Фармакологическая активность частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, при экспериментальных токсических и медикаментозных гепатитах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кривоколыско Богдан Сергеевич

• Кривоколыско Богдан Сергеевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Кривоколыско Богдан Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современный взгляд на этиопатогенез острых и хронических поражений печени

1.2 Характеристика гепатотоксичных лекарственных средств и их роль в развитии медикаментозных повреждений печени

1.3 Эффективность и безопасность гепатопротекторных средств в настоящее время

1.4 Современные представления об особенностях химического строения и биологических свойствах частично гидрированных пиридинов, производных

цианотиоацетамида

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Анализ in silico на сходство с лекарственными препаратами, прогнозирование параметров ПРМВТ (ADMET) (Поступление, Распределение, Метаболизм, Выведение, Токсичность - Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity)

2.2.2 Оценка антитоксической и гепатопротекторной активности производных цианотиоацетамида на модели острого токсического тетрахлорметанового гепатита

2.2.3 Оценка антитоксической и гепатопротекторной активности производных цианотиоацетамида на модели сочетанного парацетамольно-алкогольного поражения печени

2.2.4 Оценка антитоксической и гепатопротекторной активности производных цианотиоацетамида на модели тетрациклинового гепатита

2.2.5 Методика исследования детоксикационных свойств частично

гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на модели калового

перитонита

2.2.6 Оценка острой токсичности исследуемых образцов частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида

2.2.7 Изучение эмбрио- и фетотоксичности образцов частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида in vivo

2.2.8 Оценка органометрических показателей печени крыс с острыми и хроническими экспериментальными поражениями печени

2.2.9 Статистические методы анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Виртуальный биоскрининг и предикторный анализ in silico биологической активности и параметров биодоступности молекул частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида

3.1.1 Характеристика прогнозируемых фармакокинетических параметров

3.1.2 Прогнозирование рисков побочных эффектов

3.2 Влияние частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на гематологические показатели крыс и органометрические показатели печени крыс с острым тетрахлорметановым гепатитом

3.3 Влияние частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на показатели крови крыс с сочетанным парацетамольно -алкогольным поражением печени

3.4 Изучение влияния частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на показатели крови крыс с острым тетрациклиновым гепатитом

3.5 Влияние частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на показатели летальности крыс с каловым перитонитом

3.6 Изучение безопасности применения исследуемых образцов частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида

3.6.1 Изучение острой пероральной токсичности

3.6.2 Оценка эмбриотоксического и фетотоксического действия

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая активность частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, при экспериментальных токсических и медикаментозных гепатитах»

Актуальность темы исследования

В современном мире жизнь человека связана с хроническим воздействием на организм неблагоприятных факторов, к числу которых относится поступление в организм токсических агентов, солей тяжелых металлов, полипрагмазия при фармакотерапии различных заболеваний, злоупотребление алкоголем, неправильное питание и др. Это обуславливает существенную медико-социальную значимость проблемы всевозрастающей распространенности острых экзогенно-токсических поражений печени в настоящее время [1-4]. Особую актуальность приобретает абсолютное возрастание контактов человека с гепатотоксичными ксенобиотиками, численность которых насчитывает более 80000. Это средства бытовой, промышленной и сельскохозяйственной химии.

Продукты бытовой химии и промышленные яды, к числу которых относятся хлорированные углеводороды (хлористый метил, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан), хлорированные нафталины, бензол и его производные (толуол, нитробензол, анилин), а также тяжелые металлы воздействуют на весь организм в целом. Однако более всего токсическому воздействию подвержена печень. Уникальное анатомическое строение печени, получающей кровь одновременно из портальной вены и печеночных артерий, позволяет выполнять ей барьерную и детоксикационную функции.

На предприятиях нефтеперерабатывающей и нефтехимической отрасли только в Российской Федерации задействованы сотни тысяч работников. Специалисты заводских и научно-исследовательских лабораторий, отделов технического контроля, инженеры-химики, лаборанты химического анализа нередко выполняют свои функциональные обязанности вне вытяжных шкафов и регулярно подвергаются воздействиям высоких концентраций продуктов органического синтеза: этилена, пропилена, бензола, стирола, толуола, гептила, окиси этилена, органических спиртов и пр. В недавно проведенных исследованиях Гайнуллиной М.К. с соавт. подчеркивается причастность данного

производства к возникновению патологий гепатобиллиарной системы. При этом прекращение работы с токсическими веществами не приводит к нормализации морфологии печени в срок до 6 лет [5-7].

Повреждающим гепатотоксическим воздействиям различной этиологии патогномоничен не только исключительно специфический механизм альтерации. Эти факторы приводят в лавинообразному запуску в гепатоцитах универсального мощного механизма эндогенного повреждения - оксидантного стресса [8]. Образующиеся в результате продукты лежат в основе возникающих метаболических расстройств, распространенных мембранопатий и других форм клеточной патологии [9, 10].

В современном мире проблема распространенности вирусных гепатитов в сочетании с острыми экзогенно-токсическими поражениями печени (в том числе на фоне злоупотребления алкоголем) приобретает все большую не только медицинскую, но и социальную значимость и актуальность [11]. Повреждение печени часто возникает у токсикоманов. Показатели летальности от острых отравлений алкоголем и его суррогатами только в Российской Федерации составляют более 60% [12]. Кроме того, на сегодняшний день одной из важнейших проблем гепатологии является проблема медикаментозных поражений печени. Прослеживающаяся в последние годы отчетливая тенденция к росту частоты встречаемости последних обусловлена растущей экспансией фармацевтического рынка [13, 14].

Так, в Японии за 30-летний период констатирован 11-кратный рост лекарственной гепатотоксичности. Результаты фармакоэпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что более 200 лекарственных средств из различных фармакологических групп являются потенциально гепатотоксичными [15]. Важно отметить, что 40% всех случаев острых гепатитов у пациентов старше 40 лет и каждый четвертый случай развития фульминантной печеночной недостаточности обусловлены лекарственной гепатотоксичностью [16, 17].

Лекарственные поражения печени являются серьезным патологическим процессом, при котором происходит нарушение деятельности всего организма

[18, 19]. Они осложняют проводимую фармакотерапию сопутствующих заболеваний, а при длительном течении приводят к необратимым изменениям в виде цирроза печени и печеночной недостаточности.

В последнее время проблема токсических поражений внутренних органов, и прежде всего печени, вследствие потребления высоких дозировок лекарственных средств различных фармакологических групп является одной из важнейших проблем клинической медицины [20, 21]. Около 10% всех побочных реакций, связанных с применением медикаментозных средств, составляют лекарственные поражения печени. Широкая распространенность комбинированной фармакотерапии и полипрагмазия при многокомпонентной терапии коморбидных состояний не могут не откладывать свой отпечаток на структурно-функциональное состояние печени, как важнейшего органа биотрансформации лекарственных средств. При этом летальность при тяжелой форме лекарственной печеночной недостаточности на сегодняшний день составляет 75%.

По механизму медикаментозного происхождения в настоящее время выделяют цитотоксические, холестатические и канцерогенные гепатотоксины. Так, цитотоксическими свойствами обладают антибактериальные препараты, противоопухолевые средства, НПВС, противоаритмические препараты и др. Холестатические свойства присущи анаболическим стероидам, пероральным контрацептивам, противоэпилептическим средствам, антидепрессантам [22-24].

Наиболее гепатотоксичными из антибактериальных средств являются антибиотики из группы тетрациклинов, пенициллинов, макролидов, рифампицин, линезолид, фторхинолоны, туберкулостатики, сульфаниламиды,

противогрибковые средства: флюконазол, кетаконазол, амфотерицин В, вориконазол и т.д. Данные морфологических исследований указывают на то, что антибиотики могут вызвать митохондриальные повреждения, нарушения функции транспортной РНК, активацию ФНО-а с развитием апоптоза гепатоцитов, нарушения секреции желчи, повреждения холангиоцитов и липоцитов.

Тетрациклин относится к истинным (облигатным) гепатотоксинам типа А, в основе повреждения которыми лежит денатурация белков и активация

перекисного окисления липидов. По данным Казюлина А.Н. и Переясловой Е.В., морфологические изменения в структуре печеночной ткани вследствие применения высоких доз тетрациклина соответствуют микровезикулярному стеатогепатиту, который характеризуется жировой дистрофией печени с некрозами гепатоцитов [25]. Этот тип поражения печени возникает в результате нарушения митохондриального Р-окисления жирных кислот и характеризуется наличием мелких вкраплений триглицеридов внутри гепатоцитов, не смещающих ядро. Прерывание Р-окисления приводит к этерификации жирных кислот до триглицеридов и их накоплению, лишает клетки энергии и нарушает их нормальное функционирование [26].

К числу наиболее распространенных гепатотоксических препаратов относят парацетамол, НПВС, эстрогены, противоэпилептические средства, производные вальпроевой кислоты, типичные нейролептики фенотиазинового ряда, анаболические стероиды, антибиотики, антиретровирусные,

противотуберкулезные, противоопухолевые средства и др.

Немаловажно отметить, что случайное либо же преднамеренное отравление парацетамолом на сегодняшний день является серьезной проблемой клинической токсикологии. За последние 20 лет высокий процент преднамеренных отравлений парацетамолом зарегистрирован в странах Западной и Северной Европы, а также США. В общемировой практике парацетамол является основной причиной отравлений гепатотропными ядами [27, 28].

Кроме классических гепатотропных ядов (четыреххлористого углерода, хлороформа, бензола, толуола и др.), гепатотоксичных лекарственных средств, причиной возникновения острых и хронических поражений печени является алкоголь [29]. По данным многочисленных исследований длительное злоупотребление алкоголем приводит к тому, что гепатотоксические реакции возникают при использовании лекарственных средств в более низких дозах, а также многократно увеличивают степень тяжести лекарственного поражения печени, вызванного парацетамолом [30, 31]. Кроме того, показано, что

голодание предрасполагает к развитию гепатотоксичности при приеме парацетамола.

Риск гепатотоксичности парацетамола резко возрастает на фоне хронического злоупотребления алкоголем. Это связано с тем, что этанол истощает запасы глутатиона в печени и индуцирует синтез изофермента цитохрома Р450 -II-Е1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола [32]. Кроме того, у лиц с генетически обусловленным дефицитом глютатионсинтетазы резко возрастает риск гепатотоксичности анальгетиков-антипиретиков, содержащих парацетамол [21].

Хроническое повреждение гепатоцитов этанолом осуществляется через оксидантный стресс за счет продолжающейся генерации супероксидного аниона, перекиси водорода и гидроксильного радикала при постоянной индукции цитохрома Р450 [33, 34]. Кроме того, важную роль в повреждении печени этанолом играет индуцирование апоптоза гепатоцитов посредством рецепторных (ТОТ-а) и цитохром-каспазных механизмов. При хроническом избыточном поступлении в организм этанола в гепатоцитах возникают явления стеатоза и белковой дистрофии [35].

В последние десятилетия в развитых странах мира возрастает число пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, что также является предпосылкой к поиску высокоэффективных и безопасных гепатопротекторных средств [36].

Степень разработанности темы исследования

В современной клинической практике подавляющее большинство лекарственных средств, используемых для фармакотерапии токсических гепатопатий, оказывают весьма избирательное воздействие. Некоторые препараты стимулируют процесс регенерации мембран гепатоцитов (липостабил, эссенциале). Ряд гепатопротекторов воздействует на паренхиму печени (уридин, цианокобаламин, метилметионинсульфония хлорид, метионин, оротовая кислота, пангамат кальция). Однако для оказания должного гепатопротекторного эффекта, учитывая многогранность механизма патогенеза токсических поражений печени, целесообразно использовать лекарственные средства с широким спектром

фармакодинамических эффектов, которыми обладают лишь немногие гепатопротекторы (легалон, силибор, гепатон, гептрал) [37, 38]. Отчетливо выраженный антиоксидантный эффект присущ современным гепатопротекторам растительного происхождения с высоким содержанием полифенольных соединений [39-43].

В настоящее время используемые в клинической практике гепатопротекторы часто обладают низкой эффективностью, поскольку могут способствовать нарастанию холестаза и возрастанию ферментативной активности гепатоцитов. Таким образом, на сегодняшний день остро стоит вопрос разработки, исследования и введения в клиническую практику новых высокоэффективных, безопасных и доступных с экономической точки зрения лекарственных средств с гепатопротекторными свойствами, способных повысить резистентность печени к токсическому повреждению.

В этой связи целенаправленный поиск новых доступных и безопасных средств для фармакотерапии острых токсических поражений печени является весьма актуальной задачей современных фармакологических исследований.

Одним из перспективных направлений таких исследований может быть комплексное изучение частично гидрированных пиридинов, производных а-цианотиоацетамида, которые обладают широким спектром фармакодинамической активности.

Ряд синтезированных на базе НИЛ «Химэкс» ЛГУ им. Владимира Даля новых производных частично гидрированных пиридинов подверглись виртуальному биоскринингу. При помощи программ, предложенных учеными из института биоинформатики (Швейцария), были отобраны 6 соединений, биологическая активность которых может быть связана с влиянием на белоксинтетическую и детоксицирующую функции печени.

Цель исследования

Изучение фармакологической активности частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на различных экспериментальных моделях токсических и медикаментозных гепатитов.

Задачи исследования

1. Провести предикториый анализ образцов частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, in silico.

2. Оценить гепатопротекторные и антитоксические свойства частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на модели острого тетрахлорметанового гепатита.

3. Изучить гепатопротекторные и антитоксические свойства частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на модели парацетамольно-алкогольного повреждения печени.

4. Исследовать детоксикационные и гепатопротекторные свойства частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на модели тетрациклинового гепатита.

5. Оценить влияние частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на показатели летальности крыс с каловым перитонитом.

6. Определить острую пероральную токсичность частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида.

7. Исследовать эмбрио- и фетотоксичность частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида.

Научная новизна исследования

Впервые теоретически и экспериментально обоснована целесообразность поиска гепатопротекторных средств в ряду новых оригинальных частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, в опытах на животных.

На модели сочетанного парацетамольно-алкогольного поражения печени впервые показана высокая гепатопротекторная и детоксицирующая активность трех соединений: CV046 (2-[(9-ier/-butyl-1,5-dicyano-4-oxo-3-azaspiro[5,5]undec-1-en-2-yl)thio]-N-(2-ethylphenyl)acetamide - по номенклатуре IUPAC), CV047 (2-[(9-ieri-butyl-1,5-dicyano-4-oxo-3-azaspiro[5,5]undec-1-en-2-yl)thio]-N-(4-fluorophenyl) acetamide) и CV146 (benzyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-6-({2-[(3,4-dimethylphenyl) amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl- 1,4-dihydropyridine-3-carboxylate), при применении

их в дозе 5 мг/кг на протяжении десяти суток.

Максимально выраженной гепатопротекторной активностью на модели острого тетрахлорметанового гепатита обладает соединение CV146 (benzyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-6-({2-[(3,4-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-1,4-dihydropyridrne-3-carboxylate), превосходящей таковую у карсила, при применении их в дозе 5 мг/кг на протяжении шести суток.

Проведенные исследования шести частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на модели острого тетрациклинового гепатита при применении их в дозе 2,5 мг/кг на протяжении пяти суток показали высокую гепатопротекторную и детоксицирующую активность у всех соединений.

Впервые в опытах на животных на модели калового перитонита 6 образцов частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, показали их способность после однократного внутрижелудочного введения в дозе 5 мг/кг предотвращать гибель от 28,6% до 42,9% животных. При этом показатели ранней летальности от калового перитонита в первые 12 часов на фоне фармакокоррекции соединением CV043 были на уровне нулевых значений. Процент летальности крыс, получавших CV047, CV042 в качестве фармакокорректора острого экспериментального перитонита, был в три раза ниже, чем в контроле. Уровень смертности крыс в опытной группе CV146 в остром периоде был ниже, чем в контроле, в два раза.

Все шесть исследуемых образцов частично гидрированных пиридинов с лабораторными шифрами CV042, CV043, CV046, CV047, CV080 и CV146 относятся к малотоксичным соединениям (5 класс токсичности, LD50>5000 мг/кг).

Впервые на достаточном количестве животных установлено отсутствие эмбриотоксического, фетотоксического и тератогенного действия при внутрижелудочном введении лабораторным крысам на протяжении всего срока беременности в дозировках 10 и 50 мг/кг.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическое и практическое значение исследования заключается в том, что в нем показана перспективность поиска гепатопротекторных средств,

способных восстанавливать выраженность биохимических маркеров острой гепатопатии, отличающихся низкой токсичностью, отсутствием тератогенного, эмбриотоксического и фетотоксического действия в ряду частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида.

Результаты проведенного экспериментального исследования с использованием различных моделей гепатитов являются основанием для совершенствования и проведения направленного химического синтеза соединений аналогичной структуры с минимумом токсических свойств и потенциальным гепатопротекторными и антитоксическими свойствами. Это позволит увеличить ассортимент отечественных гепатопротекторов и оптимизировать профилактику и лечение заболеваний печени различной этиологии.

Методология и методы исследования

Серии экспериментальных исследований проводились на базе кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» и на базе кафедр фундаментальной и клинической фармакологии, фармацевтической химии и фармакогнозии ГУ ЛНР «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки».

Экспериментальные исследования осуществлялись на белых беспородных крысах репродуктивного возраста обоего пола массой 150-250 г, руководствуясь принципами Хельсинской декларации, с учетом изменений внесенных 64-й Генеральной Ассамблеей Всемирной медицинской ассоциации (Форталеза, Бразилия, октябрь 2013), правилами качественной лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23 августа 2010 г. №708н), а также правилами и Международными рекомендациями Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), в соответствии с положениями Директивы 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского Союза

от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях (Статья 27) и рекомендациями «Руководства по содержанию и использованию лабораторных животных» («Guide for the Care and Use of Laboratory Animals». National Academy Press. USA. 2011).

Работа носит экспериментальный характер и включает в себя использование нескольких экспериментальных моделей (острый тетрахлорметановый гепатит, парацетамольно-алкогольное поражение печени, тетрациклиновый гепатит, каловый перитонит).

С позиции методологии научного познания для решения поставленных задач применены экспериментальные (наблюдение, эксперимент, сравнение, моделирование), биохимические методы (определение общего билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, тимоловой пробы), органометрические методы (определение показателей абсолютной и относительной массы печени, длины, толщины, ширины долей печени), методы виртуального моделирования, а также непараметрические методы статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. В экспериментах, в результате виртуального биоскрининга, были выявлены наиболее перспективные соединения-лидеры: CV042, CV043, CV046, CV047, CV080 и CV146. Все 6 исследуемых соединений относятся к классу малотоксичных соединений.

2. Наличие гепатопротекторной активности у 5 частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида в дозе 5 мг/кг, вводимых внутрижелудочно ежедневно с профилактической целью за трое суток до моделирования острого тетрахлорметановго гепатита и на протяжении 3 суток введения масляного раствора тетрахлорметана, максимально выраженной у соединения CV146 (benzyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-6-({2-[(3,4-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate -IUPAC), превосходящей таковую у карсила.

3. Наиболее отчетливо выраженные свойства гепатопротекторов у трех

соединений: CV046 (2-[(9-ier/-butyl-1,5-dicyano-4-oxo-3-azaspiro[5,5]undec-1-en-2-yl)thio]-N-(2-ethylphenyl)acetamide), CV047 (2-[(9-teri-butyl-1,5-dicyano-4-oxo-3-azaspiro[5,5]undec-1-en-2-yl)thio]-N-(4-fluorophenyl)acetamide) и CV146 (benzyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-6-({2-[(3,4-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate), на модели сочетанного парцетамольно-алкогольного поражения печени выявлены при применении их в дозе 5 мг/кг на протяжении десяти суток однократно.

4. Наличие гепатопротекторных свойств у всех 6 исследуемых образцов частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на модели тетрациклинового гепатита при внутрижелудочном их введении в дозе 2,5 мг/кг однократно в день на протяжении пяти суток.

5. Максимально выраженные свойства соединений с антитоксическими свойствами на модели распространенного калового перитонита обнаружены у образцов частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, с шифрами CV042, CV043, CV047, CV0146 после однократного внутрижелуд очного введения в дозе 5 мг/кг.

6. Все шесть исследуемых образцов частично гидрированных пиридинов с лабораторными шифрами CV042, CV043, CV046, CV047, CV080 и CV146 относятся к малотоксичным соединениям (5 класс токсичности, LD50>5000 мг/кг).

7. Отсутствие эмбриотоксического, фетотоксического и тератогенного действия при внутрижелудочном введении лабораторным крысам на протяжении всего срока беременности в дозировках 10 и 50 мг/кг.

Степень достоверности и апробация работы

Исследовательская работа проведена на достаточном экспериментальном материале с использованием современных методов, высокотехнологичного оборудования, инновационных средств виртуального моделирования, параметрических и непараметрических критериев статистической обработки данных.

Основные положения и результаты диссертации были доложены и обсуждены на XXI Всероссийской конференции молодых ученых-химиков

(Нижний Новгород, 2018); Международной научной конференции, посвященной 100-летию кафедры органической химии ПГНИУ «От синтеза полиэтилена до стереодивергентности» (Пермь, 2018); IX научной конференции молодых ученых «Инновации в химии: достижения и перспективы 2018» (Москва, 2018); VIII Всероссийской научной конференции с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2018); 83-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2018); 5th International Electronic Conference on Medicinal Chemistry ECMC-5 (Базель, 2019); V Всероссийской конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Volgamedscience» (Нижний Новгород, 2019); 73-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2019); II и III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Безопасность фармакотерапии: Noli Nocere!» (Казань, 2019, 2020); XIV Международной научно-практической конференции молодых ученых-медиков, посвященной 100-летию Казанской государственной медицинской академии (Казань, 2020); V Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Химия: достижения и перспективы» (Ростов-на-Дону, 2020); итоговой межвузовской студенческой научной конференции «СНО-2020» (Луганск, 2020); I Международной научно-теоретической медицинской конференции «Первый шаг в науку» (Донецк, 2020); IV Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Химические проблемы современности» (Донецк, 2020); VI республиканской научно-практической интернет-конференции преподавателей, молодых ученых, аспирантов и студентов «Современные проблемы гуманитарных, естественных и технических наук» (Донецк, 2020); XVI Международной Бурденовской научной конференции (Воронеж, 2020).

Реализация результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в образовательный

процесс кафедры фундаментальной и клинической фармакологии, в образовательный и научный процессы кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии ГУ ЛНР «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки»; в научную работу Научно-исследовательской лаборатории молекулярного дизайна «Химэкс» кафедры химии и инновационных химических технологий ГОУ ВО ЛНР «Луганский государственный университет имени Владимира Даля»; в образовательный процесс и научную работу кафедры химии и биохимии ГОУ ВО ЛНР «Луганский государственный педагогический университет»; в образовательный процесс кафедры фармакологии и клинической фармакологии имени профессора И.В. Комиссарова ГОО ВПО «Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького».

Публикации

По теме диссертации опубликована 31 печатная работа, в том числе 8 - в центральных рецензируемых изданиях и журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, 4 из них входят в наукометрическую базу данных Scopus, получен 1 патент на изобретение.

Личное участие автора в получении результатов Личный вклад автора состоит в анализе отечественных и зарубежных источников по теме диссертационного исследования и в непосредственном выполнении всех экспериментальных исследований по оценке токсичности, различных видов фармакологической активности, получению новых частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида.

Автор лично участвовал в анализе полученных данных, их статистической обработке и интерпретации, формулировке выводов. Публикации по результатам работы подготовлены при активно участии автора.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы, включающего 316 источников, в том числе 160

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кривоколыско Богдан Сергеевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Королева, М.В. Экзогенно-токсические гепатиты / М.В. Королева Современный взгляд на этиологию, патогенез, клиническое течение // Лекарственный вестник. - 2015. - Т. 58, № 2. - С. 18-22.

2. Антоненко, О.М. Токсические поражения печени / О.М. Антоненко // Медицинский совет. - 2013. - № 3. - С. 45-51.

3. Влияние токсического повреждения печени на структурные изменения митохондрий и внутриклеточных органелл / С.А. Лепехова, О.А. Гольдберг, М.В. Прокопьев и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - № 163 (3). - С. 77-80.

4. Влияние тяжелых металлов на содержание глюкозы крови и гликоген печени крыс / О.Д. Таджикулова, Г.Т. Абдуллаева, Н.А. Эргашев и др. // Universum: химия и биология: электронный научный журнал. - 2019. - № 3 (57). -С.7012.

5. К вопросу производственно обусловленных заболеваний у работниц нефтехимического производства / М.К. Гайнуллина, А.Х. Якупова, P.P. Галимова и др. // Медицина труда и промышленная экология. - 2018. - № 4. - С. 110-116.

6. Показатели «Оксидант-антиоксидантной» системы у работников предприятия химической промышленности / А.Б. Бакиров, Г.Г. Бадамшина, Г.В. Тимашева и др. // Пермский медицинский журнал. -2014. - № 3 (31). - С. 83-87.

7. Татаринова, О.М. Морфологическая характеристика ткани печени у лиц, работающих на химических предприятиях, по данным прижизненных биопсий / О.М. Татаринова, Л.В. Янно, А.Н. Федорченко // Медицина экстремальных ситуаций. - 2018. - № 20 (3). - С. 502-507.

8. Kamel, R. Hepatoprotective effect of methylsulfonylmethane against carbon tetrachloride-induced acute liver injury in rats / R. Kamel, E.M. El Morsy // Archives of Pharmacal Research. - 2013. - Vol. 36, № 9. - P. 1140-1148.

9. Protective effect of quercetin in gentamicin-induced oxidative stress in vitro and in vivo in blood cells. Effect on gentamicin antimicrobial activity / P.S.

Bustos, R. Deza-Ponzio, P.L. Paez et al. // Environ Toxicology and Pharmacology. -2016. - №48,- P. 253-264.

10. Апоптоз печеночных клеток при алкогольной болезни печени / А.С. Родина, О.П. Дуданова, М.Э. Шубина и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - № 8 (168). - С. 48-51.

11. Хронический вирусный гепатит С и злоупотребление алкоголем: поражения печени и желчевыводящей системы / В.Л. Останко, Т.П. Калачева, И.О. Гибадулина и др. // Практическая медицина. - 2018. - № 2 (113). - С. 11-15.

12. Немцов, А.В. Сравнительный анализ алкогольной ситуации в Беларуси и России / А.В. Немцов, К.В. Давыдов, Ю.Е. Разводовский // Наркология. - 2009. - № 1. - С. 52-60.

13. Мехтиев, С.Н. Лекарственные поражения печени при многокомпонентной терапии коморбидных состояний / С.Н. Мехтиев, Е.Н. Зиновьева, О.А. Мехтиева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 116 (4). - С. 71-77.

14. Лекарственное поражение печени тяжелого течения у 30-летней больной / В.Б. Гриневич, Ю.А. Кравчук, В.И. Педь, М.М. Арапханова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - № 150 (2). - С. 177-182.

15. Токсические лекарственные поражения печени / Т.Т. Мельдеханов, А.Д. Куттыбаев, Ж.А. Иманбеков, Г.А. Терликбаева // Вестник Казанского национального медицинского университета. - 2019. - № 1. - С. 63-66.

16. Лекарственные гепатопатии / Ш.М. Полухова, Э.М. Мусаева, Г.А. Гусейнова и др. // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2018. - Т. 17. - № 4. - С. 29-36.

17. Пикуза, О.И. Теневые стороны антибиотикотерапии у детей: о чем должен помнить педиатр / О.И. Пикуза, Е.А. Самороднова // Практическая медицина. - 2018. - № 8 (16). - С. 50-55.

18. Трухан, Д.И. Лекарственные поражения печени: актуальные вопросы диагностики и лечения / Д.И. Трухан, А.Л. Мазуров // Медицинский совет. - 2016. - № 5. - С. 70-73.

19. Petronijevic, M. Drug induced hepatotoxicity: data from the Serbian pharmacovigilance database / M. Petronijevic, K. Ilic, A. Suzuki // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. - 2011. - Vol. 20, № 4. - P. 416-423.

20. Anzenbacher, P. Metabolism of drugs and other xenobiotics / P. Anzenbacher, U.M. Zanger. - Germany: Wiley-VCH, 2012. - 724 p.

21. Лекарственные болезни печени / C.C. Постников, A.H. Грацианская, M.H. Костылева, П.А. Татаринов // Педиатрия. - 2012. - № 91 (4). - С. 126-131.

22. Медикаментозные поражения печени / А.Г. Мусин, Е.Е. Константинова, Ф.С. Мусина и др. // Медицинский вестник Башкортостана. -2014. - Т. 9, №6,- С. 106-111.

23. Логинов, А.Ф. Лекарственные поражения печени: диагностика, лечение / А.Ф. Логинов, Л.И. Буторова, В.А. Логинов // Российский медицинский журнал. - 2016. - Т. 24, № 11. - С. 721-727.

24. Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов: современное состояние проблемы / Н.Т. Ватутин, Е.В. Склянная, М.И. Эль-Хатиб, С.В. Старченко // Российский онкологический журнал. - 2016. -Т. 21, № 6. - С. 325333.

25. Казюлин, А.Н. Лекарственная гепатотоксичность в клинической практике / А.Н. Казюлин, Е.В. Переяслова // Медицинский совет. - 2012. - №5,-С. 37-44.

26. Nitric oxide and hypoxia exacerbate alcohol-induced mitochondrial dysfunction in hepatocytes / B.R. Zelickson, G.A. Benavides, M.S. Johnson et al. // Biochimica et Biophysica Acta. - 2011. - № 12. - P. 1573-1582.

27. Petronijevic, M. Drug induced hepatotoxicity: data from the Serbian pharmacovigilance database / M. Petronijevic, K. Ilic, A. Suzuki // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. - 2011. - Vol. 20, № 4. - P. 416-423.

28. Tasneem, I. Paracetamol Toxicity-An Overview / I. Tasneem, A. Smriti, A. Aran Kumar // Emergency Medcine. - 2013. - Vol. 3, № 6. - DOI: 10.4172/21657548.1000158.

29. Pathogenesis of alcoholic chronic hepatitis / N. Hayashi, T. Saite, M. Kakuda et al. // Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi. - 2014. - Vol. 49, № 5. -P. 219-226.

30. Хроническая интоксикация этанолом: метаболические изменения, коррекция нарушений / А.И. Конопля, А.Л. Локтионов, В.В. Дудка и др. // Токсикологический вестник. - 2015. - № 5. - С. 25-30.

31. Bataller, R. Liver fibrosis in alcoholic liver disease / R. Bataller, B. Gao // Seminars in Liver Disease. - 2015. - Vol. 35, № 2. - P. 146-156.

32. Alcohol induces mitochondrial redox imbalance in alveolar macrophages / Y. Liang, F.L. Harris, D.P. Jones, L.A.S. Brown // Free Radical Biology and Medicine. - 2013. - № 65. -P. 1427-1434.

33. Показатели системы глутатиона и ферменты холестаза при острой алкогольной интоксикации / Н.А. Терехина, Е.В. Жидко, Г.А. Терехин, А.Г. Орбиданс // Пермотий медицинский журнал. - 2016. - Т. 33, № 4. - С. 73-77.

34. Glutathione mediated reductive activation and mitochondrial dysfunction play key roles in lithium induced oxidative stress and cytotoxicity in liver / M.R. Eskandari, J.K. Fard, M.J. Hosseini, J.P. Ourahmad // Biometals. - 2012. - Vol. 25, № 5. - P. 863-873.

35. Han, K.H. Relationships among alcoholic liver disease, antioxidants, and antioxidant enzymes / K.H. Han, N. Hashimoto, M. Fukushima // World Journal of Gastroenterology. - 2016. - Vol. 22, № 1. - P. 37-49.

36. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Cause or Effect of Metabolic Syndrome / C. Grander, F. Grabherr, A.R. Moschen, H. Tilg // Visceral Medicine. -2016. - Vol. 32, № 5. - P. 329-334.

37. Топчий, H.B. Гепатотоксичность - наиболее вероятные причины и возможности оптимальной коррекции гептралом / Н.В. Топчий, А.С. Топорков // Российский медицинский журнал. - 2013. - Т. 21, № 5. - С. 249-257.

38. Топчий, Н.В. Применение адеметионина в терапии хронических заболеваний печени / Н.В. Топчий, А.С. Топорков, Н.Н. Кузенкова // Медицинский совет. - 2016. - № 9. - С. 124-129.

39. Hepatoprotective activity of Peganum harmala against ethanol-induced liver damages in rats / E. Bourogaa, R.M. Jarraya, M. Damak, A. Elfeki // Archives of Physiology and Biochemistry. - 2015. - Vol. 121, № 2. - P. 62-67.

40. Hepatoprotective effects of polymethoxyflavones against acute and chronic carbon tetrachloride intoxication / T.W. Kim, D.R. Lee, B.K. Choi et al. // Food and Chemical Toxicology. - 2016. - № 91. - P. 91-99.

41. Extraction and antioxidant activity of flavonoids of Morus nigra / R.Z. Feng, Q. Wang, W.Z. Tongetal et al. // International Journal Clinical and Experimental Medicine. - 2015. - Vol. 8, № 12. - P. 22328-22336.

42. Пасенчик, И.Х. Изучение холеретических свойств флавоноидных соединений, выделенных из листьев мяты перечной / И.Х. Пасенчик // Фармакология и токсикология. - 1966. - Т. 29, № 6. - С. 373-375.

43. Куркин, В.А. Флавоноиды как биологически активные соединения лекарственных растений / В.А. Куркин, А.В. Куркина, Е.В. Авдеева // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 11 (9). - С. 1897-1901.

44. Effect of body mass index and alcohol consumption on liver disease: analysis of data from two prospective cohort studies / C.L. Hart, D.S. Morrison, G.D. Batty et al. // British Medical Journal. - 2010. - Vol. 340. - P.1240. - DOI: 10.1136/bmj.c1240.

45. Risk for alcoholic liver cirrhosis after an initial hospital contact with alcohol problems: a nationwide prospective cohort study / G. Askgaard, D.A. Leon, M.S. Kjaer et al. // Hepatology. - 2017. - Vol. 65. - P. 929-937.

46. Alcohol Facts and Statistics. - URL: https://www.niaaa.nih.gov/publications/brochures-and-fact-sheets/alcohol-facts-and-statistics.

47. Liver cirrhosis mortality in the United States: National, State, and Regional trends, 2000-2013. - URL:

https://pubs.niaaa.nih.gov/publications/surveillance105/Cirr13.pdf.

48. Disparities between research attention and burden in liver diseases: implications on uneven advances in pharmacological therapies in Europe and the USA / N. Ndugga, T.G. Lightbourne, K. Javaherian et al. // British Medical Journal Open. -2017. - № 7. - P. 13.

49. In alcoholic cirrhosis, low-serum hepcidin levels associate with poor long-term survival / P. Nahon, R. Nuraldeen, P. Rufat et al. // Liver International. - 2016. -Vol. 36. - P. 185-188.

50. Pnpla3 gene polymorphism is associated with predisposition to and severity of alcoholic liver disease / H. Salameh, E. Raff, A. Erwin et al. // American Journal of Gastroenterology. - 2015. - Vol.110. - P. 846-856.

51. Risk for alcoholic liver cirrhosis after an initial hospital contact with alcohol problems: a nationwide prospective cohort study / G. Askgaard, D.A. Leon, M.S. Kjaer et al. // Hepatology. - 2017. - Vol. 65. - P. 929-937.

52. Determination of ethyl glucuronide in hair improves evaluation of long-term alcohol abstention in liver transplant candidates / M. Sterneck, M. Yegles, Rothkirch von G. et al. // Liver International. - 2014. - Vol. 34. - P. 469-476.

53. Pharmacotherapy for adults with alcohol use disorders in outpatient settings: a systematic review and meta-analysis / D.E. Jonas, H.R. Amick, C. Feltner et al. // The Journal of the American Medical Association (JAMA). - 2014. - Vol. 311. -P. 1889-1900.

54. Litten, R.Z. Alcohol biomarkers in applied settings: reent advances and future research opportunities / R.Z. Litten, A.M. Bradley, H.B. Moss // Alcoholism Clinical and Experimental Research. - 2010. - Vol. 34. - P. 955-967.

55. Leggio, L. Treatment of alcohol use disorder in patients with alcoholic liver disease / L. Leggio, M.R. Lee // The American Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 130. - P. 124-134.

56. Motivational interviewing for alcohol misuse in young adults / D.R. Foxcroft, L. Coombes, S. Wood et al. // Cochrane database of systematic reviews. -2014. - CD007025. - DOI: 10.1002/14651858.CD007025.pub2.

57. Main drivers of outcome differ between short and long-term in severe alcoholic hepatitis: a prospective study / A. Louvet, J. Labreuche, F. Artru et al. // Hepatology. - 2017. - Vol. 66. - P. 1464-1473.

58. Mann, R.E. The epidemiology of alcoholic liver disease / R.E. Mann, R.G. Smart, R. Govoni // Alcohol Research and Health. - 2003. - Vol. 27. - P. 209-219.

59. Gao, B. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets / B. Gao, R. Bataller // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 141. - P. 1572-1585.

60. Amato, L. Efficacy and safety of pharmacological interventions for the treatment of the alcohol withdrawal syndrome / L. Amato, S. Minozzi, M. Davoli // Cochrane database of systematic reviews. - 2011. - CD008537. - DOI: 10.1002/14651858.CD008537.pub2.

61. Benzodiazepines for alcohol withdrawal / L. Amato, S. Minozzi, S. Vecchi et al. // Cochrane database of systematic reviews. - 2010. - CD005063. - DOI: 10.1002/14651858.CD005063.pub3.

62. Portal hypertensive bleeding in cirrhosis: Risk stratification, diagnosis, and management: 2016 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases / G. Garcia-Tsao, J.G. Abraldes, A. Berzigotti et al. // Hepatology. - 2017. -Vol. 65. - P. 310-335.

63. Singal, A.K. Hepatitis C virus infection in alcoholic hepatitis: prevalence patterns and impact on in-hospital mortality / A.K. Singal, Y.F. Kuo, B.S. Anand // European Journal Gastroenterology & Hepatology. - 2012. - Vol. 24. - P. 1178-1184.

64. Histological parameters and alcohol abstinence determine long-term prognosis in patients with alcoholic liver disease / C. Lackner, W. Spindelboeck, J. Haybaeck et al. // Journal of Hepatology. - 2017. - Vol. 66. - P. 610-618.

65. Heavy daily alcohol intake at the population level predicts the weight of alcohol in cirrhosis burden worldwide / E. Stein, M. Cruz-Lemini, J. Altamirano et al. // Journal of Hepatology. - 2016. - Vol. 65. - P. 998-1005.

66. Sheron, N. Alcohol and liver disease in Europe—simple measures have the potential to prevent tens of thousands of premature deaths / N. Sheron // Journal of Hepatology. - 2016. - Vol. 64. - P.957-967.

67. Alcohol drinking pattern and risk of alcoholic liver cirrhosis: a prospective cohort study / G. Askgaard, M. Gronbaek, M.S. Kjaer et al. // Journal of Hepatology. -2015. - Vol . 62. - P. 1061-1067.

68. Coffee, alcohol and other beverages in relation to cirrhosis mortality: the Singapore Chinese Health Study / G.B. Goh, W.C. Chow, R. Wang et al. // Hepatology.

- 2014. - Vol. 60. - P. 661-669.

69. Clinical course of alcoholic liver cirrhosis: a Danish population-based cohort study / P. Jepsen, P. Ott, P.K. Andersen et al. // Hepatology. - 2010. - Vol. 51. -P. 1675-1682.

70. Risk for alcoholic liver cirrhosis after an initial hospital contact with alcohol problems: a nationwide prospective cohort study / G. Askgaard, D.A. Leon, M.S. Kjaer et al. // Hepatology. - 2017. - Vol. 65. - P. 929-937.

71. Liver transplantation in alcoholic liver disease current status and controversies / A.K. Singal, K.S. Chaha, K. Rasheed et al. // World Journal of Gastroenterology. - 2013. - Vol. 19. - P. 5953-5963.

72. Urinary ethyl glucuronide as a novel screening tool in patients pre- and post-liver transplantation improves detection of alcohol consumption / K. Staufer, H. Andresen, E. Vettorazzi et al. // Hepatology. - 2011. - Vol. 54. - P. 1640-1649.

73. Yoon, Y.H. Liver cirrhosis mortality in the United States: national, state, and regional trends / Y.H. Yoon, C.M. Chen // Surveillance Report. - 2016. - Vol. 100.

- P. 2000-2013.

74. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma / J. Heimbach, L.M. Kulik, R. Finn et al. // Hepatology. - 2018. - Vol. 67. - P. 358-380.

75. Drenth, J.P. First evidence-based guidelines for the diagnosis and management of hepatic encephalopathy: a welcome development / J.P. Drenth, S. Montagnese // Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 62. - P. 1457. - DOI: 10.1016/j.jhep.2015.02.033.

76. Drug-induced liver injury: An Overview / M. Donna, A. Lisi, D. Pharm et al.// U.S. Pharmacist. The Pharmacist's Resource for clinical Excellence. - 2016. - Vol. 41. - P. 30-34.

77. Mann R.E. The epidemiology of alcoholic liver disease / R.E. Mann, R.G. Smart, R. Govoni // Alcohol Research and Health. - 2003. - Vol. 27. - P. 209-219.

78. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury / G.P. Aithal, P.B. Watkins, R.J. Andrade et al. // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2011. - Vol. 89, № 6. - P.806-815.

79. Ansari, J.A. Therapeutic Approaches in Management of Drug-induced Hepato-toxicity / J.A. Ansari // Journal of Biological Sciences. - 2010. - Vol. 10. - P. 386-395.

80. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury / N.P. Chalasani, P.H. Hayashi, H.L. Bonkovsky et al. // American Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 109, № 7. - P. 950-966.

81. Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network / V.J. Navarro, H. Barnhart, H.L. Bonkovsky et al. // Hepatology. - 2014. - Vol. 60. - P. 1399-1408.

82. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение /A.B. Ковтун, A.B. Яковенко, А.Н. Иванов и др. // Лечащий Врач. -2011. - № 2. - С. 35-41.

83. Leise, M.D. Drug-induced liver injury / M.D. Leise, J.J. Poterucha, J.A Talwalkar // Mayo Clinic Proceedings. - 2014. - Vol. 89, № 1. - P. 95-106.

84. Bunchorntavakul, C.K. Review article: herbal and dietary supplement hepatotoxicity / C.K. Bunchorntavakul, R. Reddy // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2013. - Vol. 37, № 1. - P. 3-17.

85. Иванова, Д А. Оценка риска и мониторинг гепатотоксических реакций у больных туберкулезом / Д.А. Иванова, С.Е. Борисов // Туберкулез и болезни легких. - 2017. - T. 95, № 9. - С. 40-48. DOI: 10.21292/2075-1230-2017-959-40-48.

86. Ichai, P. Epidemiology of liver failure / P. Ichai, D. Samuel // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. - 2011. - Vol. 35, № 10. - P. 610-617.

87. Leise, M.D. Drug-induced liver injury / M.D. Leise, J.J. Poterucha, J.A. Talwalkar // Mayo Clinic Proceedings. - 2014. - Vol. 89, №1. - P. 95-106.

88. Wendon, J. Acute Liver Failure / J. Wendon, W. Bernal // The New England Journal of Medicine. - 2013. - Vol. 369. - P. 2525-2534.

89. Stefan, D. Drug-induced liver injury / D. Stefan, J.P. Hamilton // US Gastroenterol Hepatol Rev. - 2010. - Vol. 6. - P. 73-80.

90. Моисеев, B.C. Алкогольная болезнь. Поражение внутренних органов / B.C. Моисеев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 326 c.

91. Short-term and long-term causes of death in patients with alcoholic hepatitis in Denmark / N.W. Orntoft, T.D. Sandahl, P. Jepsen et al. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2014. - Vol. 12. - P. 1739-1744.

92. Лекарственные поражения печени. Клинические рекомендации для врачей / К.Л. Райхельсон, Л.К. Пальгова, Э.А. Кондрашина и др. - СПб: Санкт-Петербургское общество гастроэнтерологов, гепатологов и диетологов, 2017. -116 с.

93. A variant in PNPLA3 associated with fibrosis progression but not hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus infection / M. Ali, A. Yopp, P. Gopal et al. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2016. - Vol. 14. - P. 295300.

94. Концепция государственной политики по снижению масштабов злоупотребления алкоголем и профилактике алкоголизма среди населения Российской Федерации на период до 2020 года [Электронный ресурс] / Распоряжение Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г. №2128-р. http://www.fsrar.ru/policy_of_sobriety/koncepcia.

95. Изучение особенностей употребления алкоголя населением г. Ярославля / Е.А. Кошкина, К.В. Вышинский, О.И. Гусева и др. // Вопросы наркологии. - 2014. - № 3. - С. 106-119.

96. Алгоритмы диагностики и лечения в гепатологии. Справочные материалы / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, М.С. Жаркова и др. - М.: МЕДпресс-информ, 2016. - 176 с.

97. Огурцов, П.П. Диагностика, мониторинг хронического злоупотребления алкоголем и скрининг наиболее распространенных патологических состояний, обусловленных злоупотреблением [Электронный ресурс] / П.П. Огурцов // http://www.lib.knigi-x.ru/23metodichka/34828-1-diagnostika-monitoringhronicheskogo-zloupotrebleniya-alkogolem-skriningnaibolee-raspros.php.

98. Маевская, M.B. Алгоритм ведения пациентов с алкогольной болезнью печени / М.В. Маевская, М.А. Морозова, В.Т. Ивашкин II Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - № 1. - С. 4-10.

99. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей / под ред. В.Т. Ивашкина. - М.: Издательский дом «М-Вести», 2002. - 416 с.

100. Васильева, А. Болезни печени: вопрос жизни и ... времени /

A. Васильева. - СПб: Невский проспект, 2012. - 126 с.

101. Афанасьев, В.В. Острая интоксикация этиловым алкоголем /

B.В. Афанасьев, Л.Т. Рубитель, Л.Т. Афанасьев. - СПб: Интермедика, 2002. - 96 с.

102. Иммунные механизмы прогрессирования алкогольной болезни печени / И.Г. Никитин, И.Е. Байкова, Л. М. Гогова, Г.И. Сторожаков II Гепатологический форум. - 2005. - №4,- С. 8-11.

103. Ильченко, Л.Ю. Алкогольный гепатит: клинические особенности, диагностика и лечение / Л.Ю. Ильченко II Лечащий Врач. - 2007. - № 6. - С. 1419.

104. Шукит, М. Алкоголизм. В кн.: Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону / М. Шукит. Пер. с англ. - М.: Практика-Мак-Гроу-Хилл (совместное издание), 2002. - С. 3039-3045.

105. Roth, R.A. Idiosyncratic drug-induced liver injury: is drug-cytokine interaction the Linchpin? / R.A. Roth, A.R. Maiuri, P.E. Ganey // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2017. - № 360 (2). - P. 461-470.

106. Pandit, A. Drug-induced hepatotoxicity: a review / A. Pandit, T. Sachdeva, P. Bafna // Journal of Applied Pharmaceutical Science. - 2012. - Vol. 2. - № 5. - P. 233-243.

107. Hoofnagle, J.H. Drug-induced liver injury - types and phenotypes / J.H. Hoofnagle, E.S. Bjornsson // The New England Journal of Medicine. - 2019. - № 381. - P. 264-273.

108. Drug-induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment / G.A. Kullak-Ublick, R.J. Andrade, M. Merz et al. // Gut. - 2017. - Vol. 66, № 6. - P. 1154-1164.

109. The clinical impact of drug-induced hepatotoxicity on anti-tuberculosis therapy: a case control study / J.H. Song, S.Y. Yoon, T.Y. Park et al. // Respiratory Research. - 2019. - Vol. 20, № 283. - P. 1-8.

110. Drug-induced liver injury 2017: the diagnosis is not easy but always to keep in mind / G. Marrone, F.G. Vaccaro, M. Biolato et al. // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2017. - № 21. - P. 122-134.

111. Лекарственные гепатопатии / Ш.М. Полухова, Э.М. Мусаева, Г.А. Гусейнова и др. // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2018. - Т. 17, № 4. - С. 29-36.

112. Autophagy in drug-induced liver toxicity / S. Chen, B. William, J. Melchior et al. // Journal of food and drug analysis. - 2014. - № 22. - P. 161-168.

113. Макаров, И.О. Клинический случай лекарственного гепатита у беременной с ожирением / И.О. Макаров, Е.И. Боровкова, Р.Д. Казаков // Акушерство, гинекология, репродукция. - 2013. - Т. 7, № 1. - С. 54-56.

114. Zuberi, S.J. Drug induced liver disease / S.J. Zuberi // US gastroenterology & hepatology review. - 2010. - Vol. 1, № 6. - P. 73-80.

115. Минушкин, O.H. Гепатопротекторы растительного происхождения в терапии лекарственного гепатита / О.Н. Минушкин, И.В. Зверков, А.И. Островская // Медицинский совет. - 2016. - № 14. - С. 48-51.

116. Reflection paper on non-clinical evaluation of drug induced liver injury [Электронный ресурс]/ Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)

European Medicines Agency, 2010. - 12 p. -

https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-non-

clinical-evaluation-drug-induced-liver-injury-dili_en.pdf.

117. Денисова, E.H. Поражения печени и острая печеночная недостаточность у больных с заболеваниями системы крови / Е.Н. Денисова // Гематология и трансфузиология. - 2013. - Т. 58, № 2. - С. 40-46.

118. Isoniazid induced liver injury; a case series and review / R. Anusha, S. Chand, V. Lal et al. // Journal of Pharmacy Practice and Community Medicine. - 2018. - Vol. 4, №2,- P. 128-130.

119. Bile acids in drug induced liver injury: Key players and surrogate markers / H.S. Schadt, A. Wolf, F. Pognan et al. // Clinics and Research Hepatology and Gastroenterology. - 2016. - Vol. 40, № 3. - P. 257-266.

120. Лекарственный гепатит у детей / О.В. Молочкова, О.Б. Ковалев, В.Ф. Учайкин и др. // Детские инфекции. - 2017. - № 1. - С. 42-50.

121. Regev, A. Drug-induced liver injury: morbidity, mortality, and Hy's law/ A. Regev, E.S. Bjornsson // AGA Institute Gastroenterology. - 2014. - Vol. 147, № 1. -P. 20-24.

122. Ильченко, Л.Ю. Лекарственная болезнь печени. Роль гепатопротекторов в ее лечении / Л.Ю. Ильченко, Т.И. Корович II Медицинский совет. - 2013. - № 10. - С. 32-37.

123. Ильченко, Л.Ю. Ремаксол: механизмы действия и применение в клинической практике. Часть 2 / Л.Ю. Ильченко, С.В. Оковитый II Архив внутренней медицины. - 2016. - № 3 (29). - С. 8-18.

124. Lewis, J.H. Drug-induced liver injury, dosage, and drug disposition: is idiosyncrasy really unpredictable? / J.H. Lewis // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2014. - Vol. 12, № 9. - P. 1556-1561.

125. Hamilton, L.A. Drug-induced liver injury / L.A. Hamilton, A. Collins-Yoder, R.E. Collins // Advanced Critical Care. - 2016. - Vol. 27, № 4. - P. 430-440.

126. McGill, M.R. Biomarkers for drug-induced liver injury / M.R. McGill, H. Jaeschke // Future Medicine Ltd Therapy. - 2010. - Vol. 7, № 4. - P. 367-375.

127. Shaw, P.J. Idiosyncratic drug-induced liver injury and the role of inflammatory. Stress with an emphasis on an animal model of trovafloxacin hepatotoxicity / P.J. Shaw, P.E. Ganey, R.A. Roth // Toxicological Sciences. - 2010. -Vol. 118, № 1. - P. 7-18.

128. Meunier, L. Recent advances in hepatotoxicity of non steroidal antiinflammatory drugs / L. Meunier, D. Larrey // Annals of Hepatology. - 2018. - Vol. 17, № 2. - P. 187-191.

129. Epidemiology of drug-induced liver injury in a University Hospital from Colombia: updated Rucam being used for prospective causality assessment / A. Cano-Paniaguaa, P. Amarilesa, N. Angulob, M. Restrepo-Garaya // Annals of Hepatology. -2019. - № 18. - P. 501-507.

130. Sturgill, M.G. Xenobiotic-induced hepatotoxicity: mechanisms of liver injury and methods of monitoring hepatic function / M.G. Sturgill, G.H. Lambert // Clinical Chemistry. - 1997. - Vol. 43, № 8. - P. 1512-1526.

131. Трухан, Д.И. Возможности гепатопротектора с пребиотическим действием / Д.И. Трухан // Медицинский совет. - 2016. - № 9. - С. 64-69.

132. Ramrakhiani, S. Possible cholestatic injury from ranitidine with a review of the literature / S. Ramrakhiani, E. Brunt, B.R. Bacon // American Journal of Gastroenterology. - 1998. - Vol. 93, № 5. - P. 822-826.

133. Babich, M.M. Metformin-induced acute hepatitis / M.M. Babich, I. Pike, M.L. Shiffman // The American Journal of Medicine. - 1998. - Vol. 104, № 5. - P. 490-492.

134. Дворецкий, Л.И. Поражение легких и печени при лечении парацетамолом / Л.И. Дворецкий, А.Н. Ковалевская, С.Е. Колендо // Archive of Internal Medicine. - 2016. - № 4. - С. 58-64.

135. Hepatotoxicity due to troglitazone: report of two cases and review of adverse events reported to the United States Food and Drug Administration / J. Kohlroser, J. Mathai, J. Reichheld et al. // American Journal of Gastroenterology. -2000. - Vol. 95, № 1. - P. 272-276.

136. Лекарственный (статиновый) гепатит / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская, С.Г. Хомерики и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - № 3. - С. 110-116.

137. Влияние экстракта Hypecoum erectum на морфофункциональное состояние печени крыс при тетрациклиновом гепатите / А.А. Торопова, С.М. Николаев, Я.Г. Разуваева и др.// Антибиотики и химиотерапия. - 2014. - Т. 59, № 9-10. - С. 25-28.

138. Leise, M.D. Drug-induced liver injury / M.D. Leise, J.J. Poterucha, J.A. Talwalkar // Mayo Clinic Proceedings. - 2014. - Vol. 89, № 1. - P. 95-106.

139. Dourakis, S.P. Sex hormonal preparations and the liver / S.P. Dourakis, G. Tolis // The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care. - 1998. - Vol. 3, № 1,- P. 7-16.

140. Au, J.S. Review article: drug-induced liver injury - its pathophysiology and evolving diagnostic tools / J.S. Au, V.J. Navarro, S. Rossi // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2011. - № 34. - P. 11-20.

141. Курмуков, И.А. Лекарственное поражение печени при лечении онкогематологических заболеваний / И.А. Курмуков II Клиническая онкогематология. - 2010. - Т. 3, № 1. - С. 60-67.

142. Hepatoprotective activity of Leucasaspera Spreng against simvastatin induced hepatotoxicity in rats / M.A. Irfan, M.F. Ahmed, S.A. Bakhtiary, M. Ibrahim // Annals of Phytomedicine. - 2012. - Vol. 1, № 2. - P. 88-92.

143. The clinical features of drug-induced liver injury observed through liver biopsy: focus on relevancy to autoimmune hepatitis / H.Y. Ju, J.Y. Jang, S.W. Jeong, S.A. Woo et al. // Clinical and Molecular Hepatology. - 2012. - № 18. - P. 213-218.

144. Mohankumar, N. Drug-induced liver injury: Diagnosing (and treating) it early / N. Mohankumar, P. Ranjan, A. Kumari // The Journal of Family Practice. -2015. - Vol. 64, № 10. - P. 634-637, 642-644.

145. Pitchumoni, C.S. Drugs (and environmental agents) induced liver injury / C.S. Pitchumoni // CME. - 2004. - P. 278-285. -

http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.690.3785&rep=rep1&type=p df.

146. Gluud, C. Acute, serious drug-induced liver injury / C. Gluud // Journal of Hepatology. - 2002. - № 37. - P. 675-677.

147. Савьюк, Ф. Острое отравление парацетамолом: неотложная помощь / Ф. Савьюк, В. Данель, Ю.В. Зобнин // Сибирский медицинский журнал. - 2008. -№6,- С. 107-112.

148. Overview on the mechanisms of drug-induced liver cell death / I. Grattagliano, P. Portincasa, V.O. Palmieri, G. Palasciano // Annals of Hepatology. -2002. - Vol. 1, № 4. - P. 162-168.

149. Acute hepatic necrosis in a patient treated with cyproterone acetate / A. Lombardi, P. Ferrazza, F. Castaldi et al. // II Giornale di Chirurgia. - 1998. - Vol. 19, № 4. - P. 161-163. - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9628065.

150. Курченко, В.П. Содержание флаволигнанов расторопши пятнистой в плодах и гепатопротекторных препаратах / В.П. Курченко, А.С. Щекатихина // Здоровья Украши. - 2011. - Тематический номер. - С. 38-39.

151. Оковитый, С.В. Актуальные вопросы применения гепатотропных средств: лекции для практикующих врачей /С.В. Оковитый II Труды юбилейного XX Haциoнaльнoгo конгресса «Человек и лекарство». - М., 2014. - С. 386-408.

152. Бабак, О.Я. Гепатопротекторы: современные возможности и отдаленные перспективы / О.Я. Бабак, А.Э. Дорофеев II Здоров'я Украши. - 2016. - №13-14. - С. 18-19.

153. Ивашкин, В.Т. Рациональная фармакотерапия в гепатологии / под. ред В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова. - М.: Литтерра, 2009. - 296 с.

154. Минушкин, О.Н. Гепатопротекторы растительного происхождения в терапии лекарственного гепатита / О.Н. Минушкин, И.В. Зверков, А.И. Островская II Медицинский совет. - 2016. - №14. - С. 48-51.

155. Кедровская, Н.А. Иммуномодулирующие и гепатопротекторные эффекты различных лекарственных форм Фосфоглива в условиях поражения

печени / H.A. Кедровская, O.B. Белоконова // Человек и его здоровье. - 2009. - № 4. - С. 5-10.

156. Аюшиева, С.Ц. Основные группы гепатопротекторных препаратов / С.Ц. Аюшиева // Сибирское медицинское обозрение. - 2006. - № 4 (41). - С. 1016.

157. Белоусов, Ю. Б. Гепатопротекторы: клиническая фармакология / Ю. Б. Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Лепахин. - СПб.: Медицина, 2001. - 211 с.

158. Нейротропные эффекты гепатопротекторов при отравлении алкоголем / Р.Н. Акалаев, В.Х. Шарипова, A.A. Стопницкий, Х.Ш. Хожиев // Общая реаниматология. - 2019. - № 4. - P. 4-10.

159. Клиническая фармакология гепатопротекторных препаратов / О.Ю. Бычкова, В.Н. Савченко, Е.Е. Томина, А.Ю. Картвелишвили // Вíchhk ХНУ imem В.Н. Каразша. - 2011. - № 975. - С. 94-99.

160. Оковитый, C.B. Гепатопротекторы / Под ред. C.B. Оковитый. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 112 с.

161. Губергриц, Н.Б. Гепатопротекторы: от теории к практике / Н.Б. Губергриц, Г.М. Лукашевич, П.Г. Фоменко. - M.: 4ТЕ Арт, 2012. - 52 с.

162. Логерсио, К. Силибин и печень: от фундаментальных исследований к клинической практике / К. Логерсио // Здоровья Украши. - 2011. - № 9. - С. 4647.

163. Полунина, Т.Е. Применение гепатопротекторов при лечении болезней печени / Т.Е. Полунина, И.В. Маев // Медицинский совет. - 2010. - № 3-4. - С. 7279.

164. Identification of hepatoprotective flavonolignans from Silymarin / S.J. Polyak, C. Morishimaa, V. Lohmannd, S. Pal et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 2010. - Vol. 107, №13. - P. 5995-5999.

165. Опарин, А.Г. Гепатопротекторы: тактика клинического применения / А.Г. Опарин, Н.В. Лаврова, A.B. Благовещенская // Схщноевропейський журнал BHyTpimHboï та Ымейно! медицини. - 2016. - №1. - С. 75-81.

166. Мехтиев, С.Н. Принципы выбора гепатопротекторов в практике терапевта / С.Н. Мехтиев, С.В. Оковитый, О.А. Мехтиева // Лечащий врач. - 2016. - №8,- С. 31

167. Бусалаева, Е.И. Гепатопротекторы в клинической практике. Алгоритм выбора / Е. И. Бусалаева, Л.В. Тарасова, Т.С. Матвеева // Здравоохранение Чувашии. - 2015. - № 2. - С. 56-64.

168. Кучерявый, Ю.А. Гепатопротекторы: рациональные аспекты применения: учеб. пособие для врачей / Ю.А. Кучерявый, С.В. Морозов. - М.: ФортеПринт, 2012. - 36 с.

169. Звягинцева, Т.Д. Лечение хронических диффузных заболеваний печени: применение гепатопротекторов / Т.Д. Звягинцева // Здоровья Украши. -2009. - № 12(1). - С. 32-33.

170. Килимчук, B.C. Современные гепатопротекторы в практике врача-гастроэнтеролога / B.C. Килимчук // Здоровья Украши. - 2009. - Тематический номер. - С. 15-16.

171. Новиков, В.Е. Фармакология гепатопротекторов / В.Е. Новиков, Е.И. Климкина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2005. - Т.4,№ 1,- С. 2-20.

172. A randomized controlled trial to assess the safety and efficacy of silymarin on symptoms, signs and biomarkers of acute hepatitis / S.S. El-Kamary, M.D. Shardell, M. Abdel-Hamid et al. // Phytomedicine. — 2009. — Vol. 16, № 5. - P. 391-400.

173. Pradhan, S.C. Hepatoprotective herbal drug, silymarin from experimental pharmacology to clinical medicine / S.C. Pradhan, C. Girish // Indian Journal of Medical Research. - 2006. - Vol. 124, № 5. - P. 491-504.

174. Radko, L. Application of silymarin in human and animal medicine / L. Radko, W. Cybulski // Journal of Pre-Clinical and Clinical Research. - 2007. - Vol. 1, № 1,- P. 022-026.

175. Оковитый, С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов / С.В. Оковитый // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2004. - № 2. -С. 150-158.

176. Чернявский, В.В. Гепатопротекторы в реалиях доказательной медицины и клинической практики /В.В. Чернявский, А.К. Сизенко II Здоровья Украши. - 2013. - № 17. - С. 52-53.

177. Подымова, С. Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. - М.: Медицина, 1998. - 543 с.

178. Барановский, А. Ю. Применение Гептрала в терапии неалкогольного стеатогепатита / А. Ю. Барановский, К. Л. Райхельсон, Н. В. Марченко II Здоровья Украши. - 2010. - № 23. - С. 42-43.

179. Бова, А.А. Гепатопротекторы: место адеметионина / А.А. Бова, П.В. Криушев II Военная медицина. - 2015. - № 2. - С. 83-88.

180. Alcoholic liver disease patients treated with S-adenosyl-L-methionine: an in-depth look at liver morphologic data comparing pre and post treatment liver biopsies / M. D. Le, E. Enbom, P. K. Traum et al. // Experimental and Molecular Pathology. -2013. - Vol. 95, №2,- P. 187-191.

181. S-Adenosylmethionine increases circulating very-low density lipoprotein clearance in non-alcoholic fatty liver disease / M. Martínez-Uña, M. Varela-Rey, D. Mestre et al. // Journal Hepatology. - 2015. - Vol. 62, № 3. - P. 673-681.

182. S-Adenosyl-L-methionine treatment for alcoholic liver disease: a double-blinded, randomized, placebo-controlled trial / V. Medici, M. C. Virata, J. M. Peerson et al. // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2011. -Vol. 35, № 11. - P. 1960-1965.

183. Ткач, C.M. Профилактика лекарственных поражений печени у онкологических больных / С.М. Ткач II Здоровья Украши. - 2014. - Тематический номер. - С. 26-28.

184. Ильченко, Л.Ю. Ремаксол: механизмы действия и применение в клинической практике. Часть 1 / Л.Ю. Ильченко, С.В. Оковитый II Архивъ внутренней медицины. - 2016. - № 2 (28). - С. 16-21.

185. Трухан, Д.И. Роль врача общей практики в диагностике и лечении неалкогольной жировой болезни печени / Д.И. Трухан, Л.В. Тарасова, И.А. Викторова II Справочник врача общей практики. - 2013. - № 3. - С.58-68.

186. Григорьева, И.Н. Статины и урсодезоксихолевая кислота. Сотрудничество или нейтралитет? / И.Н. Григорьева, Ю.М. Поздняков // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2009. - № 6. - С. 18-22.

187. Корнеева, О.Н. Возможности применения урсодезоксихолевой кислоты и статинов для уменьшения сердечно-сосудистого риска у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени / О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина // Российские медицинские вести. - 2011. - № 3. - С. 5763.

188. Рейзис, А.Р. Урсодезоксихолевая кислота - Урсосан: действие и сферы применения в будущем / А.Р. Рейзис. - М., 2007. - 12 с.

189. Губергриц, Н.Б. Статины в гепатологии: добро или зло? / Н.Б. Губергриц, Н.В. Ларева, Е.В. Клочков. - М.: Форте-принт, 2014. - 36 с.

190. Гундерманн, К.Й. Эссенциальные фосфолипиды в лечении острых и хронических заболеваний печени / К.Й. Гундерманн // Здоровье. - 2009. - № 20. -С. 58-59.

191. Драпкина, О.М. Терапия неалкогольного стеатогепатита при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды / О.М. Драпкина, О.Н. Корнеева, В.Т. Ивашкин // Лечащий врач. - 2010. - № 2. - С. 4345.

192. Звягинцева, Т.Д. Эссенциальные фосфолипиды. / Т.Д. Звягинцева // Здоровья Украши. - 2010. - № 7. - С. 61-63.

193. Щербинина, М.Б. Лидер среди препаратов эссенциальных фосфолипидов - Эссенциле форте Н / М.Б. Щербинина // Здоровья Украши. -2011. - №7,- С. 62-63.

194. Харченко, Н.В. Рациональный выбор гепатопротектора для лечения неалкогольного и алкогольного стеатогепатита / Н.В. Харченко, Г.А. Анохина // Здоровья Украши. - 2011. - Тематический номер. - С. 44-45.

195. How should we manage patients with non-alcoholic fatty liver disease in 2007? / H.L. Chan, H.J. de Silva, N.W. Leung et al. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2007. - Vol. 22, № 6. - P. 801-808.

196. Буторова, Л.И. Лекарственные поражения печени: учеб.-метод, пособие / Л.И. Буторова, А.В. Калинин, А.Ф. Логинов. - М., 2010. - 64 с.

197. Васякина, К.А. Репешок аптечный - перспективный сырьевой растительный источник гепатопротекторов / К.А. Васякина, А.В. Куркина // Биологические ресурсы. - 2012. - №1. - С. 84-86.

198. Ткач, С.М. L-орнитин - L-аспартат как универсальный гепатопротектор - детоксикант с плейотропными эффектами / С.М. Ткач // Здоровья Украши. - 2013. - Тематический номер. - С. 60-61.

199. Critical analysis of studies evaluating the efficacy of infusion of L-ornithine L-aspartate in clinical hepaticencephalopathy in patients with liver failure / J. L. Pérez Hernández, F. Higuera de la Tijera, A. E. Serralde-Zúñiga, Abdo J. M. Francis // Ann Hepatology. - 2011. - Vol. 10. - №2. - P. S66-S69.

200. Зайцев, И.А Эффективность глицирризина в лечении заболеваний печени / И.А. Зайцев, О.Е. Зайцева // Здоровья Украши. - 2018. - № 3. - С. 30-32.

201. Гепатопротекторный эффект экстрактов и полисахаридов морских водорослей / Н. Н. Беседнова, Т. С. Запорожец, Т. А. Кузнецова и др. // Антибиотики и химиотерапия. - 2014. - № 59 (3-4). - С. 30-37.

202. Звенигородская, Л.А. Гиполипидемическая терапия у больных с неалкогольной жировой болезнью печени: место гепатопротекторов / Л.А. Звенигородская, Н.В. Мельникова // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2009. - № 1. - С. 32-36.

203. Зиновьева, Е.Н. Современные аспекты патогенетического лечения неалкогольной жировой болезни печени / Е.Н. Зиновьева, С.Н. Мехтиев, О.А. Мехтиева // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. - 2012. - № 4. - С. 24-28.

204. Маев, И.В. Лекарственные поражения печени: пособие для врачей общей практики, терапевтов, гатроэнтерологов / И.В. Маев, Т.Е. Полунина. - М.: Бионика Медиа, 2013. - 22 с.

205. Тарасова, Л.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: диетические и лечебные рекомендации врача общей практики / Л.В. Тарасова, Д.И. Трухан // Терапевт. - 2013. - № 8. - С. 4-15.

206. Трухан, Д.И. Роль врача общей практики в диагностике и лечении неалкогольной жировой болезни печени / Д.И. Трухан, Л.В. Тарасова, И.А. Викторова // Справочник врача общей практики. - 2013. - № 3. - С. 58-68.

207. Wasu, S.J. Hepatoprotective Effect of Cassia Fistula Linn / S.J. Wasu, B.P. Muley //Ethnobotanical Leaflets. - 2009. - № 13. - P. 910-916.

208. Hepatoprotective Activity of Canthium dicoccum In Isoniazid and Rifampicin Induced Hepatotoxicity / V. Bhaargavi, A. Bhagyalakshmi, R. Rajyalakshmi, S. Jagadeeswari // International Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. - 2015. - № 7 (4). - P. 239-245.

209. Kumar, M. Hepatoprotective Study of Curcumin-Soya Lecithin Complex / M. Kumar, M. Ahuja, S. Kumar // Scientia Pharmaceutica. - 2008. - Vol. 76. - P. 761774.

210. Hepatoprotective effect of lecithin-based preparation on experimental animal liver toxicity / Ye. V. Kuzminova, M. P. Semenenko, Ye. V. Tyapkina, V. A. Sobolev // Veterinary Science Today. - 2018. - № 1. - P. 5-8.

211. Virukalpattigopalratnam, M. P. Heptral (ademetionine) in patients with intrahepatic cholestasis in chronic liver disease due to non-alcoholic liver disease: results of a multicentre observational study in India / M.P. Virukalpattigopalratnam, T. Singh, A. C. Ravishankar // Journal of the Indian Medical Association. - 2013. - Vol. 111, № 12,- P. 856-859.

212. Howard, E.G. a-Cyanothioamides / U.S. Patent US2733260 А, Патент 2,733,260 (1956); Chem. Abstr. - 1956. - Vol. 50, № 17. - P. 12104.

213. Abdel-Galil, F.M. Utility of Cyanoacetamide and cyanothioacetamide in heterocyclic synthesis / F.M. Abdel-Galil, Sh.M. Sherif, M.H. Elnagdi // Heterocycles. - 1986. - Vol. 24, № 7. - P. 2023-2048.

214. Chemistry of a-cyanothioacetamide / B.Y. Riad, A.M. Negm, S.E. Abdou, Daboun H.A. // Heterocycles. - 1987. - Vol. 26, № 1. - P. 205-238.

215. Elnagdi, M.H. The synthetic potentialities of Nitriles in Heterocyclic synthesis / M.H. Elnagdi, M.Sh. Sherif, R.M. Mohareb // Heterocycles. - 1987. - Vol. 26, №2. - P. 497-536.

216. Шаранин, Ю.А. Цианотиоацетамид. В кн. Малононитрил / Ю.А. Шараннн, В.К. Промоненков, В.П. Литвинов // Итоги науки и техн. ВИНИТИ. -Сер. Органическая химия. - 1991. - Москва. - Т. 20. - Ч. II. - С. 73-92.

217. Litvinov, V.P. Advances in the chemistry of hydrogenated 3-cyanopyridine-2(1H)-thiones and -selenones / V.P. Litvinov // Phosphorus Sulfur and Silicon and the Related Elements. - 1993. - Vol. 74, № 1. - P. 139-156.

218. Литвинов, В.П. Амиды цианоуксусной кислоты и их тио- и селенокарбонильные аналоги - перспективные реагенты тонкого органического синтеза / В.П. Литвинов // Успехи химии. - 1999. - Т. 68, № 9. - С. 817-844.

219. Shestopalov, A.M. Multicomponent Reaction of Carbonyl Compounds and Derivatives of Cyanoacetic Acid: Synthesis of Carbo- and Heterocycles / A.M. Shestopalov, A.A. Shestopalov, L.A. Rodinovskaya // Synthesis. - 2008. - № 1. - P. 125.

220. Брицун, B.H. Гетероциклизации тиоамидов, содержащих активную метиленовую группу / В.Н. Брицун, А.Н. Есипенко, М.О. Лозинский // Химия гетероциклических соединений. - 2008. - № 12. - С. 1763-1800.

221. Литвинов, В.П. Многокомпонентная каскадная гетероциклизация -перспективный путь направленного синтеза полифункциональных пиридинов / В.П. Литвинов // Успехи химии. - 2003. - Т. 72, № 1. - С. 75-92.

222. Литвинов, В.П. Частично гидрированные пиридинхалькогеноны / В.П. Литвинов // Известия АН. Серия химическая. - 1998. - № 11. - С. 2123-2141.

223. Jagodzinski, T.S. Thioamides as Uself Synthons in the Synthesis of Heterocycles / T.S. Jagodzinski // Chemical Reviews - 2003. - Vol. 103, № 1. - P. 197227.

224. а-Цианотиоацетамид / A.M. Магеррамов, Н.Г. Шихалиев, В.Д. Дяченко и др. - М.: Техносфера, 2018. - 224 с.

225. Дяченко, В.Д. Цианотиоацетамид - полифункциональный реагент с большими синтетическими возможностями / В.Д. Дяченко, И.В. Дяченко, В.Г. Ненайденко // Успехи химии. - 2018. - Т. 87, № 1. - С. 1-27.

226. Дяченко, В.Д. Функционально замещенные ди - и тетрагидропиридин-халькогеноны: дисс. ... докт. хим. наук: 02.00.03 / Дяченко Владимир Данилович. - М.: ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН, 1998. - 500 с.

227. Кривоколыско, С.Г. Функционально замещенные ди- и тетрагидропиридинхалькогеноны: дисс. ... докт. хим. наук: 02.00.03 / Кривоколыско Сергей Геннадиевич. - М.: МГУ им. М.В. Ломоносова, 2001. - 347 с.

228. Доценко, В.В. Метиленактивные тиоамиды в синтезе S,N-содержащих гетероциклов: дисс. ... докт. хим. наук: 02.00.03 / Доценко Виктор Викторович - Ростов-на-Дону: НИИ ФОХ ЮФУ, 2015. - 574 с.

229. Agarwal, S. PAPD5 inhibitors and methods of use thereof / S. Agarwal, N. Nagpal, Y. Fong. Assignees: Children's Medical Center Corporation; The Brigham & Women's Hospital, Inc. // Patent W02019/84271, 2019, A1. Filing Date: 25.10.2018, Publ. Date: 02.05.2019

230. A new patient-derived iPSC model for dystroglycanopathies validates a compound that increases glycosylation of a-dystroglycan / J. Kim, B.Lana, S. Torelli et al.// EMBO Reports. - 2019. - Vol. 20, № 11. - Art.No: E47967.

231. Identification of Plasmodium dipeptidyl aminopeptidase allosteric inhibitors by high throughput screening / M.I. Sanchez, L.E. De Vries, Ch. Lehmann et al. // PLoS ONE. - 2019. - Vol. 14, № 12. - Art.No: E0226270.

232. Identification of novel MEK1 inhibitors by pharmacophore and docking based virtual screening / F. Zou, Y. Yang, T. Ma et al. // Medicinal Chemistry Research. -2017. - Vol. 26, № 4. - P. 701-713.

233. David, N. Compounds and therapeutic uses. Unity Biotechnology, Inc. / N. David // Patent: US2017/281649 (A1), 2017. Filing Date: 14.03.2016, Publ. Date: 05.10.2017.

234. Kortagere, S. Novel compounds and methods of treating or ameliorating an il-1r-mediated disease or disorder using same. Drexel University / S. Kortagere, C.M. Artlett // Patent: WO2016/22465, 2016. Filing Date: 03.08.2015, (A1). Publ. Date: 11.02.2016.

235. Tamura, Sh. Compositions and methods relating to inhibiting serine hyrdoxymethyltransferase 2 activity / Sh. Tamura, N. Neamati, Sh. Xu // Patent: W02016/85990, 2016. The Regents of the University of Michigan; Filing Date: 24.11.2015, (A1). Publ. Date: 02.06.2016.

236. Orr, A. Compounds and methods for modulating mitochondrial metabolism and reactive oxygen species production / A. Orr, M.D. Brand // Patent: US2014/128352, 2014. Buck Institute for Research on Aging. Filing Date: 20.09.2013, (A1). Publ. Date: 08.05.2014.

237. Pyridine derivatives as insecticides. part 1: Synthesis and Toxicity of some pyridine derivatives against cowpea aphid, Aphis craccivora koch (homoptera: Aphididae) / E.A. Bakhite; A.A. Abd-Ella; M.E.A. El-Sayed; Sh.A.A. Abdel-Raheem // Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2014. - Vol. 62, № 41. - P. 9982-9986.

238. Autotaxin inhibition: Development and application of computational tools to identify site-selective lead compounds / D.D. Norman, A. Ibezim, W.E. Scott et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 21, № 17. - P. 5548-5560.

239. Inhibitors of tick-borne flavivirus reproduction from structure-based virtual screening / D.I. Osolodkin, L.I. Kozlovskaya, E.V. Dueva et al. // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2013. - Vol. 4, № 9. - P. 869-874.

240. Yuan, J. Necroptosis inhibitors and methods of use therefor / J. Yuan // Patent: W02012/125544, 2012. President and Fellows of Harvard College. Filing Date: 12.03.2012, (A2). Publ. Date: 20.09.2012.

241. Walensky, L.D. Small molecules for the modulation of MCL-1 and methods of modulatiing cell death, cell division, cell differentiation and methods of treating disorders / L.D. Walensky, M.L. Stewart, N. Cohen // Patent: W02011/94708, 2011. Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Filing Date: 31.01.2011, (A2). Publ. Date: 04.08.2011.

242. A Combined Ligand- and Structure-Based Virtual Screening Protocol Identifies Submicromolar PPARyPartial Agonists / D. Vidovic, S.A. Busby, P.R. Griffin, S.C. Schuerer // ChemMedChem. - 2011. - Vol. 6, № 1. - P. 94-103.

243. Yuan, J. Small molecule inhibitors of necroptosis / J. Yuan, E. Hsu // Patent: WO2010/75561, 2010. President and Fellows of Harvard College. Filing Date: 23.12.2009. (A1). Publ. Date: 01.07.2010.

244. Discovery of cannabinoid-1 receptor antagonists by virtual screening / G.N. Lee, K.R. Kim, S. Ahn et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2010. -Vol. 20, № 17. - P. 5130-5132.

245. Compositions and method for inhibiting tumor growth / A. Baldwin, D. Grueneberg, E. Harlow et al. // Patent: W02010/141738, (2010). President and Fellows of Harvard College; The Brigham and Women's Hospital, Inc. Filing Date: 03.06.2010. (A2). Publ. Date: 09.12.2010.

246. Identification of phosphodiesterase-1 and 5 dual inhibitors by a ligand-based virtual screening optimized for lead evolution / K. Yamazaki, N. Kusunose, K. Fujita et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2006. - Vol. 16, № 5. - P. 1371-1379.

247. Synthesis of 6-alkylsulfanyl-1,4-dihydropyridines as potential multidrug resistance modulators / A. Krauze, L. Krasnova, S. Grinberga et al. // Heterocyclic Communications. - 2016. - Vol. 22, № 3. - P. 157-160.

248. Synthesis of polysubstituted pyridines as potential multidrug resistance modulators / A. Krauze, S. Grinberga, E. Sokolova et al. // Heterocyclic Communications. - 2015. - Vol. 21, № 2. - P. 93-96.

249. Identification of new antifungal compounds targeting thioredoxin reductase of Paracoccidioides genus / A.K.R. Abadio, E.S. Kioshima, V. Leroux et al. // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10, № 11. - Art.No: E0142926.

250. Mineralocorticoid receptor modulators / Ph.E. Brandish, M.E. Fraley, J.C. Hershey, J.T. Steen // Patent: W02009/78934, 2009. Merck & Co., Inc. Filing Date: 10.12.2008. (A1). Publ. Date: 25.06.2009.

251. Bakshi, P. Polyhydroquinoline compounds and dihydropyridine compounds for inhibiting beta-amyloid production / P. Bakshi, M.J. Mullan, D. Paris // Patent: W02008/70875, 2008. Roskamp Research LLC. Filing Date: 10.12.2007. (A2). Publ. Date: 12.06.2008.

252. Comprehensive mechanistic analysis of hits from high-throughput and docking screens against ^-lactamase / K. Babaoglu, A. Simconov, J.J. Irwin et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. - Vol. 51, № 8. - P. 2502-2511.

253. Structure-activity relationship of 1,4-dihydropyridines as potentiators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator chloride channel / N. Pedemonte, D. Boido, O. Moran et al. // Molecular Pharmacology. - 2007. - Vol. 72, № 1. - P. 197207.

254. Michellys, P.-Yv. Compounds and compositions as modulators of steroidal receptors and calcium channel activities / P.-Yv. Michellys, W. Pei, J. Wityak // Patent: WO2006/66011, 2006. IRM LLC. Filing Date: 13.12.2005. (A2). Publ. Date: 22.06.2006.

255. Fukumoto, Sh. Aldosterone receptor antagonists / Sh. Fukumoto, J. Sakamoto, T. Ohra // Patent: WO2005/97118, 2005. Takeda Pharmaceutical Company Limited. Filing Date: 04.04.2005. (A1). Publ. Date: 20.10.2005.

256. Synthesis, cardiovascular activity, and electrochemical oxidation of nitriles of 5-ethoxycarbonyl-2-methylthio-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid / A. Krauze, L. Baumane, L. Sile et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2004. - Vol. 40, №7,- P. 876-887.

257. Synthesis, antioxidant activity and membrane binding of 4,5,6-substituted 2-methylthio-3-cyano-1,4-dihydropyridines / I.E. Kirule, A.A. Krauze, A.Kh. Velena et al. // Pharmaceutical Chemistry Journal. -1993. - Vol. 26, № 11-12. - P. 865-869.

258. Krauze, A.A. Synthesis, properties, and cardiotonic activity of some 2-carbamoylmethylthio-6-phenyl-5-ethoxycarbonyl-3-cyano-4-pyrid-3-ylpyridines and their hydrogenated analogs / A.A. Krauze, V.N. Garalene, G.Ya. Dubur // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1992. - Vol. 26, № 5. - P. 411-415.

259. Белоус, Ю.Б. Этическая экспертиза биомедицинских исследований / Метод, рекомендации под ред. Ю.Б. Белоуса. - Москва, 2005. - 156с.

260. Хабриев, Г.У. Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Г.У. Хабриева. - М.: Медицина. - 2005. - 832 с.

261. Dyachenko, V.D. Cyanothioacetamide: a polyfunctional reagent with broad synthetic utility / V.D. Dyachenko, I.V. Dyachenko, V.G. Nenajdenko // Russian Chemical Reviews. - 2018. - Vol. 87, № 1. - P. 1-27.

262. Litvinov, V.P. Partially hydrogenated pyridinechalcogenones / V.P. Litvinov // Russian Chemical Bulletin. - 1998. - Vol. 47, № 11. - P. 2053-2073.

263. Hassan, A.E. Heterocyclization of ethyl 3-amino-4,6-dimethylthieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylate / A.E. Hassan // Journal of Iranian Chemical Society. - 2014. -Vol. 11, № 1. - P. 131-145.

264. Litvinov, V.P. The Chemistry of Thienopyridines / V.P. Litvinov, V.V. Dotsenko, S.G. Krivokolysko // Advances in Heterocyclic Chemistry. - 2007. - Vol. 93. - P. 117-178.

265. Gfeller, D. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules / D. Gfeller, O. Michielin, V. Zoete // Bioinformatics. - 2013. - Vol. 29. - P. 3073-3079.

266. Новый подход к синтезу функциональных производных 3-(4-пиридинил)-1Н-индола и 4-(1Н-индол-3-ил)тиено[2,3-Ь]пиридина / В.В. Доценко, С.Г. Кривоколыско, Б.С. Кривоколыско, К.А. Фролов // Журнал общей химии (РАН). - 2018. - Т. 88, № 4. - С. 599-605.

267. AMHHOMernnHpoBaHHe 2,4-диоксо-3-азаспиро[5.5]ундекан-1,5-дикарбонитрила как эффективный метод синтеза новых производных 3,7-диазаспиро[бицикло[3.3.1]нонан-9,Г-циклогексана] / А.Н. Хрусталева, К.А. Фролов, В.В. Доценко и др. // Журнал органической химии (РАН). - 2018. - Т. 54, № 12,- С. 1365-1367.

268. Кривоколыско, Б.С. Многокомпонентный синтез новых производных гистамина / Б.С. Кривоколыско, В.В. Доценко, С.Г. Кривоколыско // Материалы XXI Всероссийской конференция молодых ученых-химиков (с международным

участием). - г. Нижний Новгород, 2018. - С. 131.

269. Многокомпонентный каскадный синтез и анальгетическая активность 2-алкилтио-6-фенил-5-фенилсульфонил-3-циано-1,4-дигидропиридинов / Б.С. Кривоколыско, Е.Ю. Бибик, В.В. Доценко, С.Г. Кривоколыско // От синтеза полиэтилена до стереодивергентности. Материалы Международной научной конференции, посвященной 100-летию кафедры органической химии ПГНИУ. Перм. гос. нац. исслед. ун-т. - Пермь, 2018. - C. 143-144.

270. Кривоколыско, Б.С. Синтез новых производных гистамина / Б.С. Кривоколыско // Материалы XXV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2018», МГУ, Москва. Материалы IX научной конференции молодых ученых «Инновации в химии: достижения и перспективы- 2018», эл. издание. - М: изд-во «Перо», 2018, - С. 615.

271. Кривоколыско, Б.С. Синтез нового производного 3-(4-пиридинил)-1Н-индола / Б.С. Кривоколыско //Фармация (научно-практический журнал), специальный выпуск. Сборник материалов VIII Всероссийской научной конференции с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего», Санкт-Петербургская фармацевтическая академия, 23-24 апреля 2018 года. - СПб.: Изд-во СПХФУ, 2018. - С. 80-82.

272. 9-Бутил-7,9-диметил-2,4-диоксо-3,7-диазабщикло-[3.3.1]нонан-1,5-дикарботтрил / A.M. Хрустальова, Б.С. Кривоколиско, В.В. Доценко, С.Г. Кривоколиско// Патент Украины, 2018, 126238, 11.06.2018.

273. 9-Бутил-7-[зопропил-9-метил-2,4-диоксо-3,7-диазабщикло[3.3.1]нонан-1,5-дикарбоштрил / A.M. Хрустальова, Б.С. Кривоколиско, В.В. Доценко, С.Г. Кривоколиско II Патент Украины, 2018, 126239, 11.06.2018.

274. 9-Бутил-7-13обутил-9-метил-2,4-диоксо-3,7-диазабщикло[3.3.1]нонан-1,5-дикарботтрил / A.M. Хрустальова, Б.С. Кривоколиско, В.В. Доценко, С.Г. Кривоколиско//Патент Украины, 2018, 126240, 11.06.2018.

275. 9-Бутил-9-метил-7-(1-метилпропил)-2,4-диоксо-3,7-диазабщикло[3.3.1]нонан-1,5-дикарбоштрил / A.M. Хрустальова, Б.С.

Кривоколиско, В.В. Доценко, С.Г. Кривоколиско // Патент Украины, 2018, 126241, 11.06.2018.

276. Доценко, В.В. 6-Амшо-4-(1Н-шдол-3-ил)-3,5-дищанотридин-2-тюлат калда /В.В. Доценко, Б.С. Кривоколиско, С.Г. Кривоколиско II Патент Украины, 2018, 126237, 11.06.2018.

277. Доценко, В.В. 6-Амшо-4-(1Н-шдол-3-ил)-2-тюксо-1,2-дипдрошридин-3,5-дикарбоштрил / В.В. Доценко, Б.С. Кривоколиско, С.Г. Кривоколиско//Патент Украины, 2018, 126236, 11.06.2018.

278. Доценко, В.В. 6-Амшо-6-етилтю-4-(1Н-шдол-3-ил)дипдротридин-3,5-дикарботтрил / В.В. Доценко, Б.С. Кривоколиско, С.Г. Кривоколиско II Патент Украины, 2018, 126235, 11.06.2018.

279. Доценко, В.В. Етиловий естер {[6-амшо-4-(1Н-шдол-3-ил)-3,5-дищаношридин-2-ил]тю}оцтово1 кислоти / В.В. Доценко, Б.С. Кривоколиско, С.Г. Кривоколиско II Патент Украины, 2018, 126234, 11.06.2018.

280. Доценко, В.В. 2-{[6-Амшо-4-(1Н-шдол-3-ил)-3,5-дищанотридин-2-ил]тю}-Ы-(4-бромфенил)ацетамщ / В.В. Доценко, Б.С. Кривоколиско, С.Г. Кривоколиско//Патент Украины, 2018, 126233, 11.06.2018.

281. Доценко, В.В. 3,6-Диамшо-4-(1Н-шдол-3-ил)-Ы-(4-штрофенил)-5-щанот1ено[2,3-Ь]тридин-2-карбоксамщ / В.В. Доценко, Б.С. Кривоколиско, С.Г. Кривоколиско II Патент Украины, 2018, 126497, 26.06.2018.

282. Доценко, В.В. 3,6-Диамшо-4-(1Н-шдол-3-ил)-Ы-[2-(трифтор-метил)фенил]-5-щанот1ено[2,3-Ь]шридин-2-карбоксамщ / В.В. Доценко, Б.С. Кривоколиско, С.Г. Кривоколиско II Патент Украины, 2018, 126232, 11.06.2018.

283. Sander, T. OSIRIS Property Explorer. Available URL: http://www.organic-chemistry.org/prog/peo/. Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Switzerland.

284. AdmetSAR. Available URL: http://lmmd.ecust.edu.cn/admetsar1/. Laboratory of Molecular Modeling and Design, East China University of Science and Technology, PRC.

285. AdmetSAR: A Comprehensive Source and Free Tool for Assessment of Chemical ADMET Properties / F. Cheng, W. Li, Y. Zhou et al. // J. Chem. Inf. Model. -

2012. - Vol. 52, № 11.- P. 3099-3105. - https://doi.org/10.1021/ci300367a.

286. Molinspiration Property Calculation Service. Available URL: www.molinspiration.com. Molinspiration Cheminformatics, Slovak Republic, 2002.

287. PASS Online. Available URL: http://www.pharmaexpert.ru/passonline/predict.php. Laboratory for Structure-Function Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry (IBMC), Moscow, Russia.

288. Моделирование лекарственного токсического гепатита на крысах /А.О. Ревякин, Г.Д. Капанадзе, Н.В. Касинская и др. II Биомедицина. - 2014. - №1.

- С. 52-53.

289. Ермола, Ю.А. Морфологические изменения легких при моделировании экспериментального перитонита [Электронный ресурс] / Ю.А. Ермола, Т.П. Сатаева II Современные научные исследования и инновации. - 2017.

- № 2. -URL: http://web.snauka.ru/issues/2017/02/77888.

290. Новые производные цианотиоацетамида, влияние их на показатели крови крыс с сочетанным парацетамольно-алкогольным поражением печени /Б.С. Кривоколыско, Е.Ю. Бибик, Доценко В.В. и др. II Химические проблемы современности: сборник материалов IV Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых, 19-21 мая 2020, под ред. А.В. Белого. -Донецк: ДонНУ, 2020. - С. 171-174.

291. Influence of partially hydrogenated pyridines (derivatives of cyanothioacetamide) on blood indicators of rats with acute tetrachloromethane hepatitis / A. Burdeynaya, E. Bibik, B. Krivokolysko et al. // 5th International Electronic Conference on Medicinal Chemistry ECMC-5, 1-30 November 2019. - DOI: 10.3390/ECMC2019-06304.

292. Оценка биохимических показателей крови крыс с острым тетрахлорметановым гепатитом после фармакокоррекции частично гидрированными пиридинами / Б.С. Кривоколыско, А.А. Бурдейная, Ю.С. Венидиктова и др. // Сборник тезисов 73-ей Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященная 75-летию Ярославского

государственного медицинского университета». - Ярославль, изд-во «Аверс Плюс», 2019 г.- С. 305.

293. Влияние частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на органометрические показатели печени крыс с острым тетрахлорметановым гепатитом / Б.С. Кривоколыско, Е.Ю. Бибик, М.В. Золотаревская и др. // Морфологический альманах им. В.Г. Ковешникова. - 2019. - Т. 17, №2. - С. 29-33.

294. Влияние частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на показатели крови крыс с сочетанным парацетамольно -алкогольным поражением печени / Е.Ю. Бибик, Б.С. Кривоколыско, A.A. Бурдейная и др. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2019. - Т. 26, № 2. - С. 106-114.

295. Поиск потенциальных гепатопротекторов среди новых производных пиридина при сочетанном алкогольно-парацетамольном поражении печени /Б.С. Кривоколыско, A.A. Бурдейная, Е.Ю. Бибик и др. // Сборник тезисов V Всероссийской конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Volgamedscience», 13-14 марта 2019. - Нижний Новгород, Издательство ПИМУ, 2019. - С. 359-361.

296. Скрининг частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на модели парацетамольно-алкогольного гепатита / Б.С. Кривоколыско, Е.Ю. Бибик, A.B. Деменко и др. // Сборник тезисов II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Безопасность фармакотерапии: Noli Nocere!». - Казань, 2019. - С. 58-60.

297. Изучение влияния частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на показатели крови крыс с острым тетрациклиновым гепатитом / Е.Ю. Бибик, Б.С. Кривоколыско, Е.П. Петлюк и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2019. - Т. 2, № 70. - С.42-46.

298. Частично гидрированные пиридины, производные цианотиоацетамида, как потенциальные гепатопротекторы при остром

медикаментозном гепатите / Б.С. Кривоколыско, A.A. Бурдейная, A.B. Деменко и др. // Сборник тезисов III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Безопасность фармакотерапии: Noli Nocere!», 21 мая 2020 г. - Казань: ИД «МеДДок», 2020. - С. 114-115.

299. Получение новых производных цианотиоацетамида и изучение их влияния на показатели крови крыс с сочетанным парацетамольно-алкогольным поражением печени / Б.С. Кривоколыско, Е.Ю. Бибик, В.В. Доценко и др. // Химия: достижения и перспективы: сборник научных статей по материалам V Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, под ред. М.О. Горбуновой, Е.М. Баян. - Ростов-на-Дону, Таганрог: изд-во Южного федерального университета, 2020. - С. 368-371.

300. Изучение острой пероральной токсичности частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида in vivo / Е.Ю. Бибик, Б.С. Кривоколыско, A.A. Бурдейная и др. // Морфологический альманах им. В.Г. Ковешникова. - 2019. - Т. 17, № 3. - С. 66-67.

301. Костюкевич, О.И. Алкогольное поражение печени: социальное звучание, клинические последствия и аспекты патогенетической терапии // О.И. Костюкевич // Болезни органов пищеварения. - 2007. - № 2. - С. 62-67.

302. Biomarcers of liver status in Heavy drinkers, moderat drinkers and abstainers Alcohol /P. Alatalo, H. Koivisto, K.Puukka et al. // Alcohol Alcohol. - 2009. - Vol. 44, № 2. - P. 199-203.

303. Морфологические изменения внутренних органов при хроническом алкоголизме / A.B. Привалихина, А.Ю. Фандеева, П.С. Спицын, В.Я. Гервальд // Международный студенческий научный вестник. - 2015. - № 1. URL: http://www.eduherald.ru/ru/article/view?id=12230.

304. Экспериментальное моделирование токсического повреждения печени /А.Г. Скуратов, А.Н. Лызиков, Е.В. Воропаев и др. // Проблемы здоровья и экологии. - 2011. - № 4. - С. 27-33.

305. Лужников, Е.А. Эндотоксикоз при острых эндогенных отравлениях / Е.А. Лужников, Ю.С. Гольдфарб, A.M. Марупов. - М.: «Бином», 2008. - 200с.

306. Nchez Perez, M.J. Lipid peroxidation and serum cytokines in acute alcoholic hepatitis / M.J. Nchez Perez, E.G. Lez-Reimers // Alcohol and Alcoholism. -2006. - Vol. 41. - P. 593-597.

307. Roskams, T. Hepatic progenitor cells: an update / T. Roskams, A. Katoonizadeh, M. Komuta // Clinical Liver Disease. - 2010. - Vol. 14, № 4. - P. 705718.

308. Effect of therapeutic doses of acetaminophen (up to 4 g/day) on serum alanine aminotransferase levels in subjects consuming ethanol: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials /B. Rumack, K. Heard, J. Green et al. // Pharmacotherapy. - 2012. - Vol. 32, № 9. - P. 784-791.

309. Молекулярные механизмы нейроиммуноэндокринных эффектов алкоголя и соматическая патология /А.Н. Ильницкий, Н.И. Жернакова, Л.И. Постникова и др. // Научные ведомости Белгородского государственного университета Серия Медицина. Фармация. - 2011. - № 4 (99). - Выпуск 13. - С. 512.

310. Влияние Lomatogonium carinthiacum на метаболические процессы в печени крыс при тетрациклиновом гепатите / С.М. Николаев, А.А. Топорова, А.В. Федоров и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - № 6. - С. 145-147.

311. Суковатых, Б.С. Новые способы лечения распространенного перитонита / Б.С. Суковатых, Ю.Ю. Блинков // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2014. - Т.12, № 2. - С. 165-176.

312. Векслер, Н.Ю. Оптимизация интенсивной терапии больных с гнойно-воспалительными заболеваниями брюшной полости методами детоксикации и дезинтоксикации / Н.Ю. Векслер // Медицинский альманах. - 2013. - № 3 (27). -С. 100-101.

313. Малков, И.С. Оценка эффективности лечения больных с распространенным перитонитом / И.С. Малков, Э.К. Салахов // Практическая медицина. - 2010. -№ 1 (40). - С. 82-84.

314. Аденозиновый рецептор A2A лекарственная мишень для терапии сепсиса / К.В. Сивак, А.В. Васин, В.В. Егоров и др. // Молекулярная биология. -2016. - Т. 50, №2. - С. 231-245.

315. Головкин, А.С. Пуринергическая регуляция основных физиологических и патологических процессов /А.С. Головкин, И.А. Асадуллина, И.В. Кудрявцев II Медицинская иммунология. - 2018. - Т. 20, № 4. - С. 463-476.

316. High adenosine plasma concentration as a prognostic index for outcome in patients septic shock / C. Martin, M. Leone, X. Viviand at al. // Critical Care Medicine. - 2000. - Vol. 28, № 9. - P. 3198-3202.