Воздействие дигидрохинолиновых производных на патогенетические механизмы развития токсического поражения печени у крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Синицына Дарья Андреевна

• Синицына Дарья Андреевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Синицына Дарья Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Токсическое поражение печени

1.1.1. Этиопатогенез токсического поражения печени

1.1.1.2. Роль окислительного стресса в развитии токсического поражения печени

1.1.1.3. Реализация апоптотических процессов при патологиях печени

1.1.1.4. Роль некроза в развитии токсического гепатита

1.1.1.5. Роль воспалительных процессов в развитии токсического поражения печени

1.2. Антиоксидантная система защиты организма

1.2.1. Регуляция антиоксидантных ферментов на уровне транскрипции

1.3. Современные методы фармакологической коррекции токсических поражений печени

1.4. Биологическая активность дигидрохинолиновых производных

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Создание модели экспериментального токсического поражения печени

2.3. Подготовка материала для исследования

2.4. Анализ биологической активности и токсичности соединений

2.5. Измерение ферментативной активности

2.5.1. Определение активности аспартатаминотрансферазы

2.5.2. Определение активности аланинаминотрансферазы

2.5.3. Определение активности гамма-глутамилтранспептидазы

2.5.4. Определение активности ферментов, сопряженных с окислительно-восстановительными превращениями НАД и НАДФ

2.5.4.1. Определение активности глутатионредуктазы

2.5.4.2. Определение активности глутатионпероксидазы

2.5.4.3. Определение активности НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназы

2.5.4.4. Определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

2.5.5. Определение активности каталазы

2.5.6. Определение активности супероксиддисмутазы

2.5.7. Определение активности аконитатгидратазы

2.5.8. Определение активности глутатионтрансферазы

2.5.9. Выделение и очистка глутатионпероксидазы

2.6. Определение содержания компонентов неферментативной антиоксидантной системы

2.6.1. Определение содержания цитрата

2.6.2. Определение концентрации восстановленного глутатиона

2.6.3. Определение содержания а-токоферола

2.7. Оценка оксидативного статуса

2.7.1. Определение содержания диеновых конъюгатов

2.7.2. Оценка окислительной модификации белков

2.7.3. Определение интенсивности биохемилюминесценции

2.8. Унифицированный метод определения содержания общего белка по биуретовой реакции

2.9. Определение активности миелопероксидазы

2.10. Оценка активности каспаз

2.11. Оценка уровня транскриптов генов

2.12. Гистологические исследования

2.13. Иммунофлуоресцентное окрашивание

2.14. Статистическая обработка экспериментальных данных

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОГО ПОТЕНЦИАЛА ДИГИДРОХИНОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

3.1. Поиск дигидрохинолиновых производных с целевой биологической активностью

3

3.2. Воздействие дигидрохинолиновых производных на маркерные показатели развития токсического поражения печени у крыс

3.3. Анализ морфологических изменений в печени крыс при развитии токсического поражения печени и воздействии дигидрохинолиновых производных

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ДИГИДРОХИНОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ НА ИНТЕНСИВНОСТЬ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ В ТКАНЯХ КРЫС ПРИ ТОКСИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ

4.1. Влияние дигидрохинолиновых производных на интенсивность биохемилюминесценции в печени и сыворотке крови крыс с токсическим поражением печени

4.2. Окислительная модификация белков в печени и сыворотке крови крыс при введении 1-бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина и 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина на фоне индукции тетрахлорметанового повреждения печени

4.3. Содержание диеновых конъюгатов в печени и сыворотке крови крыс при введении 1-бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина и 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина на фоне индукции тетрахлорметанового повреждения печени

4.4. Воздействие 1 -бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина и 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина на активность аконитатгидратазы и содержание цитрата в печени и сыворотке крови крыс при индукции тетрахлорметанового повреждения печени

ГЛАВА 5. ИНТЕНСИВНОСТЬ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ У КРЫС ПРИ ТЕТРАХЛОРМЕТАНОВОМ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ И ВВЕДЕНИИ 6-ГИДРОКСИ-2,2,4-ТРИМЕТИЛ-1,2-ДИГИДРОХИНОЛИНА И 1 -БЕНЗОИЛ-6-ГИДРОКСИ-2,2,4-ТРИМЕТИЛ-1,2-ДИГИДРОХИНОЛИНА

ГЛАВА 6. ВОЗДЕЙСТВИЕ 6-ГИДРОКСИ-2,2,4-ТРИМЕТИЛ-1,2-ДИГИДРОХИНОЛИНА И 1-БЕНЗОИЛ-6-ГИДРОКСИ-2,2,4-ТРИМЕТИЛ-1,2-ДИГИДРОХИНОЛИНА НА ИНТЕНСИВНОСТЬ АПОПТОТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ТЕТРАХЛОРМЕТАНОВОМ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ У КРЫС

ГЛАВА 7. ВОЗДЕЙСТВИЕ ДИГИДРОХИНОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ НА ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ У КРЫС С ТЕТРАХЛОРМЕТАНОВЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ПЕЧЕНИ

7.1. Исследование функционирования супероксиддисмутазы и каталазы у крыс с тетрахлорметановым поражением печени, получавших 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин и 1-бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-

1,2-дигидрохинолин

7.2. Функционирование глутатионовой антиоксидантной системы и содержание а-токоферола у крыс с тетрахлорметановым поражением печени, получавших 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин и 1-бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин

7.3. Очистка и исследование некоторых каталитических свойств глутатионпероксидазы из печени крыс с тетрахлорметановым поражением печени, получавших дигидрохинолиновое производное

7.4. Воздействие 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина и 1-бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина на активность НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при тетрахлорметановом поражении печени у крыс

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ

ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - аконитатгидратаза

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АМФ - аденозинмонофосфат

АОС - антиоксидантная система

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

БХЛ - биохемилюминисценция

Г6ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза

ГП - глутатионпероксидаза

ГР - глутатионредуктаза

ГТ - глутатионтрансфераза

ДГХ1- 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин

ДГХ2 - 1-бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин

ДК - диеновые конъюгаты

ИДГ - изоцитратдегидрогеназа

ЛД 50 - летальная доза

МДА - малоновый диальдегид

НАД - никотинамидадениндинуклеотид

НАДН - никотинамидадениндинуклеотид восстановленный

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотид фосфат

НАДФ-ИДГ - НАДФ-зависимая изоцитратдегидрогеназа

НАДФН - никотинамидадениндинуклеотид фосфат восстановленный

ОМБ - окислительная модификация белков

ОС - окислительный стресс

ПОЛ - пероксидное окисление липидов

ПЦР-РВ - полимеразная цепная реакция в реальном времени

СОД - супероксиддисмутаза

ТАЕ-буфер - трис-ацетат-ЭДТА буфер

ТЕ-буфер - трис-ЭДТА буфер

ТМБ - 3,3',5,5'- тетраметилбензидин

ТХУ - трихлоруксусная кислота

ТПП - токсическое поражение печени

УДХК - урсодезоксихолевая кислота

ФАД - флавинадениндинуклеотид

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

AIF - фактор, индуцирующий апоптоз

ANOVA - Analysis of Variation, дисперсионный анализ

APAF-1 - фактор активации апоптотической протеазы

ARE - antioxidant response element, элементы антиоксидантного ответа

АSC - центральный адаптерный белок инфламмасомы

Bcl 2 - B-Cell Leukemia/Lymphoma 2, семейство белков-медиаторов апоптоза

CD40 - белок надсемейства рецептора факторов некроза опухоли

СОХ2 - циклооксигеназа-2

Cys - цистеин

CREB - cAMP-response element-binding protein, транскрипционный фактор, связывающийся с CRE-последовательностями ДНК DAMPs - damage-associated molecular patterns, молекулярные структуры, связанные с повреждением

EEDQ2 - №Этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин FAS - белок надсемейства рецепторов фактора некроза опухоли FOXO - forkhead box protein O GSH - глутатион восстановленный

GSSG - глутатион окисленный НО2 • - пероксильный радикал

IC 50 - концентрация полумаксимального ингибирования

IFN-y - интерферон-гамма

IL - интерлейкины

KC - клетки Купффера

MOMP - главный белок наружной мембраны

NF-kB - ядерный транскрипционный фактор, усилитель каппа-легкой цепи

активированных В-клеток

NK - естественные киллеры

NKT - Т-клетки-естественные киллеры

NLRP3 - NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein

Nrf2 - ядерный транскрипционный фактор эритроидного происхождения

р53 - транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл

PAMPs - pathogen associated molecular patterns, патогенетически

ассоциированные молекулярные структуры

PASS - prediction of activity spectra for substances, прогнозирование спектров активности веществ

PROTOX - in silico прогноз фармакологической активности, острой токсичности и биодоступности

RIP - receptor interacting protein, киназы рецепторного взаимодействующего белка

RTK - тирозинкиназный рецептор RTK

Tf-LP-EEDQ2 - конъюгированные с трансферрином липосомы, содержащие №Этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин

tga2 - тангенс угла наклона касательной к кривой биохемилюминесценции TLR4 - Toll-like receptor 4, толл-подобный рецептор 4 TNF-a - фактор некроза опухоли a TNFR1 - рецептор семейства TNF

S - светосумма биохемилюминесценции SelP - селенопротеин P

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. За последнее десятилетие были предприняты значительные усилия по борьбе с заболеваниями печени, но, несмотря на это, они остаются одной из острых проблем биомедицины [196], занимая второе место среди причин смерти от желудочно-кишечных заболеваний после колоректального рака [153]. Как известно, печень является центральным органом в метаболизме поступающих в организм лекарств и других химических соединений. Злоупотребление алкоголем, приём наркотических средств, вирусные инфекции и использование ряда лекарственных средств могут вызвать повреждение печени, причем гепатотоксичность является наиболее часто встречающимся побочным эффектом лекарственных препаратов, приводящем к их отмене [125, 159].

Ксенобиотики, в частности, такие промышленные поллютанты, как тетрахлорметан (CCl4), метаболизируются в печени с образованием чрезмерного количества свободных радикалов, которые окисляют широкий ряд клеточных макромолекул различных классов, вызывая окислительный стресс [64]. Защиту печени от окислительного стресса осуществляет антиоксидантная система (АОС) [53, 144]. Значимую роль в её регуляции играют редокс-чувствительные транскрипционные факторы, одним из важнейших среди которых является Nrf2 (nuclear factor-erythroid 2-related factor 2), способный активировать ARE (antioxidant response element)-содержащие гены антиоксидантов и ферментов метаболизма ксенобиотиков [86].

Активизация свободнорадикального окисления, вызванная CCl4, сопровождается синтезом воспалительных цитокинов и развитием воспалительной реакции [120, 84], контроль которой осуществляет ядерный транскрипционный фактор kappa B (NF-kB) [211]. Регулятором воспалительного ответа выступает также NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin

domain-containing protein 3)-инфламмасома, обеспечивающая созревание каспазы-1 и интерлейкина-ip, который, в свою очередь, индуцирует синтез остальных провоспалительных интерлейкинов [106]. Кроме этого, образующиеся в печени при трансформации ксенобиотиков активные формы кислорода (АФК) могут вызывать апоптоз митохондриально-зависимыми и внешними путями, который сопровождается активацией каспаз, нуклеаз, расщеплением клеточных белков и конденсацией хроматина [128].

Ключевым вопросом в защите от токсического воздействия ксенобиотиков на клетки печени является поиск наиболее эффективных гепатопротекторных средств. Несмотря на большое количество существующих гепатопротекторов, все они имеют ряд недостатков, включая низкую биодоступность, необходимость длительного приёма, побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, прооксидантный эффект и другие [61, 182, 146, 209]. Интерес с точки зрения наличия гепатопротекторной активности вызывают дигидрохинолиновые производные, к которым, в частности, относится этоксихин (6-этокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин), обладающий противоопухолевым [131] и антитоксическим действием [108]. Тем не менее, вследствие способности этоксихина проявлять ряд негативных эффектов [163, 40], его применение в качестве гепатопротектора для людей оказалось нецелесообразным. В ходе проведённого анализа in silico было обнаружено, что среди производных дигидрохинолина существуют более перспективные соединения-кандидаты в предшественники лекарственных средств с наиболее высокой антиоксидантной и гепатопротекторной активностью. Так, нами был отобран и протестирован в качестве гепатопротектора при СС14-индуцированном поражении печени 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ДГХ1). В ходе настоящей работы мы исследовали также аналог ДГХ1 - 1-бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ДГХ2), полученный путём введения бензоильной группы к атому азота гидрохинолинового цикла, что

должно повысить безопасность соединения посредством блокирования его участия в реакциях образования токсичных метаболитов. Таким образом, нами был проведен анализ гепатопротекторного потенциала ДГХ1 и ДГХ2, а также оценено воздействие данных соединений на основные патогенетические механизмы токсического поражения печени (ТПП) у крыс, вызванного введением СС14.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось исследование воздействия ДГХ1 и ДГХ2 на маркерные показатели повреждения гепатоцитов, интенсивность свободнорадикальных, воспалительных и апоптотических процессов, а также регуляцию функционирования АОС при СС14-индуцированном ТПП у крыс.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Прогнозирование биологической активности дигидрохинолиновых производных, оценка их воздействия на маркерные показатели цитолиза гепатоцитов у крыс с индуцированным ТПП, а также гистологическое исследование морфологии ткани печени у животных при развитии патологии и введении тестируемых соединений.

2. Анализ активности процессов свободнорадикального окисления на фоне введения ДГХ1 и ДГХ2 крысам с экспериментальным ТПП.

3. Анализ интенсивности воспалительных процессов и их МЬКРЗ-опосредованной регуляции при ТПП и введении дигидрохинолиновых производных.

4. Оценка активности апоптотических процессов в печени крыс, получавших тестируемые соединения на фоне ТПП.

5. Исследование активности и некоторых свойств ферментов АОС, концентрации неферментативных антиоксидантов, а также активности основных ферментов-поставщиков НАДФН для восстановления окисленного

глутатиона у крыс при развитии ТПП и введении дигидрохинолиновых производных.

6. Анализ уровня мРНК генов антиоксидантных ферментов, а также факторов транскрипции Nrf2 и FOXO1 (forkhead box O1) в печени животных с патологией, подвергнутых введению ДГХ1 и ДГХ2.

Научная новизна. Впервые проведено исследование воздействия ДГХ1 и ДГХ2 на маркерные показатели цитолиза гепатоцитов и морфологию ткани печени, интенсивность процессов свободнорадикального окисления, апоптоза, воспалительного ответа и NLRP3-опосредованную сигнальную трансдукцию, транскрипционную регуляцию функционирования АОС и активность НАДФН-генерирующих ферментов при экспериментальном ТПП у крыс.

Продемонстрировано снижение интенсивности свободнорадикального окисления в печени и сыворотке крови крыс с индуцированным ТПП под действием тестируемых дигидрохинолиновых производных. Было установлено, что уменьшение активности свободнорадикальных процессов под действием протекторов сопровождалось торможением воспалительного ответа, степени активации NLRP3-инфламмасомы, каспазы-1 и интерлейкина 1Р, а также смягчением выраженности апоптоза. Выявлено позитивное воздействие дигидрохинолиновых производных на функционирование АОС при ТПП, выражающееся в изменении показателей активности антиоксидантных ферментов, уровня мРНК их генов и концентрации неферментативных антиоксидантов в направлении контрольных значений. Для ДГХ2 была также показана способность индуцировать транскрипцию ряда генов антиоксидантных ферментов, что могло вносить вклад в снижение уровня окислительного стресса у животных с патологией. Установлено, что ДГХ1 и ДГХ2 проявляют более выраженную по сравнению с использовавшимся в качестве препарата сравнения карсилом гепатопротекторную, антиокислительную и противовоспалительную

активность, а также способность регулировать антиоксидантный ответ в условиях оксидативного стресса.

Практическая значимость. Результаты исследования способствуют углублению представлений о возможности регуляции механизмов патогенеза поражений печени токсического характера. Полученные данные также вносят вклад в понимание путей коррекции воспалительных, апоптотических процессов и антиоксидантного ответа при окислительном стрессе и действии веществ-протекторов дигидрохинолинового ряда. Полученные данные о гепатопротекторной активности ДГХ1 и ДГХ2 могут служить базой для создания новых терапевтических средств, направленных на лечение и профилактику острых поражений печени. Используемые в ходе выполнения данной работы подходы могут также представлять интерес для клинической лабораторной диагностики в качестве методов мониторинга показателей состояния оксидативного статуса при патологиях печени и проведении их лечения.

Результаты работы применяются в учебном процессе на медико-биологическом и фармацевтическом факультетах Воронежского государственного университета. В частности, материалы работы используются при чтении таких курсов, как «Биологическая химия», «Свободнорадикальные процессы в биосистемах», «Интеграция обменных процессов в организме», «Ферментативная регуляция и контроль генной активности», «Патобиохимия» и других. Материалы работы используются также при проведении спецпрактикумов, выполнении студентами курсовых и выпускных квалификационных работ.

Методология и методы диссертационного исследования. В ходе выполнения работы использовались современные биохимические, молекулярно-биологические методы.

Достоверность полученных результатов. Выводы по результатам работы и научные положения, выдвигаемые на защиту, основаны на

экспериментальных данных, полученных с применением адекватных методов физико-химической и молекулярной биологии и математического анализа, а также проанализированных с привлечением теоретической базы, представленной в современной научной литературе. Таким образом, результаты исследования являются статистически значимыми и воспроизводимыми.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Воздействие дигидрохинолиновых производных на патогенетические механизмы развития токсического поражения печени у крыс»

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы были представлены на 7-й международной научно-методической конференции «Фармобразование-2018» (Воронеж, 2018); международной научно-практической конференции «Научные исследования в современном мире: опыт, проблемы и перспективы развития» (Уфа, 2019); международной научно-практической конференции «Инновационные научные исследования: теория, методология, тенденции развития» (Уфа, 2019); международной научной конференции «Технические и естественные науки» (Санкт-Петербург, 2020); международной научной конференции «Science. Research. Practice» (Санкт-Петербург, 2020); международной научной конференции «Высокие технологии и инновации в науке» (Санкт-Петербург, 2021).

Личный вклад автора.

Автор принимал непосредственное участие во всех этапах исследования, включая сбор и анализ литературных данных, планирование и проведение экспериментов, интерпретацию полученных результатов и их оформление. Подготовка основных публикаций по теме диссертации проводилась совместно с соавторами и научным руководителем автора.

Публикации

Основные результаты работы изложены в 16 публикациях, из них 5 - в отечественных и зарубежных научных изданиях, входящих в перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий ВАК РФ.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Введение ДГХ1 и ДГХ2 крысам с СС14-индуцированным ТПП приводило к снижению активности маркерных ферментов цитолиза гепатоцитов и нормализации морфологии ткани печени, что свидетельствует о наличии у тестируемых соединений гепатопротекторных свойств.

2. Анализ показателей интенсивности свободнорадикальных и апоптотических процессов, а также исследование активности воспалительного ответа и его МЬКРЗ--опосредованной регуляции продемонстрировали, что в основе гепатопротекторного эффекта ДГХ1 и ДГХ2 лежат антиокислительные и противовоспалительные свойства данных соединений.

3. Антиокислительный эффект ДГХ1 и ДГХ2 был обусловлен их способностью регулировать функционирование АОС, выражавшейся в изменении активности антиоксидантных ферментов, уровня мРНК их генов и транкрипционных факторов №12 и FOXO1, а также концентрации неферментативных антиоксидантов у крыс с ТПП.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 173 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов (5 глав), заключения, выводов, списка литературы (216 источника). Иллюстративный материал включает 7 таблиц и 24 рисунка, а также 1 таблицу и 8 рисунков в Приложении.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Токсическое поражение печени

Среди заболеваний, характеризующихся высокой социально-экономической значимостью, одно из ведущих мест занимают болезни печени. В качестве причин патологии данного органа часто отмечают широкое использование продуктов химической промышленности, злоупотребление алкоголем, некорректное применение фармацевтических препаратов [160], профессиональные вредности и др. [80].

Токсическое поражение печени объединяет ряд заболеваний, развитие которых обусловлено воздействием на орган физических или химических факторов. К химическим факторам относят некоторые препараты, такие как противотуберкулезные фармацевтические средства, статины, антикоагулянты из группы производных кумарина, анаболические стероиды, андрогены, эстрогены, антиретровирусные и противоопухолевые средства, а также ряд ненаркотических анальгетиков, в том числе ацетаминофен, нимесулид. Развитие лекарственно-индуцированного токсического поражения в печени опосредовано сдвигами кальциевого гомеостаза, активацией пероксидного окисления липидов (ПОЛ), нарушением работы митохондрий. Данные процессы инициируют повреждение и гибель клеток печени.

В странах Западной Европы число летальных случаев при острых лекарственно-индуцированных гепатитах составляет около 12% от показателя общей смертности, в России - около 5% [8]. Усугубляет ситуацию тот факт, что до сих пор не созданы специфические лабораторно-диагностические тесты для выявления лекарственного поражения печени. Как следствие, медицинские специалисты не имеют общего подхода к лечению подобных патологий.

Поражения печени, вызванные злоупотреблением алкоголя, в России являются основным типом бытового отравления. На их долю приходится

17

около 14% летальных исходов в структуре общей смертности взрослого населения страны, что существенно выше данных показателей в Европейских странах [161, 213].

Немаловажной является проблема заболеваний печени, выделенных в группу профессиональных токсических гепатитов. До настоящего времени в промышленности используют вещества, обладающие прямым гепатотропным действием. К их числу относят бензол и его производные, тяжелые металлы, пестициды, хлорированные и ароматические галогенированные углеводороды. Отравление промышленным ядом способно индуцировать токсическое поражение печени агрессивного характера. Не смотря на активные исследования, касающиеся патологий гепатоцеллюлярной системы, на мировом фармацевтическом рынке не представлен гепатопротектор, который бы соответствовал всем требованиям, предъявляемым к данному типу препаратов [28].

1.1.1. Этиопатогенез токсического поражения печени 1.1.1.2. Роль окислительного стресса в развитии токсического поражения

печени

Токсическое поражение печени, вне зависимости от этиологии вызвавших его факторов, характеризуется такими признаками, как гипертрофические изменения в гепатоцитах, активация мононуклеарной фагоцитарной системы, появление звёздчатых и увеличение количества синусоидальных клеток, а также сбой микроциркуляции и миграция лейкоцитов [170].

Разрушение гепатоцитов сопровождается значительным повышением активности в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), что является широко используемым параметром для выявления заболеваний печени, а также для оценки

18

эффективности выбранной терапии. Кроме того, данные маркеры имеют прогностическое значение для пациентов с вирусом гепатита В и С, неалкогольным стеатогепатитом, аутоиммунным гепатитом. Активность АсАТ и АлАТ коррелирует с показателями смертности от заболеваний печени в мировой популяции. В здоровой печени гибель и регенерация клеток находятся в равновесии. При этом приблизительно 0,05% гепатоцитов в норме постоянно погибают апоптотическим путем [141, 127], что не приводит к обнаруживаемому изменению активности АлАТ. На гистологическом уровне острое поражение печени проявляется некрозом, дистрофическими изменениями и апоптозом гепатоцитов, а также развитием холестаза [207, 16].

Основными патогенетическими механизмами при токсическом поражении печени являются воспаление, митохондриальная дисфункция и окислительный стресс, характеризующийся усилением процессов ПОЛ, окислительной модификации белков и нуклеиновых кислот. Нарушение окислительно-восстановительного гомеостаза в гепатоцитах сопряжено также с активизацией системы микросомального окисления, в том числе цитохрома Р450. Кроме этого, патогенез токсического поражения печени связан с избыточной выработкой внеклеточного матрикса, что делает вероятным развитие фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

Усиление пероксидного окисления липидов (ПОЛ) вызывает деструкцию мембран клеток, повышает их проницаемость и, как следствие, нарушает работу клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов. В результате подобных изменений возникает сбой в работе митохондрий с последующим разобщением окисления и фосфорилирования, что ведет к снижению образования аденозинтрифосфата (АТФ) [88]. Нарушение работы дыхательной цепи приводит к усилению генерации АФК, и тем самым увеличивает скорость накопления мутаций ДНК, что, в свою очередь, ведёт к ещё большим нарушениям работы дыхательной цепи [188]. Известно, что активные формы кислорода (АФК) окисляют тиоловые группы Cys-56 белка-

антипортера АТФ/АДФ во внутренней митохондриальной мембране, что способствует образованию неспецифического канала, через который могут проникать низкомолекулярные соединения [113]. АФК, помимо прочего, оказывают влияние на концентрацию ионов кальция в цитоплазме клеток и митохондриальном матриксе. В частности, увеличение уровня АФК способствует проникновению ионов кальция в цитоплазму из внутриклеточных депо и внеклеточного пространства, тогда как транспорт кальция из цитоплазмы в матрикс митохондрий осуществляется за счёт кальциевых транспортеров [191].

На сегодняшний день имеются сведения, что АФК являются не только побочными продуктами окислительного метаболизма, но и способны использоваться в качестве сигнальных молекул для регулирования клеточных процессов, включая апоптоз. Подтверждением выступают выводы о том, что клеточные антиоксиданты, такие как глутатион и тиоредоксин, не только служат для поддержания стационарных уровней АФК, но и действуют как обратимые окислительно-восстановительные модуляторы функции ферментов [178, 14]. Важным последствием изменения редокс-статуса клетки и АФК-опосредованной сигнализации является активация транскрипционных факторов. Данные белки находятся в стационарном состоянии до тех пор, пока не произойдёт их высвобождение от молекулы-ингибитора. После этого транскрипционные факторы становятся способны связываться с ДНК и активировать соответствующие гены. Среди белков, гены которых находятся под регуляцией редокс-чувствительных транскрипционных факторов, важными являются ферменты антиоксидантной защиты, белки теплового шока и другие белки быстрого адаптивного ответа, которые могут синтезироваться под воздействием стрессовых условий [68].

Основным механизмом, за счет которого пероксид водорода выполняет сигнальную функцию, является посттрансляционная модификация белков. Окислению подвергаются, как правило, тиоловые группы цистеина. В одних

случаях продукты подобных реакций блокируют важные каталитические аминокислотные остатки, ингибируя функцию белка, в других - модификации в белке-мишени изменяют его конформацию или его взаимодействие с молекулами. При недостаточности систем окислительной защиты возможен запуск механизмов клеточной гибели. Так, например, при обработке фибробластов человека in vitro сублетальными дозами пероксида водорода наблюдалась полная и необратимая остановка их пролиферации [152], некоторая часть клеток переходила к апоптозу. Были найдены и идентифицированы несколько специфических мишеней, регулируемых пероксидом водорода, что также типично для вторичных посредников. Одними из наиболее хорошо охарактеризованных мишеней пероксида водорода являются тирозиновые фосфатазы - ферменты, осуществляющие гидролиз связанных с остатками тирозина фосфатных групп у многих белков [192]. Фосфорилирование по остаткам тирозина является основным событием в активации тирозинкиназных рецепторов (RTK) при стимуляции фактором роста [192].

При протекании процессов ПОЛ образуются эндогенные электрофильные соединения, среди которых большое значение в клетке имеют карбонилы, в частности, малоновый диальдегид (МДА). МДА способен взаимодействовать с белками и молекулами ДНК с образованием аддуктов и последующим повреждением клеток и тканей [150]. В реакциях с аминосодержащими веществами МДА образует основания Шиффа, которые, накапливаясь, нарушают структуру клеточных мембран. При высокой интенсивности процессов ПОЛ взаимодействие МДА-аддуктов с эукариотическим фактором элонгации 2 способно привести к заметному снижению биосинтеза белка [200]. Известно также, что основным МДА-связывающим белком является фактор комплемента H. Данный белок выполняет регулирующую функцию альтернативного пути активации комплемента в плазме, блокируя либо поглощение МДА-модифицированных

белков макрофагами, либо МДА-индуцированные провоспалительные эффекты. MДA-модифицированные белки, генерируя новые специфические для окисления эпитопы, которые присутствуют на поверхности апоптотических клеток и выделяемых из них пузырьков, распознаются как сигналы опасности врождённым иммунитетом [183]. Выяснение молекулярных механизмов, за счет которых окислительное повреждение опосредует активацию иммунной системы, способствует поиску новых диагностических и терапевтических подходов при различных патологиях.

1.1.1.3. Реализация апоптотических процессов при патологиях печени

Апоптоз является контролируемой асинхронной клеточной гибелью и состоит из шести этапов. Первым является индукция, или запуск апоптоза, в котором участвуют различные клеточные органеллы. Далее происходит активация проапоптотических белков. Третьим этапом является активация каспаз - цистеиновых протеаз, играющих значительную роль в регуляции выживания или гибели клеток, а также в воспалении, делении и дифференцировке [56]. Следующими друг за другом этапами в реализации программы апоптоза являются распад элементов цитоскелета, фрагментация клетки на апоптотические тельца и подготовка фрагментов к фагоцитозу макрофагами или соседними клетками. При этом не нарушается нормальное функционирование расположенных рядом клеток. Апоптоз является общей особенностью вирусных, холестатических, жировых и алкогольных заболеваний печени. Данный процесс считается невоспалительным или слабовоспалительным из-за быстрого удаления апоптотических телец, что предотвращает утечку деструктированного клеточного содержимого [123].

В зависимости от того, является ли инициирующий фактор внутренним или внешним для клетки, реализация апоптоза может осуществляться по механизмам внутреннего и внешнего пути. В обоих случаях активация

22

эффекторных каспазы-3 и каспазы-7 приводит к протеолизу, пикнозу и кариорексису, которые являются классическими морфологическими особенностями апоптоза.

Ряд цитокинов, например, фактор некроза опухоли (TNF-a), интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-10 (IL-10), способны запустить апоптоз. Однако, характер действия данных веществ является дозозависимым и определяется также степенью пролиферации и функциональной активностью клеток - мишеней. К настоящему времени механизмы проапоптотического действия цитокинов окончательно не выяснены. Среди факторов, опосредующих воздействие цитокинов на клетку, важное место отводят редокс-статусу клетки-мишени, который определяется, главным образом, интенсивностью внутриклеточного обрзования АФК и функциональным состоянием митохондрий [175, 21].

Внешний путь апоптоза обычно запускается представителями семейства TNF, включающего TNF-a, а также член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей (FAS). TNF секретируются моноцитами, нейтрофилами, Т-клетками, а также клетками эндотелия, нейроцитами. В печени TNF-a, помимо секреции гепатоцитами, выделяется также звёздчатыми клетками Купфера и адипоцитами [105]. Белок FAS, также называемый CD95 или APO-1, является поверхностным белком. FAS содержит одиночную трансмембранную область и индуцирует гибель клеток путем связывания с FAS-лигандом семейства TNF [105]. FAS-лиганд экспрессируется контситутивно, однако его синтез усиливается в случаях холестаза, токсических и вирусных гепатитах, алкогольной болезни печени. При аутоиммунном, вирусном гепатите, алкогольной болезни печени, D-галактозамин- и липополисахарид-индуцированных острых повреждениях печени, а также при синдроме ишемии/реперфузии наблюдается индукция синтеза TNF-a. Гибель гепатоцитов некротическим или апопототическим путем приводит к неполной регенерации печени и формированию фиброза [79].

Внутренний путь активации апоптоза предполагает участие митохондрий и опосредованного каспазой-8 расщепления белков Bid (агонист смерти взаимодействующего домена BH3), Bcl2 (B-клеточной лимфомы 2). Расщепленные Bid (tBid) и Bim (взаимодействующий с Bcl-2 медиатор клеточной смерти) активируют проапоптотические члены семейства Bcl2, Bax (Bcl-2-ассоциированный X белок) и Bak (антагонист Bcl2/killer 1), приводящие к повышению содержания главного белка наружной мембраны (MOMP) и высвобождению межмембранных белков, таких как цитохром С [31]. Выход цитохрома С активирует апоптосому, высвобождая фактор-1, активирующий апоптотическую пептидазу (APAF-1) [57]. Затем APAF-1 образует колесообразную структуру, называемую апоптосомой, которая способствует самоактивации каспазы 9, расщепляющей, в свою очередь, эффекторные прокаспазы и запускающей апоптоз. В печени внешние и внутренние пути связаны, так как оба они ведут к активации каспазы-3. В реализации апоптоза по митохондриальному пути задействован и белок AIF (апоптоз-индуцирующий фактор), вызывающий каспазонезависимую фрагментацию ДНК. Белок р53 способен регулировать данный путь апоптоза через влияние на семейство Bcl2 [172].

Активация CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов и цитокинов приводит к иммуноопосредованному уничтожению гепатоцитов. Данные Т-клетки способны распознавать антигены в комплексе с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) и в значительной степени ответственны за апоптоз клеток печени. Однако другие иммунные клетки, такие как естественные киллеры (NK), Т-клетки-естественные киллеры (NKT) и клетки Купффера (KC), также вносят свой вклад. Когда рецепторы смерти активируются соответствующими лигандами, они олигомеризуются и рекрутируют адаптерные белки, способные рекрутировать предшественников каспаз в свои цитоплазматические домены [186].

1.1.1.4. Роль некроза в развитии токсического гепатита

При токсическом гепатите некроз является одной из форм гибели гепатоцитов на фоне воспаления. Некроз представляет собой набухание клеток, образование мембранных пузырьков и, в конечном итоге, разрыв плазматической мембраны. Высвобождение клеточных компонентов из некротических клеток индуцирует воспалительную реакцию. Некроз характеризуется онкотическим лизисом, вызванным потерей ионного гомеостаза в результате тяжелой дисфункции митохондрий и глубокого истощения АТФ. На данный момент уже существуют доказательства, которые показывают, что некроз возможно регулировать [51].

Было установлено, что связывание TNF с одним из своих рецепторов, TNFR1, индуцирует как апоптотический, так и антиапоптотический сигналы. Так, например, возможно ингибирование апоптоза по причине истощения АТФ, что приводит к переходу гибели клеток по некротическому пути. Для классификации данного типа клеточной смерти используется много терминов, таких как некроптоз, запрограммированный некроз, регулируемый некроз. Он включает активацию взаимодействующих с рецепторами протеинкиназ 9, 10, 1 и 3 (RIP1 и RIP3) и участие митохондрий [51]. Этот вариант гибели клеток вовлечён в патофизиологию многих заболеваний, таких как острый панкреатит, черепно-мозговая травма и вирусная инфекция.

1.1.1.5. Роль воспалительных процессов в развитии токсического поражения

печени

В развитии патологических изменений печени при интоксикации CCl4 воспалительные процессы играют решающую роль. Выполняющие роль

макрофагов KC активируются и быстро высвобождают провоспалительные цитокины, такие как TNF-a и IL-ip. Эти цитокины играют важную роль в сложной сети, участвующей в регуляции воспалительных реакций. Ингибирование высвобождения провоспалительных цитокинов представляет собой целесообразную терапевтическую стратегию для уменьшения воспаления и повреждения печени [185].

Важным механизмом в реализации воспалительного ответа является активация NLRP3 (пириновый домен семейства NLR, содержащий белок 3) инфламмасомы. Инфламмасомы представляют собой мультипротеиновые комплексы, локализованные в цитоплазме клетки. Роль инфламмасом заключается в контроле за созреванием провоспалительных цитокинов, таких как IL-ip и IL-18, и активацией пироптоза.

Инфламмасомы содержат центральный адаптерный белок ASC, который связан с каспазой-1. ASC включает два домена: пириновый домен (pyrin domain), а также активирующий и усиливающий каспазный домен (caspase activation and recruitment domain - CARD). ASC обеспечивает АТФ-зависимую индукцию в макрофагах каспазы-1, которая, в свою очередь, приводит к созреванию интерлейкина-ip и интерлейкина-18, регулирующих локальный и системный воспалительный ответ. Большинство известных на настоящее время инфламмасом имеют в своём составе помимо ASC белки NLRP, отвечающие за распознавание антигенов внутри клеток. NLRP3 вместе с адаптерным белком ASC формируют комплекс, активирующий каспазу-1. Сборка данного комплекса происходит под действием определённых стимулов, таких как бактериальные токсины, микрочастицы асбеста, кристаллы кремния, пирофосфата кальция, моноурата натрия и других, а также индуцируется сдвигами рН цитоплазмы. Было продемонстрировано, что активация NLRP3 инфламмасомы играет существенную роль в защите организма против патогенов, включая вирусные инфекции, а также в

реализации противоопухолевого иммунитета, особенно в условиях химиотерапии [93].

Агенты, способные вызывать активацию и сборку инфламмасом, относятся к группе соединений, называемых патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (pathogen associated molecular patterns, PAMPs) и молекулярными паттернами, связанными с повреждением (damage-associated molecular patterns, DAMPs). Среди PAMPs встречаются такие вещества, как липополисахариды бактериального происхождения или РНК вирусов, а к DAMPs относятся внеклеточные белки теплового шока, мочевая кислота, АТФ и др. [45 ,96].

Инфламмасомы подразделяют на две основные группы: канонические и неканонические. Канонические включают инфламмасому AIM2 и семейство NLR, такие как NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP12 и NLRC4. Неканонические, или нестандартные, инфламмасомы включают каспазу-11 мыши и человеческие гомологи каспазы-11, то есть каспазы-4 и -5 инфламмасомы.

Стимулирует высвобождение IL-ip макрофагами и нейтрофилами активированный транскрипционный фактор NF-кВ (ядерный фактор, усилитель каппа-легкой цепи активированных В-клеток). NF-kB в макрофагах регулирует каспазо-1-зависимое созревание IL-ip посредством увеличения активности антиапоптотических генов, в то время как в нейтрофилах образование зрелого IL-ip зависит только от активности сериновых протеаз, ингибируемых продуктами NF-кВ-зависимых генов. Было показано, что в условиях экспериментального артрита и перитонита сериновые протеазы, включая протеиназу-3 и эластазу, в нейтрофилах и тучных клетках реализуют каспазо-1-независимую активацию IL-1P [82].

В регуляции функционирования инфламмасом могут быть задействованы внеклеточные и внутриклеточные механизмы [78]. Внеклеточные активаторы инфламмасом регулируют восприимчивость иммунных клеток к инфламмасомным триггерам и действуют через

цитокиновые рецепторы, связывание которых с лигандами запускает транскрипцию генов Кроме этого, экспрессия генов может

быть активирована в результате деубиквитинирования МЬКРЗ под действием PAMPs-опосредованной стимуляции, сопряжённой с увеличением генерации АФК [82, 97]. Отрицательная регуляция активности инфламмасом реализуется по механизму отрицательной обратной связи и запускается такими факторами, как воздействие лиганда CD40, экспрессированного на несущих CD4+ эффекторных Т-лимфоцитах и клетках памяти. К снижению активности инфламмасом также приводят интерфероны, опосредующие торможение образования !Ь-1р и 1Ь-18 [92]. Внутриклеточная регуляция активности инфламмасом зависит, главным образом, от содержания ионов калия и кальция. В частности, низкая внутриклеточная концентрация ионов калия способствует активации МЬЯРЗ инфламмасомы [116]. Так, внеклеточный АТФ является агонистом NLRP3 инфламмасом, поскольку он вызывает выход калия из клеток и образование каналов, пропускающих в клетку соединения-индукторы активности инфламмасом. К факторам активации NLRP3 инфламмасом относят также изменение осмотического давления. Снижение внутриклеточной концентрации калия и хлора сопровождается развитием дегидратации, которая приводит к высвобождению ионов кальция из депо, для которых мишенью выступает TGF-P-активируемая киназа-1, индуцирующая посредством деубиквитинирования. Наряду с этим, сдвиги в концентрации внеклеточного кальция могут способствовать снижению уровня циклического АМФ (цАМФ) посредством ингибирования аденилатциклазы, а также приводить к возрастанию содержания внутриклеточного кальция за счёт активации фосфолипазы С и формирования вторичных посредников, приводящих к мобилизации кальция из депо. Однако, к настоящему времени роль цАМФ в регуляции инфламмасом окончательно не выяснена [87].

Важной составляющей жизнеспособности клеток является их окислительно-восстановительное состояние, и многие клеточные сигнальные

пути регулируются редокс-чувствительными факторами. АФК способны активировать NLRP3 инфламмасомы посредством ряда сигнальных путей. Процесс аутофагии, который также находится под регуляцией АФК, выступает в качестве негативного модулятора активности инфламмасом и созревания IL-ip. На основании этого была выдвинута гипотеза о регуляции активности инфламмасом с помощью аутофагии [73]. Данный процесс обеспечивает расщепление убиквитинилированных инфламмасом или про-IL-ip. Кроме этого, аутофагия может тормозить активацию NLRP3 инфламмасом посредством лизиса поврежденных митохондрий и блокированием выхода в цитоплазму митохондриальных АФК и мтДНК [109].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Синицына Дарья Андреевна, 2024 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Агарков А.А., Попова Т.Н., Матасова Л.В., Попов С.С., Искусных И.Ю., Склярова Е.И. Оценка степени фрагментации ДНК, активности аконитатгидратазы и уровня цитрата при сахарном диабете 2 типа у крыс и введении мелатонина // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2012. - Т. 20, № 3. - С. 21-26.

2. Азизова О.А., Пирязев А.П., Москвина С.Н., Асейчев А.В. Метод определения окисляемости белков сыворотки и плазмы крови // Биомед химия. - 2007. - Т. 53, № 1. - С. 99-106.

3. Веб-сервер для прогнозирования токсичности химических веществ [Электронный ресурс] / режим доступа: http://tox.charite.de/protox_II/index. php?site=home

4. Венгеровский А.И., Хазанов В.А. Влияние силимарина и его комбинации с янтарной кислотой на биоэнергетику головного мозга при экспериментальном ингибировании бета-окисления жирных кислот // Экспер клин фармакол. - 2007. - Т. 70, №2. - С. 51-55.

5. Гланц С. Медико-биологическая статистика // М.: Практика, 1998. - 459 с.

6. Горбенко М.В., Попова Т.Н., Шульгин К.К., Попов С.С. Влияние мелаксена и вальдоксана на активность глутатионовой антиоксидантной системы и НАДФН-генерирующих ферментов в сердце крыс при экспериментальном гипертиреозе // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. -Т. 76, № 10. - С. 12-15.

7. Котович И.В., Елисейкин Д.В. Биохимия гетероциклических соединений // Витебск: УО ВГАВМ, 2007. - 28 с.

8. Логинов А.Ф., Буторова Л.И., Логинов В.А. Лекарственные поражения печени: диагностика, лечение // РМЖ. Гастроэнтерология. - 2016. - № 11. -С. 721-727.

9. Мартимьянова М.А. Методы определения активности ферментов. - М.: Издательство РХТУ, 1996. - 203 с.

10. Матасова Л.В., Попова Т.Н. Аконитаза млекопитающих при окислительном стрессе // Биохимия. - 2008. - Т. 73, № 9. - С. 1189 - 1198.

11. Матюшин Б.Н., Логинов А.С., Ткачёв В.Д. Определение супероксиддисмутазной активности в материале пункционной биопсии печени при ее хроническом поражении // Лаб. дело. - 1991. - № 7. - С. 16 -19.

12. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / под ред В.В. Меньшикова. - М.: Медицина, 1987. - 368 с.

13. Мешкова Н. П., Северин С.Е. Практикум по биохимии / под ред. Мешковой Н.П. и Северина С.Е. - М.: Издательство МГУ. - 1979. - 429 с.

14.Попов С.С., Пашков А.И., Попова Т.Н., Золоедов В.И., Рахманова Т.И., Семенихина А.В. Активность глутатионовой антиоксидантной системы при гипертиреозе и при действии мелатонина // Проблемы эндокринологии. - 2008. - Т. 54, № 3. - С. 47-50.

15.Попов С.С., Пашков А.Н., Агарков А.А., Шульгин К.К. Интенсивность процессов апоптоза, активность аконитатгидратазы и уровень цитрата у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложненным стеатогепатитом, при применении эпифамина на фоне базисного лечения // Биомедицинская химия. - 2015. - Т. 61, № 3. - С. 400-406.

16.Попов С.С., Пашков А.Н., Золоедов В.И., Шведов Г.И. Применение мелатонина в комбинированной терапии при лечении лекарственного гепатита // Клиническая медицина. - 2013. - Т. 91, № 3. - С. 50-53.

17.Попов С.С., Пашков А.Н., Попова Т.Н., Золоедов В.И., Семенихина А.В., Рахманова Т.И. Влияние мелатонина на свободнорадикальный гомеостаз в тканях крыс при тиреотоксикозе // Биомедицинская химия. - 2008. - Т. 54, № 1. - С. 114-121.

18.Попова Т.Н. Изоцитратдегидрогеназы: формы, локализация, свойства и регуляция // Биохимия. - 1993. - Т. 58. - С. 1861-1879.

19.Попова Т.Н., Рахманова Т.И., Попов С.С. Медицинская энзимология / учебное пособие // Воронеж: Издательство ВГУ, 2008. - 63 с.

20. Программный пакет для прогнозирования спектра биологической активности органических соединений Online [Электронный ресурс] / режим доступа: http: //www.pharmaexpert.ru/passonline

21.Рахманова Т.И., Матасова Л.В., Семенихина А.В., сафонова О.А., Макеева А.В., Попова Т.Н. Методы оценки оксидативного статуса / учебное пособие // Воронеж: Издательство ВГУ, 2009. - 61 с.

22. Сафонова О.А., Шульгин К.К., Агарков А.А., Попова Т.Н., Саиди Л. Применение различных видов хроматографии для очистки глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы из патологически измененной печени крыс // Сорб и хром процессы. - 2011. - Т. 11. № 6. - С. 934-941.

23. Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот // Современные методы в биохимии. - 1977. - М.: Медицина. - С. 63-64.

24.Титова Н.М., Замай Т. Н., Субботина Т. Н., Савченко А.А. Оценка структурно-функционального состояния клетки. - Красноярск: ИПК СФУ. - 2009. - 61 с.

25.Шульгин К.К. Регуляция активности глутатионпероксидазы при токсическом поражении печени крыс и действии веществ-протекторов: дисс. канд. биол. наук.: 03.00.04 / Шульгин Константин Константинович. -Воронеж. - 173 с.

26. Шульгин К.К., Попов С.С., Рахманова Т.И., Попова Т.Н., Сафонова О.А., Веревкин А.Н., Семенихина А.В., Гончарова Е.И. Активность глутатионпероксидазы при нарушении функции печени и выделение фермента с использованием хроматографических методов для исследования

регуляторных свойств // Сорб и хром процессы. - 2016.- Т. 16. N° 6. - С. 916923.

27.Abboud G., Kaplowitz N. Drug-induced liver injury // Drug Saf. - 2007. - V.30, No 4. - P. 277-294.

28.Abdel-Salam O.M., Youness E.R., Mohammed N.A., Yassen N.N., Khadrawy Y.A., El-Toukhy S.E., Sleem A.A. Novel neuroprotective and hepatoprorective effects of citric acid in acute malathion intoxication // Asian Pac J Trop Med. -2016. - V. 9, No 12. - P. 1181-1194.

29.Almasio P., Pagliaro L. Ademetionine: the state of the art and future prospects // Ann Ital Med Int. - 1993. - Suppl:52S-55S.

30.Ansari J.A. Therapeutic Approaches in Management of Drug-induced Hepato-toxicity // J of Biological Sciences. - 2010. - V. 10. - P. 386 - 395.

31.Ashkenazi А., Salvesen G. Regulated cell death: signaling and mechanisms // Annu Rev Cell Dev Biol. - 2014. - V. 30. - P. 337-356.

32.Bagautdinov A.M., Baymatov V., Farkhutdinov R.R., Gizatullin T.R., Zinatullin R.M. Method for preventing liver pathology in pigs // Patent RU2483695 C1. 2013. Bulletin № 16.

33.Bampidis V., Azimonti G., Bastos M.L., Christensen H., Dusemund B., Fasmon Durjava M., Kouba M., Lopez-Alonso M., Lopez Puente S., Marcon F., Mayo B., Pechova A., Petkova M., Ramos F., Sanz Y., Villa R.E., Woutersen R., Finizio A., Teodorovic I., Aquilina G., Bories G., Gropp J., Nebbia C., Tarres-Call J., Innocenti M. Safety and efficacy of ethoxyquin (6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylquinoline) for all animal species // EFSA Journal. -2015. - V. 13, No 11:4272.

34.Banu S., Bollu R., Nagarapu L., Nanubolu J.B., Yogeswari P., Sriram D., Gunda S.K., Vardhan D. Design, Synthesis, and in vitro antitubercular activity of 1,2,3-triazolyl-dihydroquinoline derivatives. Design, synthesis, and in vitro antitubercular activity of 1,2,3-triazolyl-dihydroquinoline derivatives // Chem Biol Drug Des. - 2018. - V. 92, No 1. - Р. 1315-1323.

35.Bechynska K., Kosek V., Fenclova M., Muchova L., Smid V., Suk J., Chalupsky K., Sticova E., Hurkova K., Hajslova J., Vitek L., Stranska M. The Effect of Mycotoxins and Silymarin on Liver Lipidome of Mice with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease // Biomolecules. - 2021. - V. 11, No 11. - 5723 p.

36.Belfieldm K., Tichy E. Review and drug therapy implications of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency // Am J Health Syst Pharm. - 2018. - V. 75, No 3. - P. 97-104.

37.Bergsbaken T., Fink S.L., Cookson B.T. Pyroptosis: host cell death and inflammation // Nat Rev Microbiol. - 2009. - V. 7, No 2. - P. 99-109.

38.Beus M., Fontinha D., Held J., Rajic Z., Uzelac L., Kralj M., Prudencio M., Zorc B. Primaquine and Chloroquine Fumardiamides as Promising Antiplasmodial Agents // Molecules. - 2019. - V.24, No 15. - 2812 p.

39.Beutler, E. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a historical perspective // Blood. - 2008. - V. 111, No 1. - P.16 - 24.

40.Blaszczyk A. DNA damage induced by ethoxyquin in human peripheral lymphocytes // Toxicol Lett. - 2006. - V. 163. - P.77-83.

41.Blaszczyk A., Augustyniak A., Skolimowski J. Ethoxyquin: An Antioxidant Used in Animal Fee // Int. J. Food Sci. - 2013. - V. 2013, No 2013: 585931.

42.Boyle S.P., Dobson V.L., Duthie S.J., Hinselwood D.C., Kyle J.A., Collins A.R. Bioavailability and efficiency of rutin as an antioxidant: a human supplementation study // Eur J Clin Nutr. - 2000. - V. 54, No 10. - P. 774-782.

43.Burka L.T., Sanders J.M., Matthews H.B. Comparative metabolism and disposition of ethoxyquin in rat and mouse. II. Metabolism // Xenobiotica. -1996. - V. 26, No 6. - P. 597-611.

44.Bywaters H.W. One hundred years ago in Science Progress // Sci Prog. - 2015. - Vol. 98, No 2. - P. 210-215.

45.Cai D., Brickey W.J., Ting J.P., Sad S. Isolates of Salmonella typhimurium circumvent NLRP3 inflammasome recognition in macrophages during the chronic phase of infection // J Biol Chem. - 2022. - V. 298, No 1. - 101461 p.

46.Calabrese E. Hormesis is central to toxicology, pharmacology and risk assessment // Hum Exp Toxicol. - 2010. - V.29, No 4. - P. 249-261.

47.Celebioglu A., Uyar T. Antioxidant Vitamin E/Cyclodextrin Inclusion Complex Electrospun Nanofibers: Enhanced Water Solubility, Prolonged Shelf Life, and Photostability of Vitamin E // J Agric Food Chem. - 2017. - V. 65, No 26. - P. 5404-5412.

48.Cha Y.N., Heine H.S., Ansher S. Comparative effects of dietary administration of antioxidants and inducers on the activities of several hepatic enzymes in mice // Drug Nutr Interact. - 1983. - V. 2, No 1. - P.35-44.

49.Chacko S., Samanta S. A novel approach towards design, synthesis and evaluation of some Schiff base analogues of 2-aminopyridine and 2-aminobezothiazole against hepatocellular carcinoma // Biomed Pharmacother. -2017. - V. 89. - P. 162-176.

50.Chand N., Naz S., Rehman Z., Khan R.U. Blood biochemical profile of four fast-growing broiler strains under high ambient temperature // Environ Sci Pollut Res. Int. - 2017. - V. 24, No 34. - P. 26851-26857.

51.Chen D., Ni H.M., Wang L., Ma X., Yu J., Ding W.X., Zhang L. p53 Up-regulated Modulator of Apoptosis Induction Mediates Acetaminophen-Induced Necrosis and Liver Injury in Mice // Hepatology. - 2019. - V. 69, No 5. - P. 2164-2179.

52.Chen H., Smith G.J., Li K.S., Wang J., Fan X.H., Rayner J.M., Vijaykrishna D., Zhang J.X., Zhang L.J., Guo C.T., Cheung C.L., Xu K.M., Duan L., Huang K., Qin K., Leung Y.H., Wu W.L., Lu H.R., Chen Y., Xia N.S., Naipospos T.S., Yuen K.Y., Hassan S.S., Bahri S., Nguyen T.D., Webster R.G., Peiris J.S., Guan Y. Establishment of multiple sublineages of H5N1 influenza virus in Asia: implications for pandemic control // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - V. 103, No 8. - P. 2845-50.

53.Chen L., Li S., Guo X., Xie P., Chen J. The role of GSH in microcystin-induced apoptosis in rat liver: Involvement of oxidative stress and NF-kB // Environmental Toxicology. - 2016. - V. 31. - P. 552-560.

54.Chen Y.L., Xu G., Liang X., Wei J., Luo J., Chen G.N., Yan X.D., Wen X.P., Zhong M., Lv X. Inhibition of hepatic cells pyroptosis attenuates CLP-induced acute liver injury // Am J Transl Res. - 2016. - V. 8, No 12. - P. 5685-5695.

55.Cheng G., Zielonka M., Dranka B., Kumar S.N., Myers C.R., Bennett B., Garces A.M., Dias Duarte Machado L.G., Thiebaut D., Ouari O., Hardy M., Zielonka J., Kalyanaraman B. Detection of mitochondria-generated reactive oxygen species in cells using multiple probes and methods: potentials, pitfalls, and the future // Biol Chem. - 2018. - V. 10, No 26. - P. 1098-1108.

56.Creagh E.M., Conroy H., Martin S.J. Caspase-activation pathways in apoptosis and immunity // Immunol Rev.- 2003. - V. 193. - P. 10-21.

57.Dara L., Han D., Kaplowitz N. Mechanisms of Cell Death and Relevance to Drug Toxicity // In: Drug-Induced Liver Disease 3rd ed. - Cambridge, MA, USA: Academic Press (an imprint of Elsevier). - 2013. - P. 101-122.

58.Deisseroth A., Dounce A.L. Catalase: Physical and chemical properties, mechanism of catalysis, and physiological role // Physiological Reviews. - 1970. - V. 50, No 3. - P. 319-375.

59. Desai I.D., Martinez F.E. Bilirubin interference in the colorimetric assay of plasma vitamin E // Clin Chim Acta. - 1986. - V. 154. - P. 247-250.

60.Dey A., Lakshmanan J. The role of antioxidants and other agents in alleviating hyperglycemia mediated oxidative stress and injury in liver // Food Funct. -2013. - V. 4, No 8. - P.1148-1184.

61.Di Costanzo, A., Angelico R. Formulation Strategies for Enhancing the Bioavailability of Silymarin: The State of the Art // Molecules. - 2019. - V. 24, No11: 2155.

62.Di Mascio P., Murphy M.E., Sies H. Antioxidant defense systems: the role of carotenoids, tocopherols, and thiols // Am J Clin Nutr. - 1991. - V. 53 (1 Suppl.) :194S-200S.

63.Dimayuga F.O., Wang C., Clark J.M., Dimayuga E.R., Dimayuga V.M., BruceKeller A.J. SOD1 overexpression alters ROS production and reduces neurotoxic inflammatory signaling in microglial cells // Neuroimmunol. - 2007. - V. 187, No 2. - P. 89-99.

64.Dutta S., Chakraborty A.K., Dey P., Kar P., Guha P., Sen S., Kumar A., Sen A., Chaudhuri T.K. Amelioration of CCl4 induced liver injury in swiss albino mice by antioxidant rich leaf extract of Croton bonplandianus Baill // PLoS One.

- 2018. - V. 13, No 4: e0196411.

65.El Bakkali M., Ismaili L., Tomassoli I., Nicod L., Pudlo M., Refouvelet B. Pharmacophore modelling and synthesis of quinoline-3-carbohydrazide as antioxidants // Int J Med Chem.- 2011. - V. 2011: 592879.

66.El Shehry M.F., Ghorab M.M., Abbas S.Y., Fayed E.A., Shedid S.A., Ammar Y.A. Quinoline derivatives bearing pyrazole moiety: Synthesis and biological evaluation as possible antibacterial and antifungal agents // Eur J Med Chem. -2018. - V. 143. - P. 1463-1473.

67.Elgawish R.A.R., Rahman H.G.A., Abdelrazek H.M.A. Green tea extract attenuates CCl4-induced hepatic injury in male hamsters via inhibition of lipid peroxidation and p53-mediated apoptosis // Toxicology Reports. - 2015. - V. 2.

- P. 1149-1156.

68.Engel K.M., Schiller J., Galuska C.E., Fuchs B. Phospholipases and Reactive Oxygen Species Derived Lipid Biomarkers in Healthy and Diseased Humans and Animals - A Focus on Lysophosphatidylcholine // Front Physiol. - 2021. - V. 12: 732319.

69.Fedorova M., Bollineni R.C., Hoffmann R. Protein carbonylation as a major hallmark of oxidative damage: Update of analytical strategies // Inc Mass Spec Rev. - 2014. - V. 33, No 2. - P. 79 - 97

70.Feher J., Bar-Pollak Z., Sreter L., Feher E., Toncsev H. Biochemical markers in carbon-tetrachloride-and galactosamine-induced acute liver injuries: the effects of dihydroquinoline-type antioxidants // Br J Exp Pathol. - 1982. - V. 63, No 4. - p. 394-400.

71. Fernández-Bachiller M.I., Perez C., Gonzalez-Munoz G.C., Conde S., Lopez M.G., Villarroya M., Garcia A.G., Rodriguez-Franco M.I. Novel tacrine-8-hydroxyquinoline hybrids as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease, with neuroprotective, cholinergic, antioxidant, and copper-complexing properties // J Med Chem - 2010. - V. 53, No 13. - P. 4927-4937.

72.Fernando D.H., Forbes J.M., Angus P.W., Herath C.B. Development and Progression of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: The Role of Advanced Glycation End Products // Int J Mol Sci. - 2019. - V. 20, No 20. - 5037 p.

73.Filomeni G., De Zio D., Cecconi F. Oxidative stress and autophagy: the clash between damage and metabolic needs // Cell Death Differ. - 2015. - V. 22, No 3. - P. 377-388.

74.Fiorito J., Saeed F., Zhang H., Staniszewski A., Feng Y., Francis Y.I., Rao S., Thakkar D.M., Deng S.X., Landry D.W., Arancio O. Synthesis of quinoline derivatives: discovery of a potent and selective phosphodiesterase 5 inhibitor for the treatment of Alzheimer's disease // Eur J Med Chem.- 2013. - V. 60. - P. 285-294.

75.Franchi L., Eigenbrod T., Munoz-Planillo R., Nunez G. The inflammasome: a caspase-1-activation platform that regulates immune responses and disease pathogenesis // Nat Immunol. - 2009. - V. 10. - P. 241-247.

76.Glorieux C., Calderon P.B. Catalase, a remarkable enzyme: targeting the oldest antioxidant enzyme to find a new cancer treatment approach // Biol Chem. -2017. - V.398, No 10. - P. 1095-1108.

77.Gobbo M.G., Costa C.F., Silva D.G., de Almeida E.A., Goes R.M. Effect of Melatonin Intake on Oxidative Stress Biomarkers in Male Reproductive Organs

of Rats under Experimental Diabetes // Oxid Med Cell Longev. - V. 2015, No 2015: 614579.

78.Groslambert M., Py B.F. Regulation of the NLRP3 inflammasome // Med Sci (Paris). - 2018. - V.34, No 1. - P. 47-53.

79.Guicciardi M.E., Gores G.J. Life and death by death receptors // FASEB J. -2009. - V. 23, No 6. - P. 1625-1637.

80.Gunathilaka M.L., Niriella M.A., Luke N.V., Piyarathna C.L., Siriwardena R.C., De Silva A.P., de Silva H.J. Possible gasoline-induced chronic liver injury due to occupational malpractice in a motor mechanic: a case report // J Med Case Reports. - 2017. - V. 11, No 1. - 179 p.

81.Gundermann K.J., Gundermann S., Drozdzik M., Mohan Prasad V.G. Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update // Clin Exp Gastroenterol. - 2016. - V. 9. - P. 105-117.

82.Guo H., Callaway J.B., Ting J.P. Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and therapeutics // Nature medicine. - 2015. - V. 21, No 7. - 677 p.

83.Halliwell B., Gutteridge J.M. Oxidative stress: adaptation, damage, repair and death // Free Radicals in Biology and Medicine, Chapter 2. 3rd. - 1999. - P. 36104.

84.Harris T.R., Kodani S., Rand A.A., Yang J., Imai D., Hwang S.H., Hammock B.D. Celecoxib Does Not Protect against Fibrosis and Inflammation in a Carbon Tetrachloride-Induced Model of Liver Injury // Molecular Pharmacology. -2018. - V. 94, No 2. - P. 834-841.

85.Harvey C.J. Nrf2-regulated glutathione recycling independent of biosynthesis is critical for cell survival during oxidative stress // Free Radic Biol Med. - 2009. -V. 46. - P. 443-453.

86.Hayes J.D., McMahon M. NRF2 and KEAP1 mutations: permanent activation of an adaptive response in cancer // Trends Biochem. Sci. - 2009. - V. 34, No 4. -P. 176-188.

87.He Y., Hara H., Nunez G. Mechanism and Regulation of NLRP3 Inflammasome Activation // Trends Biochem Sci.- 2016. - V. 41, No 12. - P. 1012-1021.

88.Herrera B., Alvarez A.M., Sanchez A., Fernandez M., Roncero C., Benito M., Fabregat I. Reactive oxygen species (ROS) mediates the mitochondrial-dependent apoptosis induced by transforming growth factor (beta) in fetal hepatocytes // FASEB J. - 2001. - V. 15, No 3. - P. 741-751.

89.Ho H.Y., Cheng M.L., Chiu D.T. Glucose-6-phosphate dehydrogenase--from oxidative stress to cellular functions and degenerative diseases // Redox Rep.-2007. - V. 12, No 3. - P. 109-118.

90.Hoffmann A., Natoli G., Ghosh G. Transcriptional regulation via the NF-kappaB signaling module // Oncogene. - 2016. - Vl. 25, No 51. - P. 6706-6716.

91.Houben - Weyl E. Oxidants // Stuttgart: Tieme Verlag. - 2003. — 189 p.

92. Hua K.F. Cyclooxygenase-2 regulates NLRP3 inflammasome-derived IL-1P production // J Cell Physiol. - 2015. - V. 230, No 4. - P.863-874.

93.Ikram M., Park HY., Ali T., Kim M.O. Melatonin as a Potential Regulator of Oxidative Stress, and Neuroinflammation: Mechanisms and Implications for the Management of Brain Injury-Induced Neurodegeneration // J. Inflamm. Res. -2020. - V. 27, No 14. - P. 6251-6264.

94.Iqbal S., Heller S. Managing hypoglycaemia // Nutrition. - 2015. - V. 31, No 8. - P. 901-907.

95.Irita K., Okabe H., Koga A., Yamakawa M., Yoshitake J., Takahashi S. The effects of dichloroacetate on liver damage and circulating fuels in rats exposed to carbon tetrachloride // J Gastroenterol Hepatol. - 2014. - V. 9, No 1. - P. 26-29.

96.Isazadeh M., Amandadi M., Haghdoust F., Lotfollazadeh S., Orzaez M., Hosseinkhani S. Split-luciferase complementary assay of NLRP3 PYD-PYD interaction indicates inflammasome formation during inflammation // Anal Biochem. - 2022. - V. 638. - 114510 p.

97.Iskusnykh I.Y., Kryl'skii E.D., Brazhnikova D.A., Popova T.N., Shulgin K.K., Matasova L.V., Zhaglin D.A., Shikhaliev K.S., Popov S.S., Zakharova A.A.,

Popova N.R., Fattakhov N. Novel antioxidant, deethylated ethoxyquin, protects against carbon tetrachloride induced hepatotoxicity in rats by inhibiting nlrp3 inflammasome activation and apoptosis // Antioxidants. - 2021. - V. 10, No 1. - P. 1-19.

98.Itsumi M., Inoue S., Elia A.J., Murakami K., Sasaki M., Lind E.F., Brenner D., Harris I.S., Chio I.I., Afzal S., Cairns R.A., Cescon D.W., Elford A.R., Ye J., Lang P.A., Li W.Y., Wakeham A., Duncan G.S., Haight J., You-Ten A., Snow B., Yamamoto K., Ohashi P.S., Mak T.W. IIdh1 protects murine hepatocytes from endotoxin-induced oxidative stress by regulating the intracellular NADP (+) / NADPH ratio // Cell Death Differ. - 2015. - V. 22, No 11. - P. 1837-1845.

99.Jarup L., Akesson L. Current status of cadmium as an environmental health problem // Toxicol Appl Pharmacol. - 2009. - V. 238. - P. 201

100. Jeong T.B., Kwon D., Son S.W., Kim S.H., Lee Y.H., Seo M.S., Kim K.S., Jung Y.S. W. Mice and Adult Mice Exhibit Differential Carbon Tetrachloride-Induced Acute Hepatotoxicity // J Antioxidants (Basel). - 2020. - V. 9, No 3. -201 p.

101. Jia C., Zhang J., Chen H., Zhuge Y., Chen H., Qian F., Zhou K., Niu C., Wang F., Qiu H., Wang Z., Xiao J., Rong X., Chu M. Endothelial cell pyroptosis plays an important role in Kawasaki disease via HMGB1/RAGE/cathespin B signaling pathway and NLRP3 inflammasome activation // Cell Death Dis. - 2019. - V. 10, No 10: 778.

102. Jiang Y., Yan F., Feng Z., Lazarovici P., Zheng W. Signaling Network of Forkhead Family of Transcription Factors (FOXO) in Dietary Restriction // Cells. - 2019. - V. 9, No 1. - 100 p.

103. Jin X., Jin H., Shi Y., Guo Y., Zhang H. Pyroptosis, a novel mechanism implicated in cataracts // Mol Med Rep. - 2018. - V. 18, № 2. - P. 2277 - 2285.

104. Jin Y., Li C., Xu D., Zhu J., Wei S., Zhong A., Sheng M., Duarte S., Coito A.J., Busuttil R.W., Xia Q., Kupiec-Weglinski J.W., Ke B. Jagged1-mediated myeloid Notch1 signaling activates HSF1/Snail and controls NLRP3

inflammasome activation in liver inflammatory injury // Cell Mol Immunol.

- 2019. - V. 17, No 2020. - P. 1245-1256.

105. Katagiri K., Matsuzawa A., Ichijo H. Regulation of apoptosis signal-regulating kinase 1 in redox signaling // Methods Enzymol. - 2010. - V. 474. -P. 277-288.

106. Kelley N., Jeltema D., Duan Y., He Y. The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation // Int J Mol Sci. - 2019.

- V. 20, No 13: 3328.

107. Khramtsova I.O., Derbak M.A., Ganich T.M., Boldizhar O.O., Lazur Y.V. The effectiveness of complex therapy with the inclusion of the ursodeoxycholic acid in patients with non-alcoholic fatty liver disease in combination with chronic obstructive pulmonary disease // Wiad Lek. - 2021. - V. 74, No 10. - P. 25752579.

108. Kim H.L., Anderson A.C., Herrig B.W., Jones L.P., Calhoun M.C. Protective effects of antioxidants on bitterweed (Hymenoxys odorata DC) toxicity in sheep // Am J Vet Res. - 1982.- V. 43, No 11. - P. 1945-1950.

109. Kim K.H., Lee M.S. H. Autophagy-a key player in cellular and body metabolism // Nat Rev Endocrinol. - 2014. - V. 10, No 6. - P. 322-337.

110. Koroleva L.R. Modern hepatoprotectors // Russian Medical Journal. -2005. -V. 67, No 2. - P. 35-37.

111. Kryl'skii E.D., Popova T.N., Safonova O.A., Stolyarova A.O., Razuvaev G.A., de Carvalho M.A.P. Transcriptional regulation of antioxidant enzymes activity and modulation of oxidative stress by melatonin in rats under cerebral ischemia / reperfusion conditions // Neuroscience. - 2019. - V. 406. - P. 653666.

112. Kucukkurt I., Ince S., Keles H., Akkol E.K., Avci G., Yesilada E., Bacak E. Beneficial effects of Aesculus hippocastanum L. seed extract on the body's own antioxidant defense system on subacute administration // J Ethnopharmacol. -2010. - V. 129, No 1. - P. 18-22.

113. Kuehne A., Emmert H., Soehle J., Winnefeld M., Fischer F., Wenck H., Gallinat S., Terstegen L., Lucius R., Hildebrand J., Zamboni N. Acute activation of oxidative pentose phosphate pathway as first-line response to oxidative stress in human skin cells // EMBO J. - 2014. - V. 33, No 12. - P. 1304-1320.

114. Kuhn V., Diederich L., Keller T.C.S. 4th, Kramer C.M., Luckstadt W., Panknin C., Suvorava T., Isakson B.E., Kelm M., Cortese-Krott M.M. Red Blood Cell Function and Dysfunction: Redox Regulation, Nitric Oxide Metabolism, Anemia // Antioxid Redox Signal. - 2017. - V. 26, No 13. - Р. 718-742.

115. Kuloglu, N.A., Sonmez M.F. Biochemical and immunohistochemical study of the protective effects of carnosine for carbon tetrachloride induced liver injury in rats // Biotech. Histochem. - 2015. - V. 90, No 8. - Р. 608-614.

116. Latz E. Activation and regulation of the inflammasomes // Nat Rev Immunol.

- 2013. -V. 13, No 6. - Р. 397-411.

117. Lee W.M. Acetaminophen (APAP) hepatotoxicity-Isn't it time for APAP to go away? // J Hepatol. - 2017. - V. 67, No 7. - P. 1324-1331.

118. Lee Y.S., Cho I.J., Kim J.W., Lee M.K., Ku S.K., Choi J.S., Lee H.J. Hepatoprotective effects of blue honeysuckle on CCl4-induced acute liver damaged mice // Food Sci Nutr. - 2018. - V. 7, No 1. - Р. 322-338.

119. Leng W., Wu M., Pan H., Lei X., Chen L., Wu Q., Ouyang X, Liang Z. The SGLT2 inhibitor dapagliflozin attenuates the activity of ROS-NLRP3 inflammasome axis in steatohepatitis with diabetes mellitus // Ann Transl Med.

- 2019. - V.7, No 18:429.

120. Li R., Wang Y., Zhao E., Wu K., Li W., Shi L., Wang D., Xie G., Yin Y., Deng M., Zhang P., Tao K. Maresin 1, a Proresolving Lipid Mediator, Mitigates Carbon Tetrachloride-Induced Liver Injury in Mice // Oxid Med Cell Longev. -2016. - V. 11. - Р. 1-13.

121. Li S., Tan H.Y., Wang N., Zhang Z.J., Lao L., Wong C.W., Feng Y. The Role of Oxidative Stress and Antioxidants in Liver Diseases // Int J Mol Sci. - 2015.

- V. 16, No 11. - P.26087-26124.

122. Li Z., Tuteja G., Schug J., Kaestner K.H. Foxa1 and Foxa2 are Essential for Sexual Dimorphism in Liver Cancer // Cell. - 2012. - V. 148, No 2. - P. 72-78.

123. Lim J.Y., Yun D.H., Lee J.H., Kwon Y.B., Lee Y.M., Lee D.H., Kim D.K. Extract of Triticum aestivum Sprouts Suppresses Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity in Mice by Inhibiting Oxidative Stress // Molecules. - 2021. - V. 26, No 21. - 6336 p.

124. Lin C.F., Kuo Y.T., Chen T.Y., Chien C.T. Quercetin-Rich Guava (Psidium guajava) Juice in Combination with Trehalose Reduces Autophagy, Apoptosis and Pyroptosis Formation in the Kidney and Pancreas of Type II Diabetic Rats // Molecules. - 2016. - V. 21, No 3. - 334 p.

125. Liu Y., Wen P.H., Zhang H.H., Dai Y., He Q. Breviscapine ameliorates CCl4-induced liver injury in mice through inhibiting inflammatory apoptotic response and ROS generation // Int J Mol Med. - 2018. - V. 42, No 2. - P. 755768.

126. Lu M., Daret K. Regulation of Superoxide Dismutase Genes: Implications in Diseases // Free Radic Biol Med. - 2009. - V. 47, No 4. - P. 344-356.

127. Luedde T., Kaplowitz N., Schwabe R.F. Cell death and cell death responses in liver disease: mechanisms and clinical relevance // Gastroenterology. - 2014. - V. 174, No 4. - P. 765-783.

128. Ma J.Q., Ding J., Zhang L., Liu C.M. Hepatoprotective properties of sesamin against CCl4 induced oxidative stress-mediated apoptosis in mice via JNK pathway // Food Chem Toxicol. - 2014. - V. 64. - P. 41-48.

129. Magna M., Pisetsky D.S. The Role of Cell Death in the Pathogenesis of SLE: Is Pyroptosis the Missing Link? // Scand J Immunol. - 2015. - V. 82, No 3. - P. 218-224.

130. Malhi H., Guicciardi M.E., Gores G.J. Hepatocyte Death: A Clear and Present Danger // Physiological Reviews. - 2010. - V. 90, No 3. - P. 1165-1194.

131. Mandel H.G., Manson M.M., Judah D.J., Simpson J.L., Green J.A., Forrester L.M., Wolf C.R., Neal G.E. Metabolic basis for the protective effect of the

antioxidant ethoxyquin on aflatoxin B1 hepatocarcinogenesis in the rat // Cancer Res. - 1987. - V. 47, No 19. - P.5218-5223.

132. Marinkovic D., Zhang X., Yalcin S., Luciano J.P., Brugnara C., Huber T., Ghaffari S. Foxo3 is required for the regulation of oxidative stress in erythropoiesis // J Clin. Invest. - 2017. - V. 117, No 8. - P. 2133 - 2144.

133. Marino J.H., Cook P., Miller K.S. Accurateand statistically verified quantification of relative mRNA abundances using SYBR Green I and realtime RT-PCR // J Immunol Methods. - 2003. - V. 283, No 2. - P. 291-306.

134. Martins R., Lithgow G.J., Link W. Long live FOXO: unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity // Aging Cell. - 2016. - V.15, No 2. -P.196 -207.

135. Mates J. M., Perez-Gomez C., Castro I.N. Antioxidant enzymes and human diseases // Clin Biochem. - 1999. - V. 32, No 8. - P. 595-603.

136. Matveev A.V., Koniaeva E.I. The use of silymarin in patients with toxic and viral liver diseases // Eksp Klin Gastroenterol. - 2011. - No 11. - P. 84-90.

137. Medvedeva L.V., Popova T.N., Artyukhov V.G., Matasova L.V., de Carvalho M.A.A.P. Intensity of free radical processes and regulation of cytoplasmic nadp-isocitrate dehydrogenase in rat cardiomyocytes under normal and ischemic conditions // Biokhimiya. -2002. - V. 67, No 6. - P. 838-849.

138. Meyer S.A. Overview of hepatotoxicity // Curr Protoc Toxicol. - 2001. -Chapter 14: Unit 14.1.

139. Miao E.A., Leaf I.A., Treuting P.M., Mao D.P., Dors M., Sarkar A., Warren S.E., Wewers M.D., Aderem A. Caspase-1-induced pyroptosis is an innate immune effector mechanism against intracellular bacteria // Nat Immunol. -2010. - V. 11, No 12. - P. 1136-1142.

140. Miao W., Hu L., Kandouz M., Hamilton D., Batist G. A cell-based system to identify and characterize the molecular mechanism of drug-metabolizing enzyme (DME) modulators // Biochem Pharmacol. - 2004. - V. 67. - P. 1897-1905.

141. Michalopoulos G.K., DeFrances M. Liver regeneration // Adv Biochem Eng Biotechnol. - 2005. - V. 93. - P. 101-134.

142. Miyauchi T., Uchida Y., Kadono K., Hirao H., Kawasoe J., Watanabe T., Ueda S., Okajima H., Terajima H., Uemoto S. Up-regulation of FOXO1 and reduced inflammation by ß-hydroxybutyric acid are essential diet restriction benefits against liver injury // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2019. - V. 116, №27. - P. 13533-13542.

143. Morelli M.B., Gambardella J., Castellanos V., Trimarco V. Vitamin C and Cardiovascular Disease: An Update // J Microencapsul. - 2018. - V. 35, No 3. -P. 1039-1052.

144. Mortezaee K., Khanlarkhani N. Melatonin application in targeting oxidative-induced liver injuries: A review // J Cell Physiol. - 2018. - V.233. - P. 40154032.

145. Mueller M., Castro R.E., Thorell A., Marschall H.U., Auer N., Herac M., Rodrigues C.M.P., Trauner M. Ursodeoxycholic acid: Effects on hepatic unfolded protein response, apoptosis and oxidative stress in morbidly obese patients // Liver Int. - 2018. - V. 38, No 3. - P. 523-531.

146. Muriel P., Rivera-Espinoza Y. Beneficial drugs for liver diseases // J Appl Toxicol. - 2008. - V. 28. - P. 93-103.

147. Musiol R., Serda M., Hensel-Bielowka S., Polanski J. Quinoline-based antifungals / R. Musiol [et al.] // Curr Med Chem. - 2010. - V. 17, No 18. - P. 1960-1973.

148. Natelson S. Response of citric acid levels to oral administration of glucose // J Clin Invest. - 1948. - V.27, No 4. - P. 446-449.

149. Navarro V.J., Barnhart H., Bonkovsky H.L., Davern T., Fontana R.J., Grant L., Reddy K.R., SeeffL.B., Serrano J., Sherker A.H., Stolz A., Talwalkar J., Vega M., Vuppalanchi R. Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network // Hepatology. - 2014. - V. 60, No 4. - P. 1399-1408.

150. Niedernhofer L.J., Daniels J.S., Rouzer C.A., Greene R.E., Marnett L.J. Malondialdehyde, a product of lipid peroxidation, is mutagenic in human // J. Biol Chem. - 2003. - Vol. 278, No 33. - P. 31426-31433.

151. Okado-Matsumoto A., Fridovich I. Subcellular distribution of superoxide dismutases (SOD) in rat liver: Cu, Zn-SOD in mitochondria // J Biol Chem. -2001. - V. 276, No 42. - P. 38388-38393.

152. Otero-Albiol, D., Carnero A. Cellular senescence or stemness: hypoxia flips the coin // J Exp Clin Cancer Res. - 2021. - V. 40, No 1. - 243 p.

153. Petrasek J., Iracheta-Vellve A., Csak T., Satishchandran A., Kodys K., KurtJones E.A., Fitzgerald K.A., Szabo G. STING-IRF3 pathway links endoplasmic reticulum stress with hepatocyte apoptosis in early alcoholic liver disease // Proc Natl Acad Sci USA. - 2018. - V. 110. - P. 16544-16549.

154. Ponugoti B., Xu F., Zhang C., Tian C., Pacios S., Graves D.T. FOXO1 promotes wound healing through the up-regulation of TGF-01 and prevention of oxidative stress // J Cell Biol. - 2013. - V. 203, No 2. - P. 327-343.

155. Popov S.S., Shulgin K.K., Popova T.N., Agarkov A.A., Pashkov A.N., de Carvalho M.A.A.P. Effect of melatonin-aided therapy on the glutathione antioxidant system activity and liver protection // J Biochem Mol Toxicol. -2015. - V. 29, No 10. - P. 449-457.

156. Postnikoff S.D., Malo M.E., Wong B., Harkness T.A. The yeast forkhead transcription factors fkh1 and fkh2 regulate lifespan and stress response together with the anaphase-promoting complex // PLoS Genet. - 2012. - V.8, No 3:e1002583.

157. Ramana K.V., Srivastava S., Singhal S.S. Lipid Peroxidation Products in Human Health and Disease 2016 // Oxid Med Cell Longev. - 2017. - V. 2017, No 2017: 2163285.

158. Raschi E., De Ponti F. Drug-induced liver injury: Towards early prediction and risk stratification // World J Hepatol. - 2017. - V. 9, No 1. - P. 30-37.

159. Raschi E., De Ponti F. Drug-induced liver injury: Towards early prediction and risk stratification // World J Hepatol. - 2017. - V. 9. - P. 30-37.

160. Raschi E., Ponti F. Drug- and herb-induced liver injury: Progress, current challenges and emerging signals of post-marketing risk // World J Hepatol. -2015. - V. 7, No 13. - P. 1761-1771.

161. Rehm J., Samokhvalov A.V., Shield K.D. Global burden of alcoholic liver diseases // J Hepatol. - 2013. - V. 59, No 1. - P. 160-168.

162. Reitman S., Frankel S. A colorimetric method for the determination of serum glutamic oxalacetic and glutamic pyruvic transaminases // Amer J clin Path. -1957. - V. 28, No 1. - P. 56-63.

163. Reyes J.L., Hernandez M.E., Melendez E., Gomez-Lojero C. Inhibitory effect of the antioxidant ethoxyquin on electron transport in the mitochondrial respiratory chain // Biochem Pharmacol. - 1995. - V. 49. - P. 283-289.

164. Rojo A.I., Salinas M., Martin D., Perona R., Cuadrado A. Regulation of Cu/Zn-superoxide dismutase expression via the phosphatidylinositol 3 kinase/Akt pathway and nuclear factor-kappaB // Neurosci. - 2008. - V. 24, No 33. - P. 324-334.

165. Rotimi S.O., Rotimi O.A., Adelani I.B., Onuzulu C., Obi P., Okungbaye R. Stevioside modulates oxidative damage in the liver and kidney of high fat/low streptozocin diabetic rats // Heliyon. - 2018. - V. 4, No 5: e00640.

166. Rouzer C.A., Marnett L.J. Cyclooxygenases: structural and functional insights // Enzymology. - 2009. - V. 90. - P. 29-34.

167. Sacks D., Baxter B., Campbell B.C.V., Carpenter J.S., Cognard C., Dippel D., Eesa M., Fischer U., Hausegger K., Hirsch J.A., Shazam Hussain M., Jansen O., Jayaraman M.V., Khalessi A.A., Kluck B.W., Lavine S., Meyers P.M., Ramee S., Rufenacht D.A., Schirmer C.M., Vorwerk D. Multisociety Consensus Quality Improvement Revised Consensus Statement for Endovascular Therapy of Acute Ischemic Stroke // Int J Stroke. - 2018. - V.13, No 6. - P. 612-632.

168. Sánchez A., Espinosa P., Garcia T., Mancilla R. The 19 kDa Mycobacterium tuberculosis Lipoprotein (LpqH) Induces Macrophage Apoptosis through Extrinsic and Intrinsic Pathways: A Role for the Mitochondrial Apoptosis-Inducing Factor // Clin Dev Immunol. - 2012. - V. 2012, No 2012: 950503.

169. Sborgi L., Ruhl S., Mulvihill E., Pipercevic J., Heilig R., Stahlberg H., Farady C.J., Muller D.J., Broz P., Hiller S. GSDMD membrane pore formation constitutes the mechanism of pyroptotic cell death // EMBO J. - 2016. - V. 35, No 16. - P. 1766-1778.

170. Schenk A., Ghallab A., Hofmann U., Hassan R., Schwarz M., Schuppert A., Schwen L.O., Braeuning A., Teutonico D., Hengstler J.G., Kuepfer L. Physiologically-based modelling in mice suggests an aggravated loss of clearance capacity after toxic liver damage // Sci Rep. - 2017. - Vol. 7, No 1. -P. 224-228.

171. Sevrioukova I. F. Apoptosis-Inducing Factor: Structure, Function, and Redox Regulation // Antioxid Redox Signal. - 2011. - V. 14, No 12. - P. 2545-2579.

172. Shen Y., White E. p53-dependent apoptosis pathways // Adv Cancer Res. -2001. - V. 82. - P. 55-84.

173. Shikhaliev Kh.S., Kasaikina O.T., Shmyreva Zh.V. Sulfuration of 2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines // Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR. - 1983. - № 10. - P. 2214 -2218.

174. Shin S.W., Kil I.S., Park J.W. Silencing of mitochondrial NADP+-dependent isocitrate dehydrogenase by small interfering RNA enhances heat shock-induced apoptosis // Biochem Biophys Res Commun. - 2008. - V. 366, No 4. - P. 1012 - 1028.

175. Silvennoinen O., Saharinen P., Paukku K., Takaluoma K., Kovanen P. Cytokine receptor signal transduction through Jak tyrosine kinases and Stat transcription factors // APMIS. - 1997. - V. 105, No 7. - P. 497-509.

176. St Clair D.K., Porntadavity S., Xu Y., Kiningham K. Transcription regulation of human manganese superoxide dismutase gene // Methods Enzymol. - 2002. -V. 349. - P. 306-312.

177. Stanton R. C. Glucose-6-phosphate dehydrogenase, NADPH, and cell survival // IUBMB Life. - 2012. - V. 64, No 5. - P. 362-369.

178. Starkov A.A. The role of mitochondria in reactive oxygen species metabolism and signaling // Ann NY Acad Sci. - 2008. - V. 1147. - P. 37-52.

179. Stoeckelhuber M., Scherer M., Bracher F., Peschel O., Leibold E., Scherer G., Pluym N. Development of a human biomonitoring method for assessing the exposure to ethoxyquin in the general population // Arch Toxicol. - 2020. - V. 94. - P. 4209-4217.

180. Taherkhani S., Valaei K., Arazi H., Suzuki K. An Overview of Physical Exercise and Antioxidant Supplementation Influences on Skeletal Muscle Oxidative Stress // Antioxidants (Basel). - 2021. - V. 10, No 10. - 1528 p.

181. Tan M.S., Tan L., Jiang T., Zhu X.C., Wang H.F., Jia C.D., Yu J.T. Amyloid-ß induces NLRP1-dependent neuronal pyroptosis in models of Alzheimer's disease // Cell Death. Dis. - 2014. - V. 5, No 8. - 1382 p.

182. Tereshchenko O.G., Nikolskaya E.D., Zhunina O.A. Formulation of perspective hepatoprotector polymeric forms based on silybin and ursodeoxycholic acid // Russian Chemical Bulletin. - 2018. - V. 67, No 12. -P. 2290-2296.

183. Thiele G.M., Duryee M.J., Willis M.S., Sorrell M.F., Freeman T.L., Tuma D.J., Klassen L.W. Malondialdehyde-acetaldehyde (MAA) modified proteins induce pro-inflammatory and pro-fibrotic responses by liver endothelial cells // Comp Hepatol. - 2004. - Suppl.1: S25.

184. Thomas C., Wurzer L., Malle E., Ristow M., Madreiter-Sokolowski C.T. Modulation of Reactive Oxygen Species Homeostasis as a Pleiotropic Effect of Commonly Used Drugs // Front Aging. - 2022. - № 3:905261.

185. Tian R.D., Chen Y.Q., He Y.H., Tang Y.J., Chen G.M., Yang F.W., Li Y., Huang W.G., Chen H., Liu X., Lin S.D. Phosphorylation of eIF2a mitigates endoplasmic reticulum stress and hepatocyte necroptosis in acute liver injury // AMH. - 2020. - V. 19, No 1. - P. 79 - 87.

186. Tian Z., Chen Y., Gao B. Natural killer cells in liver disease // Hepatology. -2013. - V. 57, No 4. - P. 1654-1652.

187. Tong W.H., Rouault T.A. Metabolic regulation of citrate and iron by aconitases: role of iron-sulfur cluster biogenesis // Biometals. - 2007. - V. 20, No 3-4. - P. 549-564.

188. Trifunovic A., Hansson A., Wredenberg A., Rovio A.T., Dufour E., Khvorostov I., Spelbrink J.N., Wibom R., Jacobs H.T., Larsson N.G. Somatic mtDNA mutations cause aging phenotypes without affecting reactive oxygen species production // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - V. 102, No 50. - P. 17993-17998.

189. Udut V.V., Vengerovsky A.I., Dygai A.M. Effects of phospholipid hepatoprotectors on apoptosis during experimental liver pathology induced by isoniazid and paracetamol // Bull Exp Biol Med. - 2013. - V. 154, No 5. - P. 614-617.

190. Ulicna O., Greksak M., Vancova O., Zlatos L., Galbavy S., Bozek P., Nakano M. Hepatoprotective effect of rooibos tea (Aspalathus linearis) on CCl 4-induced liver damage in rats // Physiol Res. - 2003. - V. 52. - P. 461-466.

191. Venditti P., Di Stefano L., Di Meo S. Mitochondrial metabolism of reactive oxygen species // Mitochondrion. - 2013. - V. 12, No 2. - P. 71-82.

192. Waldeck-Weiermair M., Yadav S., Spyropoulos F., Kruger C., Pandey A.K., Michel T. Dissecting in vivo and in vitro redox responses using chemogenetics // Free Radic Biol Med. - 2021. - V. 177. - P. 360-369.

193. Wang B., Tontonoz P. Phospholipid Remodeling in Physiology and Disease // Annu Rev Physiol. - 2019. - V. 81. - P. 165-188.

194. Wang M., Lee R.J., Bi Y., Li L., Yan G., Lu J., Meng Q., Teng L., Xie J. Transferrin-conjugated liposomes loaded with novel dihydroquinoline derivatives as potential anticancer agents // PLoS One. - 2017. - V. 12, No 10: e0186821.

195. Wang Q., Wei S., Zhou S., Qiu J., Shi C., Liu R., Zhou H., Lu L. Hyperglycemia aggravates acute liver injury by promoting liver-resident macrophage NLRP3 inflammasome activation via the inhibition of AMPK/mTOR-mediated autophagy induction // Immunol Cell Biol. - 2020. -V. 98, No 1. - 54-66 p.

196. Wang R., Tang R., Li B., Ma X., Schnabl B., Tilg H. Gut microbiome, liver immunology, and liver diseases // Cell Mol Immunol. - 2021. - V. 18. - P. 4 -17.

197. Wang W.Y., Tan M.S., Yu J.T., Tan L. Role of pro-inflammatory cytokines released from microglia in Alzheimer's disease // Ann Transl Med. - 2015. -V. 3, No 10: 136.

198. Wang Z., Xu G., Zhan X., Liu Y., Gao Y., Chen N., Guo Y., Li R., He 5, Song T.X., Niu M., Wang J., Bai Z., Xiao X. Carbamazepine promotes specific stimuli-induced NLRP3 inflammasome activation and causes idiosyncratic liver injury in mice // Archives of Toxicology. - 2019. - V. 93. - P. 3585-3599.

199. Wei H.Y., Ma X. Tamoxifen reduces infiltration of inflammatory cells, apoptosis and inhibits IKK/NF-kB pathway after spinal cord injury in rats // Neurological Sciences. - 2014. - V. 35. - P. 1763-1768.

200. Weismann D., Hartvigsen K., Lauer N., Bennett K.L., Scholl H.P., Issa P.H., Cano M., Brandstätter H., Tsimikas T., Skerka C., Superti-Furga G., Handa J.T., Zipfel P.T., Witztum J.L., Binder C.J. Complement factor H binds malondialdehyde epitopes and protects from oxidative stress // Nature. - 2011. -V. 478, No 7367. - P. 76-81.

201. Wenjun C., Mingjin Z. Drug-induced hepatotoxicity linked to zoledronic acid in the treatment of an elderly man with primary osteoporosis // Int J Clin Pharmacol Ther. -2021. - V. 59, No 11. - P. 721-724.

202. Wu J., Lin S., Wan B., Velani B., Zhu Y. Pyroptosis in Liver Disease: New Insights into Disease Mechanisms // Aging Dis. - 2019. - V. 10, No 5. - P. 10941108.

203. Xu G., Han X., Yuan G., An L., Du P. Screening for the protective effect target of deproteinized extract of calf blood and its mechanisms in mice with CCl4-induced acute liver injury // PLoS On. - 2017. - V. 12, No 7: e0180899.

204. Yamazaki Y., Takao T. Correlation of the distribution of antioxidant enzyme concentrations in blood serum and heart tissue in rats // Anal Chem. - 2008. - V. 80, No 21. - P. 8246-8252.

205. Yang C., Li L., Ma Z., Zhong Y., Pang W., Xiong M., Fang S., Li Y. Hepatoprotective effect of methyl ferulic acid against carbon tetrachloride-induced acute liver injury in rats // Exp The. Med. - 2018. - V. 15, No 3. - P. 2228-2238.

206. Yang C.Y..,Hung Y.L., Tang K.W., Wang S.C., Tseng C.H., Tzeng C.C., Liu P.L., Li C.Y., Chen Y.L. Discovery of 2-substituted 3-arylquinoline derivatives as potential anti-inflammatory agents through inhibition of LPS-induced inflammatory responses in macrophages // Molecules. - 2019. - V. 24, No 6. -P. 114-120.

207. Yang Y., Yang L., Han Y., Wu Z., Chen P., Zhang H., Zhou J. Protective effects of hepatocyte-specific glycyrrhetic derivatives against carbon tetrachloride-induced liver damage in mice // Bioorg Chem. - 2017. - V. 72, № 4. - P. 42-50.

208. Yu P., Zhang X., Liu N., Tang L., Peng C., Chen X. Pyroptosis: mechanisms and diseases // Signal Transduct Target Ther. - 2021. - V. 6, No 1:128.

209. Yu Y., Cai J., She Z., Li H. Insights into the Epidemiology, Pathogenesis, and Therapeutics of Nonalcoholic Fatty Liver Diseases. // Adv Sci (Weinh). - 2019.

- V. 6: 1801585.

210. Yuan J.S., Reed A., Chen F., Stewart C.N. Jr. Statistical analysis of real-time PCR data // BMC Bioinformatics. - 2006. - V. 22, No 7. - 85 p.

211. Zhan J., Qin W., Zhang Y., Jiang J., Ma H., Li Q., Luo Y. Upregulation of neuronal zinc finger protein A20 expression is required for electroacupuncture to attenuate the cerebral inflammatory injury mediated by the nuclear factor-kB signaling pathway in cerebral ischemia/reperfusion rats // J Neuroinflammation.

- 2016. - V. 13, No 1. - 258 p.

212. Zhang L., Cao R., Li D., Sun Y., Zhang J., Wang X., Khan A., Liu Z., Niu B., Xu J., Xie J. Ethionine-mediated reduction of S-adenosylmethionine is responsible for the neural tube defects in the developing mouse embryo-mediated m6A modification and is involved in neural tube defects via modulating Wnt/p-catenin signaling pathway // Epigenetics Chromatin. - 2021. - V. 14, No 1. - 52 p.

213. Zhang P., Wang W., Mao M., Gao R., Shi W., Li D., Calderone R., Sui B., Tian X., Meng X. Similarities and Differences: A Comparative Review of the Molecular Mechanisms and Effectors of NAFLD and AFLD // Front Physiol Sec Gastrointestinal Sciences. - 2021. - V. 12:710285.

214. Zheng Q., Ren Y., Reinach P.S., She Y., Xiao B., Hua S., Qu J., Chen W. Reactive oxygen species activated NLRP3 inflammasomes prime environment-induced murine dry eye // Exp Eye Res. - 2014. - V. 125. - P. 1-8.

215. Zhu M., Wang J., Xie J., Chen L., Wei X., Jiang X., Bao M., Qiu Y., Chen Q., Li W., Jiang C., Zhou X., Jiang L., Qiu P., Wu D. Design, synthesis, and evaluation of chalcone analogues incorporate a, P-Unsaturated ketone functionality as anti-lung cancer agents via evoking ROS to induce pyroptosis // Eur J Med Chem.- 2018. - V. 157. - P. 1395-1405.

216. Zuccarello E., Acquarone E., Calcagno E., Argyrousi E.K., Deng S.X., Landry D.W., Arancio O., Fiorito J. Development of novel phosphodiesterase 5 inhibitors for the therapy of Alzheimer's disease // Biochem Pharmacol. - 2020. - V. 176: 113818.

Таблица 1. Состав корма для лабораторных животных. Корм для лабораторных животных, полнорационный. Состав: ячмень, овёс, отруби пшеничные, мука мясокостная, соль поваренная, известняковая мука.

Показатели качества

Наименование Содержание, %

Сырой протеин 14,71

Сырой жир 4,74

Сырая клетчатка 9,42

Лизин 0,53

Метионин+цистин 0,39

Треонин 0,37

Триптофан 0,19

Кальций 0,87

Фосфор 0,94

Фосфор усвояемый 0,39

Натрий 0,25

Хлорид натрия 0,62

0,38 и

го 0,36 -

* 0,34

£ 0,32

1= 0,3 н

Д 0,28

ш 0,26

Р 0,24 -

£ 0,22

| 0,2

£ 0,18

-е- 0,16

£ 0,14

8 0,12

£ 0,1

£ 0,08

£ 0,06

< 0,04 0,02 0

□ Сыворотка крови

□ Печень

<

•л •л

X

1

л

* *

Л

д.

^ ^ ^

О'

# к*

Я» х^

Группы животных

Рисунок 1. Удельная активность аконитатгидратазы в сыворотке крови и печени крыс контрольной группы (К), животных с тетрахлорметановым поражением печени (СС14), крыс с патологией, получавших 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин в дозе 25 мг/кг (СС14+ДГХ1 25) и 50 мг/кг (СС14+ДГХ1 50), животных с патологией, получавших 1-бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин в дозе 25 мг/кг (СС14+ДГХ2 25) и 50 мг/кг (СС14+ДГХ2 50), крыс с повреждением печени, которым вводили карсил в дозе 50 мг/кг (СС14+карсил), а также контрольных животных, подверженных введению в дозе 50 мг/кг 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина (К+ДГХ1) и 1 -бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина (К+ДГХ2).

* - отличия от контрольной группы достоверны, р<0,05; ** - отличия от группы животных с патологией достоверны, р<0,05; # - отличия в группах животных, получавших на фоне патологии разные дозы 6-гидрокси-2,2,4-

165

*

триметил-1,2-дигидрохинолина или 1 -бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина достоверны, р<0,05; А - отличия от группы крыс с тетрахлорметановым повреждением печени, которым вводили карсил, достоверны, р<0,05.

го

ш ю

I

ш

Ш

.0 I-

О

0

1 со X

I-

^

<

2,8 2,4 -2 1,6 1,2 0,8 -0,4 -0

I

1

д,

I

* *

* *

X

< * *

Т

X

* *

=н= *

*

^ л^ С^ ^

£ гр

> Л

* *

* *

X

* *

X

Группы животных

^ к.^ к.^ V

с5>

б>

6>

Рисунок 2. Удельная активность супероксиддисмутазы в сыворотке крови (А) и печени (Б) крыс контрольной группы (К), животных с тетрахлорметановым поражением печени (СС14), крыс с патологией, получавших 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин в дозе 25 мг/кг (СС14+ДГХ1 25) и 50 мг/кг (СС14+ДГХ1 50), животных с патологией, получавших 1-бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин в дозе 25 мг/кг (СС14+ДГХ2 25) и 50 мг/кг (СС14+ДГХ2 50), крыс с повреждением печени, которым вводили карсил в дозе 50 мг/кг (СС14+карсил), а также контрольных животных, подверженных введению в дозе 50 мг/кг 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина (К+ДГХ1) и 1-бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина (К+ДГХ2).

* - отличия от контрольной группы достоверны, р<0,05; ** - отличия от группы животных с патологией достоверны, р<0,05; # - отличия в группах животных, получавших на фоне патологии разные дозы 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина или 1 -бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина достоверны, р<0,05; А - отличия от группы крыс с тетрахлорметановым повреждением печени, которым вводили карсил, достоверны, р<0,05.

% ™

О. ^

£ ^

-©■ Ш

О

0

1 со X

I-

^

<

0,08 0,075 0,07 0,065 0,06 0,055 0,05 0,045 0,04 0,035 0,03 0,025 0,02 0,015 0,01 0,005 0

I

I

< * *

т

*

т *

ГУ

Л"

гО'

<г\> А" ^

А?

У

. V»

гО'

с5>

б>

6>

6>

Группы животных

Рисунок 3. Удельная активность каталазы в сыворотке крови (А) и печени (Б) крыс контрольной группы (К), животных с тетрахлорметановым поражением печени (СС14), крыс с патологией, получавших 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин в дозе 25 мг/кг (СС14+ДГХ1 25) и 50 мг/кг (СС14+ДГХ1 50), животных с патологией, получавших 1-бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин в дозе 25 мг/кг (СС14+ДГХ2 25) и 50 мг/кг (СС14+ДГХ2 50), крыс с повреждением печени, которым вводили карсил в дозе 50 мг/кг (СС14+карсил), а также контрольных животных, подверженных введению в дозе 50 мг/кг 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина (К+ДГХ1) и 1 -бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина (К+ДГХ2).

* - отличия от контрольной группы достоверны, р<0,05; ** - отличия от группы животных с патологией достоверны, р<0,05; # - отличия в группах животных, получавших на фоне патологии разные дозы 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина или 1 -бензоил-6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-

дигидрохинолина достоверны, р<0,05;

А

отличия от группы крыс с

0,055 0,05 0,045 0,04

| £ 0,035

£ 5 0,03 .0 ю

о «Ё 0,025

=с ш 0,02 со '

рЕ 0,015 <

0,01 0,005 0

Т

X

X

1

I

X

X