать безопасное фармакологически приемлемое соединение на основе акридонуксусной кислоты с применением современных солеи комплексообразователей, обладающее интерферониндуцирующей активностью в отношении цитокинов (а-интерферона и других).

• Синтезировать новую транспортную форму янтарной кислоты, в виде сложного сукцината с созданием на ее основе безопасных лекарст

• Оценить безопасность с изучением фармакологической активности разработанных оригинальных лекарственных препаратов in vitro и in vivo, с целью последующего проведения клинических испытаний и внедрения их в медицинскую практику.

Активной субстанцией при производстве лекарственных форм цикло-ферона является акридонуксусная кислота (АУК) (рис.1.2.), которая получается методом химического синтеза в три стадии из о-хлорбензойной кислоты (рис.3.1).

Нами разработаны технология получения акридонуксусной кислоты, лабораторный регламент и нормативная документация, регламентирующая показатели качества новой субстанции, удовлетворяющие требованиям, предъявляемым к веществам для парентерального применения. Сама кислота представляет собой кристаллическое вещество желтого цвета, практически не растворимое в воде.

Одновременно с разработкой технологии изучались биологические свойства новой субстанции, такие как безвредность, канцерогенность, другие возможные повреждающие факторы на организм животных, а также фарма-кокинетика и фармакодинамика.

Эффективность использования кислоты акридонуксусной в виде натриевой соли при оральном пути введения, как это описано в патенте США, крайне мала, т.к. при попадании в желудок кислота переходит в недиссоции-рованную форму, выводится из организма в неизменном виде. Парентеральное введение кислоты акридонуксусной в виде натриевой соли невозможно, так как рН раствора составляет 10,5-11,0.

Попытки снизить значение рН водных растворов натриевой соли акридонуксусной кислоты путем забуферирования или добавления стабилизаторов, предпринимаемые нами и известные из литературных источников, не позволяли достичь желаемого результата.

Все варианты раствора натриевой соли АУК оказались очень болезненны при внутримышечном введении, что выражалось в беспокойном поведении животных и их агрессивности при последующих инъекциях.

Также были изучены аммониевая, калиевая, магниевая соли акридо-нуксусной кислоты, но все они имели такие же недостатки, как и натриевая соль. В целом, полученные данные свидетельствовали о малой пригодности использования солей акридонуксусной кислоты с металлами для фармацевтических целей.

Основными недостатками опытных вариантов парентеральной лекарственной формы АУК были следующие:

- высокое значение рН раствора;

- нестабильность раствора при попытках снизить значение рН;

- необходимость введения большого числа вспомогательных веществ для стабилизации раствора;

- технологические трудности при изготовлении лекарственной формы, в частности, необходимость исключения влияния дневного и солнечного света при растворении компонентов и в процессе последующего хранения.

Однако в модельных опытах на культурах клеток и экспериментах на животных был выявлен целый ряд свойств растворов солей акридонуксусной кислоты, делающих ее привлекательным объектом биологических исследований и подтверждающих потенциальную возможность использования ее в медицинских целях.

Так в 1995 году была установлена ее активность в отношении, как РНК, так и ДНК-содержащих вирусов, обусловлена индукцией в организме животных высоких титров эндогенного интерферона.

В отличие от других известных индукторов эндогенного интерферона соли АУК активируют к продукции интерферона иммунокомпетентные клетки: моноциты, лимфоциты, макрофаги. АУК проявляет себя на различных экспериментальных моделях как классическое нестероидное противовоспалительное средство. При этом установлено, что некоторые нетрадиционные нестероидные противовоспалительные средства, в частности индометацин, потенцируют уровень индукции интерферона под действием натриевой соли АУК в культурах фибробластов, лейкоцитов и макрофагов. Причем уровень выброса интерферона никак не связан с ингибированием фермента циклоок-сигеназы, определяющей противовоспалительный эффект препаратов.

АУК преодолевает гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, не оказывая отрицательного влияния на организм взрослого животного и жизнеспособность плода. АУК не связывается с белками крови, но взаимодействует с мембранными белками эритроцитов, вызывая некоторое усиление стабильности мембраны эритроцитов к действию гипотонических растворов. Вместе с тем, АУК нетоксична и в дозах, значительно превышающих проявления указанных биологических эффектов, не обладает свойствами мутагенности и генотоксичности, не интеркалирует в молекулу ДНК, несмотря на малый размер, плоскую структуру и отрицательный заряд.

Все выявленные на этом этапе исследования положительные биологические свойства АУК однозначно подтверждали актуальность создания фармакологически приемлемой и технологически воспроизводимой лекарственной формы.

Нами были интенсифицированы работы по изучению условий перевода АУК в водорастворимое фармакологически активное состояние с сохранением ее биологических эффектов и физико-химических характеристик растворов длительностью до 2-х лет и более.

Критериями пригодности соединения для использования его в качестве противоиона для перевода кислоты акридонуксусной в водорастворимое состояние были выбраны следующие показатели: полнота растворения кислоты акридонуксусной; стабильность раствора при хранении его при комнатной температуре; сохранность свойств при воздействии высоких и низких температур; физиологически приемлемый pH раствора; широта интервала рН, при котором свойства раствора сохраняются; необходимость добавления к растворам, стабилизаторов для сохранения их свойств в процессе длительного хранения; степень биологической эффективности получаемого соединения; концентрационные пределы при растворении; воспроизводимость полученных результатов; простота технологических решений; доступность сырья.

По своим физико-химическим свойствам АУК является кислотой средней силы (рКа~3,4). Поэтому исследования были направлены на подбор основания средней силы в качестве противоиона для перевода кислоты в водорастворимое состояние, способствующее стабилизации раствора с одновременным снижением значений рН. Как известно, щелочные и щелочноземельные металлы представляют собой сильные основания, что негативно сказывалось на фармакологических и технологических свойствах натриевых, калиевых и других вышеописанных солей АУК.

В качестве оснований средней силы были изучены такие соединения как аминосахара, аминоспирты, аминокислоты, содержащие амминную группу, способную к солеобразованию.

В наибольшей степени всем этим требованиям удовлетворяло соединение акридонуксусной кислоты с Ы-метилглюкамином (МГА), который представляет собой линейный полиспирт, защищенный по первому атому углерода метиламминной группой, придающей данному соединению свойства органического основания (рис.1.1., табл. 1.1).

Нормативные документы, нормирующие показатели качества Ы-метилглюкамина классифицируют его как солеобразующую добавку для парентеральных лекарственных форм. Ы-метилглюкамин зарегистрирован в американской, японской, китайской, бразильской, югославской фармакопеях в качестве солюбилизатора и стабилизатора лекарственных препаратов. Промышленностью выпускается в небольших количествах для собственных нужд ОАО «Фармак» (Украина) и в достаточных объемах фирмой «Мегск» (Германия).

Высокий солюбилизирующий и стабилизирующий эффект МГА обусловлен наличием в его молекуле пяти гидроксильных групп и третичной амминной группировки, способной к образованию хорошо растворимых в воде четвертичных аммониевых солей и устойчивых комплексов с органическими и неорганическими ионами. Кроме подходящих физико-химических характеристик МГА обладает еще рядом интересных биологических свойств. В частности, установлено, что в ряде случаев МГА усиливает терапевтический эффект лекарственных средств, например, некоторых болеутоляющих, успокаивающих, снотворных препаратов и мышечных релаксантов. Исследованиями показано, что МГА оказывает антиагрегантное действие, обусловленное нормализацией кальциевого обмена в тромбоцитах, а также селективно влияет на калий/натриевый насос и высвобождение внутриклеточного кальция. Улучшает реологические свойства крови и гемодинамику, ослабляет воздействие осмотического шока на клетку, что обусловлено образованием стабильных комплексов МГА с альбуминами крови и мембранными белками за счет сильных водородных связей.

Пероральное введение МГА устраняет гиперкислотность в желудке, а при парентеральном введении водных растворов ликвидирует метаболический ацидоз в организме человека. Мембраностабилизирующее действие МГА используют для снижения воздействия токсичных агентов на эритроциты и очистки эритроцитарной массы при замораживании крови.

Важной особенностью МГА является способность образовывать устойчивые и хорошо растворимые в воде комплексы с желчными кислотами, что позволяет использовать его для выведения холестерина при лечении желчнокаменной болезни. Стимулирует диурез путем воздействия МГА на специфические рецепторы ангиотензин-рениновой системы.

Исследования метаболизма и фармакокинетики МГА показали, что после внутривенного введения 93% препарата выводится почками в течение 24 часов в неизменном виде. После перорального применения обнаружено, что 85% МГА выводится с фекалиями, а 15% всасывается в желудке и кишечнике и полностью выводится почками в неизменном виде.

Хорошая растворимость в воде, буферные, солюбилизирующие и дозо-зависимые свойства позволили нам использовать МГА для создания лекарственных препаратов.

Таким образом, синтезировано химическое соединение, являющееся четвертичной аммониевой солью кислоты акридонуксусной и Ы-метилглюкамина максимально удовлетворяющее вышеуказанным требованиям: 1-дезокси-1 -Ы-[-метил-(2-акридон-9-он-10-ил-ацетат)]-аммоний-Д-глюцитол структурной формулы (М.м. 448,47) - метилглюкамина акридон-ацетат (рис. 1.5).

При растворении эквимолярных количеств АУК и МГА происходило полное растворение кислоты с образованием прозрачных растворов желтого цвета, стабильных при хранении при комнатной температуре. Кипячение полученного раствора соли с последующим охлаждением до комнатной температуры или замораживание его с последующим оттаиванием не приводило к нарушению равновесия и выпадению в осадок кислоты акридонуксусной.

При смешивании компонентов, в строго эквимолярном соотношении, получаемые растворы имели значение рН, близкие к нейтральным (6,4-6,5), причем растворы сохраняли стабильность в широком интервале физиологически пригодных значений рН от 6,5 до 8,0. Никаких других стабилизаторов, буферных или солюбилизирующих добавок для таких растворов не требовалось. Метилглюкамина акридонацетат растворялся в воде в высоких концентрациях (до 35-40%) без утраты физико-химических свойств.

Изучение острой токсичности метилглюкамина акридонацетата позволило отнести полученное вещество к малотоксичным соединениям, 1ЛЭ50 для мышей линии СВА составляла 1200 мг/кг при пероральном введении и 800 мг/кг массы при внутривенном введении. При этом метилглюкамина акри-донацетат не обладал мутагенным, тератогенным, эмбриотоксическим и аллергенным действием, что свидетельствовало об отсутствии токсической активности соединения и возможности его использования для медицинских целей. Однако как всякое лекарственное вещество, полученное соединение должно быть не только безвредно, но и высокоэффективно, поэтому особое внимание было уделено подтверждению сохранения в этом соединении биологической активности, присущей акридонуксусной кислоте.

С этой целью была изучена интерфероногенная активность метилглю-камина акридонацетата. Интерфероногенную активность соединений (200мг/кг массы) изучали на линейных мышах линии СВА массой 12-15 г. Через определенные интервалы времени определяли титры интерферона в крови стандартным методом на гомологичных клетках Ь-929, выращенных в 96-луночных планшетах в термостате с С02. Тест-вирусом служил вирус эн-цефаломиокардита мышей. Соединение сохраняло интерфероногенные свойства АУК, благодаря присутствию МГА, который, как описано выше, не является индифферентным в биологическом плане веществом.

Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что Ы-метилглюкамин является для АУК наиболее предпочтительным противо-ионом с целью перевода ее в водорастворимое, т.е. биологически доступное состояние, как в физико-химическом, так и биологическом плане.

Метилглюкамина акридонацетат является оригинальным, ранее нигде не зарегистрированным соединением, обладающим пролонгированной ин-терфероногенной активностью в отношении всех типов интерферона. На это соединение была подана Евразийская заявка с приоритетом от 22.01.98 и получен Евразийский патент №000382. Веществу было присвоено торговое название «Циклоферон».

Экспериментальными исследованиями установлено, что эффективная доза для человека массой 70 кг составляет 434-1279 мг циклоферона. Экспериментально установлены оптимальные концентрации и объем вводимого раствора, для чего образцы препарата с разными концентрациями циклоферона от 10% до 35%, учитывая, что для внутримышечного введения эффективной дозы максимальным представляется объем не более 5 мл. Критериями выбора оптимальной концентрации циклоферона служили: физико-химические характеристики, местно-раздражающее действие.

Как следует из экспериментальных данных (табл.6.1) оптимальные концентрации вводимого вещества находятся в пределах 10-25% .

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Коваленко, Алексей Леонидович, 2005 год

1. А.с 148800 МКИ А61 К 7/52 Способ получения N-метил-д-глюкозамина / Г.Л. Вишневская, Г.М. Ягупольский, А.Д. Горбунова /СССР/.-Заявл. 24.08.60.; Опубл. 10.07.61.Бюлл №12-7.

2. Актаева И.Н., Гулий И.Я., Лихтенштейн И.Е. и др. Применение сукцината натрия у больных, перенесших инфаркт миокарда // Врачебное дело.-1985.-№6.-С.6-8.

3. Алабовский В.В., Яценко В.Н., Золотухина ВН. и др. Состояние энергетических процессов в миокарде при фибрилляции и её комплексная терапия с введением янтарной кислоты // Труды Воронежского медицинского института.-1974.-№2.-С.81-86.

4. Анисимов В.Н., Кондрашева М.Н. Влияние янтарной кислоты на частоту спонтанных опухолей и продолжительность жизни мышей СЗН/Sn // Доклады Академии Наук СССР.-1978.-Т.248., №5.-С.1242.

5. Арчаков А.И., Карузина И.И. и др. Молекулярные механизмы взаимодействия четыреххлористого углерода с мембранами эндоплазматическош ретикулума печени // Успехи гепатологии.-1973.-Ы4.-С.39-59.

6. Бабский A.M., Стефанков Ю.С., Коробов В.М. Эффект сублетальных доз нитрита натрия на дыхание и окислительное фосфорилирование в митохондриях печени крыс // Украинский биохимический журнал.-1993.-Т.65., №6.-С.106-108.

7. Бажан С.И., Белова O.E. Математическое моделирование регуляции синтеза и противовирусного действия интерферон индуцированного белка Мх // Молекулярная биология.-1997.-Т.36., №6.-С.1071-1081.

8. Бажан С.И., Белова O.E. Молекулярно-генетические аспекты индукции и противовирусного действия интерферона //Вестник РАМН-1998.-№1.-С. 18-24.

9. Байрамкулов Х.Д., Гацура В.В. и др. Влияние интермедиатов цикла Кребса на кровоснабжение и энергетический обмен ишемизированного миокарда // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1978.-Т.89., №9.-С.317-319.

10. Байрамкулов Х.Д., Гацура В.В. и др. Влияние сукцината натрия на некоторые показатели углеводного обмена ишемизированного миокарда // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1976.-Т.89., №12.-С.1439-1441.

11. Бакибаев A.A., Горшкова В.К., Саратиков A.C. и др. Антигипоксические свойства органических соединений // Химико-фармацевтический журнал.-1997.- N2.-C.16-23.

12. Балашов В.П., Балыков JI.A., Костин Я.В. и др. Противоаритмическая активность некоторых энергообеспечивающих и электроноакцеп-торных соединений // Экспериментальная и клиническая фармако-логия.- 1996,- N2.-C. 17-19.

13. Балюсин В.Я., Шабанов П.Д. Опыт лечения солкосерилом и этимизолом больных с обострением язвенной болезни // Клиническая медицина -1986., №1.-С.99-101.

14. Барбашова З.И. Акклиматизация к гипоксии и ее физиологические механизмы. Л.: Медицина, i960.-180 с.

15. Бариляк И.Р., Сатмари Е.Ф., Охрончук Б.В. Действие сукцината натрия на внутриутробное развитие крыс // Рукопись депонирована в ВИНИТИ, 12.06.80., №1357-80.-7 с.

16. Баринский И.Ф., Давыдова A.A., Грибенча C.B., Лазаренко A.A. Эффективность индукторов интерферона ридостина и камедона в профи-лактике и лечении экспериментальных альфа- и флавивирусных инфекций // Вопросы вирусологии.-1996.-Т.41., N3.-С. 133-135.

17. Белячев Л.Е., Гончарова Е.П., Пьянкова О.Г. и др. Некоторые вопросы интерферонообразования у белых мьппей // Вестник РАМН.-1998.-№4.-С.34-37.

18. Бендер К.И., Фрейдман С.Л., Хлебников А.Н. и др. Действие солей янтарной кислоты на циркуляторно-респираторную гипоксию // Журнал экспериментальной и клинической медицины.-1977.-Т. 17., №4.-С.32-36.

19. Береговая Е.Д., Горчакова H.A., Самарская Т.Н. и др. Влияние метаболитных средств на антиаритмическую активность новокаинамида и ацетилновокаинамида // Фармакология и токсикология.-1990.-Т53., №5.-С.34-37.

20. Березовский В.А. Гипоксия и индивидуальные особенности реактивности. Киев: Наукова думка, 1978.-214с.

21. Бобков Ю.Г., Кузнецова Г.А., Клейменова Г.Н. и др. Влияние сукцината натрия на метаболические и морфологические изменения при остром охлаждении // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1984.-Т.97., №10.-С.420-422.

22. Бульон В.В., Хныченко Л.К., Коваленко А.Л. и др. Использование цитофлавина для коррекции последствий ишемического повреждения миокарда // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2002.-Т.65., №1.-С.27-29.

23. Быреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методы и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа, 1991.-399с.

24. Ванизов В.Х., Плотникова Т.М., Якимова Т.В. и др. Сукцинат аммония -эффективный корректор циркуляторной гипоксии мозга // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1995.-Т.108., №9.-С.276-278.

25. Васин В.М., Ушаков И.В., Ковтун Ю.И. и др. Эффект мелатонина, аскорбиновой и янтарной кислот на токсичность гаммофоса // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины.-2004.-Т.117., №5.-С.450-452.

26. Венгеровский А.И., Маркова И.В., Соратников А. С. И др. Доклиническое изучение гепатозащитных средств. Методические рекомендации // Ведомости фармакологического комитета.- 1999.- №2.-С. 9-12

27. Виноградов В.М., Урюпов Ю.Ю. и др. Гипоксия как фармакологическая проблема// Фармакология и токсикология.- 1985.- N4.-C 9-20.

28. Воронина Т.А. Фармакологические свойства никотинамида возможного лиганда бензодиазепиновых рецепторов. // Фармакология и токсикология.-1981.-Т.44., №6.-С.680-683.

29. Гаркави JI.X., Уколова М.А., Квакина Е.Б. Адаптационные реакции и резистетность организма. Ростов-на-Дону: Издательство Ростовского университета, 1997.-124 с.

30. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного сердца. М.: Медицина, 1993.-112 с.

31. Гацура В.В., Пичугин В.В. Интермедиаты цикла Кребса и электронно-акцептрные системы как новые кардиофармакологические средства // Вестник АМН СССР.-1982.-№5.-С.34-38.

32. Гацура В.В., Пичугин В.В., Сернов JI.H. и др. Противоишемический и кардиопротекторный эффект мексидола // Кардиология.- 1996.- N 11.-С. 59 -62.

33. Герасимов A.M., Деленян Н.В., Шаоев М.Т. и др. Формирование системы противокислородной защиты организма. М.: Издательство ЦИТО им Приорова, 1998.-187С.

34. Головкин В.А., Лукаш Е.П., Похмелкина С.А. и др. Улучшение состава и технологии мягких дозированных форм полимерными включениями // Научные труды Всесоюзного Научно-исследовательского института Фармации.- 1990.-Т.28.-С.70-75.

35. Головкин В.А., Лукаш Е.П., Похмелкина С.А. и др. Биофармацевтическое обоснование состава и технологии суппозиториев с натрия сукцинатом // Фармация.-1991 .-Т.40., №6.-С.9-12.

36. Горбунова А.Д., Вишневская Д.И., Кириенко С.С., Яворский Д.Ф., Ягупольский Л.М. Получение 1-дезокси-1-(метиламино) Д-глюцитола // Химико-фармацевтический журнал-1967.-Т.1, N3.-С.51-52.

37. Государственный реестр лекарственных средств разрешенных к медицинскому применению и промышленному выпуску. М.: МЗ РФ, -1996.-С.19.

38. Гуськова Т.А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения // Химико-фармацевтический журнал:-1990.-№7.-С.10-15.

39. Гуткин Д.В., Петрович Ю.А. и др. Активность антиоксидазных ферментов в миокарде при его ишемии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1982.-Т.95., №1.-С. 33-35.

40. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология М.:МИА, 2003. С.352-362.

41. Дубинина Е.Е., Шугалей Н.В. Окислительная модификация белков // Успехи соврем, биологии.- 1993.-Т.113., №1.-С.71.81.

42. Дунаев В.В. Исследование суппозиториев с натрия сукцинатом в опытах in vitro и in vivo // Фармация.-1992.-Т.41, №1.-С.63-64.

43. Дунаев В.В., Тишкин B.C., Евдокимов Е.И., и др. Механизм действия рибоксина// Фармакология и токсикология.- 1989.-Т.52., №6.-С.56-58.

44. Ершов Ф.И. Интерфероны// Вопросы вирусологии.-1998.-Т.43., №6.-С.247-252.

45. Ершов Ф.И. Противовирусные препараты. М.: Медицина, 1999.-180с.

46. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. М.: Медицина, 1996.-С.110-111.

47. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. и др. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях // Цитокины и воспаление.-2004.-№1.-С.З-6.

48. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона- новое поколение иммуномодуляторов // Вестник РАМН.-1999.-№4.-С.52-56.

49. Ещенко Н.Д. Цикл трикарбоновых кислот и его регуляция в головном мозге // Нейрохимия.-1982.-Т. 1, №2.-С.1-17.

50. Жибинов В.В., Ивницкий Ю.Ю. и др. Профилактика сукцинатом натрия индуцированных радиацией изменений в стресс-реализующей системе и модификация радиорезистентности мышей // Архив патологии.-1994.-Т.56., №1.-С.88-90.

51. Забежинский М.А., Коваленко А.Л., Квитной И.М.и др. Влияние циклоферона на метастазирование карциномы легких Льюис у мышей ирабдомиосаркомы РА-23 у крыс // Вопросы онкологии. 1999.-Т.45., №6.-С.650-654.

52. Забежинский М.А., Попович И.Г., Штылик A.B. и др. Влияние циклоферона на рост перевиваемых опухолей // Вопросы онкологии.-1998.-Т.44., N4.-C.427-431.

53. Зафаров К.А., Садриддинов А.Ф., Тухтаев K.P. и др. Активность сукцинатдегидрогеназы в митохондриях гепатоцитов при экспериментальном холестазе // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-1991 .-№5.-С.32-35.

54. Заявка 96111178/14 МКИ А61К9/06. Средство индуцирующее эстрогеновые и прогестиновые рецепторы. / К.Г. Сурков, Е.В. Цырлина, Л.М.Берпггейн. /Россия/. Заявлена. 06.06.96; Опубликована 27.09.98. Бюл.№2.

55. Змушко Е.И., Митин Ю.А., Кацалуха В.В. и др. Индукция цитокинов и противовирусная активность циклоферона при экспериментальной герпетической инфекции // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.-2003 .-№4.-С. 105-107.

56. Иванов С.Д., Коваленко А.Л., Кованько Е.Г.и др. Применение Циклоферона при экспериментальной лучевой терапии опухолей // Вопросы онкологии.-1999.-Т.45., №4.-С.408-420.

57. Иванов С.Д., Коваленко А.Л., Кованько Е.Г. и др. Гематологические эффекты циклоферона при экспериментальной лучевой терапии глиом // Иммунология.-1998. -№.1-С.38-39.

58. Ивницкий Ю.Ю, Штурм Р. Защита мышей от рентгеновского излучения сукцинатом натрия // Радиобиология.-1990.-Т.30., №5.-С.704-706.

59. Ивницкий Ю.Ю, Штурм Р. Радиорезистентность мышей при включении в рацион янтарной кислоты и ее солей // Радиобиология.-1992.-T.32., №1.-С.117-120.

60. Ивницкий Ю.Ю. Интенсивность клеточного дыхания и радиорезистентность организма: диссертация доктора медицинских наук. Санкт-Петербург, 1994.-560с.

61. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов Г.А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. Санкт-Петербург: Лань, 1998.-82с.

62. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция: возможности управления. М.: Медицина, 2002 .-242с.

63. Каминский Ю.Г. Изменение метаболизма адениновых нуклеотидов в печени старых крыс при голодании и введении сукцината // Биохимия.-1982.-Т.47., №4.-С.654-659.

64. Кашина Е.А. Изыскание фармакологических препаратов, улучшающих энергетический обмен и активирующих восстановительные процессы в миокарде.: Автореф. дисс. канд. мед. наук. СПб.,1994.-22с.

65. Кладницкий A.B., Мухин А.Г. Эндогенные ингибиторы специфического связывания бензодиазепинов в коре головного мозга // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С Корсакова.-1988.-Т.38., №.12.-С.98-105.

66. Ковалев М.М., Рой В.П., Малюк В.И. и др. Нарушения энергетического обмена печени при остром холецистите и их метаболическая коррекция сукцинатом натрия // Физиологический журнал.-1980.-Т.26., №2.-С.228-234.

67. Коваленко А.Л., Казаков В.И., Слита A.B. и др. Исследование внутриклеточной локализации циклоферона, связывания его с ДНК и стимуляции экспрессии цитокинов в клетках при воздействии циклоферона // Цитология.-2000.-Т.42.,№6.-С.659-664.

68. Коваленко А.Л., Шигарова Л.В., Алексеева Л.Е. Физико-химические свойства и применение в фармацевтической технологии N-метилглюкамина (Обзор) // Фармация.-2000.-Т.49., №1.-С.47-49.

69. Коденцова В.М., Вржесинская O.A., Сокольников A.A. и др. Действие рибофлавина улучшает метаболизм водорастворимых витаминов // Вопросы медицинской химии.-1993.-Т.39., №5.-С.29-33.

70. Кондрашева М.Н. Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма. Пущино: ОНТИ РАН, 1975.-234с.

71. Кондрашева М.Н., Чаговец Н.Р. Янтарная кислота в скелетных мышцах во время интенсивной работы и в период отдыха // Доклады Академии наук СССР.-1971-Т. 198., №1.-С.243.

72. Конран Г.Я., Гетьман И.Я., Недугова Н.П. Фармакокинетика сульфодиметоксина и его N-метилглюкаминовой соли // Фармакология и токсикология.-1977.-Т.40., №4.-С.471 -475.

73. Коржов В.И. Влияние бенемицина и сукцината натрия на обмен протонов в митохондриях тканей легких и печени морских свинок // Украинский биохимический журнал.-1979.-Т.51., №2.-С.147-150.

74. Королева Л.В., Васин М.В. Влияние адреналина на активность сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах переферической крови после воздействия ионизирующего излучения // Радиобиология.-1994.-Т.28., №2,-С .228-229.

75. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Выживаемость крыс и митохоиндральное отношение свободных НАД/НАДН в печени при действии ионизирующего излучения // Радиационная биология и экология.-1994.-Т.34., №3.-С.357-361.

76. Костин В.И. Доклиническое изучение антиангинальной активности энергометаболических интермедиатов // Фармакология и токсикология.-1989,-Т.52, №6.-С.49-52.

77. Кочетыгов Н.И., Панышева Т.Ю., Ремизова М.Н. и др. Влияние сукцината натрия на восстановление функциональной деятельности митохондрий при ожоговом шоке в эксперименте // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1984.-№l.-C.33-35.

78. Круглякова К.Е., Шишкина JI.H. Общие представления о механизме действия антиоксидантов // Исследования синтетических и природных антиоксидантов in vitro и in vivo // Под ред. Е.Б. Бурлаковой.- М.: Наука, 1992.-С. 5-8.

79. КрыжыновскийТ.Н., Шандра A.A., Годлевский Л.С. и др. Дальнейшее изучение противоэпилептических свойств никотинамида // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1981.-Т.91., №1.-С.42-45.

80. Кулаев Д.В., Кочергин И.Г., Асоян Ж.А., и др. Использование инозина для защиты почек. Эффективность и возможные механизмы действия // Вестник АМНСССР.-1981.-№10.-С.75-78.

81. Курхалюк P.M. Эффект интермедиатов цикла трикарбоновых кислот на систему окиси азота при острой гипоксии // Украинский биохимический журнал.-2002.-Т.74., №4.-С.85-90.

82. Курхалюк P.M., Серебровская Т.В. и др. Энергетический метаболизм цикла трикарбоновых кислот и антиоксидантная защита при острой гипоксии // Физиологический журнал.-2003.-Т.49., №3.-С. 104-109.

83. Кучмеровская Т.М. Нейропротекторное действие никотинамида и никотинил-ГАМК у крыс при экспериментальном паркинсонизме // Украинский биохимический журнал.-1998.-Т.70., №6.-С.126-132.

84. Левин Г.С., Халматова Г.М., Парлагашвили Ю.Ю. и др. Применение полиглюкина с сукцинатом натрия в терминальной фазе шока // Проблемы гематологии и переливания крови.-1974.-Т. 19, №7.-С.40-45.

85. Лекарственные средства для лечения вирусных инфекций // Рациональная антимикробная терапия / Под. ред. В.П. Яковлева. -М.: Медицина,2003.-С.195-201.

86. Лукьянова Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия -2004.-№2.-С.2-11.

87. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН.-2000.-№9.-С.З-12.

88. Лукьянова Л.Д. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М.: Наука, 1989.-С. 11-45.

89. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1997.-Т.124., №9.-С.244-254.

90. Лукьянова Л.Д., Михайлова H.H., Фоменко Д.В. и др. Об особенностях нарушений энергетического обмена при травматическом шоке и возможность их фармакологической коррекции // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2001.-Т.132., №9.-С.263-269.

91. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков. Новосибирск: Наука, 1981. -241 с.

92. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Окон М.С. и др. Анаэробное образование сукцината и ресинтез АТФ в митохондриях крыс // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М.: Издательство НИИ фармакологии АМН СССР, 1989.-С.80-82.

93. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации. Санкт-Петербург: Издательство МАЛО, 1985.-34с.

94. Малов Ю.С. Некоторые аспекты этиологии и патогенеза язвенной болезни // Клиническая медицина.-1993.-№1.-С.55-61.

95. Малюк В.И., Брук Э.И., Киреева Л.М. и др. Влияние сукцината натрия на кислотообразующую и секреторную функцию желудка // Физиологический журнал.-1983 .-Т.29., №5 .-С.616-617.

96. Малюк В.И., Коржов В.И. Окислительное фосфорилирование, обмен протонов и объемные изменения митохондрий при воздействии экзогенного сукцината//Украинский биохимический журнал.-1979.-T.51., №6.-С.639-643.

97. Малюк В.И., Молотков В.Н., Коржев В.П. и др. Метаболические нарушения при острых интоксикациях и их коррекция сукцинатом натрия // Врачебное дело.-1981 .-№8.-С.66-68.

98. Малюк В.И.,Федоров В.И. Экспериментальное изучение протиязвенного действия сукцината натрия при иммибилизационном стрессе // Физилогический журнал.-1995.-Т.41., №1-2.-С.79-86.

99. Манойлов С.Е., Седых В.Н. К вопросу о механизме окисления сукцината в печени белых крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1996.-Т.117.,№5.-С.524-525.

100. Мехлюк И.В., Прокопова К.В., Остапченко Л.И. и др. Активность дс-РНК-зависмой протеинкиназы крыс под действием гамма-облучения // Украинский биохимический журнал.-2003.-Т.75., №1.-С.49-53.

101. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение ишемических и стрессорных повреждений сердца. М.: Медицина, 1984.-266 с.

102. Мейрен Д.В., Гилев А.П. Изучение биохимической фармакологии инозина // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1980.-№9.-С.118-126.

103. Методические указания по определению индивидуальной чувствительности организма к интерферонам, другим цитокинам и индукторам интерферона. М.: Издательство МЗ РФ, 2003.-С.23-25.

104. Мутушкина Е.А., Заржецкий Ю.В., Трубина И.Е. и др. Влияние янтарной кислоты на постреанимационную патологию ЦНС и организма в целом // Анестезиология и реаниматология.-1996. -№5. -С.61-63.

105. Насибуллин В.А. Метаболические основы действия вибрации на гипоталамические структуры мозга // Морфология.-1994.-Т.107., №7-С.53-62.

106. Никулин A.A. К вопросу о влиянии янтарной кислоты на свертываемость крови и баланс катехоламинов // Фармакология и токсикология.-1988.-Т.51.,№3.-С.45-48.

107. Никушин E.B. Перекисное окисление липидов в ЦНС в норме и при патологии // Нейрохимия.-1989.-Т. 8 .,№ 1 .-С. 124-145.

108. Ноздрачева JI.B. Взаимосвязь секреторной и ферментативной активности слизистой желудка собак при внутрижелудочном введении янтарной кислоты // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-1986.-№3.-С.61 -64.

109. Опи JI.X. Обмен веществ и энергии в миокарде. Физиология и патология сердца. М. Медицина, 1990.-Т.1.-С. 7-63.

110. Орехович В.Н. Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. -320 с.

111. Павленко B.C., Хлыстов В.В., Андреева ЛИ. и др. Эффект препаратов, выделенных из сердца на биоэнергетику кардиомиоцитов при гипоксии и ишемиии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-1992.-№2.-С.20-24.

112. Павловская Я.В. Новые препараты в профилактике, терапии и диагностике вирусных инфекций. Санкт-Петербург: Лань, 2002.-С. 15-16.

113. Патент 2,029,764 МКИ: С07С, А 61 К Способ получения N-метиленкарбокси-9-акриданона или его натриевой соли / О.В. Травкин, Е.В. Яковлева, Е.В. Буянова /Россия/. Заявлен 16.11.92.;- Опубликован 1.03.94.-//РЖ. Хим.-1995.-180161П.

114. Патент 2,031,650 МКИ А 61 К. Противовирусное лекарственное средство и способ его получения / Г.И. Гринберг, Н.И. Этингова, Н.Р. Андреева, Т.Ю. Иванова /Россия/ Заявлен 10.12.93.; Опубликован 27.03.95.-//Chem. Abstr.-1995.-Vol. 123.,N24.-P.322173z.

115. Патент 2,052,264 МКИ: А 61 К 7/11.Лекарственное средство для лечения вирусных заболеваний у животных / А.Л Коваленко, Л.Е. Алексеева, Н.П.Чижов, М.А. Борисова, P.A. Купчинский /Россия/.-Заявлен 1.04.93.; Опубликован 20.01.96.- Бюлл.1.ft'

116. Патент России 2,056,821 МКИ: А61К 9/08 Глазные капли Кератоник /Федоров С.Н., Мороз З.И., Борзенок С.А., Комах Ю.А. /Россия/.-Заявлен 26.02.93.-Опубликован 27.03.96.-Бюлл. №9.

117. Патент 2,071,768 МКИ А 61 К 20/35. Лекарственное средство для лечения атеросклероза и его осложнений./Р.А. Купчинский , Н.П. Чижов, А.Л. Коваленко , Л.Е. Алексеева, М.А. Борисова /Россия/.-Заявлен 19.07.93.;ф Опубликован 2.02.97. -Бюлл. N2.

118. Патент 2,076,710 МКИ: А 61 К 20/35. Лекарственное средство для лечения опухолевых заболеваний./ P.A. Купчинский , Н.П.Чижов , А.Л. Коваленко, Л.Е. Алексеева , М.А. Борисова /Россия/.- Заявлен 19.07.93.; Опубликован 1.10.97. Бюл.ШО.

119. Патент 2,020,941 МКИ: А61 К. Способ получения противовирусного средства. / О.В. Травкин, Е.В. Яковлева, Е.В. Буянова / Россия/.- Заявлен 6.07.92.; Опубликован 20.01.94. -//РЖ Хим.-1995.-60167П.

120. Патент 2,033,413 МКИ: С07С, А 61 К. Способ получения сложных С эфиров .Ч-метиленкарбокси-9-акриданона./ О.В. Травкин, Е.В. Яковлева,

121. Е.В.Буянова /Россия/ Заявлен 16.11.92.;- Опубликован 1.03.94.- //РЖ. Хим.-1995.-180162П.

122. Пескин A.B. Взаимодействие активного кислорода с ДНК // Биохимия.-ф 1997.-Т.62., №12.-С.1305-1308.

123. Пескин A.B. О регуляторной роли активных форм кислорода // Биохимия-1998.-Т.63., №.9.-С. 1305-1308.

124. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1986.- №5.- С. 85-92.

125. Плотников М.Б., Плотникова Т.М. Антиокислительные эффекты антигипоксантов при ишемии мозга // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1992.-Т.105., N5.-C.504-508.

126. Поборский А.Н., Зимина Т.А. Влияние некоторых экстремальных воздействий на окисление сукцината в митохондриях мозга // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-1996.-№1-С.19-21.

127. Полонский В.О. Коррекция системы интерферона и клиническая эффективность препарата кагоцел при гриппе, ОРВИ и генитальном герпесе: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 2003,-26с.

128. Прошин С.Н., Кравцов В.Ю., Ольнев М.Г.и др. Хромосомные мосты и "хвостатые" ядра в популяциях злокачественных клеток // Генетика. 1998.-Т.34.,N.I.- С.61-64.

129. Расулов М.М., Кузнецов И.Г., Слуцкий Л.И. и др. Солкосерил: ульцеростатический эффект и его возможные механизмы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1993.-Т. 103, №1.-С.49-51.

130. Реакции организма человека на воздействие опасных и вредных производственных факторов. // Под. ред. Б.В. Бирюкова. М.: Издатель-ство стандартов, 1991. С. 210-243.

131. Реджебова О.И. Влияние гипоксической гипоксии на иммунологическую реактивность и некоторые факторы неспецифической резистентности человека и животных // Физио-логический журнал.-1992.-Т.38., №5.-С.98-111.

132. Розанов В.А., Шерколенко В.А., Левитский М.В. и др. Экспериментальное обоснование метода фармакологической защиты мозгапротив гипоксии при различных церебральных нарушениях // Физиологический журнал.-1991.-Т.37., №5.-С.З-11.

133. Романова Т.П. Способ моделирования внутримозговых гематом при артериальной гипертензии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-1985.-№3 .-С.80-82.

134. Руководящие методические материалы по экспериментальному и клиническому исследованию лекарственных средств. М.: Издательст-во МЗ РФ, 1986.-С.107-126.

135. Саакян И.Р., Саакян А.Г. Двойственная взаимозависимая регуляция системы окисления сукцината в митохондриях сердца и печени в патологических условиях // Вопросы медицинской химии.-1998.-Т.44., №2.-С.151-157.

136. Саакян М.Р., Кондрашева М.Н., Высочина И.В.и др. Коррекция нарушений внутренней среды организма пищевой добавкой янтарной кислоты у животных и человека // Известия АН. Серия биологи-ческая.-1994.-№4.-С.596-604.

137. Самойлов М.О. Реакции нейронов мозга на гипоксию. Л.: Наука, 1985.190 с.

138. Сукоян Г.В., Антелава A.B., Кавадзе И.К и др. Кардиопро-тективный эффект энергостима при аллергическом миокардите // Экспериментальная и. клиническая фармакология.-2004.-Т.67., №2.-С. 19-23.

139. Сергеев П.В., Снегирева Г.В., Гукасов В.М. и др. Соотношение антиоксидантного и противоишемичекого эффектов некоторых энергообеспечивающих средств // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1991.-Т. 102., №10.-С.381-382.

140. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л. Очерки биохимической фармакологии. М.: Фармединфо, 1996. - 384 с.

141. Сергеева С.С., Базанова Н.С., Бургова М.П. и др. Роль янтарной кислоты в реакции нейрона на синаптическую активацию нейрона // Биофизика.-1986.-Т.31, №4.-С.631 -633.

142. Сернов Л,Н., Зюзина C.B., Розонов Ю.Б. и др. Исследование спектра противоишемической активности питохрома С // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1996.- N2.-C. 13.

143. Сернов Л.Н., Снегирева Г.В., Гацура В.В. и др. Влияние интермедиатов цикла Кребса на размеры некроза и течение ранних постокклюзионных аритмий при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс // Фармакология и токсикология.-1989.-T.52., №6.-С.47-49.

144. Сефуйлла Р.Д., Борисова И.Г. Проблемы фармакологии антиоксидантов // Фармакология и токсикология -1990.-Т.53., №6.-С.З-10.

145. Скибицкий В.В. Возможности комбинированной антиаритмической терапии у больных с ишемической болезнью сердца // Терапевтический архив.-1992.-Т.64., №8.-С.25-29.

146. Скибицкий В.В. Возможность коррекции неблагоприятных эффектов антиаритмических препаратов // Вестник РАМН.-1996.-№5.-С.9-12.

147. Стальная И.Д. Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977.320 с.

148. Тазулахова И.Б., Чижов Н.П., Борисова М.А. и др. Сравнительная характеристика интерферониндуцирующей способности двух препаратов, относящихся к ароматическим углеводородам// Антибиотики и химеотерапия. -1991.-Т.36., N10.-C.28-31.

149. Тимошин A.A., Лакомкин В.Л., Руж Е.К. и др. Центры свободных радикалов в изолированных митохондриях крыс.// Биофизика.-1996.-Т.41.,№6.-С.1305-1308.

150. Федорова З.П., Федоров В.И., Шмырева Т.И. и др. Влияние янтарнокислого натрия на функцию почек после острой массивной кровопотери // Физиологический журнал.-1980.-Т.26., №5.-С.607-611.

151. Федотчева Н.И., Геслер H.H., Аникеева С.П. и др. Метаболиты пропионатного пути как регуляторы окисления жирных и дикарбоновых кислот в митохондриях печени //Биохимия.-1993.-Т.58., №4.-С.599-605.

152. Федюк М.А., Великий М.М., Забабурина М.Л. и др. Динамический биосинтез никотинамидных коэнзимов из никотинамида и никотиновой кислоты в тканях крыс // Украинский, биохимимический журнал.-1996.-Т.68., №2.-С.29-33.

153. Фрейдлин И.С. Иммунная система и её дефекты.Санкт-Петербург: АЛТУС. 1998.-112 с.

154. Фролькис P.A. Влияние янтарнокислого натрия на окислительные процессы в сердце при инфаркте миокарда // Гипертоническая болезнь, атеросклероз и коронарная недостаточность.-1978.-№10.-С.94-97.

155. Хватова E.H., Мартынов Н.В. Метаболизм острой гипоксии. Горький: Медицина, 1977. -112 с.

156. Холоденко Б.Н., Милажан В.Ю., Борутайте В.И., и др. Регуляция скорости митохоиндрального дыхания. Сравнение окисления сукцината и НАД-зависимых субстратов// Биохимия.-1991.-Т.56., №8.-С. 1420-1428.

157. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. -М.: Издательство РГМУ, 2003.-126 с.

158. Циммерман Я.С. Современные проблемы этиологии язвенной болезни // Клиническая медицина.-1993.-№1.-С.6-11.w

159. Чекман И.С., Гриневич А.И. Цитохром Р-450: воздействие лекарств и ядов // Фармакология и токсикология.-1984.-№1.-С. 119-123.

160. Чекман И.С., Туманов В.А., Горчакова Н.О. Клинико-фармакологическое действие никотинамида // Врачебное дело.-1997.-№6.-С.17-22.

161. Чекнев С.Б. Недостаточность системы интерферона как механизм Ф развития иммунодефицита по естественным киллерам // Иммунология.-1993.6.-С.8-11.

162. Чекнев С.Б. Регуляция активности естественных киллеров человека аутологичным интерфероном // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1994.-№9.-С.281-284.

163. Чекнев С.Б. Циркулирующий сывороточный интерферон и его влияние на активность естественных киллеров человека // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1994.-№12.-С.619-621.

164. Шевченко Е.В., Филькинштейн В.В., Иванов В.А. Повышение активности NK-клеток при использовании свернизких доз иммуномодулятора циклоферон // Цитология.-2001 .-Т.43., №7.-С.68-700.

165. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве / Под ред. М.Н. Кондрашевой, Ю.Г. Каминского, Е.И. Маевского. Пущино: Издательство ОНТИ РАН, 1996. 300 с.

166. Ф 172. Abel K., Alegria M.J., Rothaeucler K. et al. The relationship between simian

167. HIV RNA levels and mRNA levels о g alpha/beta interferons and IFN-alpha/beta-inducible Mx in lymphoid tissues of rhesus macaques during acute and chronic infection // J. Virol.-2002.-Vol.76., N16.-P.8433-8445.

168. Agam G., Argaman A., Livne A. Trombin-induced platelet agregationcis affected by external Na+ independently of Na+/H+ exchange // FEBS Lett.-1989.-Vol.244,Nl.-P.231-236.

169. Andah S.A., Bayly S.F., Cramer H. et al. Chemistry and biochemistry of 2,5-oligoadenylate-based antisense strategy // Curr. Med. Chem.-2001.-Vol.8., N10.-P.l 189-1212.

170. Anderson M.D. Oncolytic activity of NK-cells against SW-56 squamous ceervical carcinoma cell line: role of interferons alpha and gamma and CD 54 adhesion molecule in oncolysis // Gynecologic Oncology.-1994.-Vol.52., N.3.-P.365-372.

171. Anisimov V.N., Popovich I.G., Zabezhinski M.A. et al. Melatonin and colon carcinogenesis:I.Inhibitory effect of melatonin on development of intestinal tumors induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats // Carcinogenesis.-1998.- Vol.18., N.8. P.-1549-1553

172. Ankel H., Capobianchi M.R., Castillitti C., Dianzani F. et al. Interferon induction by HIV glycoprotein 120: role of V3 loop // Virology.-1994.-Vol.205., N.1.-P.3443.

173. Arnaud P. The interferons: pharmacology, mechanism of action? Tolerance and side effects // Rev. Int. Med.-2002.-Vol.23., N.4.-P.449-458.

174. Aso H., Suzuki F., Yamaguchi T. et al. Induction of interferon and activation of NK cells and macrophages in mice by oral administration of Ge-132, an organic germanium compound // Gan To Kagaku Ryoho. 1982.-Vol.9., N11.-P. 1976-80.

175. Avdeev A. PH-metric log P. Glass electrode calibration in methanol-water, applied to pK, determination of water insoluable substances // Anal. Chem.-1993.-Vol.65., Nl.-P.42 49.

176. Backe K.W. The molecule as symbol for drug // Krankenpfl.-1999.-Bd.37., N6.-P.211-215.

177. Baldwin C.L., Sathiyaseelan T., Naiman B. et al. Activation of bovine periphrral blood gammadelta T cells for cell division and IFN-gamma production // Vet. Immunol. Immunopath.-2002.-Vol.87., N.3-4.-P.251-259.

178. Baldwin S.L., Powell T.D., Sellins K.S. et al. Hie biological effects of five feline IFN-alpha subtypes // Vet. Immunol. Immunopath.-2004.-Vol.89., N.3-4.-P. 153-167.

179. Bareca C., O Hare P. Suppression of herpes simplex virus 1 in MDBK cells via interferon pathway // J. Virol.-2004.-Vol.78., N16.-P.8641-8653.

180. Barile M., Passarela S., Bertoldi A., et al. Falvin adenin dinucleotide synthesis in isolated rat liver mitochondria caused by imported flavin mononucleotide // Arch. Biochem. Biophys.- 1993.-Vol.305., N.2.-P.442-447.

181. Bates C.J. Bioavailability of riboflavine // Eur. J. Clin. Nutr.-l 997.-Vol.51., N1.-P.38-42.

182. Baument A., Maier G. Purification and properties of acridone synthetase from cell suspension cultures // Z. Naturforsch.-1994.-Bd.49., N1.-S.26-32.

183. Berraondo P., Garcia-Navarro R., Gonsalez-Asequinolaza G. et al. The wooschuck interferon alpha system: cloning, family description and biological activity // J. Med. Virol.-2002.-Vol.68., N3.-P.424-432.

184. Berger B., Marquardt H. Pharmacological and toxicological aspects of new antitumor agents // Cancer. Letters.-1996.-Vol.56., N9.-P.2094.

185. Blanch-Olszewska Z., Veckenstedt A., Zaczynska E. Does physiological interferon play role in Mengo virus infection of mice? // Acta Virologica.-1993.-Vol.37., N.l-P.68-72.

186. Bowes J., Piper J., Thiermermann C. et al. Inhibitors of the activity of poly-ADP-ribose synthetase reduce the cell death caused by hydrogen peroxide in human cardiac myoblasts // Br. J. Pharmacol.-1998.-Vol. 124., N8.-P. 1760-1766.

187. Bowes J., Ruetten H., Martorana P.A., et al. Reduction of miocardial reperfusion injury by an inhibitor of poly-ADP-ribose synthetase in the pig // Eur. J. Pharmacol.-1998.-Vol.359., N.2-3.-P. 143-150.

188. Int. J. Vitam. Nutr. Res.-1997.-Vol.67., N5.-P.321-328.

189. Bremecker K.D., Bohner A. Polyacrylaye gels: use of novel bases in the prescription department // Deutche-Apotheker-Zeitung.-1990.-N130.-S.401-403.

190. Cappielo M., Mascia L, Scolozzi C., et al. In vitro assesment of salvage pathways for pyrimidine bases in rat liver and brain // Biochem. Biophys. Acta.-1998.-Vol.1425., N2.-P.273-281.

191. Cassiano O., Data P.G. Individual and combined action of N-methylglucamine and papaveroline on the spontaneous motiflty of the isolated artery // Minerva Anestesiology.- 1969.-Vol.35., N12.-P. 1265-1267.

192. Cataglia M, Vitale G., Marra M. et al. Translational and post-translational modifications of proteins as new mechanism of action alpha-interferon // Amino Acids.-2004.-Vol.26, N4.-P.409-417.

193. Chen S.W., Xin Q. Anhiolitic-like effects of succinic acid in mice I I Life Science .-2003.-Vol.73., N25.-P.3257-3264.

194. Chomczynski P., Sachi N. One-step method for RNA isolation from cells and tissues // Analytical Biochemystry- 1987.- Vol.162., N2.-P. 156-159.

195. Chromy Vol., Kulhanek Vol., Fischer J. D (-)-N-methylglucamine buffer for pH 8.5-10.5 // J. Clin. Chem.-1978.-Vol.24., N2.-P.379-381.

196. Chua M., Betz WJ. Characterization of ion channels on surface membrane of adult rat sceletal muscle // Biophys. J.-1991.-Vol.59., N6.-P.1251-1260.

197. Chuck L.H.S. Direct pharmacological and osmolal effects of contrast media on the mechanics of heart muscle isolated from cats // Am. Heart J.-1984.-Vol.l08., N1.-P.97-104.

198. Cogcia E.M., Krust B., Hovalessian A.G. Specific inhibition of viral protein in HIV-1 infected cells in responce to interferon threatment // J. Biol. Chem.-1994.-Vol.269., N.37.-P.23087-23094.

199. Cong X.L., Wang X.L., Su Q. et al. Protective effects of extracted human-liver RNA, a known interferon inducer, against radiation induced cytogenic damage in mice // Toxicol. Lett.-1998.-Vol.l4.-N.2.-P.189-198.

200. Cormican M.G., Marshall S.A., Jones R.N. Preliminary interpretive criteria for disk diffusion susceptibility testing of a compound in everninomicin class of antimicrobial agents // Diagn. Micribiol. Infect. Dis.-1995.-Vol.23.,N.4.-P. 157-160.

201. Crino A., Schiaffini R., Manfrini S. et al. A randomized trial of nicitiamid and vitamine E in children with recent onset type 1 diabetes // Eur. J. Endocrinol.-2004.-Vol.150., N5.-P.719-724.

202. Dal en A. Pharmacology of current anti-herpes agent // Treatment of Herpes Sioplex, Varicella and Zoster. London: Pergamont, 1998.-P.48-61.

203. Data P.G., Anfossi A., Cassiano O. Haemodynamic effects of methylglucamine // Bull. Ital.Biol.-1968.-Vol.44., N23-P.2043.

204. Delles Ch. A higly-selective cation current activated by intracellular calcium release in MDCK cells // J. Phys. (Cambridge).-1995.-Vol.486., N3.-P.557-569.

205. De Lucca F.L., Sales Vol.S., Souza L.R. et al. Regulatory RNA induces the production of IFN-gamma, but not IL-4 in human lymphocytes: role RNA-dependent protein kinase // Mol. Cell. Biochem.-2003.-Vol.247., Nl.-P.211-217.

206. Dombrowski J.J., Lambooy J.P. The reduction of sucinic dehydrogenase in rat by 7-methyl-8-ethylflavine // Arch. Biochem. Biophys.-1973.-Vol. 159., N.I.-P.378-382.

207. Dondi E., Rogge L., Lutfalla G. et al. Down-modulation of responses to type 1IFN upon T cell activation // J. Immunol.-2003.-Vol.170., N2.-P.749-796.

208. Dorn H.,Welfle H., Liebig R. Glucitol, 1-deoxy-l-methylamino-D- potential cytostatics.4. Configuration and derivatives of the 1-deoxy -1-methylaminoalditols, obtained from aldohexoses and aldopentoses // Chem.Ber.-1966. -Bd.99., N3.-S.812-822.

209. Endres M., Wang Z.Q., Namura S. et al. Ischemic brain injury is mediated by activation of poly-(ADP-ribose) polymerase // J. Cereb. Blood Flow. Metab.-1997.-Vol.l7.,Nll.-P.l 143-1151.

210. Erb C., Klein J. Enhancement of brain choline levels by nicotinamide: mechanism of action // Neurosci. Lett.-1998.-Vol.249., N2-3.-P. 111-114.

211. Farid N.A. Synthesis of 14-C-meglumine salicylate and its disposition in humans after oral administration // Jour. Pharm. Sci.-1977.-V66., N4.-P.536-538.

212. Fedosova N.U., Estmann M. Nucleotide-binding kinetics of Na,K-ATPase : cation dependence // Biochemistry.-2004.-Vol.43., N.14.-P.4212-4218.

213. Fiete D., Brownell M.D., Baenziger J.U. Evidence for transmembtane modulation of ligand-bindung site of the hepatocyte dalactose / N-acetylgalactosamine-specific receptor // J. Biol. Chem.-1983.-Vol.258., N2.-P.817-823.

214. Friedman E.J. Immune modulation by ionizing radiation and its implication cancer immunotherapy// Curr. Pharm. Des. -2002.-Vol.8., N19.-P. 1765-1780.

215. Fremes S.E., Furukawa R.D., Zhang I. et al. Cardiac storage with UW solution and nucleoside transport blocer // Ann. Thatac. Surg.-1995.-Vol.59., N5.-P.l 127-1133.

216. Freund M., Schwartz A. N-Diphenylglycine-o-carboxylic acid and its derivatives // Chem.Ber.-1923.-Bd.56., N9-S.1828-1831.

217. Gerrardin J.A., Baise E.A., Pire G.A. Genomic structure, organization, and promouter analysis of Mx gene // Gene.-2004.-Vol.4., N326.-P.67-75.

218. Gessani S., Puddu P., Varano B. et al Role of interferons in the restriction of HIV replication in human monocytes/macrophages // Research in Immunology.-1994,-Vol. 145., N8-9.-P.659-662.

219. Glinsky J.A., Deutch H.M., Hernandez M. et al. Synthesis of congeners and products. Water-soluable prodrugs od taxol // J. Med. Chem.-1989-Vol.32., N4,-P.788-792.

220. Goldstein B.M., Colby T.D. IMP dehydrogenase structural aspects of ingibitor binding// Curr. Med. Chem.-1999.-Vol.6., N.7-P.529-537.

221. Gross C.J., Henderson L.M. Degestion and absorbtion of NAD by small intersine in rat// J. Nutr.-1983.-Vol.113., N2.-P.412-420

222. Grove C., Liendenberg W., du Preez J.L. et al. Impruving the aqueous solibility of triclosan by solubilisation, complexation by MGA // J. Cosmet. Sci.-2003.-Vol.54., N6.-P.537-550.

223. Ham S.K., Song G.I., Yun Y.S. et al. Gamma irradiation-reduced IFN-gamma expression, STAT1 signals, and cell-mediated immunity // J. Biochem. Mol. Biol.-2002.-Vol.35., N6.-P.583-589.

224. Hammarlund E.R., Van Pevenage G.L. Sodium chloride equivalents, cryoscopic properties, and hemolytic effects of certain medicináis in aqueous solution//J. Pharm. Sci.-1966.-Vol.55.-N12.-P.1448-1451.

225. Hader R.C., Dean T.P. Incorporation of alphaxolane into different types od liposomes // J. Pharm. Pharmacol.-1993.-Vol.45., N11.-P.990-992.

226. Hasko G., Sitkovsky M., Szabo C. Immunomodulatory and neuroprotective effects of inosine // Trends Pharmacol Sci.-2004.-Vol.25., N3.-P.152-157.

227. He W., Miao F.G., Lin D.C. et al. Cytric acid cyle intermediate as ligands for orhan G-protein receptors // Nature.-2004.-Vol.429., N6988.-P. 143-145.

228. Heeg J.F., Born G.S., Kessler W.N. Absorbtion, distribution and excretiion of 14-C-meglumine in rats and dogs after administration of 14-meglumine salicylate // J. Pharm. Sci.-1977.-V66., N1.-P.96-99.

229. Hegde R., Yerigeri M., Krishnegovda G. et al. Anti-calmoduline acridone derivatives // Eur. J. Med. Chem.-2004.-Vol.39., N2.-P.161-177.

230. Heindel N.D, Van Dongen J.M., Fitzpatrick D.A. et al. Macromallecular attachment as methabolic stabilaser for labile radiosentiser // J. Pharm. Sei.-1987.-Vol.76, N5.-P.384-386.

231. Herz G.M. Molecular mechanisms of interferon resistance mediated by viral-directed inhibition of PKR, the interferon-induced protein kinase // Pharmacology & Therapeutics.-1998.-Vol.78., N1.-P.29-46.

232. Hicks R.E, Newell S.V. An improved gas chromatographic method formeasuring glucosamine and muramic acid concentrations // Anal. Biochem.-1983.-Vol.128, N2.-P.438-445.

233. Hoppel C.L, Tandler B. Riboflavin deficiency // Prog. Clin. Biol. Res.-1990.-N.321 .-P.233-248.

234. Host-Homfeld A., Zwarthoff E.C, Zawatzky R. et al. Cell type specific expression and regulation of murine interferone a- and ß-genes // Virology.-1989.-Vol.173, N2.-P.539-550.

235. Hu D, Huang X.X, Feng Y.P. Effect of dl-3-butylphtalamide on purine methabolites in striatum extracellular fluid in four vessel occlusion rats // Yao Xue Xue Bao.-1996.-N31-N.l-P.12-17.

236. Hultquist D.E., Xu F, Quandt K.S, et al. Evidence that NADPH-dependent methemoglobin reductase and administrated riboflavin protect tissues from oxidative injury//Am. J. Hematol.-1993.-Vol.42., N1.-P.13-18.

237. Ikeda H, Old L.J, Schreiber R.D. The roles of I FN gamma in protection against tumor development and cancer immunoediting // Cytokine Growth Factor Rev.- 2002.-Vol.13., N2.-P.95-109.

238. Ikeda K. Prevention of hepatocellular carcinogenesis by interferon // Nipponn Rinsho.-2001 .-Suppl.6.-P.755-763.

239. Hani A., Lichtstein D., Somer H. et al. Aminodeoxyglucitols for treatment of hyperacidity in body fluids // Chem. Abst.-1988.-Vol.109., N23.-P.204298.

240. Inglot A.D., Mlochowski J., Szulk M. et al. Induction of interferon in mice by sodium salt of 9-oxo-10-acredianacetic acid: specific enhancement by analogs // Arhivum immunologiae et therapiae experimentalis.-1985.-Vol.33, N2.-P.275-285.

241. Isbir C.S., Ak N., Kurtkaya O. et al. Ishemic preconditioning and nicotinamide in spinal cord protection in experimental model of transient aortic occlusion//Eur J. Cardiol. Surg.-2003.-N.5.-P. 1028-1033.

242. Ishidate M.J. Primary mutagenicity screening of food additives currently used in Japan // Food Chemistry and Toxicilogy.-1984.-Vol.22., N8.-P.623-636.

243. Jablonovski J. IFN-alpha: theraupeutic options in HIV and HIV/HCV, HIV/HBV infection//Infection.-2003.-Vol.31.,N2.-P.131-133.

244. Junghanns K.T., Kneusel R.R., BaumentbA. Et al. Molecular cloning of acridone synthetase // Plant Mol. Biol.-1995.-Vol.27., N.4.-P.681.-682.

245. Karianipour M., Ronquist G., Wikstrom G. et al. Ishaemic preconditioning alters the energy metabolism and protects the ishaemic myocardium in stepwise fashion // Acta Physiol. Scand.-2003.-Vol. 178., N2.-P. 129-137.

246. Karrer P., Herkenrath E. New reduction products resulting from the condensation of sugars and aliphatic amines // Helv.Chim.Acta.-1937-Vol.20., N1.-P.83-86.

247. Kasakov A.Y. Activation of KATP channels by Na/K pump in isolated cardiac myocytes and giant membrane patches // Biophys. J.-1998.-Vol.75., N.6.-P.2858-2867.

248. King M.C., Raposo G., Lemmon M.A. Inhibition of nuclear import and cell-cycle progression by mutated forms of dynamin-like GTPase Mx // Proc. Nathl. Acad. Sci. USA-2004.-Vol. 101., N4.-P.8957-8962.

249. Kishi T., Takahashi T, Usui A., Okamoto T. Ubiqinone redox cycle as cellular antioxidant defence system // Biofactors.-1999.-Vol. 10., N2-3.-P.31-38.

250. Klaidman L.K., Mukheqee S.K., Hutchin T.P., et al. Nicotinamide as a precursor for NAD-prevents apoptosis in the mouse brain induced by tertiary-butylhydroperoxide //Neurosci. Lett.-1996.-Vol.206., Nl.-P.5-8.

251. Kleta R. Effects of cell differentiation on ion conductans and membrane ^ voltage in LLC-PK1 cells // Pflugers Archiv European Journ. Physiol.-1995.1. Vol.429., N3.-P.370-377.

252. Kadahidze Z .G, Chertkova A.L., Slavina E.G., et al. Effect of interferon inducer neovir on sensitivity NMDRl(-) and NMDR1(+) cells to antitumor drugs // Russ. J. Immunol.-2000.-Vol.5., N4.-P.385-30.

253. Kobayashi M., Shimizu S. Nicotinic acid and nicotinamide // Nippon Rinsho.-1999.-Vol.57, N10.-P.2211-2217.

254. Kornbluth R.S, Matsuzaki H, Meylan P.R, Richman D.D. Interferon ineraction with HIV-1 in macrofages // Research in Immunology.-1994.-Vol.145,1. N8-9.-P.664-666.

255. Koster H.P, Hartog A, Van Os C. et al. Calbindin D28 facilitates cytosolic calcium diffusion without interfering with calcium signaling // Cell Calcium.-1995.-Vol.18, N.3.-P.187-196.

256. Kotegawa M, Sugiama M, Haramaki N. et al. Protective effects of riboflavine and its derivatives against ischemic pererfused damage of rat heart // Biochem. Mol. Biol. Int.-1994.-Vol.34, N4.-P.685-691.

257. Kramer M.J, Cleeland R, Grunberg E. et al. Antiviral activity of 10-carboxymethyl-9-acridanone // Antimicrob. Agents Chemotherapy.-1976-Vol.9, N2.-P.233-238.

258. Kramer M.J, Taylor J.L, Grossberg S.E. Induction of interferone in mice by 10-carboxymethylacridanone // Methods Enzymology.-1981.-Vol.78, N2.-P.284-287.

259. Kraudelt H, Schilde U, Uhlemann E. et al. Crystal structure of 1-methylamino-D-l-deoxyglucitol and 1-methylamino-D-l-deoxyglucitol hydrohloride // New Crystal. Structures.-1998.-Vol.213.-N1.-P. 177-179.

260. Krebs H.A. The intermediary stages in biological oxidation of carboxydrate // Advances of Enzymology.-l943.-Vol.3, N2.-P.191.

261. Krebs H.A., Eggleston L.V, Allessandro A. et al. The effect of succinate and amytal on reduction of acetoacetate in animal tissues // Biochemical Journal.-1961.-Vol.79, N5.-P.537-542.

262. Krishegowda G, Hegde R, Dass C. et al. Synthesys and chemical characterization acridones in multidrug resitant cancer cells // Bioorg. Med. Chem.-2002.-Vol.10, N7.-P.2367-2380.

263. Kwong L.K, Sohal R.S. Substrate and site specificity of hydrogen peroxide generation in mouse mitochondria // Arch. Biochem. Biophys.-1998.-Vol.350, N1.-P.l 18-126.

264. La Rotonda m.I, Scheffino O. Analysis of methylglucamine in pharmaceutical forms using HPLS // Boll. Soc. Ital. Biol. Sper.-1978.-V54, N24.-P.2590-2594.

265. Labrude P. Freeze-drying of hemoglobine in presence carbohydrates // Journ. Pharm. Pharmacology.-1980.-V32, N8.-P.588-589.

266. Landauer W, Sopher D. Succinate, glycerophosphate and ascorbate as source of cellular energy and as antiterratogens // J. Embriology Exp. Morphology.-1970.-Vol.24, N1.-P. 187-202.

267. Lee N.S, Rossi J J. Control HIV-l replication by RNA adherence // Virus Res.-2004.-Vol. 102, N1.-P.53-58.

268. Legrand A, Vadrot N, Lardeux B. et al. Study of the effects of interferon on several human hepatoma cell lines: analysis of signaling pathway of cytokine // Liver Int.-2004.-Vol.24, N2.-P. 149-160.

269. Lippiat J.D. Block of cloned BK Ca channels ( rSLo) expressed in HEK 293 cells by N-methylglucamine // Pflugers Archiv Eur. J. Physiol.-1998.-V436, N5.-P.810-812.

270. Lira M., Schteingart C.D., Steinbach J.N. et al. Sugar absorbtion by biliary ductular epithelium of rat: evidence for two transport system // Gastroenterology.-1992-Vol.l02., N6.-P.2190-2192.

271. Love S. Oxidative stress in brain ishemia // Brain Pathol.-1999.-Vol.9., N1.1. P.l 19-131.

272. Lyakhov S.A., Suveizdis Ya.L., Andronati S.A. et al. Biologicaly active acridine derivatives. Part 1. Unexpected preparation of 10-carboxymethylacridine-9-one methyl ester // Pharmazie.-1994.-Vol.49., N5.-P.367-368.

273. Maitra P.K., McMillan N. A., Desai S. et al. fflV-1 TAR RNA has an intrinsic ability to activate interferon-inducible enzimes //Virology.-1994.-Vol.204., N.2.-P.823-827.

274. Marek C.P., Hultquist D.E., Shlafer M. Myocardial flavine reductase and riboflavin: a potent role in decreasing reoxygenation injury // Biochem. Biophys. Res.-l 995.-Vol.212.,Nl.-P.35-40.

275. Malenkov A.G., Bogatyreva S.A., Modjanova E.A. Alteration of properties of cell contacts during progression of hepatomas // Exp. Cell Res-1973.-Vol. 76., N.2.-P.307-318.

276. Maloney A.N., Burton A.F., Robinson J.W.L. et al. The Pharmacological effects of N-methylglucosamine // Jour. Lab. Clin. Med.-1937.-Vol.22., N6.-P.600-606.

277. Malroe G.T., Deluca N.A., Knipe D.M. Herpes simplex virus has multiple m mechanisms for blocking virus-induced interferon production // J. Virol.-2004.

278. Vol.78., N16.-P.8411-8420.

279. Marcus P.I., Sekellick M.J. Interferon induction; regulation by both virus and cell // Hokkaido Journal of Medical Science.-1994.-Vol.69., N.6.-P. 1320-1331

280. Martindale The Extra Pharmacopoeia, 30- th. Edition.,- London: Science, 1993.-P.1385.

281. Matsumoto T., Wakabayashi K., Kobayashi T. et al. Alterations in vascular endothelial function in the aorta and mesenteric artery in type 2 diabetic rats // Can. J. Physiol. Pharm.-2004.-Vol.82., N3:-P. 175-182.

282. McDonald M.J., Fahien L.A. glyceraldehyde phosphate and methyl esters of succinic acid. Two new potent insulin secret // Diabetes.-1988.-Vol.37., N.9.-P.997-999.

283. Mena A., Popowich Y., Godson D.L. et al. Innate immune responses induced by CpG oligodeoxynucleotide stimulation of ovine blood mononuclear cell // Immunology.-2003.-Vol. 110., N2.-P.250-257.

284. Meyer G., Garavaglia M.L., Bazzini C. et al. Role played by sodium in activity-depended secretion of neutrophins revisited // Eur. J. Neurosci.-2000.-Vol.12., N.9.-P.3096-30106.

285. Meyer G., Garavaglia M.L., Bazzini C. et al. An anion channel in guinea pig gallbladder epithelial cells is highly permeable to HCO- // Biochem. Biophys. Res. Comm.-2000.-Vol.276., N. 1 .-P.312-320.

286. Meylan P.R., Guatelli J.C., Munis J.R. et al. Mechanisms for inhibition of HIV replication by interferon-alpha, beta and gamma in primary human macrofages // Virology.-1993.-Vol.191., N1.-P.138-148.

287. Miosda N., Roemer W. Chemical-analitical characterization and determination of 10-carboxymethyl-9-acridanone // Pharmazie.-1986.-Bd.41., N5.-S.326-328.

288. MishraG., Rountary R., Das S.R., Behera H.N. Alloxan diadetes in swiss mice: activity of Na(+)K(+)-ATPase and succinic dehydrogenase // Indian J. Physiol. Pharmacology.-1995.-Vol.39., N3.-P.271-274.

289. Miyji K. The action and therapeutic effect of sodium succinate on cardial arrhytmias // Kyushi Journal Medical Science.-1956.-N7.-P. 14-28.

290. Modjanova E.A, Malenkov A.V. Alteration of properties of cell contacts during progression of hepatomas // Exp. CellRes. -1973 .-Vol.76, N2.-P.305-14.

291. Nakajima A, Sokawa I. Induction of blood 2,5-oligoadenylate synthetase activity in mice by gastric administration of IFN-tau // J. Interferon Cytokine Res.-2002.-Vol.22, N.3.-P.397-402.

292. Nakaya T, Sato M, Hata N. et al. Gene induction pathways mediated by distinct IFNs during viral infection // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2001.-Vol.283,N5.-P.l 150-1156.

293. Nahlovsky B.D, Lang J.H. Determination of methylglucamine in urine using high performence liquid chromatography//Jour. Chromatography.-1974.-V 101, N1.-P.225-227.

294. Neachi A.K, Kaushik R.S, Mena A. et al. CpG oligonucleotide induction of antiviral effector molecules in sheep // Cell Immunol.-2004.-Vol.227, N1.-P.24-27.

295. Neta R. Modulation of radiation damage by cytokines // Stem Cells.-1997.-Vol. 15.-Suppl.2.-P.87-94.

296. Oettmeier W, Masion K. Acridones and quinolones as inhibitirs functions of ubiquinone in the mitochondrial respiratory chain // Biochem. Soc. Translations -1994.-Vol.22, N1.-P.213-216.

297. Oettmeier W, Masson K, Kalinna S. 3H.-7-azido-4-isopropylacridone labels CYS 159 of bovine mitochondrial ADP/ATP-carrier protein // Eur. J. Biochem.-1995.-V227, N3.-P.730-733.

298. Oguro H, Iijima K, Takahashi K. et al. Succesful treatment with succinate in patient with melas // Internat. Med.-2004.-Vol.43, N5.-P.427-431.

299. Ohdo S, Wang D.S., Koyanagi S. et al. Bais for dosing time-dependent changes in antiviral activity of interferon in mice // J. Pharm. Exp. Ther.-2000.-Vol.294, N2.-P.488-493.

300. Ortega L .G, McCotter M .D, Henry G.L, McCormack S.J. mechanism of interferon action. Biochemical and genetic evidence for the intermolecular association of RNA-depended protein kinase PKR from human c ells // Virology.-1996.-Vol.215, N.1.-P.31-39.

301. Osborn B.L, Olsen H.S, Nardelli B. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamic studies of human serum albumin-interferon fusion protein // J. Pharm. Exp. Ther.-2002.-Vol.303, N2.-P.540-548.

302. Pat 139,806 A 61 K 45/11 Process for preparing lO-(acetylcholine) acridone as interferone stimulants/ Z. Szulk ,J. Mlochowski , A. Inglot / Poland/. Deel. 30.11.83.; Appl. 18.04.85. //Chem. Abstr.-1991.-Vol. 114,N15.-P. 143170p.

303. Pat PCT WO 96/07423 A 61 K 03/11. Immunomodulatying medicinal agent. / O.V Travkin, D.D. Genkin /Russia/.-Decl. 10.01.94.; Appl. 23.03.95.- //Chem. Abstr.-1996.-Vol.l25,N4.-P.41787e.

304. Pat. 325,244 CI A61K 07/12 Aqveous pharmaceutical solution of fat-soluable substance/ K. Shibisawa, Sh. Ohsawa / Europ. / Deel. 30.10.86.; Appl. 22.01.88. //Chem. Abstr.-1990.-Vol.ll2,N18.-P. 164989m.

305. Pat. 01,294,627 Sustained-release microcapsule for waresoluable drug / T. Hisamori, M.Nishimura. /Japan/. Deel. 12.11.85.; Appl. 24.05.88. //Chem.Abstr.-1990.-Vol.113,N6.-P.46296f.

306. Pat. 2,717,691 CI. C07 25 Oftalmic gels contaning carboxyvinyl polymers . G .KSchwarohn / France/.- Deel. 12.02.92.; Appl. 22.03.94. -//Chem.Abs.-1995.-Vol.123,N26.-P.300- 350g.

307. Pat. 82/123,115 CI. A61 K 13/07 Gels for oftalmological therapy Shering Corp./Japan/-Decl.30.06.79; Appl.l8.01.81.-//Chem. Abst.-1982.-Vol.97,N22.-P.128288e.

308. Pat. WO 92/20,824 A 61 K 7/12. c-DNA-photofluor probe and methods of making, assaying and using same / S.Steiner, R. Feldstein, R.T. Mccabe / Europ./. Deckl.14.01.89.; Appl. 20.05.91. -//Chem. Abstr.-1993.-Vol.118.,N9.-P.74777 k.

309. Pat. 136,596 A 61 K 12/03 Preparatin of 2,7-dibromo-10-carboxy-methylacridanone./ Z.Szulk, A.Inglot /Poland/.- Decl. 10.01.85.; Appl. 28.02.87.-//Chem. Abstr.- 1990.-V113., N19.-P. 171902b.

310. Pat.3,681,360 C07c 221/5 Antiviral substituted acridones /R.Freuer., E. Grunberg /USA/. Decl. 23.09.70.; Appl. 01.08.72.- //Chem.Abstr.-1972.-Vol.77.,N17.-P.114269q.

311. Pat.WO 97/12,597 CI. A 61 K Use of carbohydrates for promoting skin exploration / M. Philippe, C. Ebendan-Nappe / Europ./.- Decl. 24.06.92.; Appl. 4.10.95.- Chem. Abstr.-1997.-Vol. 126.,N24.-P.320909 g.

312. Patent 13,746 CI. C07C N-methylglucamine/H. Pfanz , K.N.Haendel (DDR).-Decl. 05.0156.; -Publ.-02.09.57.-//Chem. Abst.-1959.-Vol.53., N12.-P.11261.

313. Patent 2,016,962-963 CI. C07C. Glucamines I R.B.Flint., P.L.Salberg (USA).-Decl.07.12.30;-Publ. 8.10.32.-//Chem. Abstr.-1935.-VoI.29.,N22.-P.8007.

314. Patent 23,346 CI. C07C. 1-Deoxy-l-methylamino-D-glucitol/R. Drux , K.H. Haendel K.H.(DDR).-Decl.l0.03.58;-Publ. 23.01.60-//Chem. Abst.-1963.-Vol.58,N7.-P.6918d.

315. Patent 5,858,886. C07 J\ 219/06. Acridinone derivative composition containing same and method for using same to threat Chlamidia trahomatis /N.P Chizov, R.A. Kupchinsky ,A.L. Kovalenko, L.E Alexeva. /USA/.Decll.04.93.;Appl. 19.09.97

316. Patent 7427848 CI. C07C N-Methylglucamine /T.Nomura ,1. Mori (Japan).-Decl.05.01.66.;-Publ. 21.09.68-//Chem. Abs.-1975.-Vol.82,N21.-P140443q.

317. Patent France 2,642,420 C1:C07C55/10 Substained-release oral iron formulations. Stamm A., Durupt L., Fontaone S., Pabst J.-I. /France/.-Decl. 27.01.89.-Publ.03.08.90.-//Chem. Abstr.-1991.-Vol.ll4.,N16.-P.150190y.

318. Patent PCT WO 97/02,34 C07 D12/60. Anti-unfection, anti-inflammatory ^ and antitumor drug./ O.Vol. Travkin , E.Vol. Yakovleva / Europ/.-Deel. 10.04.96.;

319. Appl. 12.06.97 -//Chem. Abstr.-1997.-Vol.l26.,N15.-P.203703z.

320. Piantadosi C.A., Zhang J. Mitochondrial generation of oxygen species after brain ishemia in the rat // Stroke.-1996.-Vol.27., N2.-P.327-331.

321. Piasecki E., Inglot A.D., Czyrski J.A. et al. Interaction of sodium salt of 9-f oxo-10-acridinacetic acid (CMA) and its analogs with serum albumin // Arhivumimmunologiae et therapiae experimentalis.-1985.-V33., N219.-P.299-310.

322. Piasecki E., Szule B, Szule Z. et al. A simple colorimetric method for the measurement of phagocytosis // Arhivum immunologiae et therapiae experimentalis.-1988.-Vol.36, N4.-P .487-495.

323. Pihard J.M, Marsac C, Barkaoul E, et al. Leigh syndrome and leukodystrophy due to partial succinate dehydrogenese deficiency: regression with riboflavin // Arch. Pediatr.-1999.-Vol.6, N.4.-P.421-426.

324. Pitha P.M. Multiplay Effects of interferon on replication of human ^ immunodeficence virus type 1 // Antiviral Research.-1994.-Vol.24, N2-3.-P.205219.

325. Poly G, Biswas P., Faucci A.S. et al. Interferons in the pathogenesis and threatment of Human immunodeficiency virus infection // Antiviral Research.-1994.-Vol.24, N2-3.-P.221-233.

326. Popovich I, Zabezhinsky M.A, Kovalenko A.L. et al. Inhibitory effect of synyhetic interferon inducer Cycloferon on 1,2-dimethylhydrazine-inuced colon carcinigenesis in rats // Cancer Letters.-1999.-N.144.-P. 1-5.

327. Rempola B, Demkovicz-Dobranzki K, Fikus M. et al. Genotoxicity assesment of low-molecular weight interferon inducers by the SOS chromotest // Mutah. Res.-1986.-Vol.172., N1.-P.47-50.

328. Ren L.C, Huang X.Y, Long J.H. Effects of suxccinic acid on function of cultured human fibroblasts // Zhonghua Shao Shang Za Zhi.-2004.-Vol.20, N1.-P.34-36.

329. Riobo N.A., Melani M, Sanjuan N. et al. The modulation of mitochondrial nitric-oxide synthetase activity in rat brain by riboflavine // J.Biol.Chem.-2002.-Vol.277, N.45 .-P.42447-42455.

330. Roberts E., Bredoff H.M. Transamination of y-aminobutyric acid and ß-alanine in brain and liver // J. Biol. Chem.-153.-Vol.201, N3.-P.393-398.

331. Roemer W, Schulze W. 10-Carboxymethyl-9-acridanone as an inhibitor of c-AMP phosphodiesterase // Pharmazie.-1983.-V38, N7.-P .495-496.

332. Roemer W, Tonew E, Schulze W. Cyclic AMP metabolizm and interferon induction in mice after treatment with 10-carboxymethyl-9-acridanone // Acta Virologica.-1986.-V30, N5.-P.41-417.m

333. Rohle W., Fritzche H. Restriction pH DNA conformation flexibility induced by antibiotics and aminocompaunds // Studia Biophisica.-1984.-V104., Nl-3.-P.303-308.

334. Rosental O., Drabkin D.L. Oxidative responce of normal and neoplastic human tissue slices to added succinate and p-phenilendiamine // Cancer Research.-1944.-v0i.4., N. 10.-P.487-491.

335. Ruan A.J., Weitzel P.F., Benness G.T. The metabolism and excretion ofmethylglucamine (N-methyl-D-glucamine) in rat // Life Sei. 1976.-V19., N12.-P. 1925-1927.

336. Ruizaire-Dubois B., Bostel S., Dubois J.M. Background osmolyte current involved in cell volume regulation of nuuroblastoma and glioma hybride NG10815 cells // Gen Physiol. Biophys.-2001.-Vol.20., N3.-P.281-291.

337. Sahlin K.,Katz A., Broberg S. Tricarboxylic acid cycle intermediates in human muscle during prolonged exercise // Am. J. Physiol.-1990.-Vol.259., N5.-P.834-841.

338. Said H.,McCloud E., Yanagawa N. Riboflavin uptake by rat liver basolateral membrane vesicles // Biochim. Biophys. Acta.-1995.-Vol. 1236., N2.-P.244-248.

339. Sakamoto M., Takeshige K., Yasui H. et al. Cardioprotective effect of succinate against i shemia/reperfusion injury// Surgery Today.-1998.-Vol.28., N5.-P.522-528.

340. Salathe M., Ivonet P.I., Lieb. T. Agonist stimulated calsium decreases in ovine ciliated airway epitalial cells // J. Physiol.-2001 .-Vol.531., N1 .-P. 13-26.

341. Sanders A.P, Currie W.D, Woodhall B. et al. Protection of brain metabolism with glutatione, glutamate,y-aminobutyrate and succinate // J. Soc. Exp. Biol. Med.-1969.-Vol. 130., N8.-P. 1021-1022.

342. Salovara S , Sandberg A.S, Anhlid T. e t al. C ombinet impact o f pH and organic acids on uptake by CACO-2 cells // J. Agric. Food. Chem.-2003.-Vol.51, N26.-P.7820-7824.

343. Schen C.C, Huang H.M, Ou H.C. et al. Protective effect of nicotinamide on neuronal cells under oxygen and glucose deprivation and hypohia // J. Biomed. Sci.-2004.rVol.ll., N4.-P.472-481.

344. Schwartz L.M, Bukowski T.R, Revkin J.H, et al. Cardiac endothelial transpot and metabolism od adenosine and inosine // Am. J. Physiol.-1999.-Vol.277, N3.-P.1241-1251.

345. Sharma R.J, Fernando A.R, Griffiths J.R. Inosine methabolism in rat // Biochem. J. -1982.-Vol.208, N3.-P.839-844.

346. Shensi S.L, Canzoniero L.M, Turetsky D.M. et al. Glutamate receptor mediated calcium entry in neurons derived from pi9 embrional carcinoma cells // J. Neurosci. Res.-1996.-Vol.45, N.3.-P.226-236.

347. Shirazi Y, Popik W, Pitha P.M. Modulation of interferon-mediated inhibition of human immunodificiency virus by Tat // J. Interferon Research.-1994.-Vol.14, N.5.-P.259-263.

348. Simpson R.J, Peters T.J. Fe2+ uptake by intestinal brush-border membrane vesicles from normal and hypoxic mice // Biochim. Biophys. Acta. -1985.-Vol.814, N2.-P.381-388.

349. Sinegal F.P, Fitzgerald-Bocarsly P, Montefiori D. et al. Interferon-alpha generation and immune reconstitution during antiretroviral therapy for HIV // AIDS.-2001-Vol.15, N13.-P. 1603-1612.

350. Singer T.P, Ramsay R.R, Ackrell B.A. Deficience of NADH and succinate dehydrogeneses in degenerative dioseases and myopathies // Biochem. Biophys. Acta.-1995.-Vol. 1271., N. 1 .-P.211 -219.

351. Siverman R.H. Fascination 2,5-A-depended Rnase: a unique enzyme that functions in interferon action // J. Interferon Research.-1994.-Vol. 14, N.3.-P.101-104.

352. Smith C, Francis R, Guilbert R. et al. Growth factors rescue of cytokine mediated trophoplast apaptosis // Placenta-2002.-Vol.23, N4.-P.322-330.

353. Smith J.B. Sodium-calcium antiport in cultured arterial smooth muscle cells. Inhibition by magnesium and other divalent cations // J. Biol. Chem.-1987.-Vol.262, N25.-P.11988-11994.

354. Spiegerings D.C, de Vries E.G., Vellenda E. et al. Tissue distribution of the death ligand trial and its receptors // J. Histochem. Cytochem.-2004.-Vol.52, N6.-P.821-831.

355. Storch E, Baumgartle D.L, Krimcher H. etal. Protection by p olyl-polyC agindt infection with gerpes simplex viruscin mice pretreated with Corynebacterium parvum // Nat. Immun. Cell Growth Regul.-1984.-Vol.3, N3.-P. 134-142.

356. Storch E, Brehm G, Hueller K, Marcucol F. Production of interferon -ß by murine T-cell lines induced by 10-carboxymethyl-9-acridanone // Scand. J. Immunol.-1986.-Vol.23, N2.-P. 195-199.

357. Storch E, Kirchner H. Induction of interferone in murine bone marrow-derived macrofage cultures by 10-carboxymethyl-9-acridanones // Eur. J. Immunology.-1982.-Vol. 12, N9.-P.793-796.

358. Storch E, Kirchner H. Interferon inducibility in mice treated with Corynebacterium parvum II Antiviral research.-1985.-Vol.5, N2.-P.117-123.

359. Storch E, Kirchner H, Huller K. et al. Enhancement by carprofen or indomethacin of interferon induction by lO-carboxymethyl-lO-acridanone // Jour. General Virology.-1986.-Vol.67, N6.-P.1211-1214.

360. Strabados G, Ando A, Tretter L, Horvath I. Effect of succinate on mitohoindral lipid reroxidation. 1. Comprative studies on ferrous ion and ADP-iron/ NADPH-induced peroxidation // Jour. Bioenergetics and Biomembranes.-1987.-Vol.19, N.1.-P.21-30.

361. Strahlendorf J.C, Acosta S, Miles R. et al. Choline blocks AMPA-induced degeneration of Purkinje neurons: potential role of nicotinic receptor // Brain Res.-2001.-Vol.901, N1-2.-P.71-78.

362. Strander H, Eihora S. Interferons and tumor cell // Biotherapy.-1996.-Vol.8, N.3-4.-P.213-218.

363. Suerez-Pinzon W.L, Mabley G.G., Power R. et al. Poly ADP-ribose polymerase inhibition prevents spontaneous and recurrent autoimmune diabet in NOD mice //Diabet.-2003.-Vol.52.-N7.-P. 1683-1688.

364. Sun A.Y, Cheng J.S. Neuropijtective effects of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors in trancient focal cerebral ishhemia of rats // Chung Kuo Yao Hsuen Pao.-1998.-Vol. 19, N2.-P. 104-108.

365. Suzuki M, Muraoka H, Kurata M, et al. Glutathione reductase activity and flavin concentration in guinea pig tissues // Exp. Anim.-1999.-Vol.48, N.3.-P.199-202.

366. Suzuki T, Yanagihara H, Goto M. et al. Meglumine salt ursodeoxycholic acid// Chem. Abst.-1986.-Vol.l04„N7.-P.51023.

367. Szabados E., Fisxher G.M., Galyas F.J., et al. Enhanced ADP-ribosylation and its diminuton by lipoamide after ishemia-reperfiision in perfused rat heart // Free Radic. Biol. Med.-1999.-Vol.27., N.9-10.-P.1103-1113.

368. Szulk B., Piasecki E. Effects of interferons, interferon inducers and growth factors on phagocytosis measured by quantative determination // Arhivum immunologiae et therapiae experimentalis.-1988.-Vol.36., N5.-P.537-545.

369. Szulk Z., Inglot A.D. Synthesis of halogen derivatives of 9-oxo-10-acridinacetic acide as potential interferon inducers // Journ. Pract. Chem.-1987.-Vol.329., N4.-P.741-744.

370. Szulk Z., Mlochowski J. Synthesis of the choline ester of 9-oxo-10-acridinoacetic acid and of congeners as potential interferone inducers // Polish Jour. Chem.-1986.-V60., N4-6.-P.615-619.

371. Tabarrini O., Cecchetti Vol., Fravoli A. et al. Design of antitumoral acridones // J. Med. Chem.-1999.-Vol.42., N12.-P.2136-2144

372. Takahashi T., Hohda T., Sugimoto N., Mizobuchi S., Okamoto T. Antioxidant roles of cellular ubiquinone and related redox cycles // Biol. Pharm. Bull.- 1999.-Vol.22., N11.-P.1226-1233.

373. Tang Y.M., Travis E.R., Wightman R.M., et al. Sodium-calcium exchange affects local calcium signal decay and rate of exocytotic secretion in single chromaffin cells // J. Neurochem.-2000.-Vol.74., N2.-P.702-710.

374. Taraporewala I.B, Kauffman J.M. Synthesis and strucrure-activity relationships of anti-inflammatory 9,10-dihidro-9-oxo-2-acridinalkanoic acida // Jour. Harm. Sci.-1990.-Vol.79.-N2.-P.173-178.

375. Taylor G.A, Feng C.G, Sher A. et al. p47 GTPases: regulators of immunity to intracellular pathogens //Nat. Rev. Immunol.-2004.-Vol.4, N2.-P. 100-109.

376. Taylor J.L, Little S.D, O' Braien W.J. The comparative antiherpes simplex virus effects of human interferons // J. Interferone Cytokine Res.-1998.-Vol.18, N.3.-P.159-165.

377. Taylor J.L, Schoenherr C.K, Grossberg S.E. et al. High-yield interferon induction by 10-carboxymethylacridanone // Antimicrob. Agents Chemotherapy. -1980-Vol. 18, N1 .-P.20-26.

378. Taylor P.C. Anti-cytokines and cytokines in treatment of rheumatoid arthritis // Curr. Pharm. Des.-2003.-Vol.9, N14.-P.1095-1096.

379. Thiermermann C, Bowes J, Myint F.P, et al. Inhibition of activity of poly-ADP-ribose synthetase reduces ishemia-reperfusion injury in the heart nad skeletalmuscle // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1997.-Vol.94, N.2.-P.679-683.

380. Thirell L, Erickson S, Zhivotovsky B. et al. Mechanisms of interferonalpha induced apoptosis in malignant cells // Oncogene.-2002.-Vol.21, N8.-P.1251-1262.

381. Toliou T, Stravoravdi P, Vakalikos J. Natural jkiller cells activation after interferon administration // Eur. Urology.-1996.-Vol.29, N.2.-P.252-256.

382. Trout G.E. Elevated glutathione reductase activity coefficients in erythrocytes after treatment in vitro with inosine and adenine // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 1989.-Vol.191., N1.-P.12-17.

383. Trout G.E. The dissotiation of flavine coenzymes from trypsin-solubilized

384. NADPH/Cytochrome C reductase of pig liver microsomes // Eur. J. Biochem.-1976.-Vol.71, N2.-P.533-577.

385. Torres B.A., Perrin G.Q, Mugtaba M.G. et al. Superantigen enhancement of specific immunity: antibody production and signaling pathways // J. Immunol.-2002.-Vol.169., N6.-P.2907-2914.

386. Torres Y, Medrano F.J, Rey C. et al. Evidence for role of T-helper type 2 cytokines in acquisition of human immunodeficiency virus syncyticum-including phenotype // Eur. J. Clin. Invest.-1998.-Vol.28, N11.-P.930-936.

387. Torreiles J, Marchand J, Guerin M.C. NAD adducts as protective agents against glutamate dehydrogenase inactivation by pyridohal-5 phosphate // Biochimie.- 1982.-Bd.64, N6.-S.429-434.

388. Turpin J.A, Fan S.X, Hansen B.D, Francis M.L. Regulation of HIV-replication in monocytes by interferon // Progress in Molecular & Subcellular Biology.-1994, N.14.-P.222-241.

389. Turusov V.S, Mohr U. Pathology of Tumors in Laboratory Animals. Vol.2.-Tumors of Mouse, 2nd ed. IARC, Lyon: International Agency on Cancer, 1994, P.lll.

390. Vagnozi R, Marmarou A, Tavazzi B. et al. Changes of cerebral energy methabolism and lipid peroxidation in rats leading to mitichondrial dysfunction after diffuse brain injury//J. Neurotrauma.-1999.-Vol. 16, N10.-P.903-913.

391. Valle A.B., Panek A.D., Mattoon J.R. Colorimetric determination of succinic acid using yeast succinate dehydrohenase // Anal. Biochem.-1978.-Vol.91, N2.-P.583-599.

392. Van Camp J.R, Brunsting L.A, Chalds K.F. et al. Functional recovery after ishaemia warm versus cold cardioplegia // Ann. Tharac. Surg.-1995.-Vol.59, N4.-P.795-802.

393. Van Heide R.S, Rim D, Hohl C.M, et al. An in vitro model of myocardial ishemia utilizing isolated adult rat myocytes // Jour. Mol. Cell Cardiol.-1990.-Vol.22, N2.-P.165-181.

394. Van Trieste M.G. Buffered proton acceptor composition for treatment acidosis I I Chem. Abstr.-1991.-Vol.114.,N26.-P.254033z.

395. Vejdelek Z.H. New types of synthetic c ompounds with g anglion-blocking effect 11 Arzneimittelforchung.- 1960-N. 10.-S.808-811.

396. Ueda K, Kagami K, Solomatsu S. Electron microscopic observations on lesions of herpes zoster topical application of interferon // J. Dermatol.-1977.-Vol.4, N4.-P. 129-135.

397. Westergaard N, Sonnewald U, Schousboe A. et al. Release of Alpha-ketoglutarate, malate and succinate from culterad astrocytes: possible role in amino acid neurotransmitter homeostasis // Neuroscience Letters.-1994.-Vol. 176, N1.-P.105-109.

398. Williams B.R, Haque S.J. Interacting pathways of interferon signaling // Oncology.-1997.-N24.-P.970-977.

399. Xia Y, Khatchikian G, Zweier J.L. et al. Adenosine deaminase inhibition prevents free radical-mediated in the postishemic heart // J. Biol. Chem.-1996.-Vol.271,N17.-P. 10096-10102.

400. Yamada Y, Merrill A.H, McCormick D.B. et al. Probable reaction mechanisms of flavokinase and FAD synthetase from liver // Arch. Biochem. Biophys.-1990-Vol.278, N1.-P.125-130.

401. Yamada Y, Oka M, McCormick D.B. et al. Purificaton anf properties od FAD-synthetases from liver // Methods Enzymol.-1997.-N.280.-P.407-413.

402. Yamamoto J.K, Kruzel M.L, Louie H. et al. Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication by human interferons alpha, beta andgamma // Arhivum Immunologiae et Therapiae Experementalis.-1993.-Vol.41., N3-4.-P.185-191.

403. Yu F., Floyd-Smith G. Protein synthesis-dependet and independent induction p69 2,5-oligoadenylate synthetase by interferon alpha // Cytokyne.-1999.-Vol. 11., N.10.-P.744-750.

404. Zarubaev V.V., Slita A.V., Krivitskaya V.Z. et al. Direct antiviral effect of cycloferon against adenovirus 6 in vitro // Antiviral Res.-2003.-Vol.58., N2.-P.131-137.

405. Zempleni J. Biokinetic analysis of vitamin absorbtion nad disposition in humans // Methods Enzymol.-1997.-N.281.-P.405-425.

406. Zhang T., Sener A., Malaisse W.J. Metabolic effects and fate of succinic acid methyl esters in rat hepatocytes//Arch. Biochem. Biophys.-1994.-Vol.314., N.I.-P.186-192.

407. Zhang T.M., Nadi A.B., Malaisse W.I. et al. Insulinotropic efficiency of enterally administered succinic acid dimethyl ester // Med. Science Res.-1994.-Vol.22, N5.-P.365-368.

408. Ziyadeh F.N., Mills J.W., Kleinzeller A. et al. Hypotonicity and cell volume regulation in shark rectal gland: role of ofganic osmolytes and F-actin // Am. J. Physiol.-1992.-Vol.262., N3.-P.468-479.

409. Zuidema J. Ethylendiamine, profile of sensitizing excipient // Pharm. Weekbl. Sci.-1985.-Vol.7., N4.-P. 134-140.

410. ЖЙЙЕМ ПРАВИТЕЛЬСТЗА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИот 16 февраля 2004 года . ' ' ПРИСУЖДЕНА

411. КОВАЛЕНКО Алексею Леонидовичунового отечественного препарата "Цнкяоферо^ ^

412. Председатель Правительства Российской Федерации1. Фрадков.5564 МОСКВА

413. ЕВРАЗИЙСКАЯ: ПАТЕНТНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЕВРАЗИЙСКОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВОя ( 2Л/ 'Ж А 1 Г~>

414. Е В РАЗИ И С КИИ ПАТЕ ИТ • '№ ■ ■ 002.462' "1. Название изобретения:

415. ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ»

416. Патентовладелец (льцы): I.

417. ОБЩЕСТВО С -ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ ' "НАУЧНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ' ФАРМАП^ВТИЧЕСКАЛ ФИРМА "ПОЛИСАН" (Щ) • '1. Изобретатель (й):

418. Алексеева Людаияа Евгеньевна, Коваленко Алексей Леонидович (ЕЛ)1. Заявка №:'- ■• * 1 . • Приоритет изобретения:1.■ •

419. Дата подачи заявки: Дата выдачи патента:200100348 22 февраля 2001 г. 26 марта 2001 г. 25 апреля 2002 г.1%

420. Настоящим" удостоверяется, что езразийский патент выдан на' изобретение, изложенное в прилагаемом описании и формуле изобретения. ■

421. Название изобретения: «ЙНФУЗИОННЫЙ РАСТВОР "РЕАМБЕРШГ

422. Охкл С1ШШ 1 ' ОбО иНТФФ^ "1. Пате.нтовладелец(дьцы):о'бпщстбо с ограниченной ответственностью" 11НАУЧНО-Ггттгтт~~---- ' '1. ФИРМА "ПОЛИСАН" (ДЦ).

423. Изобретатель(й)':' ( .'!. •• . ' I '•

424. Авсеев* Людмила Евгеньевна, Ковадешсо Алексей''лесйщов^

425. Евразийская заявка-№: . 199801066 . • • . Приоритет изобретения: '

426. Дата подача евразийской заявки: . • 02 декабря 1993 г. • Дата регистрации евразийского патента, з Реестре евразийских патентов: 23 карта2000 г .• евразийская патентная организация евразийское патентное ведомство1. Название изобретения:

427. ИНЪЕЕДИОННОЕ ЛЕКАРСТБЕНОЕ. СРЕДСТВО "ЦИТОФЛАВИНп, 0БЛАДА101ЦЕЕ ЦИТОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ»

428. Патентовдаделец(льцы): ОВНЩСТВО"^ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ' .' • "НАУЧНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФИРМА ^'ПОЛИСАН" (НЩ. ; '• ,

429. Изо бр етателъ(и):. Алексеева Людмила Евгеньевна, Коваленко Алексей Леонидович <ЖТ)-•Евразийская заявка №: 199500510; • Црибритет изобретения: ' '

430. Дата подачи" евразийской заявки: 10 июня 1999 г. Дата регистрации .евразийского патента в Реестре еврЬийских -патентов:03 июля 2000 г.

431. Юёрете1ш.иРоссийской 20 пояоря 2004. ч

432. ЩШйР^гоехнрг 0 ¡щшер -2023 ШшЩжч^у-у"•" *• чиЧг -'-и-. 1 .'ч-ч ' ч- >ч- . -.-¿ч^ ' -чч:;• л • . ■ . : -.••■-•. > "Г' -чЧ.'' • ••-•• Г ч -V:

433. Й Ч-'^Ч-лЧ .,•• Ч . Л-- Ч гЧ^Л-.4-^; Э ~Г . ',<— •• ,' Ч;ЧЧгЧ'кЗ