Влияние частично гидрированных пиридинов на течение различных моделей сахарного диабета в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Тильченко Дмитрий Александрович

• Тильченко Дмитрий Александрович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Тильченко Дмитрий Александрович

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные воззрения на причины возникновения и патогенез сахарного диабета второго типа

1.2 Фармакология лекарственных средств, применяемых для уменьшения уровня глюкозы в крови в реальной клинической практике

1.3 Особенности синтеза и биологической активности частично гидрированных пиридинов

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Материалы исследований

2.2 Методы исследований

2.2.1 Органометрические методы исследований щитовидной железы, печени, селезенки, тимуса

2.2.2 Биохимические методы

2.2.3 Методы наблюдения и описания внешнего вида и поведенческих реакций крыс в ходе эксперимента

2.2.4 Методы контроля и измерения динамики массы тела крыс по ходу эксперимента

2.3 Моделирование сахарного диабета у взрослых половозрелых крыс самцов

2.3.1 Аллоксановая модель

2.3.2 Дитизоновая модель

2.3.3 Стрептомициновая модель

2.3.4 Дексаметазоновая модель

2.4 Моделирование сахарного диабета у крыс периода старческих

изменений

2.5 Прогнозирование потенциальных биомишений для изучаемых производных частично гидрированных пиридинов т silico

2.6 Расчет доз

2.7 Статистические методы

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 ВИРТУАЛЬНЫЙ БИОСКРИНИНГ НОВЫХ ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДИНОВ IN SILICO

3.2 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЕЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ПОЛОВОЗРЕЛЫХ КРЫС (АЛЛОКСАНОВОГО, ДИТИЗОНОВОГО, СТРЕПТОМИЦИНОВОГО И ДЕКСАМЕТАЗОНОВОГО)

3.2.1 Особенности набора массы тела крыс в динамике эксперимента

3.2.2 Органометрические особенности щитовидной железы, тимуса и селезенки крыс в каждой экспериментальной группе

3.2.3 Биохимические показатели и печеночные маркеры крови крыс с различными моделями экспериментального сахарного диабета

3.3 ОЦЕНКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЖИВОТНЫХ ПЕРИОДА ВЫРАЖЕННЫХ СТАРЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ С МОДЕЛИРОВАННЫМ

ДЕКСАМЕТАЗОНОВЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

3.3.1 Особенности набора массы тела крыс в динамике

эксперимента

3.3.2 Органометрические особенности щитовидной железы и печени крыс в каждой экспериментальной группе

3.3.3 Биохимические показатели и печеночные маркеры крови крыс у животных со стероидным сахарным диабетом

3.4 ОСОБЕННОСТИ ВЛИЯНИЯ ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННОГО ПИРИДИНА НА ТЕЧЕНИЕ (АЛЛОКСАНОВОГО, ДИТИЗОНОВОГО, СТРЕПТОМИЦИНОВОГО И ДЕКСАМЕТАЗОНОВОГО) САХАРНОГО ДИАБЕТА У ПОЛОВОЗРЕЛЫХ КРЫС

3.4.1 Особенности набора массы тела крыс в динамике

эксперимента

3.4.2 Органометрические особенности щитовидной железы, тимуса и печени крыс в каждой экспериментальной группе

3.4.3 Биохимические показатели и печеночные маркеры крови крыс с различными

моделями экспериментального сахарного диабета

3.5 ОСОБЕННОСТИ ВЛИЯНИЯ ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДИНОВ НА ТЕЧЕНИЕ ДЕКСАМЕТАЗОНОВОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА У КРЫС ПЕРИОДА ВЫРАЖЕННЫХ СТАРЧЕСКИХ

ИЗМЕНЕНИЙ

3.5.1 Особенности набора массы тела крыс в динамике

эксперимента

3.5.2. Органометрические особенности щитовидной железы и печени на фоне смоделированного дексаметазонового сахарного диабета и фармакокоррекции

производными пиридина

3.5.3 Биохимичесие показатели и печеночные маркеры крови крыс на фоне смоделированного дексаметазонового сахарного диабета и фармакокоррекции

производными пиридина

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние частично гидрированных пиридинов на течение различных моделей сахарного диабета в эксперименте»

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет (СД) является насущной медицинской проблемой. Осложнения СД заключаются в полиорганной недостаточности, вызванной комбинацией различных факторов. К числу этих факторов можно отнести нарушения микроциркуляции в тканях, вызванные микро- и макроангиопатиями, а также центральной и периферической невропатиями. Среди микроангиопатий, наиболее значимых в своих проявлениях, следует выделить ретинопатию, нефропатию, а также диабетическую автономную невропатию. Однако суть этих осложнений заключается в их совместном проявлении, поскольку они являются патогенетическими ступенями одного заболевания. Особенно следует выделить следующие факторы:

1. Осложнения СД, характерные для течения самого заболевания.

2. Осложнения СД, характерные для течения самого заболевания, усугубленные возрастным фактором.

3. Осложнения СД, характерные для течения самого заболевания, усугубленные наличием тяжелой инфекции.

4. Осложнения СД, характерные для течения самого заболевания, усугубленные побочными эффектами фармакотерапии.

5. Полная или частичная комбинация вышеупомянутых факторов.

Известно, что СД в гериатрической практике характеризуется тяжелым

течением, поскольку так называемый "гериатрический синдром" связан непосредственно со старением, а также возрастными заболеваниями. В ходе исследования было установлено, что средние показатели индексов коморбидности с возрастом увеличиваются как у мужчин, так и у женщин [96]. Среди тяжелых инфекционных заболеваний следует особо отметить новую коронавирусную инфекцию, для которой характерна мультиморбидность. Помимо респираторной системы поражаются сердечно-сосудистая, мочевыделительная, мышечная, гепатобилиарная, центральная нервная система. Частота сахарного диабета, как

сопутствующего заболевания при СОУГО-19 колеблется от 16,2% до 25% [44]. Сочетание СД, ожирения и артериальной гипертензии увеличивает риск смертности от СОУГО-19 в несколько раз [19]. При этом не следует забывать о лекарственных препаратах, провоцирующих возникновение СД или усугубляющих его течение. Особенное место среди прочих занимают глюкокортикостероиды (ГКС), нашедшие широкое применение в лечении новой коронавирусной инфекции.

Такое осложнение как стероидный сахарный диабет известно еще со времен первых применений глюкокортикостероидов в клинической практике для лечения различных хронических заболеваний, имеющих соответствующие для этого показания. Уже с начала 1940-х годов использование глюкокортикоидной терапии для лечения аутоиммунных заболеваний ознаменовалось массой осложнений, связанных с метаболическими нарушениями [136]. Корреляционная зависимость между вероятностью риска возникновения заболевания от дозы и схемы лечения широко освещена в литературе [137]. Отрицательные эффекты ГКС на гомеостаз глюкозы вызваны множеством факторов, основными из которых являются инсулинорезистентность, снижение массы в-клеток и подавления глюкогенеза в печени за счет увеличения инсулинорезистентности [180].

Появление в последние годы пандемии новой короновирусной инфекции способствовало еще большей актуализации данной проблемы. Системные кортикостероиды способны подавлять цитокиновый шторм и снижать риск развития острого респираторного дистресс-синдрома, повышая, таким образом, вероятность благоприятного исхода СОУГО-19. Использование системных ГКС является недорогим и доступным вмешательством, которое может применяться в глобальных масштабах. Наличие у пациента с СОУГО-19 коморбидного состояния, т.е. состояния, при котором пациент имеет в наличии сразу несколько заболеваний, потенцирующих друг друга в геометрической прогрессии, никак не способствует благоприятному исходу заболевания. Так, согласно исследованиям, частота тяжелого течения СОУГО-19 была в 1,3-3,9 раз выше, а частота летальных исходов в 1,5-4,4 раза выше у лиц с сахарным диабетом (СД) по сравнению с

пациентами без этой патологии [122]. А сочетание СД, ожирения и артериальной гипертензии увеличивает риски летального исхода почти в 5 раз. Если принять во внимание, что 86 % больных СД страдают или избыточной массой тела, или ожирением, становятся понятными истинные масштабы проблемы [161]. Помимо этого, важно учитывать непосредственный цитотоксический эффект SARS-CoV-2 на в-клетки поджелудочной железы, гепатоциты, миоциты и т.д. Повреждение в-клеток является важной причиной возникновения инсулинодефицита, снижения уровня собственного инсулина и, как следствие, гипергликемии. Цитокиновый шторм дополнительно усиливает инсулинорезистентность и, таким образом, усугубляет гипергликемию [24]. Последняя связана с ухудшением прогноза COVID-19 и является независимым предиктором тяжелого течения заболевания [155]. Повреждение гепатоцитов и миоцитов ведет к усилению инсулинорезистентности [118].

Обширный клинический опыт подтверждает обоснованность применения ГКС для уменьшения осложнений и снижения смертности от новой коронавирусной инфекции [131, 110]. Однако ГКС представляют собой контринсулярные гормоны, одним из многочисленных побочных эффектов которых является гипергликемия [131]. Таким образом, получается своеобразный rirculus vitiosus (порочный круг, лат.). А при выборе тактики лечения приходится руководствоваться принципом De duobus malis minus est semper eligendum (из двух зол выбирают меньшее, лат.). На сегодняшний день существует только один проверенный способ его разорвать - это инсулинотерапия в качестве компенсационной корригирующей терапии гипергликемии на протяжении всей терапии ГКС [24]. Однако стоит отметить, что осуществлять гликемический контроль у пациентов пожилого возраста с новой коронавирусной инфекцией, имеющих в анамнезе СД и получающих в качестве патогенетической терапии ГКС, достаточно непросто.

Вместе с тем для борьбы с проявлениями СД, независимо от его формы, степени тяжести течения, наличие сопутствующих патологий невозможно устранить одной только нормогликемией. Необходимо также принимать меры,

направленные на нормализацию метаболических процессов, т.е. на исправление последствий гипергликемии. А если учесть, что и лечение коронавирусной инфекции требует использования различных вариантов комбинированной терапии, то становится очевидной неизбежность полипрагмазии. В этих условиях особо актуальным следует считать поиск потенциально новых лекарственных средств, обладающих сразу несколькими полезными свойствами, способных не только эффективно снижать содержание глюкозы в крови, но также нормализовать обменные процессы, лежащие в основе патогенеза СД.

Степень разработанности темы исследования

В современной практике доклинических исследований имеется большой опыт применения различных моделей сахарного диабета у животных. Целью этих экспериментов является обнаружение гипогликемической фармакологической активности у потенциально новых химических соединений. Однако проблема осложнений СД характеризуется не только наличием гипергликемии, но и достаточно широким спектром физиологических нарушений. А это, в свою очередь, предъявляет высокие требования как к методикам моделирования, так и к тестируемым соединениям.

В научных публикациях последнего десятилетия нередко встречаются данные о биологической активности отдельных производных цианотиоацетамида. Так, согласно отдельным из них, некоторые образцы обладают высокой гепатопротекторной [21, 22, 39], анальгетической активностью [9, 61], противовоспалительным [42, 60], антидепрессантным [38], аналептическим [168] и адаптогенным эффектами [38].

Широта фармакологической активности многочисленных производных цианотиоацетамида делает эту группу соединений достаточно перспективной для поиска новых гипогликемических средств. А принимая во внимание тот факт, что одно соединение может воздействовать на несколько биологических мишеней и обладать рядом биологических свойств, дает надежду оказать благоприятное

влияние на различные патогенетические процессы течения СД, и, таким образом, частично решить вопрос полипрагмазии.

Цель исследования

Поиск среди новых производных частично гидрированных пиридинов высокоэффективных гипогликемических средств, обладающих нормализующими метаболические процессы свойствами на различных эксперментальных моделях сахарного диабета.

Задачи исследования

1. Осуществить виртуальный биоскрининг новых производных частично гидрированных ди- и тетрагидропиридинов т silico.

2. Провести сравнительную характеристику различных экспериментальных моделей сахарного диабета: аллоксанового, дитизонового, стрептомицинового и дексаметазонового.

3. Изучить особенности течения дексаметазонового сахарного диабета у животных периода выраженных старческих изменений.

4. Определить особенности гипогликемической и органопротекторной активности частично гидрированного пиридина при аллоксановом, дитизоновом, стрептомициновом и дексаметазоновом сахарных диабетах у половозрелых крыс.

5. Исследовать особенности гипогликемической и органопротекторной активности частично гидрированных пиридинов при дексаметазоновом сахарном диабете у крыс периода выраженных старческих изменений.

Научная новизна исследования

По результатам серии экспериментальных исследований на лабораторных животных были определены вещества, проявляющие гипогликемическую, органопротекторную активности в ряду оригинальных соединений из ряда частично гидрированных ди- и тетрагидропиридинов, производных а-цианотиоацетамида.

Органометрические и биохимические показатели животных двух возрастных групп с дексаметазоновым сахарным диабетом свидетельствуют о том, что все исследуемые соединения проявили гипогликемическую активность. Показатель концентрации глюкозы у животных фармакокоррекция СД, которым проводилась соединениями СУ-150, СУ-140, СУ-083 и jen09-039 - составил 6,47; 5,59; 5,42 и 5,18 ммоль/л соответственно, что значительно ниже значений контрольной и даже референтной (метформин) группы (11,73 и 7,12 ммоль/л соответственно).

Впервые установлено, что наиболее перспективным гипогликемическим средством с органопротекторными свойствами среди исследуемых соединений является образец СУ-140 (а11у1 6-[(2-апШпо-2-охоеШу1)Шю]-5-суапо-4-(2-Шгу1)-2-methyl-1,4-dihydropyridme-3-carboxylate - ШРАС), превосходящим по способности устранять гипергликемию метформин на 21,49%.

Получены новые научные данные о положительной динамике метаболических процессов и психосоматического состояния животных в опытных группах, получавших на протяжении трех недель частично гидрированные пиридины с шифрами СУ-140 и СУ-150. Это проявлялось улучшением внешнего вида, заживлением ран и язв, а также уменьшением агрессивности. Крысы опытной группы СУ-140, не только не проявляли агрессивности, но и вели себя более спокойно, чем крысы интактной группы, не смотря на наличие постоянного раздражителя, связанного с манипуляцией желудочным зондом.

Впервые зафиксирована быстрая регенерация и восстановление шерстяного покрова у животных, получавших экспериментальное соединение с лабораторным шифром СУ-140. Менее выраженно, но все же достаточно активно эти процессы протекали в группе с после использования производного пиридина с шифром СУ-150.

Теоретическая и практическая значимость исследований

В результате настоящей экспериментальной работы была доказана обоснованность перспективы поиска соединений, обладающих

гипогликемическим и органопротекторными свойствами среди производных а-цианотиоацетамида (частично гидрированные дериваты ди- и тетрагидроперидинов). Установлены особенности течения СД в зависимости от вида моделирования и возраста подопытных животных. Впервые было обнаружено ранее неизвестное диабетогенное свойство антибиотика стрептомицина.

Результаты настоящей научно-исследовательской работы побуждают в дальнейшем проведение исследования с целью изучения фармакологических свойств (гипогликемических и органопротекторных) у производных а-цианотиоацетамида (частично гидрированных ди- и тетрагидропиридинов) для создания новых эффективных и безопасных лекарственных препаратов для лечения сахарного диабета и его осложнений. А также следует обратить внимание на безопасность применения антибиотиков из группы аминогликозидов в отношении потенциального диабетогенного действия этих препаратов.

Методология и методы исследований

Экспериментальные исследования проводились на базе кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» и кафедр фармацевтической химии и фармакогнозии, фундаментальной и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки» Минздрава России.

Все манипуляции с лабораторными животными осуществляли в соответствии с принципами биоэтики, правилами лабораторной практики (GLP), требованиями ФЗ РФ от 14.05.1993 N 4979-1 «О ветеринарии» (с изменениями от 02.07.2021), директивы 2010/63/Еи Европейского парламента и Совета Европейского Союза «О защите животных, используемых в научных целях», ГОСТа №33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами», ГОСТа 33215-2014 «Руководство по содержанию и уходу за

лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур», ГОСТа 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Экспериментальные исследования выполнены в соответствии с методическими рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», Москва, (2005) и «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств», Москва, (2012) [72, 71]. Эксперимент осуществлялся на белых беспородных крысах самцах массой 140660 г разных возрастов.

Работа представляет собой эксперимент, включающий в себя использование нескольких экспериментальных моделей (дитизонового, аллоксанового, дексаметазонового и стрептомицинового сахарных диабетов) [33, 54, 55, 71, 79]. Решая поставленные задачи, в настоящем экспериментальном исследовании, с точки зрения методологии научного познания, были применены экспериментальные (моделирование, эксперимент, наблюдение, сравнение), биохимические методы (определение уровня глюкозы крови на разных этапах эксперимента, определение уровня билирубина, триглицеридов и холестерина, активности ферментов АЛТ и АСТ, тимоловой пробы на конечном этапе экспериментов), органометрические методы (определение показателей длины, толщины, ширины долей печени, измерение массы, относительной массы и плотности печени, определение органометрических характеристик тимуса, щитовидной железы и селезенки), наблюдение за динамикой изменения внешнего вида и поведенческих характеристик животных, а также наблюдение за динамикой изменения массы тела животных.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие в спектре эффектов антибиотика из группы аминогликозидов стрептомицина диабетогенных свойств. Он способен вызывать повышение уровня глюкозы в крови до значений, позволяющих установить диагноз сахарный диабет

(11,8 ммоль/л). Диабетогенное действие обнаруживалось при ежедневном внутрибрюшинном введении 115 мг/кг стрептомицина на протяжении 28 дней.

2. Органометрические и биохимические показатели животных двух различных возрастных групп с дексаметазоновым СД свидетельствуют о том, что все исследуемые соединения обладают гипогликемической активностью. Уровень глюкозы в крови после применения соединений CV-150, CV-140, CV-083 и jen09-039 был 6,47; 5,59; 5,42 и 5,18 ммоль/л соответственно, что значительно ниже значений контрольной (без фармакокоррекции) и даже референтной (метформин) группы (11,73 и 7,12 ммоль/л соответственно).

3. Наиболее перспективным гипогликемическим средством с органопротекторными свойствами среди исследуемых соединений является образец СV-140 (allyl 6-[(2-amlmo-2-oxoethyl)thio]-5-cyano-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridrne-3-carboxylate - IUPAC), превосходящим по способности устранять гипергликемию метформин на 21,49%.

4. Наличие гепатопротекторной активности в спектре возможных фармакодинамических эффектов частично гидрированных пиридинов с лабораторными шифрами CV-150 и CV-140.

5. По результатам проведенного виртуального биоскринина новых производных частично гидрированных ди- и тетрагидропиридинов in silico установлено, что для образца-лидера с шифром CV-150 характерно вероятное воздействие на рецепторы кортикотропин-рилизинг-гормона 1 типа (CRHR1), влияние на активность всех четырех типов тирозин протеинкиназ типа янус (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2), членов белков котранспортеров нейротрансмиттеров отвечающих за обратный нейрональный захват норадреналина, серотонина и дофамина (SLC6A2, SLC6A4, SLC6A3), аденозиновые рецепторы типа A1 (ADORA1) и аденозиновую киназу (ADK), эндотелиновые рецепторы обоих типов (EDNRA и EDNRB), фермент киназа-3-гликогенсинтазы (GSK3B), родопсиноподобный рецептор GPR142, серин/треониновая протеинкиназа (AKT1), гексокиназу 6 типа (GCK) и рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом типа гамма (PPARy).

6. Для соединения CV-140, как и для CV-150, потенциальными мишенями могут служить все типы янус киназ (JAK2 JAK3 JAK1 TYK2), белки котранспортеры SLC6A4 и SLC6A3, фермент киназа-3-гликогенсинтазы (GSK3B) и родопсиноподобный рецептор GPR142 и серин/треониновая протеинкиназа (AKT1), эндотелиновые рецепторы обоих типов (EDNRA и EDNRB). А также дополнительно к этому прогнозируется влияние на орексиновые рецепторы (HCRTR1 и HCRTR2), дофамину 2, 3 и 4 типов (DRD2, DRD3, DRD4), серотонину 6 типа (HTR6), каннабиноидные рецепторы разных типов (CNR1 и CNR2), родопсиноподобному рецептору Gpr119.

Степень достоверности и апробация работы

Проведение настоящей исследовательской работы осуществлялось на достаточном объеме экспериментального материала с применением современных методов, используя высокотехнологичное оборудование, инновационные средства виртуального моделирования, статистическую обработку данных параметрического и непараметрического толка.

Результаты и основные положения диссертационного исследования получили апробацию в докладах, сделанных на следующих конференциях: итоговая межвузовская студенческая научная конференция «СНО-2020» (Луганск, 2020 г.); XI международная учебно-методическая конференция «Инновации в образовании» (Краснодар, 24 марта 2021 г.); VII всероссийская конференция молодых ученых и студентов с международным участием «VOLGAMEDSCIENCE» (Нижний Новгород, 16-18 марта 2021 г.); IV всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Безопасность фармакотерапии: NOLI NOCERE!» (Казань, 20 мая 2021 г.); XII всероссийская неделя науки с международным участием, посвященная году педагога и наставника «Week of Russian science (WeRuS-2023)» (Саратов, 18-21 апреля 2023 г.); межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием «Основные лекарственные препараты в лечении заболеваний терапевтического профиля» (Воронеж, 1 июня 2023 г.).

Внедрение результатов научных исследований

Полученные в ходе экспериментального исследования по изучению фармакологических свойств оригинальных соединений производных частично гидрированных ди- и тетрагидропиридинов результаты нашли свое применение в учебно-методической и научно-исследовательской деятельности кафедры фармакологии и клинической фармакологии и НИИ Фармакологии живых систем ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 25 научных работ, в том числе 3 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, и индексируемых в международных базах данных Scopus, GeoRef, а также 22 работы в других научных изданиях и сборниках материалов конференций.

Личный вклад

Автором лично был проведен анализ зарубежных и отечественных научных источников относительно вопросов эффективности и безопасности применения гипогликемических средств в современной клинической практике, разработан дизайн исследования, проведена серия экспериментальных исследований, позволяющая оценить фармакологическую активность исследуемых оригинальных соединений частично гидрированных пиридинов, производных а-цианотиоацетамида. Автор осуществлял анализ полученных данных, их интерпретацию и статистическую обработку и формулировку выводов. Печатные публикации по результатам диссертационной работы подготовлены при ведущем участии автора.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 191 странице машинописного текста, содержит 33 таблицы и 12 рисунков и состоит из следующих разделов: введение,

обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты собственных исследований, обсуждение результатов исследований, заключение, выводы, список сокращений и условных обозначений, список литературы, включающий 182 источника, в том числе 86 иностранных.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные воззрения на причины возникновения и патогенез

сахарного диабета второго типа

Сахарный диабет - синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящей к нарушению всех видов обмена веществ, поражению сосудов (различные ангиопатии), нейропатии и патологическим изменениям в различных органах и тканях [14]. Сахарный диабет (СД) представляет собой одну из главных медицинских проблем современности. В тоже время он является заболеванием, описание которого встречается в медицинских трактатах с древнейших времен. Такие симптомы как глюкозурия, полидипсия и полиурия были описаны еще в античные времена. Слово диабет как раз и произошло от этих наблюдений. Греческое слово «диавэно» означает «прохожу сквозь», «протекаю». То есть наблюдалась жажда и повышенное выведение мочи, а по вкусу мочи (тогда не было иных методов) диабет разделяли на сахарный и не сахарный. Это разделение до сих пор присутствует в современной классификации нозологий. В настоящее время сахарный диабет (СД) входит в четверку так называемых НИЗ (не инфекционных заболеваний), наряду с сердечно-сосудистыми, онкологическими и респираторными, носящих характер эпидемии. По последним данным, численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более, чем в 2 раза, и к концу 2019 года превысила 463 млн человек. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации к 2030 году СД будет страдать 578 млн человек, а к 2045 году - 700 млн человек. По данным федерального регистра СД в РФ на 01.01.2021 г. состояло на диспансерном учете 4 799 552 человека (3,23% населения), из них: 92,5% (4 434 876) - СД 2 типа, 5,5% (265 400) - СД 1 типа и 2% (99 276) - другие типы СД, в том числе 9 400 женщин с гестационным СД. Однако по результатам масштабного российского эпидемиологического исследования (NATION) диагностируется лишь 54% случаев СД 2 типа. Таким образом, реальная численность пациентов с СД в РФ не менее 10 млн. человек

(около 7% населения) [3]. Инсулинозависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа 1, СД1, ТШ) - это болезнь, вызванная разрушением в-клеток (В-клеток) островков поджелудочной железы (островков Лангерганса). Какова бы не была причина (генетическая, аутоиммунная, вирусная, токсическая), при гибели 8095% в-клеток, возникает абсолютный дефицит инсулина, что приводит к гипергликемии и другим тяжелым метаболическим нарушениям. Инсулинозависимый сахарный диабет указывает на пожизненную потребность больных в инсулине, поскольку у больных, не получающих нужное количество инсулина, неминуемо развивается диабетический кетоацидоз [13].

Другое дело - инсулинонезависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа 2, СД2, T2D). В виду наибольшей распространенности (более 90% всех случаев сахарного диабета) и более сложной этиологии именно этот тип диабета будет в основном поле зрения данного обзора. Строго говоря, диагноз СД2 не является однозначным, поскольку это общее название нескольких заболеваний, обусловленных инсулинорезистентностью (ИР) и относительным дефицитом инсулина [13]. Следует, однако, отметить, что при любой форме СД может быть потребность в инсулинотерапии. При СД1 она обязательна и безоговорочная, при СД2 может носить временный характер (купирование неотложных состояний), или постоянный в случае окончательной гибели в-клеток (например, в результате ИР происходит их ускоренная деградация) [14]. В патогенезе СД2 у людей с избыточной массой тела или ожирением преобладает ИР, а у людей с нормальной или сниженной массой тела имеет место недостаток секреции инсулина. Однако, в большинстве случаев у больных с СД2 имеют место обе тенденции. Недавно появились доказательства того, что дисфункция бета-клеток является общей патогенетической особенностью диабета 1 и 2 типов, и СД2 никогда не развивается без дисфункции бета-клеток. Поэтому лечение СД2 должно быть направлено, в том числе и на восстановление функции бета-клеток [14].

С целью разобраться в подобных тонкостях рассмотрим основные аспекты этиологии возникновения сахарного диабета 2 типа.

Как и для СД1, так и для СД2 также присуща генетическая причина возникновения заболеваний, но в большинстве случаев речь идет лишь о предрасполагающем факторе, в то время как истинными причинами развития болезни определяются такими факторами, как ожирение, пожилой возраст, неправильный режим питания, малоподвижный образ жизни и стресс [13].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тильченко Дмитрий Александрович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. а-Цианотиоацетамид : моногр. / А.М. Магеррамов, Н.Г. Шихалиев, В.Д. Дяченко [и др.]. - Москва : Техносфера, 2018. - 224 с. - (Мир химии ; IV, 27). -ISBN 978-5-94836-510-7.

2. Абдоминальное ожирение: клинико-социальные аспекты проблемы / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, Ю.А. Кравчук, О.И. Ефимов // Фарматека. - 2015. - № 16 (249) : Эндокринология. - С. 29-34.

3. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом : клинические рекомендации. 10-й вып. / М-во здравоохранения РФ, Рос. ассоциация эндокринологов, Национальный мед. исслед. центр эндокринологии ; под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. - Москва, 2021. - 222 c. - ISBN 978-5-6043776-5-9.

4. Аметов, А.С. Гипоадипонектинемия - маркер глюкозо- и липотоксичности у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и висцеральным ожирением / А.С. Аметов, Л.Л. Камынина, В.М. Литвиненко // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. - 2018. - Т. 7, № 2 (23). - С. 35-45.

5. Аметов, А.С. Инсулинорезистентность и липотоксичность - две грани одной проблемы при сахарном диабете типа 2 и ожирении / А.С. Аметов, Е.А. Тертычная // Эндокринология. Новости. Мнения. Обучение. - 2019. - Т. 8, № 2 (27). - С. 25-34.

6. Аметов, А.С. Перспективы применения пиоглитазона в профилактике и терапии сахарного диабета 2 типа и его осложнений / А.С. Аметов, О.П. Пьяных, П.С. Вовк // Эндокринология. Новости. Мнения. Обучение. - 2022. - Т. 11, № 2 (39). - C. 56-63.

7. Аметов, А.С. Роль и место препаратов сульфонилмочевины в современном управлении сахарным диабетом типа 2 / А.С. Аметов, Н.А. Черникова, О.А. Кнышенко // Эндокринология. Новости. Мнения. Обучение. -2019. - Т. 8, № 1 (26). - С. 40-48.

8. Амлаев, К.Р. Ожирение: эпидемиология, этиопатогенез, коморбидность, диагностика и лечение / К.Р. Амлаев, Х.Т. Дахкильгова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2020. - Т. 15, № 3. - С. 434-439.

9. Анальгетическая активность производных 1,4-дигидротиопиридинов в тесте тепловой иммерсии хвоста / Е.Ю. Бибик, Д.С. Кривоколыско, А.В. Мязина [и др.] // Современные достижения химико-биологических наук в профилактической и клинической медицине : сборник науч. трудов 2-й всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, Санкт-Петербург, 2-3 дек. 2021 г. / Северо-Западный гос. мед. ун-т им. И.И. Мечникова ; под ред. А.В. Силина, Л.Б. Гайковой. - Санкт-Петербург, 2021. - С. 36-42.

10. Андреева, А.В. Особенности ведения пациентов с сахарным диабетом и COVID-19 / А.В. Андреева, Т.Н. Маркова, М.Б. Анциферов // Доктор.Ру. - 2021. -Т. 20, № 2. - С. 11-20.

11. Антиамилолитическая активность экстракта Rhodiola Heterodonta в условиях in vivo и in vitro / М.Р. Зарипова, А.А.У. Абдуллаев, А.А. Бокова [и др.] // Universum: химия и биология. - 2022. - № 10-1 (100). - С. 48-52.

12. Антидиабетические свойства эндофитных грибов подсолнечника клубненосного (Helianthus Tuberosus) / Д.М. Рузиева, А.И. Абдульмянова, Ф.Х. Файзиева [и др.] // Журнал теоретической и клинической медицины. - 2016. -№ 3. - С. 62-66.

13. Ачех, Т.В. Диабетология : учеб. пособие / Т.В. Ачех ; Майкопский гос. технол. ун-т. - Майкоп : Изд-во МГТУ, 2015. - 92 с.

14. Балаболкин, М.И. Диабетология : учебник для послевуз. и доп. проф. образования / М.И. Балаболкин. - Москва : Медицина, 2000. - 672 с. : 43 ил. -(Учебная литература). - ISBN 5-225-04591-X.

15. Бибик, Е. Ю. Органометрические показатели щитовидной железы крыс на модели «дексаметазонового» сахарного диабета после лечения частично гидрированным пиридином / Е.Ю. Бибик, Д.А. Тильченко, С.Г. Кривоколыско // Морфологический альманах им. В.Г. Ковешникова. - 2020. - Т. 18, № 4. - С. 1318.

16. Вивчення специфiчнol активност фггозасобу, що мiстить cyxi екстракти листя шовковищ бшо!, стулок квасолi звичайно! i naroHiB чорницi на експериментальнш мoделi iнсулiнoрезистентнoстi, викликано! дексаметазоном / А.1. Дуб, 1.М. Клiщ, Л.В. Вронська, 1.П. Стечишин // Colloquium-journal. - 2018. -№ 11 (22), cz?sc 2. - S. 32-41.

17. Влияние глибенкламида на ремоделирование гистофизиологии печени при ишемии головного мозга в высокогорье / Ю.Х.-М. Шидаков, Г.И. Горохова, О.В. Волкович, С.С. Сатиев // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - 2020. - Т. 20, № 1.- С. 78-85.

18. Влияние новых частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на морфологические показатели печени крыс с дексаметазоновым сахарным диабетом / Д.А. Тильченко, Е.Ю. Бибик, К.А. Фролов [и др.] // Journal of Siberian Medical Sciences. - 2023. - Т. 7, № 1. - С. 118131.

19. Влияние частично гидрированного пиридина, производного А-цианотиоацетамида, под лабораторным шифром CV-150, на динамику гликемических колебаний на четырех различных моделях сахарного диабета в эксперименте / Д.Р. Романов, А.В. Тарасова, Е.Ю. Бибик, Д.А. Тильченко // Week of Russian science (WeRuS-2023) : сборник материалов XII всерос. недели науки с междунар. участием, посвящ. Году педагога и наставника, Саратов, 18-21 апр. 2023 г. / Саратовский гос. мед. ун-т им. В.И. Разумовского М-ва здравоохранения РФ, О-во молодых учёных и студентов ; ред. кол.: Н.А. Наволокин, А.М. Мыльников, А.С. Федонников. - Саратов, 2023. - С. 909-911.

20. Влияние частично гидрированных пиридинов на психосоматический статус и уровень глюкозы крови на фоне дексаметазонового сахарного диабета в эксперименте / Д.А. Тильченко, Е.Ю. Бибик, В.В. Доценко [и др.] // Инновации в образовании : материалы XI междунар. учеб.-метод. конф., Краснодар, 24 марта 2021 г. : в 2 ч. / Кубанский гос. мед. ун-т М-ва здравоохранения РФ ; ред. кол.: Т.В. Гайворонская, Т.Н. Литвинова, И.Л. Чередник. - Краснодар, 2021. - Ч. 2. -С. 244-248.

21. Влияние частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на органометрические показатели печени крыс с острым тетрахлорметановым гепатитом / Б.С. Кривоколыско, Е.Ю. Бибик, М.В. Золотаревская [и др.] // Морфологический альманах им. В.Г. Ковешникова. -2019. - Т. 17, № 2. - С. 29-33.

22. Влияние частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на показатели крови крыс с сочетанным парацетамольно-алкогольным поражением печени / Е.Ю. Бибик, Б.С. Кривоколыско, А.А. Бурдейная [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2019. - Т. 26, № 2. - С. 106-114.

23. Генотоксические свойства гипогликемических лекарств (систематический обзор) / Н.В. Еремина, А.К. Жанатаев, А.А. Лисицын, А.Д. Дурнев // Экологическая генетика. - 2021. - Т. 19, № 3. - С. 219-240.

24. Гипергликемии на фоне терапии COVID-19-ассоциированной пневмонии глюкокортикоидами / А.В. Алимов, Ф.А. Хайдарова, А.В. Алиева [и др.] // Juvenis scientia. - 2021. - Т. 7, № 2. - С. 5-11.

25. Глюкобай : торговое наименование лекарственного препарата № П N012033/01 : зарегистр. 31.05.2010 ; искл. 26.03.2021 // Государственный реестр лекарственных средств / М-во здравоохранения Рос. Федерации. - Москва, 2024. -URL: https://grls.rosmmzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routmgGuid=14533b69-343c-428e-bded-eaff0e74a5b9 (дата обращения: 05.07.2024).

26. Голивец, Т.П. Инсулинорезистентность как предиктор полиморбидности. Патогенетическая терапия (обзор литературы) / Т.П. Голивец, С.В. Ликризон, Д.Г. Дубоносова // Актуальные проблемы медицины. - 2022. -Т. 45, № 1. - С. 5-19.

27. Головачева, В.А. Междисциплинарное ведение пациентов с диабетической невропатией / В.А. Головачева В.А. Парфенов // Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия - 2017. - № 5 (38) : Терапия боли. -С. 42-49.

28. Дедов, И.И. Стресс эндоплазматического ретикулума: цитологический сценарий патогенеза заболеваний человека / И.И. Дедов, О.М. Смирнова, А.С. Горелышев // Проблемы эндокринологии. - 2012. - № 5. - С. 57-65.

29. Демидова, Т.Ю. Метаболические и гемодинамические эффекты нового ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа ипраглифлозина при лечении сахарного диабета 2-го типа / Т.Ю. Демидова, Я.Г. Алексеева // Атмосфера. Новости кардиологии. - 2020. - № 1. - С. 38-47.

30. Демидова, Т.Ю. Роль инсулинорезистентности в развитии сахарного диабета и других состояний. Современные возможности коррекции / Т.Ю. Демидова, С.Г. Зенина // Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение.

- 2019. - Т. 3, № 10-2. - С. 116-122.

31. Диабетическая нефропатия: распространенность и факторы риска / И.Т. Муркамилов, К.А. Айтбаев, В.В. Фомин [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2021. - № 1 (77). - С. 3-11.

32. Динамика изменения массы тела крыс при дексаметазоновом сахарном диабете и фармакокоррекции частично гидрированными пиридинами производными цианотиоацетамида / Д.А. Тильченко, Е.Ю. Бибик, К.А. Фролов [и др.] // Сборник тезисов VII Всероссийской конференции молодых ученых и студентов с международным участием «VOLGAMEDSCIENCE», Новгород, 16-18 марта 2021 г. : материалы конф. / Приволжский исслед. мед. ун-т М-ва здравоохранения РФ ; ред. кол.: А.С. Благонравова, В.М. Леванов, Н.Ю. Боровкова [и др.]. - Нижний Новгород, 2021. - С. 802-804.

33. Доклинические исследования лекарственных средств : метод. рекомендации / под ред. А.В. Стефанова. - Киев : Авицена, 2001. - 528 с.

34. Дороднева, Е.Ф. Роль эндотелина-1 в развитии кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с сахарным диабетом / Е.Ф. Дороднева, Д.Н. Исакова, А.Ю. Ефанов // Медицинская наука и образование Урала. - 2013. - Т. 14, № 1 (73).

- С. 172-176.

35. Друк, И.В. Метформин: обновленные рекомендации и плейотропный потенциал / И.В. Друк, Е.А. Ряполова // Терапия. - 2016. - № 4 (8). - С. 44-51.

36. Дяченко, В.Д. Цианотиоацетамид - полифункциональный реагент с большими синтетическими возможностями / В.Д. Дяченко, И.В. Дяченко, В.Г. Ненайденко // Успехи химии. - 2018. - Т. 87, № 1. - С. 1-27.

37. Журавлева, Л.В. Место производного сульфонилмочевины III поколения глимепирида в современной терапии сахарного диабета 2-го типа / Л.В. Журавлева, М.В. Филоненко // Международный эндокринологический журнал. -

2019. - Т. 15, № 2. - С. 138-142.

38. Изучение адаптогенной активности производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина / Е.Ю. Бибик, И.А. Некраса, А.В. Деменко [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2019. - Т. 18, № 3. - С. 21-28.

39. Изучение влияния частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на показатели крови крыс с острым тетрациклиновым гепатитом / Е.Ю. Бибик, Б.С. Кривоколыско, Е.П. Петлюк [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2019. - № 2 (70).

- С 42-46.

40. Имеглимин: особенности механизма действия и потенциальные преимущества / К.О. Кузнецов, А.А. Саетова, Э.И. Махмутова [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2022. - Т. 68, № 3. - С. 57-66.

41. Инчина, В.И. Гипогликемический эффект липосомальной формы вилдаглиптина (галвуса) при дексаметазоновой гипергликемии у белых крыс / В.И. Инчина, М.Д. Абдулвахид // Вестник новых медицинских технологий. -

2020. - Т. 27, № 2. - С. 89-93.

42. Исследование новых производных 1,4-дигидропиридинов как потенциальных средств с противовоспалительной активностью: рандомизированное контролируемое исследование / Е.Ю. Бибик, Д.С. Кривоколыско, Г.А. Батищева [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник.

- 2022. - Т. 29, № 1. - С. 77-95.

43. Исследование роли полиморфных вариантов генов, ответственных за метаболизм глюкокортикостероидов, в развитии бронхиальной астмы / Ю.Ю.

Федорова, А.С. Карунас, Р.Р. Мурзина [и др.] // Медицинская генетика. - 2016. -Т. 15, № 1. - С. 27-36.

44. Клиническая характеристика 1007 больных тяжелой SARS-COV-2 пневмонией, нуждавшихся в респираторной поддержке / П.В. Глыбочко, В.В. Фомин, С.В. Авдеев [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2020. -Т. 29, № 2. - С. 21-29.

45. Кобзарь, А.И. Прикладная математическая статистика. Для инженеров и научных работников / А.И. Кобзарь. - Москва : Физматлит, 2006. - 816 с. - ISBN 5-9221-0707-0.

46. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте : учеб. пособие для студентов биол. специальностей вузов / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария, Б.В. Западнюк. - 3-е изд., перераб. и доп. - Киев : Вища школа, 1983. - 383 с.

47. Ленская, К.В. Инновационные направления поиска лекарственных препаратов для лечения сахарного диабета типа 2 / К.В. Ленская, А. А. Спасов, Н.И. Чепляева // Вестник Волгоградского государственного медицинского университет. - 2011. - № 4 (40). - С. 10-18.

48. Литвинов, В.П. Многокомпонентная каскадная гетероциклизация -перспективный путь направленного синтеза полифункциональных пиридинов / В.П. Литвинов // Успехи химии. - 2003. - Т. 72, № 1. - С. 75-92.

49. Логвинова, Е.О. Гипогликемическое действие комбинации агониста рецептора GPR119 с метформином у животных с экспериментальным сахарным диабетом / Е.О. Логвинова // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины : материалы 75-й открытой науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов ВолгГМУ с междунар. участием, Волгоград, 19-22 апр. 2017 г. / Волгоградский гос. мед. ун-т М-ва здравоохранения РФ ; под ред. В.И. Петрова. - Волгоград, 2017. - С. 422-423.

50. Метформин в терапии COVID-19 у пациентов с сахарным диабетом: польза или вред? / К.А. Айтбаев, С.К. Мамутова, И.Т. Муркамилов [и др.] // Бюллетень науки и практики. - 2021. - Т. 7, № 6. - С. 222-234.

51. Метформин: новые перспективы в химиопрофилактике и терапии рака / А.В. Шестаков, Т.В. Саприна, И.А. Ануфрак [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2018. - Т. 17, № 3. - С. 12-19.

52. Могшевський, С.Ю. Зв'язок ендотелшу-1 з розвитком рецидивiв при хiрургiчному лшуванш дiабетичноl макулопати у хворих на цукровий дiабет 2 типу / С.Ю. Могшевський, Ю.О. Панченко, С.В. Зяблiцев // Кштчна ендокринологiя та ендокринна хiрургiя. - 2019. - № 3 (67). - С. 34-42.

53. Моделирование сахарного диабета 2 типа для изучения лекарственных средств с антидиабетической активностью / Г.Н. Чуканова, М. Дворацка, С.С. Искакова, Е.Ж. Курмамбаев // Наука и Здравоохранение. - 2014. - № 4. - С. 4-8.

54. Можейко, Л.А. Экспериментальные модели для изучения сахарного диабета. Часть I. Аллоксановый диабет / Л.А. Можейко // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2013. - № 3 (43). - С. 26-29.

55. Можейко, Л.А. Экспериментальные модели для изучения сахарного диабета. Часть II. Хирургический, стрептозотоциновый и дитизоновый диабет / Л.А. Можейко // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2013. - № 4 (44). - С. 5-10.

56. Морозов, П.В. О возможной роли некоторых психотропных препаратов в терапии СОУГО-19 (краткий обзор) / П.В. Морозов, Р.А. Беккер, Ю.В. Быков // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2021. - Т. 84, № 2. - С. 104112.

57. Мохорт, Т.В. Метформин: реальные и потенциальные клинические сценарии / Т.В. Мохорт // Медицинские новости. - 2019. - № 11 (302). - С. 20-28.

58. Мошхоева, Л.С. Клинические проявления и диагностика кардиальной автономной невропатии при сахарном диабете и метаболическом синдроме / Л.С. Мошхоева, А.Н. Баринов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2022. - Т. 14, № 2. - С. 71-77.

59. Нероев, В.В. Заболеваемость диабетической ретинопатией в Российской Федерации по данным федеральной статистики / В.В. Нероев, О.В. Зайцева, Л.А.

Михайлова // Российский офтальмологический журнал. - 2018. - Т. 11, № 2. -С. 5-9.

60. Определение потенциальной противовоспалительной активности новых производных 1,4-дигидротиопиридинов / Е.Ю. Бибик, Д.С. Кривоколыско, А.В. Мязина [и др.] // Современные достижения химико-биологических наук в профилактической и клинической медицине : сборник науч. трудов 2-й всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, Санкт-Петербург, 2-3 дек. 2021 г. / Северо-Западный гос. мед. ун-т им. И.И. Мечникова ; под ред. А.В. Силина, Л.Б. Гайковой. - Санкт-Петербург, 2021. - С. 29-35.

61. Оценка соматической боли в формалиновом тесте при использовании новых производных 1,4-дигидротиопиридинов / Е.Ю. Бибик, Д.С. Кривоколыско, А.В. Мязина [и др.] // Морфологический альманах им. В.Г. Ковешникова. - 2021. - Т. 19, № 1. - С. 8-16.

62. Парнова, Р.Г. GPR40/FFA1-рецепторы свободных жирных кислот и их функциональная роль / Р.Г. Парнова // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2020. - Т. 106, № 5. - С. 584-600.

63. Патогенетична роль ендотелшу-1 та полiморфiзму його рецепторiв при цукровому дiабетi 2-го типу / С.В. Зяблщев, О.П. Чернобривцев, Д.С. Зяблщев [та ш.] // Фiзiологiчний журнал. - 2019. - Т. 65, № 2. - С. 22-30.

64. Патофизиология : учебник : в 2-х т. / под ред. В.В. Новицкого, Е.Д. Гольдберга, О.И. Уразовой. - 4-е изд., перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР Медиа, 2013. - Т. 1. - 845 с. - ISBN 978-5-9704-2657-9.

65. Петунина, Н.А. Сахарный диабет и ожирение. Роль агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в лечении сахарного диабета 2 типа / Н.А. Петунина, М.Э. Тельнова // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21, № 4. - С. 293300.

66. Плахотняя, В.М. Натрий-глюкозный котранспортер 1: роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и других заболеваний и потенциальная мишень для терапевтического воздействия / В.М. Плахотняя, Е.Ю. Мартынова, Ю.Е. Потешкин // Эффективная фармакотерапия. - 2022. - Т. 18, № 2. - С. 42-54.

67. Покровская, Е.В. Нефропротективные свойства сахароснижающих препаратов / Е.В. Покровская, Н.П. Трубицына, Н.В. Зайцева // Consilium Medicum. - 2019. - Т. 21, № 4. - С. 35-39.

68. Полиморфизм генов СОМТ, МАОА, 5-HTTLPR локуса SLC6A4 при морбидных вариантах детского ожирения / А.В. Солнцева, О.Ю. Загребаева, Е.А. Аксенова [и др.] // Медицинский журнал. - 2016. - № 2. - С. 112-115.

69. Птицына, К.Р. Неинфекционная эпидемия XXI века - сахарный диабет / К.Р. Птицына, М.С. Романенко, Н.Р. Сулейманова // XXII региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области, Волгоград, 21-24 нояб. 2017 г. / Волгоградский гос. мед. ун-т М-ва здравоохранения РФ ; под общ. ред. В.И. Петрова. - Волгоград, 2017. - С. 338-340.

70. Ребелсас : торговое наименование лекарственного препарата № ЛП-006910 ; зарегистр. 09.04.2021 // Государственный реестр лекарственных средств / М-во здравоохранения Рос. Федерации. - Москва, 2024. - URL: https://grls.mmzdrav.gov.m/Grls_View_v2.aspx?routmgGuid=721644fe-9d6a-4ea3-9188-38e087fa8269 (дата обращения: 05.07.2024).

71. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств : в 2 ч. / М-во здравоохранения и соц. развития РФ, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; отв. ред. А.Н. Миронов. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 940 c. - ISBN 978-5-8125-1466-3.

72. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзру в сфере здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под общ. ред. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина : Шико, 2005. - 826 с. -ISBN 5-225-04219-8.

73. Рыбак, В.А. Изучение гипогликемической активности густого экстракта фасоли на модели дитизонового диабета / В.А. Рыбак, Л.Н. Малоштан // Медицина и образование в Сибири. - 2014. - № 3. - URL:

https://cyberleninka.ru/article/n/izuchenie-gipoglikemicheskoy-aktivnosti-gustogo-ekstrakta-fasoli-na-modeli-ditizonovogo-diabeta/viewer (дата обращения: 04.07.2024).

74. Рыболовлев, Ю. Р. Дозирование веществ для млекопитающих по константам биологической активности / Ю.Р. Рыболовлев, Р.С. Рыболовлев // Доклады Академии наук СССР. - 1979.- Т. 247, № 6. - С. 1513-1516.

75. Скрининговое изучение противодиабетической активности водного извлечения изо мха цетрария исландская на модели стероидного сахарного диабета / Г.П. Вдовина, Г.В. Голдобина, А.А. Бурлуцкая [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2021 - Т. 28, № 3. - С. 50-53.

76. Современная комплексная терапия сахарного диабета 2-го типа : учеб.-метод. пособие / Т.В. Мохорт Е.И. Шишко Е.Г. Мохорт [и др.] ; Белорусский гос. мед. ун-т. - Минск : БГМУ, 2019. - 46 с. - ISBN 978-985-21-0269-8.

77. Солнцева, А.В. Роль полиморфизма генов катехол-Ометилтрансферазы, моноаминооксидазы А, транспортера серотонина в развитии морбидного ожирения у детей / А.В. Солнцева, О.Ю. Загребаева, Е.А. Аксенова // Украшський журнал дитячо! ендокринологи. - 2017. - № 1. - С. 13-19.

78. Способ моделирования аллоксанового диабета : патент № 2534411 Рос. Федерация : МПК G09B 23/28 (2006.01) / авторы и патентообладатели: И.Г. Данилова, И.Ф. Гетте, Т.С. Булавинцева. - № 2013125897/14, заявл. 04.06.2013 ; опубл. 27.11.2014, Бюл. № 33.

79. Способ моделирования сахарного диабета : а. с. № 1629916 СССР : МКИ 5 G 09 B 23/28 / И.В. Гомоляко, Л.Б. Бальцева, С.А. Черенько, Л.П. Морозенко (СССР) ; патентообладатель: Киевский НИИ фтизиатрии и пульмонологии им. акад. Ф.Г. Яновского. - № 4467466/14 ; заявл. 27.07.88 ; опубл. 23.02.91, Бюл. № 7.

80. Сравнение гипогликемической активности никотината 3-гидроксипиридина и его липосомальной формы на фоне индуцированных дексаметазоном метаболических нарушений / Т.В. Уланова, В.И. Инчина, С.В. Шокина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 2. -URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26316 (дата обращения: 04.07.2024).

81. Сравнительная характеристика влияния нового производного пиридина на течение сахарного диабета в четырех экспериментальных моделях / Д.А. Тильченко, Е.Ю. Бибик, К.А. Фролов [и др.] // Международный научно-исследовательский журнал. - 2022. - № 9 (123). - https://research-journal.org/media/articles/1720.pdf (дата обращения: 04.07.2024).

82. Струков, А.И. Патологическая анатомия : учебник / А.И. Струков, В.В. Серов ; под ред. В.С. Паукова. - 6-е изд., перераб и доп.- Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 880 с. : ил. - ISBN 978-5-9704-3260-0.

83. Танирбергенова, А.А. Распространение сахарного диабета в современном мире / А.А. Танирбергенова, К.А. Тулебаев, Ж.А. Аканов // Вестник Казахского национального медицинского университета. - 2017. - № 2. - С. 376378.

84. Тильченко, Д.А. Виртуальный биоскрининг частично гидрированных пиридинов как потенциальных противодиабетических средств / Д.А. Тильченко, Е.Ю. Бибик, С.Г. Кривоколыско // Международный научно-исследовательский журнал. - 2023. - № 11 (137). - URL: https://research-journal.org/media/ articles/8721.pdf (дата обращения: 08.07.2024).

85. Тильченко, Д.А. Исследование влияния нового производного пиридина на показатели крови крыс при четырех экспериментальных моделях сахарного диабета / Д.А. Тильченко // Вятский медицинский вестник. - 2023. - № 1 (77). -С. 50-55.

86. Тильченко, Д.А. Критерии выбора методики моделирования сахарного диабета у животных / Д.А. Тильченко, Р.А. Борисов, С.Ю. Ерошенко // Материалы итоговой межвузовской студенческой научной конференции «СН0-2020» / Луганский гос. мед. ун-т им. Святителя Луки ; ред. кол.: В.Ю. Зайченко, А.М. Колтунова, Д.Г. Чекмарева. - Луганск, 2020. - С. 125-126.

87. Тильченко, Д.А. Линейные размеры печени крыс после моделирования дексаметазонового сахарного диабета и его фармакокоррекции частино гидрированными шридинами / Д.А. Тильченко, А.А. Кретов // Морфологический альманах им. В.Г. Ковешникова. - 2021. - Т. 19, № 3. - С. 12-16.

88. Тильченко, ДА. Методика волюметрии внутренних органов лабораторных животных и перспектива ее использования при изучении количественных характеристик органометрических показателей печени крыс / Д.А. Тильченко, Е.Ю. Бибик, И.Ю. Салтан // Морфологический альманах им. В.Г. Ковешникова. - 2022. - Т. 20, № 1. - С. 57-62.

89. Тильченко, Д.А. Органометрические показатели щитовидной железы крыс на модели «дексаметазонового» сахарного диабета после фармакокоррекции частично гидрированным пиридином / Д.А. Тильченко, Е.А. Мирошник, В.А. Вихристюк // Материалы итоговой межвузовской студенческой научной конференции «СНО-2020» / Луганский гос. мед. ун-т им. Святителя Луки ; ред. кол.: В.Ю. Зайченко, А.М. Колтунова, Д.Г. Чекмарева. - Луганск, 2020. - С. 127128.

90. Тильченко, Д.А. Сравнительный анализ показателей уровня глюкозы в капиллярной крови крыс на различных моделях сахарного диабета / Д.А. Тильченко, А.А. Ревенко, А.А. Крапива // Материалы итоговой межвузовской студенческой научной конференции «СНО-2020» / Луганский гос. мед. ун-т им. Святителя Луки ; ред. кол.: В.Ю. Зайченко, А.М. Колтунова, Д.Г. Чекмарева. -Луганск, 2020. - С. 128-130.

91. Тиссен, И.И. Орексины и подкрепляющие системы мозга / И.И. Тиссен, А.А. Лебедев, Е.Р. Бычков [и др.] // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2019. - Т. 17, № 4. - С. 5-18.

92. Титов, В.Н. Биологическая функция трофологии, биологические реакции экзо и эндотрофии. Патогенез метаболического синдрома, лептин и адипонектин (лекция) / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014. - Т. 59, № 6. - С. 27-40.

93. Ткачук, В.А. Молекулярные механизмы развития резистентности к инсулину / В.А. Ткачук, А.В. Воротников // Сахарный диабет. - 2014. - № 2. -С. 29-40.

94. Халимов, Ю.Ш. Кардиоваскулярная безопасность современных препаратов сульфонилмочевины как фактор, определяющий приоритетный выбор

/ Ю.Ш. Халимов, П.В. Агафонов, В.Г. Кузьмич // Эндокринология. Новости. Мнения. Обучение. - 2016. -Т. 6, № 4 (17).- С. 22-31.

95. Шаройко, В.В. Молекулярные механизмы секреции инсулина в-клетками островков Лангерганса и перспективные мишени фармакологического воздействия для лечения сахарного диабета / В.В. Шаройко, Т.Б. Тенникова // Наука и образование. - 2015. - № 2 (78). - С. 91-98.

96. Шевцова, В.И. Гериатрические синдромы у пожилых пациентов с сахарным диабетом и особенности коморбидной патологии / В.И. Шевцова, Е.А. Тимошина, Э.О. Брыкина // Молодежь и медицинская наука : материалы VIII межвуз. науч.-практ. конф. молодых ученых с междунар. участием, Тверь, 26 нояб. 2020 г. / Тверской гос. мед. ун-т М-ва здравоохранения РФ ; ред. кол.: А.Б. Давыдов, Р.В. Майоров, И.Ю. Колесникова [и др.]. - Тверь, 2021. - С. 389-393.

97. Эффективность и безопасность средств фармакотерапии алиментарного ожирения на современном этапе (обзор литературы) / Е.Ю. Бибик, Н.В. Шипилова, Д.А. Тильченко, М.В. Золотаревская // Морфологический альманах им. В.Г. Ковешникова. - 2019. - Т. 17, № 1. - С. 77-85.

98. Яргин, С.В. Некоторые аспекты лекарственной терапии сахарного диабета 2-го типа у лиц с избыточной массой тела / С.В. Яргин // Международный эндокринологический журнал. - 2019. - Т. 15, № 5. - С. 410-418.

99. A combined ligand- and structure-based virtual screening protocol identifies submicromolar PPARyPartial agonists / D. Vidovic, S.A. Busby, P.R. Griffin, S.C. Schtirer // ChemMedChem. - 2011. - Vol. 6, № 1. - P. 94-103.

100. Acarbose reduces body weight irrespective of glycemic control in patients with diabetes: results of a worldwide, non-interventional, observational study data pool / O. Schnell, J. Weng, W.H. Sheu [et al.] // J. Diabetes Complications. - 2016. - Vol. 30, № 4. - P. 628-637.

101. Acute effect of antidiabetic 1,4-dihydropyridine compound cerebrocrast on cardiac function and glucose metabolism in the isolated, perfused normal rat heart / J. Briede, M. Stivrina, B. Vigante [et al.] // Cell Biochem. Funct. - 2008. - Vol. 26, № 2. - P. 238-245.

102. Adipokines: potential therapeutic targets for vascular dysfunction in type II diabetes mellitus and obesity / M.W. El Husseny, M. Mamdouh, S. Shaban [et al.]. -DOI: 10.1155/2017/8095926 // J. Diabetes Res. - 2017. - Vol. 2017. - Art. 8095926. -URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1155/2017/8095926 (date of application: 03.07.2024).

103. Adiponectin increases macrophages cholesterol efux and suppresses foam cell formation in patients with type 2 diabetes mellitus / M. Wang, D. Wang, Y. Zhang [et al.] // Atherosclerosis. - 2013. - Vol. 229, № 1. - P. 62-70.

104. Adiponectin protects against Toll-like receptor 4-mediated cardiac infammation and injury / A. Jenke, S. Wilk, W. Poller [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2013. - Vol. 99, № 3. - P. 422-431.

105. Alpha-Cyanothcamdes : patent US2733260A United States : Int. Cl. C07C323/60 / E.G. Howard ; assignor to E. I. du Port de Nemours and Company, Wilmingtol, Del., a corporation of Delaware. - № 315204 ; declared 16.10.1952 ; published 31.01.1956.

106. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: chemical identification and clinical classification International Society of Amyloidosis 2016 Nomenclature Guidelines / J.D. Sipe, M.D. Benson, J.N. Buxbaum [et al.] // Amyloid. - 2016. -Vol. 23, № 4. - P. 209-213.

107. Angeles, T.S. Recent advances in targeting the fatty acid biosynthetic pathway using fatty acid synthase inhibitors / T.S. Angeles, R.L. Hudkins // Expert Opin. Drug. Discov. - 2016. - Vol. 11, № 12. - P. 1187-1199.

108. Aon, M.A. Mitochondrial and cellular mechanisms for managing lipid excess / M.A. Aon, N. Bhatt, S.C. Cortassa. - DOI: 10.3389/fphys.2014.0028 // Front. Physiol. - 2014. - Vol. 5. - Art. 282. - URL: https://www.frontiersin.org/journals/ physiology/articles/10.3389/fphys.2014.00282/full (date of the application: 05.07.2024).

109. APPLs: more than just adiponectin receptor binding proteins / Z. Liu, T. Xiao, X. Peng [et al.] // Cell Signal. - 2017. - Vol. 32. - P. 76-84.

110. Arabi, Y.M. The ten reasons why corticosteroid therapy reduces mortality in severe COVID-19 / Y.M. Arabi, G.P. Chrousos, G.U. Meduri // Intensive Care Med.

- 2020. - Vol. 46, № 11. - P. 2067-2070.

111. Autopsy findings in COVID-19-related deaths: a literature review / A. Maiese, A.C. Manetti, R. La Russa [et al.] // Forensic Sci. Med. Pathol. - 2021. -Vol. 17, № 2. - P. 279-296.

112. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19 / A.C. Kalil, T.F. Patterson, A.K. Mehta [et al.] ; ACTT-2 Study Group Members // N. Engl. J. Med. - 2021. - Vol. 384, № 9. - P. 795-807.

113. Blood 25-hydroxy vitamin D levels and incident type 2 diabetes: a metaanalysis of prospective studies / Y. Song, L. Wang, A.G. Pittas [et al.] // Diabetes Care.

- 2013. - Vol. 36, № 5. - P. 1422-1428.

114. Bone marrow leptin signaling mediates obesity-associated adipose tissue infammation in male mice / L.H. Dib, M.T. Ortega, S.D. Fleming [et al.] // Endocrinology. - 2014. - Vol. 155, № 1. - P. 40-46.

115. Circulating adiponectin concentration is inversely associated with glucose tolerance and insulin secretion in people with newly diagnosed diabetes / K.S. Weber, K. Strassburger, G. Pacini [et al.] // Diabet. Med. - 2017. - Vol. 34, № 2. - P. 239-244.

116. Clinical characteristics and outcomes of patients with diabetes and COVID-19 in association with glucose lowering medication / Y. Chen, D. Yang, B. Cheng [et al.] // Diabetes Care. - 2020. - Vol. 43, № 7. - P. 1399-1407.

117. Compounds and methods for modulating mitochonoral metabolismand reactive oxygen species production : patent US20140128352A1 United States : Int. Cl. A6 IK3I/63 (2006.01), A 6LX3L/505 (2006.01), A6 IK3I/47 (2006.01) [et al.] / M.D. Brand, A. Orr ; assignor to Buck Institute for Research on Aging, Novato, CA (US). -№ US14/033212 ; declared 20.09.2013 ; published of 08.05.2014.

118. COVID-19 and diabetes mellitus: from pathophysiology to clinical management / S. Lim, J.H. Bae, H.S. Kwon, M.A. Nauck // Nat. Rev. Endocrinol. -2021. - Vol. 17, № 1. - P. 11-30.

119. COVID-19 и коморбидная патология (обзор литературы) / И.У. Абдурахманов, Ш.Э. Умурзаков, Г.К. Жамилова [и др.] // The Scientific Heritage. -2021. - Vol. 2, № 68. - P. 56-64.

120. C-peptide preserves the renal microvascular architecture in the streptozotocin-induced diabeticrat / E.R. Flynn, J. Lee, Z. M. Jr. Hutchens [et al.] // J. Diabetes Complications. - 2013. - Vol. 27, № 6. - P. 538-547.

121. C-peptide reduces pro-inflammatory cytokine secretion in LPS-stimulated U937 monocytes in condition of hyperglycemia / J. Haidet, V. Cifarelli, M. Trucco, P. Luppi // Inflamm. Res. - 2012. - Vol. 61, № 1. - P. 27-35.

122. Diabetes in COVID-19: prevalence, pathophysiology, prognosis and practical considerations / A.K. Singh, R. Gupta, A. Ghosh, A. Misra // Diabetes Metab. Syndr. - 2020. - Vol. 14, № 4. - P. 303-310.

123. Du, Y. Adiponectin at physiologically relevant concentrations enhances the vasorelaxative effect of acetylcholine via Cav-1/AdipoR-1 signaling / Y. Du, R. Li, W.B. Lau [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0152247 // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 3. - Art. e0152247. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article/ figure?id=10.1371/iournal.pone.0152247.g002 (date of application: 03.07.2024).

124. Effect of linagliptin vs glimepiride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes: the CAROLINA randomized clinical trial / J. Rosenstock, S.E. Kahn, O.E. Johansen [et al.] // JAMA. - 2019. - Vol. 322, № 12. -P. 1155-1166.

125. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials / T. Vilsb0ll, M. Christensen, A.E. Junker [et al.]. - DOI: 10.1136/bmj.d7771 // BMJ. - 2012. - Vol. 344. - Art. d7771. - URL: https://www.bmj.com/content/344/bmj.d7771.long (date of the application: 05.07.2024).

126. Efficacy and safety of the selective TYK2 inhibitor, deucravacitinib, in Japanese patients with moderate to severe plaque psoriasis: subgroup analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled, global phase 3 trial / S. Imafuku, Y. Tada, L. Hippeli [et al.] // J. Dermatol. - 2023. - Vol. 50, № 5. - P. 588-595.

127. Eldor, R. In vivo actions of peroxisome proliferator-activated receptors: glycemic control, insulin sensitivity, and insulin secretion / R. Eldor, R.A. DeFronzo, M. Abdul-Ghani // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, suppl. 2. - P. S162-S174.

128. Enhanced striatal dopamine release during food stimulation in binge eating disorder / G.J. Wang, A. Geliebter, N.D. Volkow [et al.] // Obesity (Silver Spring). -2011. - Vol. 19, № 8. - P. 1601-1608.

129. Fasiglifam (TAK-875) has dual potentiating mechanisms via GaqGPR40/FFAR1 signaling branches on glucose-dependent insulin secretion / K. Sakuma, C. Yabuki, M. Maruyama [et al.]. - DOI: 10.1002/prp2.237 // Pharmacol. Res. Perspect. - 2016. - Vol. 4, № 3. - Art. 00237. - URL: https://bpspubs. onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/prp2.237 (date of application: 04.07.2024).

130. Fatty acid composition of serum lipids in patients with type 2 diabetes / M. Korani, M. Firoozrai, J. Maleki [et al.] // Clin. Lab. - 2012. - Vol. 58, № 11-12. -P. 1283-1291.

131. Glucocorticoid-induced hyperglycemia / A. Perez, S. Jansen-Chaparro, I. Saigi [et al.] // J. Diabetes. - 2014. - Vol. 6, № 1. - P. 9-20.

132. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes: an updated patent review (2014-present) / H. Li, Y. Fang, S. Guo, Z. Yang // Expert. Opin. Ther. Pat. -2021. - Vol. 31, № 9. - P. 795-808.

133. GPR119 as a fat sensor / H.S. Hansen, M.M. Rosenkilde, J.J. Holst, T.W. Schwartz // Trends Pharmacol. Sci. - 2012. - Vol. 33, № 7. - P. 374-381.

134. GPR142 controls tryptophan-induced insulin and incretin hormone secretion to improve glucose metabolism / H.V. Lin, A.M. Efanov, X. Fang [et al.]. -DOI: 10.1371/journal.pone.0157298 // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 6. - Art. e0157298. - URL: https://joumals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal. pone.0157298 (date of the application: 08.07.2024).

135. Handelsman, Y. Rationale for the early use of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in patients with type 2 diabetes / Y. Handelsman // Adv. Ther. - 2019. - Vol. 36, № 10. - P. 2567-2586.

136. Hwang, J.L. Steroid-induced diabetes: a clinical and molecular approach to understanding and treatment / J.L. Hwang, R.E. Weiss // Diabetes Metab. Res. Rev. -

2014. - Vol. 30, № 2. - P. 96-102.

137. Hyperglycemia related to high-dose glucocorticoid use in noncritically ill patients / J.G. Gonzalez-Gonzalez, L.G. Mireles-Zavala, R. Rodriguez-Gutierrez [et al.]. - DOI: 10.1186/1758-5996-5-18 // Diabetol. Metab. Syndr. - 2013. - № 5. - Art. 18. -URL: https://dmsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1758-5996-5-18 (date of application: 02.07.2024).

138. Identification of novel MEK1 inhibitors by pharmacophore and docking based virtual screening / F. Zou, Y. Yang, T. Ma [et al.] // Med. Chem. Res. - 2017. - Vol. 26, № 4. - P. 701-713.

139. Imeglimin, a novel, first in-class, blood glucose-lowering agent: a systematic review and meta-analysis of clinical evidence / T.S. Crabtree, R.A. DeFronzo, R.E.J. Ryder, C.J. Bailey // Br. J. Diabetes. - 2020. - Vol. 20, № 1. - P. 2831.

140. Impaired incretin effect and fasting hyperglucagonaemia characterizing type 2 diabetic subjects are early signs of dysmetabolism in obesity / F.K. Knop, K. Aaboe, T. Vilsboll [et al.] // Diabetes Obes. Metab. - 2012. - Vol. 14, № 6. - P. 500510.

141. Inhibition of DYRK1A and GSK3B induces human P-cell proliferation / W. Shen, B. Taylor, Q. Jin [et al.]. - DOI: 10.1038/ncomms9372 // Nat. Commun. -

2015. - Vol. 6. - Art. 8372. - URL: https://www.nature.com/articles/ncomms9372 (date of the application: 08.07.2024).

142. Insulin resistance as a physiological defense against metabolic stress: implications for the management of subsets of type 2 diabetes / C.J. Nolan, N.B. Ruderman, S.E. Kahn [et al.] // Diabetes. - 2015. - Vol. 64, № 3. - P. 673-686.

143. Interplay between serotonin 5-HT1A and 5-HT7 receptors in depressive disorders / V.S. Naumenko, N.K. Popova, E. Lacivita [et al.] // CNS Neurosci. Ther. -2014. -Vol. 20, № 7. - P. 582-590.

144. Lavabre-Bertrand, T. The discovery of hypoglycaemic sulphonamides -Montpellier, 1942 / T. Lavabre-Bertrand, J.L. Faillie // Therapie. - 2021. - Vol. 76, № 6. - P. 559-566.

145. Loss of TFB1M results in mitochondrial dysfunction that leads to impaired insulin secretion and diabetes / V.V. Sharoyko, M. Abels, J. Sun [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2014. - Vol. 23, № 21. - P. 5733-5749.

146. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) / M.J. Davies, D.A. D'Alessio, J. Fradkin [et al.] // Diabetologia. - 2018. - Vol. 61, № 12. - P. 2461-2498.

147. Mancini, A.D. GPR40 agonists for the treatment of type 2 diabetes: life after 'TAKing' a hit / A.D. Mancini, V. Poitout // Diabetes Obes. Metab. - 2015. -Vol. 17, № 7. - P. 622-629.

148. MODY2 caused by a novel mutation of GCK gene / K. Pulst, T. Arbo, T. Kahre [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 25, № 7-8. - P. 801-803.

149. Multiple sclerosis and obesity: possible roles of adipokines / J.J. Guerrero-García, L. Carrera-Quintanar, R.I. López-Roa [et al.]. - DOI: 10.1155/2016/4036232 // Mediators Inflamm. - 2016. - Vol. 2016. - Art. 4036232. - URL: https://onlinelibrary. wiley.com/doi/10.1155/2016/4036232 (date of the application: 05.07.2024).

150. Muoio, D.M. Metabolic inflexibility: when mitochondrial indecision leads to metabolic gridlock / D.M. Muoio // Cell. - 2014. - Vol. 159, № 6. - P. 1253-1262.

151. Obesity and vitamin D deficiency: a proteomic approach identifies multimeric adiponectin as a key link between these conditions / G.E. Walker, F. Palau, M. Roccio [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0083685 // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 1. - Art. 83685. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/ journal.pone.0083685 (date of application: 04.07.2024).

152. On the potential of acarbose to reduce cardiovascular disease / E. Standl, M.J. Theodorakis, M. Erbach [et al.]. - DOI: 10.1186/1475-2840-13-81 // Cardiovasc. Diabetol. - 2014. - Vol. 13. - Art. 81. - URL: https://cardiab.biomedcentral.com/ articles/10.1186/1475-2840-13-81 (date of the application: 05.07.2024).

153. Outcomes in patients with hyperglycemia affected by COVID-19: can we do more on glycemic control? / C. Sardu, N. D'Onofrio, M.L. Balestrieri [et al.] // Diabetes Care. - 2020. - Vol. 43, № 7. - P. 1408-1415.

154. Penno, G. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition in chronic kidney disease and potential for protection against diabetes-related renal injury / G. Penno, M. Garofolo, S. Del Prato // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2016. - Vol. 26, № 5. - P. 361-373.

155. Perez, A. Insulin therapy in hospitalized patients / A. Perez, A. Ramos, G. Carreras // Am. J. Ther. - 2020. - Vol. 27, № 1. - P. e71-e78.

156. Perivascular adipose tissue (PVAT) in atherosclerosis: a double-edged sword / X.Y. Qi, S.L. Qu, W.H. Xiong [et al.]. - DOI: 10.1186/s12933-018-0777-x // Cardiovasc. Diabetol. - 2018. - Vol. 17, № 1. - Art. 134. - URL: https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-018-0777-x (date of the application: 05.07.2024).

157. Pioglitazone for secondary stroke prevention: a systematic review and meta-analysis / M. Lee, J.L. Saver, H.W. Liao [et al.] // Stroke. - 2017. - Vol. 48, № 2. - P. 388-393.

158. Polyhydroquinoline compounds and dihydropyridine compounds for inhibiting betaamyloid production : patent WO 2008/070875 A3 : Int. Cl. AOlN37/36 (2006.01) A61K 31/60 (2006.01) / M.J. Mullan, D. Paris, P. Bakshi ; assignor to Roskamp Res Llc, Sarasota, FL. - № PCT/US2007/087019 ; declared 10.12.2007 ; published 12.06.2008.

159. PPARG (Pro12Ala) genetic variant and risk of T2DM: a systematic review and meta-analysis / N. Sarhangi, F. Sharifi, L. Hashemian [et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-020-69363-7 // Sci. Rep. - 2020. - Vol. 10, № 1. - Art. 12764. - URL: https://www.nature.com/articles/s41598-020-69363-7 (date of the application: 05.07.2024).

160. Prentki, M. Lipid-associated metabolic signalling networks in pancreatic beta cell function / M. Prentki, B.E. Corkey, S.R.M. Madiraju // Diabetologia. - 2020. -Vol. 63, № 1. - P. 10-20.

161. Prevalence of obesity in type 2 diabetes in secondary care: association with cardiovascular risk factors / C. Daousi, I.F. Casson, G.V. Gill [et al.] // Postgrad. Med. J. - 2006. - Vol. 82, № 966. - P. 280-284.

162. Reduced circulating adiponectin levels are associated with the metabolic syndrome independently of obesity, lipid indices and serum insulin levels: a cross-sectional study / A. Ntzouvani, E. Fragopoulou, D. Panagiotakos [et al.]. - DOI: 10.1186/s12944-016-0311-7 // Lipids Health Dis. - 2016. - Vol. 15, № 1. - Art. 140. -URL: https://lipidworld.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12944-016-0311-7 (date of application: 04.07.2024).

163. Rios, J.L. Natural products for the treatment of type 2 diabetes mellitus / J.L. Rios, F. Francini, G.R. Schinella // Planta Med. - 2015. - Vol. 81, № 12-13. -P. 975-994.

164. Role of serum adiponectin and vitamin D in prediabetes and diabetes mellitus / A. Banerjee, V.K. Khemka, D. Roy [et al.] // Can. J. Diabetes. - 2017. -Vol. 41, № 3. - P. 259-265.

165. rs1501299 polymorphism in the adiponectin gene and their association with total adiponectin levels, insulin resistance and metabolic syndrome in obese subjects / D.A. de Luis, O. Izaola, B. de la Fuente [et al.] // Ann. Nutr. Metab. - 2016. - Vol. 69, № 3-4. - P. 226-231.

166. Samuel, V.T. Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links / V.T. Samuel, G.I. Shulman // Cell. - 2012. - Vol. 148, № 5. - P. 852871.

167. Serotonin receptors - from molecular biology to clinical applications / M. Pytliak, V. Vargova, V. Mechirova, M. Felsöci // Physiol. Res. - 2011. - Vol. 60, № 1. - P. 15-25.

168. Study of analeptic activity of tetrahydropyrido [2,1-b] [1,3,5] tiadiazine derivatives / E.Y. Bibik, A.A. Saphonova, A.V. Yeryomin [et al.] // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2017. - Vol. 3, № 4. - P. 20-25.

169. Synthesis and hypoglycemic activity of new nicotinonitrile-furan molecular hybrids / D.A. Tilchenko, E.Y. Bibik, V.V. Dotsenko [et al.] // Russ. J. Bioorg. Chem. -2024. - Vol. 50, № 2. - P. 554-570.

170. Taylor, R. Understanding the mechanisms of reversal of type 2 diabetes / R. Taylor, A. Al-Mrabeh, N. Sattar // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2019. - Vol. 7, № 9. - P. 726-736.

171. The dihydropyridine analogue cerebrocrast blocks both T-type and L-type calcium currents / M. Drigelova, B. Tarabova, G. Duburs, L. Lacinova // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2009. - Vol. 87, № 11. - P. 923-932.

172. The human polyomavirus, JCV, uses serotonin receptors to infect cells / G.F. Elphick, W. Querbes, J.A. Jordan [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 306, № 5700. -P. 1380-1383.

173. The mechanism by which imeglimin inhibits gluconeogenesis in rat liver cells / G. Vial, F. Lamarche, C. Cottet-Rousselle [et al.]. - DOI: 10.1002/edm2.211 // Endocrinol. Diabetes Metab. - 2021. - Vol. 4, № 2. - Art. e00211. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/edm2.211 (date of the application: 05.07.2024).

174. The molecular physiopathogenesis of islet amyloidosis / D.C. Bhowmick, S. Singh, S. Trikha, A.M. Jeremic // Handb. Exp. Pharmacol. - 2018. - Vol. 245. -P. 271-312.

175. The problem of establishing relationships between hepatic steatosis and hepatic insulin resistance / R.V. Farese Jr, R. Zechner, C.B. Newgard, T.C. Walther // Cell. Metab. - 2012. - Vol. 15, № 5. - P. 570-573.

176. The radioprotective effect of metformin against cytotoxicity and genotoxicity induced by ionizing radiation in cultured human blood lymphocytes / M. Cheki, A. Shirazi, A. Mahmoudzadeh [et al.] // Mutat. Res. Genet. Toxicol. Environ. Mutagen. - 2016. - Vol. 809. - P. 24-32.

177. The role of central dopamine D3 receptors in drug addiction: a review of pharmacological evidence / C.A. Heidbreder, E.L. Gardner, Z.X. Xi [et al.] // Brain. Res. Brain. Res. Rev. - 2005. - Vol. 49, № 1. - P. 77-105.

178. Therapeutic potential of a-glucosidase inhibitors in type 2 diabetes mellitus: an evidence-based review / S.R. Joshi, E. Standi, N. Tong [et al.] // Expert. Opin. Pharmacother. - 2015. - Vol. 16, № 13. - P. 1959-1981.

179. Tofacitinib in patients hospitalized with Covid-19 pneumonia / P.O. Guimaraes, D. Quirk, R.H. Furtado [et al.] ; STOP-COVID Trial Investigators // N. Engl. J. Med. - 2021. - Vol. 385, № 5. - P. 406-415.

180. Van Raalte, D.H. Steroid diabetes: from mechanism to treatment? / D.H. Van Raalte, M. Diamant // Neth. J. Med. - 2014. - Vol. 72, № 2. - P. 62-72.

181. Via, M.A. Nutrition in type 2 diabetes and the metabolic syndrome / M.A. Via, J.I. Mechanick // Med. Clin. North Am. - 2016. - Vol. 100, № 6. - P. 1285-1302.

182. Wahren, J. The clinical potential of C-peptide replacement in type 1 diabetes / J. Wahren, A. Kallas, A.A. Sima // Diabetes. - 2012. - Vol. 61, № 4. -P. 761-772.