Гепатопротективная активность олигопептидов, созданных на основе N-пролин-глицин-пролин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Петровский Алексей Константинович

• Петровский Алексей Константинович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Петровский Алексей Константинович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ И ЕЕ ТЕРАПИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Лекарственные поражения печени

1.2. Проблемы терапии туберкулеза

1.3. Патогенез токсических поражений печени

1.4. Принципы терапии лекарственных поражений печени

1.5. Олигопептиды из семейства гликопролинов как потенциальные

гепатопротекторы

ГЛАВА 2. МЕТОДИКИ И МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования и условия проведения эксперимента

2.2. Воспроизведение гепатита при помощи тетрахлорметана

2.3. Моделирование лекарственного гепатита

2.4. Методы биохимических исследований

2.4.1. Исследование концентрации адреналина, норадреналина и дофамина

2.4.2. Исследование концентрации серотонина и гистамина

2.4.3. Исследование концентрации 11-оксикортикостероидов

2.4.4. Определение показателей перекисного окисления липидов

2.5. Гистоморфологические исследования

2.6. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Анализ гепатопротективной активности препаратов семейства глипролинов

3.1.1. Скрининг гепатопротективной активности глипролинов

3.1.2. Моделирование лекарственного гепатита

3.1.2.1. Динамика биохимических показателей крови при моделировании

лекарственного гепатита

3.1.2.1.1. Биохимические маркеры цитолиза

3.1.2.1.2. Биохимические показатели синтетической активности гепатоцитов и белкового обмена

3.1.2.1.3. Биохимические показатели углеводного обмена

3.1.2.1.4. Биохимические показатели липидного обмена

3.1.2.1.5. Показатели дезинтоксикационной функции печени

3.1.2.1.6. Биохимические показатели, отражающие экзокринную функцию поджелудочной железы

3.1.2.1.7. Биохимические показатели, отражающие функцию почек

3.1.2.2. Изменение осмотической резистентности эритроцитов при моделировании лекарственного гепатита

3.1.2.3. Динамика веса белых крыс при моделировании лекарственного гепатита

3.1.2.4. Изменение гистоморфологических показателей печени при

моделировании лекарственного гепатита

3.1.3. Влияние курсового введения глипролинов на показатели сопротивляемости организма белых крыс к неблагоприятным воздействиям окружающей среды

3.1.3.1. Влияние исследуемых препаратов на активность цитолиза гепатоцитов при моделируемом гепатите

3.1.3.2. Влияние исследуемых препаратов на синтетическую активность гепатоцитов (активность белкового обмена)

3.1.3.3. Влияние исследуемых препаратов на показатели углеводного обмена при моделируемом гепатите

3.1.3.4. Влияние исследуемых препаратов на показатели липидного обмена при моделируемом гепатите

3.1.3.5. Влияние исследуемых препаратов на показатели дезинтоксикационной функции печени при моделируемом гепатите

3.1.3.6. Влияние исследуемых препаратов на функцию поджелудочной железы при моделируемом гепатите

3.1.3.7. Влияние исследуемых препаратов на функцию почек при моделируемом гепатите

3.1.3.8. Влияние исследуемых препаратов на осмотическую резистентность эритроцитов (ОРЭ) при моделируемом гепатите

3.1.3.9. Влияние исследуемых препаратов на динамику веса белых крыс

при моделируемом гепатите

3.1.4. Влияние исследуемых препаратов на динамику гистоморфологических изменений в печени при формировании лекарственного гепатита

3.1.5. Влияние исследуемых препаратов на летальность белых крыс при

моделируемом гепатите

3.2. Фармакодинамика препаратов семейства глипролинов при медикаментозном токсическом гепатите

3.2.1. Влияние глипролинов на изменение содержания адреналина, норадреналина и дофамина в крови и печени крыс с лекарственным поражением печени

3.2.2. Влияние глипролинов на изменение содержания 11-ОКС в крови

крыс с лекарственным поражением печени

3.2.3. Влияние глипролинов на изменение содержания гистамина и серотонина в крови крыс с лекарственным поражением печени

3.2.4. Влияние глипролинов на активность ПОЛ эритроцитов крыс с

экспериментальным лекарственным гепатитом

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гепатопротективная активность олигопептидов, созданных на основе N-пролин-глицин-пролин»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Заболевания печени и желчевыводящей системы занимают ведущее место среди болезней органов пищеварения. Это определяется множественными факторами, из которых полипрагмазия и бесконтрольный прием лекарств являются одними из важнейших. Информация Всемирной Организации Здравоохранения свидетельствует, что во всем мире страдают патологией печени около 2 млрд. человек, причем, несмотря на прогрессв различных отраслях медицины смертность при заболеваниях гапатобилиарной системы за последние 20 лет возросла почти в два раза [43, 55, 139]. При анализе структуры острых и хронических заболеваний печени важное место составаляют ее лекарственно-индуцированные поражения (ЛИПП): они встречаются от 0,7% до 20% больных, причем каждый седьмой при данной патологии погибает [55, 78, 138, 179, 206]. Нежелательное действие лекарственных средств выступает в роли основного фактора желтухи у 2-5% госпитализированных больных; 40% острых гепатитов у пациентов старше 40 лет и 13-25% случаев фульминантной печеночной недостаточности - это токсическое действие лекарств на печень [67, 108]. Лекарственная гепатотоксичность является лидирующей причиной развития печеночной недостаточности, требующей пересадки печени [55, 69, 191].

Основными группами препаратов, провоцирующими ЛИПП, оказались противоинфекционные средства, а также препараты, воздействующие на ЦНС, опорно-двигательный аппарат (в частности, нестероидные противовоспалительные средства) и желудочно-кишечный тракт [68, 104, 179]. Особую опасность представляют лекарственно-индуцированные поражения, вследствие использования противомикробных препаратов. Их отличает значительная вариабельность, как по частоте, так и по типу поражения печени. Так поражение печени выступает частым осложнением противотуберкулезной химиотерапии [14, 47, 49, 217], так как увеличение числа случаев полирезистентных форм микобактерии туберкулеза (МБТ) вынуждают

использовать в химиотерапии комбинацию не менее, чем из 3 препаратов и минимальной продолжительностью лечения не менее 6 месяцев [45, 81, 142, 202]. Известно, что основные противотуберкулезные препараты (изониазид, этамбутол, этионамид, пиразинамид и рифампицин) обладают значимым гепатотоксическим действием, а при их комбинации токсический эффект усиливается [18, 70, 83]. Частота ЛИПП при полихимиотерапии туберкулеза составляет от 15 до 20% [134].

Степень разработанности темы. При воздействии различных лекарственных средств на печень прослеживается общность звеньев патогенеза большинства заболеваний печени - активация ПОЛ, окислительный стресс, поражение фосфолипидов клеточных и митохондриальных мембран. Это способствует снижению скорости всех ферментных и транспортных процессов в гепатоцитах и, в итоге, приводит к гибели клетки [72, 146, 166, 204]. Важная роль в патогенезе поражения печени принадлежит медиаторно-гормональному дисбалансу и, прежде всего, нарушению обмена моноаминов (катехоламины, гистамин, серотонин и их метаболиты) [122, 158].

Лечение лекарственно-индуцированных поражений печени предусматривает отмену всех препаратов кроме назначенных по жизненным показаниям. Как элемент патогенетической терапии назначаются гепатопротекторы взависимости от патогенеза поражения печени [55, 87]. Терапевтическое действие гепатопротекторов связано с восстановлением нарушенного гомеостаза в печени, повышением сопротивляемости органа к действию повреждающих факторов, с нормализацией функциональной активности гепатоцитов и повышением скорости репаративно-регенерационных процессов в печени [2, 25, 26, 61, 189]. Механизм защитного действия большинства гепатопротекторов включает мембраностабилизирующий, антиоксидантный, антифибротический,

регенераторный и гиполипидемический эффекты [3, 99].

Однако использование гепатопротекторов далеко не абсолютна: имеют нежелательные побочные эффекты [87, 137], межлекарственное взаимодействие [23, 168], вариабельность клинического эффекта у препаратов разных производителей [7, 29, 61, 136], достаточно узкий спектр механизма

терапевтического действия, что вынуждает комбинировать препараты различных групп [123].

Таким образом, недостатки современной гепатопротективной терапии делают актуальным поиск новых гепатозащитных средств. Перспективными в этом отношении являются препараты, созданные на основе олигопептидов из семейства гликопролинов [89].

Цель исследования: изучение гепатопротективной активности глипролинов на модели лекарственного гепатита у белых крыс с привлечением биохимического и гистоморфологического контроля полученных результатов, а также исследование возможного механизма их терапевтического действия.

Для реализации поставленной цели важно решить следующие задачи исследования:

1. Провести скрининг возможного гепатопротективного действия глипролинов (селанка, семакса, проглипрола и ПР6-9) на фоне введения черытеххлористого углерода.

2. На белых крысах апробировать модель лекарственного гепатита (разработанную совместно с Н.А. Смирновым и Э.Е. Кербеневым) при помощи рифампицина и изониазида на фоне потенциации этиловым спиртом; провести биохимический и гистоморфологический контроль.

3. На модели лекарственного гепатита у белых крыс провести биохимический контроль эффективности исследуемых препаратов.

4. На модели лекарственного гепатита у белых крыс провести гистоморфологический контроль эффективности исследуемых препаратов.

5. На модели лекарственного гепатита у белых крыс исследовать влияние глипролинов на патохимические закономерности формирования и развития патологического процесса в печени: динамику изменения концентрации в крови адреналина, норадреналина и дофамина, 11-оксикортикостероидов, серотонина, гистамина и свободно-радикального окисления липидов.

Научная новизна. Впервые разработана адекватная модель экспериментального лекарственного гепатита, воспроизведенного при помощи

рифампицина и изониазида на фоне потенциации этиловым спиртом. Исследованы биохимические (кровь) и гистоморфологичесие (печень) признаки патологического процесса. Воспроизведенную модель лекарственного гепатита можно охарактеризовать как хронический активный гепатит с фиброзом стромы, который по своим структурным проявлениям вполне соответствует таковому, наблюдаемому в клинической практике.

Скрининговые исследования на модели смертельного тетрахлорметанового гепатита и базисные исследования на модели лекарственного гепатита показали, что селанк, семакс, проглипрол и ПР6-9 обладали гепатопротективной активностью, причем по данным биохимического исследования все исследуемые глипролины показали большую терапевтическую активность, чем признанные гепатопротекторы - эссенциале и мексидол. По данным биохимического исследования по гепатопротективной активности препараты выстраиваются в следующий ряд: селанк > семакс > проглипрол > ПР6-9 > эссенциале > мексидол.

В ходе морфогистологического исследования было показано, что после лечения больных крыс селанком наблюдался наиболее выраженный противовоспалительный и регенеративный эффект, а также антифибротическое действие и регресс патологических изменений, касающихся различных тканевых компонентов печени. Затем по лечебной эффективности следовал семакс, за ним с большим отрывом ПР6-9. Проглипрол на морфологические изменения в печени, возникающие при моделировании лекарственного гепатита, значимого положительного влияния не оказывал; исключением является умеренный антифибротический эффект. Таким образом, лишь в случае введения селанка и семакса наблюдается параллелизм между восстановлением биохимических показателей крови и гистоморфологических параметров печени.

Применение всех исследуемых глипролинов снижало уровень нарушений гормонально-медиаторного баланса и активации ПОЛ, что является одним из механизмов их терапевтического действия при поражении печеночной ткани.

Данные работы позволяют рекомендовать селанк и семакс для защиты печени при лечении противотуберкулезными средствами.

Теоретическая и практическая значимость работы. Предлагается новый класс препаратов с гепатопротективной активностью - производные глипролина. Безопасность новых гепатопротектопров, их комплексный механизм действия и антифибротический эффект расширяют спектр применения препаратов данной группы в клинике.

Проверена в работе адекватная модель экспериментального лекарственного гепатита, воспроизведенного при помощи рифампицина и изониазида на фоне потенциации этиловым спиртом. Модель гепатита обладает признаками хронического активного гепатита с фиброзом стромы, который по своим структурным проявлениям вполне соответствует таковому, наблюдаемому в клинической практике.

Отработано двухэтапное исследование потенциальных гепатопротекторов в эксперименте: скрининг на гепатопротективную активность на нетрудоемкой модели смертельного тетрахлорметанового гепатита и дальнейшее углубленное исследование на модели лекарственного гепатита.

Применение селанка и семакса с целью профилактики и лечения гепатотоксических осложнений может быть перспективно у пациентов, получающих массивную противотуберкулезную химиотерапию. Это позволит снизить вероятность поражения печеночной ткани, оптимизировать лечение и предотвратить развитиеполирезистентности микобактерий туберкулеза.

Методология и методы исследования. Экспериментальные исследования были выполнены согласно методическим рекомендациям по доклиническому изучению лекарственных средств (Миронов А.Н., 2012). Исследование проводилось на беспородных белых крысах-самцах массой 180-220 г. с использованием комплекса современных физиологических,

электрофизиологических и морфометрических методов на кафедре фармакологии ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту:

1. Скрининговое исследование с введением ДЛ50 четыреххлористого углерода показало, что все исследуемые глипролины обладали

гепатопротективной активностью: они повышали выживаемость животных, удлиняли продолжительность жизни погибших белых крыс (наиболее выражено селанк) и препятствовали повышению весового коэффициента печени.

2. Впервые апробированная новая модель лекарственного гепатита (введение белым крысам рифампицина и изониазида на фоне потенциации этиловым спиртом) адекватно отображает клинику хронического активного гепатита с фиброзом стромы.

3. Введение исследуемых глипролинов (Селанк, семакс, проглипрол и ПР6-9) на фоне развития лекарственного гепатита в большей степени, чем «классические» гепатопротекторы (эссенциале и мексидол), препятствуют развитию цитолитического синдрома, нарушению белкового, углеводного и жирового обмена, в также дезинтоксикационной функции гепатоцитов.

4. Введение Селанк, семакс и проглипрол и ПР6-9 белым крысам на фоне лекарственного гепатита предупреждает у них развитие одного из важных звеньев заболевания - гормонально-медиаторного дисбаланса. Имеет место нормализация показателей системы катехоламинов (адреналин, норадреналин, дофамин), 11-оксикортикостероидов, гистамина и серотонина.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов работы подтверждается большим объемом экспериментальных исследований с использованием высокоточного оборудования, с последующей тщательной статистической обработкой полученных данных.

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на научных конференциях в Ярославской государственной медицинской академии 2014, 2015 и 2016 гг.; конференции «Фармакоэкономика и стандартизация», Ярославль, 2012 г.; на XXI и XXII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство», Москва, 2013, 2014 гг.; II Ежегодном семинаре по кардио-неврологии, Москва, 2015; Международная выставка «Новые технологии в медицине», Алма-Ата, 2015 г.; Международный научно-технический форум «Армия 2015», Москва, 18 июня 2015 г.; Всероссийской конференции с международным участием «Окислительный стресс в психиатрии и неврологии» г. Санкт-Петербург, 2016 г.;

Российской научной коференции «Фармакология регуляторных нейропептидов», посвященной 125-летию С.В. Аничкова, Санкт-Петербург, 2017 г.; Пятом съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств», Ярославль, 2018 г.

Публикации. По теме исследования опубликовано 14 печатных работ, из них 4 - в изданиях, входящих в Перечень РФ рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций, 1 статья в издании, входящем в международную базу данных Scopus. По результатам исследования получено 2 патента на изобретения РФ.

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационного исследования. В наборе экспериментального материала, тщательном анализе отечественных и зарубежных источников научной литературы по теме диссертации, анализе и интерпретации лабораторных и инструментальных данных, их систематизации, статистической обработке с последующим описанием полученных результатов, написании и оформлении рукописи диссертации, основных публикаций по выполненной работе.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 21 рисунком. Указатель литературы включает 217 литературных источников, из них 156 отечественных и 61 иностранный.

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ И ЕЕ ТЕРАПИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Заболевания печени и желчевыводящей системы занимают ведущее место среди болезней органов пищеварения. Это определяется множественными факторами, из которых полипрагмазия и бесконтрольный прием лекарств являются одними из важнейших. Информация Всемирной Организации Здравоохранения свидетельствует, что во всем мире страдают патологией печени около 2 млрд. человек, причем, несмотря на прогресс в различных отраслях медицины смертность при заболеваниях гапатобилиарной системы за последние 20 лет возросла почти в два раза [3, 43, 55, 139].

Острые вирусные гепатиты (гепатиты А, В, С, D, Е, F) составляют группу самых распространенных заболеваний печени. Ежегодно в мире фиксируется 1 -2 млн. смертельных исходов ОВГ [42, 149]. Хронический гепатит С (в мире инфицированы около 170 млн. человек) продолжает оставаться одной из ведущих причин цирроза печени с развитием печеночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы, что в конечном итоге приводит к летальному исходу [56]. Начало десятых годов в РФ характеризуется ростом заболеваемости острым гепатитом В и С, причем в 85% случаев острый вирусный гепатит приобретает хроническое течение [108].

Наиболее распространенной неинфекционной болезнью печени считается неалкогольная жировая болезнь печени. В среднем в мире распространенность НАЖБП оценивается в 20% (6-35%) [24, 26, 160, 198, 199, 212]. Под НАЖБП принято понимать гетерогенную группу патологических изменений в печени, характеризующихся воспалительной инфильтрацией на фоне жировой дистрофии гепатоцитов у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах [37, 72, 116].

Все чаще встречаются поражения печени при хроническом потреблении продуктов, содержащих этиловый спирт. Они получили название алкогольной болезни печени (АБП). Это морфологически гетерогенные формы поражения

печени, спровоцированные употреблением гепатотоксичных доз этанола, что, в свою очередь, обуславливает клинические проявления заболевания. Выделяют три основных формы АБП — жировая дистрофия, алкогольный гепатит и цирроз печени. В России ежегодно от алкогольной болезни печени умирают не менее 20 тысяч человек [58, 144, 166].

В последние десятилетия значительно увеличилась встречаемость поражения печени лекарственными средствами и биологически активными добавками (до 30% всех острых гепатитов) [68, 69]. По данным различных авторов, частота гепатотоксических реакций, связанных с химическими агентами, в среднем составляет 14 случаев на 100 тыс. населения [170, 206].

1.1. Лекарственные поражения печени

Причины лекарственных поражений печени многофакторны. Они могут развиваться в зависимости от свойств самого лекарства, особенностей состояния больного и многих других факторов. Известно, что вероятность гепатотоксических побочных реакций значимо возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств: если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочных воздействий у него достигает 80% [105]. Истинная частота развития ЛИПП не известна, но предположительно она составляет 3,9-6,0 на 100000 человек [55, 138, 185, 200]. При анализе структуры острых и хронических заболеваний печени важное место составаляют ее лекарственно-индуцированные поражения (ЛИПП): они встречаются от 0,7% до 20% больных, причем каждый седьмой при данной патологии погибает [55, 67, 138, 181, 214]. Лекарственная гепатотоксичность является лидирующей причиной развития печеночной недостаточности, требующей пересадки печени [55, 191].

В развитых странах нежелательное действие лекарственных средств выступает в роли основного фактора желтухи у 2-5% госпитализированных больных; 40% острых гепатитов у пациентов старше 40 лет и 13-25% случаев

фульминантной печеночной недостаточности - это токсическое действие лекарств на печень [108]. Свою роль играет частое и бесконтрольное применение разнообразных биологически активных добавок к пище и растительных препаратов, формально не являютщимися лекарственными средствами [14].

Основными группами препаратов, провоцирующими ЛИПП, оказались противоинфекционные средства, препараты, воздействующие на ЦНС, опорно-двигательный аппарат (в частности, нестероидные противовоспалительные средства) и желудочно-кишечный тракт [104, 134, 171, 181]. Повреждение печени описано более чем для 1000 лекарственных средств [5].

Лекарственно индуцированные поражения печени при использовании противомикробных средств, характеризуются значительной вариабельностью как по частоте, так и по типу поражения печени. Лидирующей группой антибактериальных препаратов, провоцирующих ЛИПП, являются противотуберкулезные лекарства. К примеру, лекарственный гепатит возникает в 2000 случаев на 100 000 тыс. назначений изониазида [14, 217].

1.2. Проблемы терапии туберкулеза

Туберкулез является одной из основных причин смертности - 1,68 млн. смертей в год (данные ВОЗ на 2009-2011 гг.), занимая 9 место в рейтинге причин смертности [45]. Частота тубинфицированности (положительная проба Манту) по Земному шару оценивается в 32%, причем 5-20% из этой подгруппы населения имеет повышенный риск активации заболевания [194]. В РФ в 2014 году было выявлено 78,1 тысячи случаев заболевания активным туберкулезом с впервые установленным диагнозом, общая заболеваемость туберкулезом достигла 148 на 100 тысяч человек (211,9 тысячи человек); число умерших от туберкулеза (всех форм) составило 14 тысяч человек [45].

Значительный рост остро прогрессирующих и распространенных форм туберкулеза, а также увеличение числа случаев полирезистентных форм микобактерии туберкулеза (МБТ) вынуждают использовать в химиотерапии

комбинацию из 5-6 препаратов, что провоцирует развитие токсического гепатита [47, 169, 197, 202]. Минимальная комбинация не менее 3 препаратов и минимальная продолжительность лечения не менее 6 месяцев [70, 81, 142].

Известно, что основные противотуберкулезные препараты (изониазид, этамбутол, этионамид, пиразинамид и рифампицин) обладают значимым гепатотоксическим действием, которое усиливается по типу потенциирования при их комбинации [18, 70]. Частота ЛИПП при полихимиотерапии туберкулеза составляет от 15 до 20% [134, 154], что препятствует полноценному использованию химиотерапевтических средств и снижает эффективность лечения туберкулеза [38, 49, 86, 114].

Наиболее часто в терапии туберкулеза применяется изониазид, который после ацетилирования превращается в гидразин, из которого под действием лизирующих ферментов образуется мощное ацетилирующее вещество, вызывающее некрозы в печени. Частота субклинического повреждения печени (подъем трансаминаз) очень велика — от 12 до 20%; цитолитическая желтуха возникает у 1% больных (более чем у 2% старше 50 лет). После прекращения приема препарата гепатит обычно быстро разрешается, но, если развивается желтуха, смертность достигает 10% [13, 83]. Токсическое действие изониазида усиливается при одновременном приеме его с индукторами ферментной системы цитохромов, например с рифампицином, а также с алкоголем, анестетиками и парацетамолом. Значительно увеличивается смертность при сочетании изониазида с пиразинамидом. В свою очередь изониазид повышает степень гепатотоксичности рифампицина и пиразинамида. При совместном применении изониазида и рифампицина гепатиты возникают в 5-8% случаев, тогда как при монотерапии изониазидом — в 1,2% случаев, а при монотерапии рифампицином -в 0,3% [104].

Рифампицина вызывает гепатотоксический эффект вследствие активации цитохром Р450-зависимого микросомального окисления в гепатоцитах. Кроме этого, рифампицин выделяется в кишечник через желчные пути и способствует формированию гепато-энтерического круга, что, в итоге, создает высокие его

концентрации в печени. Частота гепатотоксических осложнений увеличивается при сочетании рифампицина с изониазидом и пиразинамидом. Поражения печени вызывают и аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, капреомицин) [15].

1.3. Патогенез токсических поражений печени

Основной путь детоксикации и выведения из организма липофильных соединений (в том числе и лекарств) - это их биотрансформация в водорастворимые соединения в гепатоцитах с последующей экскрецией органами выделения. При метаболизме лекарственных средств в печени образуются гепатотоксические субстанции, как присущие данному препарату, так и идиосинкразического типа. Выделяют два основных звена патогенеза поражения ими гепатоцитов [13, 55, 107,139, 165]:

1) иммунонезависимые - как правило, дозозависимы; прямое токсическое повреждение гепатоцитов, как правило, обусловлено образованием токсических субстанций и высокореактивных молекул (свободных радикалов), усиливающих перикисное окисление фосфолипидов мембран [55];

2) иммуноопосредованные идиосинкразические - развиваются непредсказуемо по времени от начала приема лекарств в терапевтических дозах, которые могут обладать способностью (сами или /и их метаболиты) приобретать свойства гаптенов, связываться с протеинами гепатоцитов и выступать в качестве неоаутоантигенов, презентация которых на наружных клеточных мембранах активизирует Т-клетки и индуцирует продукцию аутоантител [13, 14, 55, 94, 186].

Непосредственная гибель гепатоцитов под воздействием токсикантов может происходить по 5 основным патогенетическим путям [94]:

• повреждения плазматической мембраны и нарушения цитоскелета (экстрацеллюлярные детергенты или порообразующие белки: система комплемента, перфорин цитотоксических лимфоцитов, альфа-токсин бактерий;

• дисфункция митохондрий (цианиды, азиды);

• утрата внутриклеточного ионного гомеостаза (антиаритмики, противомикробные и др.);

• активация ферментов деградации веществ (различные классы лекарств);

• окислительный стресс (различные классы лекарств);

Практически все гепатотоксические препараты стимулирует сразу несколько

патогенетических путей, ведущих, как правило, к некротической гибели клеток. При их воздействии на печень прослеживается общность звеньев патогенеза большинства заболеваний печени - чаще всего активация свободно-радикальных процессов и поражение фосфолипидов клеточных и митохондриальных мембран. Это способствует снижению скорости всех ферментных и транспортных процессов и, в итоге, приводит к гибели клетки [72, 146].

Активные формы кислорода (перекисей, супероксид-анион-радикалов) -вырабатываются в процессе нормального клеточного дыхания, однако свободнорадикальные процессы выраженно активируются при повреждающем воздействии на ткань печени различных повреждающих агентов (алкоголь, воспаление, гипоксия, дефицит антиоксидантов, гепатотоксические лекарства). Активация внутриклеточного перикисного окисления приводит к дезорганизации мембран, нарушением их энергетики, а также резким увеличением скорости апоптоза. Последнему будет способствовать накопление фактора некроза опухоли-а (ТЫБ-а). Это приводит к развитию энергетического дефицита, гибели клеток и фиброзу [150, 164, 173, 204].

Препятствуют активации реакций перекисного окисления факторы эндогенной антиокислительной системы, к которой относятся ферменты супероксиддисмутаза, каталазы, глутатионпероксидаза, металлосвязывающие белки, молекулы - «уборщики свободных радикалов» (глутатион, убихиноны, мочевая кислота, аскорбиновая кислота и токоферол, липоевая кислота, селен, рибофлавин, цинк, каротиноиды) [150, 204].

Немаловажная роль в поражении гепатоцитов принадлежит лекарственным средствам, способствующим нарушению образования, транспорта и выделения желчи [55].

Структурно-функциональные нарушения печеночной ткани на фоне повреждающего воздействия лекарственных препаратов описываются как некроз, жировая дистрофия и нарушение функции печеночной клетки [13, 138], причем жировая дистрофия печени - обязательный этап лекарственной гепатотоксичности [84, 162, 192, 203].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петровский Алексей Константинович, 2021 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакумов, Г.З. К вопросу о роли ПОЛ в патогенезе вирусного гепатита / Г.З. Абакумов, Г.К. Новицкий // Вопросы медицинской химии. - 1988. -№ 6. - С. 30-32.

2. Абдурахманов, Д.Т. Лекарственные поражения печени / Д.Т. Абдурахманов, С.В. Моисеев // Фарматека. - 2011. - № 17. - С. 67-73.

3. Агаркова, Е.В. Применение Эссливера форте в комплексной терапии заболеваний гепатобилиарной зоны / Е.В. Агаркова // РМЖ (приложение). - 2008. - № 2. - С. 68-73.

4. Алтунбаев, Р.А. Нейропептиды (регуляторные пептиды головного мозга) в лечении цереброваскулярных заболеваний / Р.А. Алтунбаев // Медицинский советник. - 2013. - № 7. - С. 63-64.

5. Алыева, А.А. Сопроводительная терапия острого лекарственного повреждения печени на фоне химиотерапевтического лечения у пациенток с раком молочной железы / А.А. Алыева, И.Г. Никитин, А.В. Архипов // Лечебное дело. - 2018. - № 2. - С. 74-84.

6. Арутюнян, А.В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма / А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбина // Методические рекомендации. - СПб.: ИКФ Фолиант. - 2000. - 104 с.

7. Бабаян, М.Л. Гепатопротекторная терапия при заболеваниях печени у детей / М.Л. Бабаян, А.И. Хавкин // Лечащий доктор. - 2013. - № 1. - С. 12-14.

8. Бахмет, А.А. Стресс-лимитирующее действие пептида, вызывающего дельта-сон, и семакса на лимфоидные структуры некоторых переферических органов иммунной системы у крыс / А.А. Бахмет // Морфология. - 2008. - № 4. -С. 57.

9. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. - Л., 1963. - 153 с.

10. Биохимические маркеры хронизации парентеральных гепатитов / И.Г. Ситников, В.Н. Федоров, А. А. Шошин и др. // Материалы XI Конгресса детских

гастроэнтерологов России: «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». - М., 2004. - С. 381-384.

11. Бондарев, Л.С. Влияние некоторых воздействий на осмотическую резистентность эритроцитов / Л.С. Бондарев, И.А. Зайцев, В.Н. Жидких // Лабораторное дело. - 1990. - № 7. - C. 29-31.

12. Бретчер, М.С. Молекулы клеточных мембран / М.С. Бретчер // Сб.: Современные аспекты мембранной терапии. - М., 1998. - С. 3-4.

13. Буеверов, А.О. Возможности лечения лекарственных поражений печени в условиях необходимости продолжения приема гепатотоксичных препаратов / А.О. Буеверов // Лечащий доктор. - 2009. - № 2. - С. 34-38.

14. Буеверов, А.О. Лекарственные поражения печени / А.О. Буеверов // РМЖ. - 2012. - № 3. - С. 107-111.

15. Вдовиченко, В.П. Фармакология и фармакотерапия / В.П. Вдовиченко. - 2016, Минск. - 896 с.

16. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. - 1998. - № 8. - С. 43-51.

17. Влияние AKTr4-7-PGP (семакса) на морфологию печени крыс в условиях острого эмоционально-болевого стресса / О.М. Шепелева, А.В. Иванов, И.И. Бобынцев, А.А. Крюков, Л.А. Андреева, Н.Ф. Мясоедов // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2017. - № 3. - С. 81-85.

18. Влияние генетического полиморфизма генов ферментов, ответственных за биотрансформацию противотуберкулезных препаратов на риск развития гепатотоксических реакций у больных туберкулезом / А.В. Казаков, Г.Н. Можокина, В.А. Аксенова, С.В. Смердин, С.А. Попов, Н.А. Клевно, А.А. Рагимов, О.Е. Кузнецов, В.В. Козлов. // Антибиотики и химиотерапия. - 2018. - Т. 63, № 56. - С. 20-25.

19. Влияние глипролинов на структурно-функциональное состояние слизистой оболочки желудка и массу тела крыс в условиях длительного введения глутамата натрия / Т.М. Фалалеева, Г.Е. Самонина, Т.В. Береговая, Н.В. Дзюбенко, Л.А. Андреева // Физика живого. - 2010. - Т. 18, № 1. - С. 154-159.

20. Влияние ноотропных препаратов на уровень BDNF в гиппокампе и коре мозга мышей с различной эффективностью исследовательского поведения / Ю.Ю. Фирстова, О.В. Долотов, Е.А. Кондрахин, Е.В. Дубынина, И.А. Гривенников, Г.И. Ковалев // Экспериментальная и клиническая фармакология -2009. - Т. 72, № 6. - С. 3-6.

21. Влияние селанка на морфологическое состояние гепатоцитов крыс при остром иммобилизационном стрессе / Е.В. Фоменко, А.В. Иванов, И.И. Бобынцев, А.Е. Белых, Н.К. Гарбелотто, Л.А. Андреева, Н.Ф. Мясоедов // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2017. - № 4. - С. 108-114.

22. Влияние семакса на активность карбоксипептидазы Н в отделах мозга и надпочечниках крыс / В.Б. Соловьев, М.Т. Генгин, Т.Н. Соллертинская, И.В. Латынова // Нейрохимия. - 2011. - Т. 28, № 2. - С. 169-172.

23. Вовк, Е.И. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта: что? где? когда? / Е.И. Вовк // РМЖ. - 2011. - № 17. - С. 1038.

24. Вялов, С.С. Возможности лечения заболеваний печени с применением растительных средств / С.С. Вялов // РМЖ. - 2013. - № 20. - С. 1031.

25. Вялов, С.С. Клинико-патофизиологические аспекты гепатопротективной терапии у лиц молодого возраста / С.С. Вялов // Доктор.ру. -2011. - № 5(64). - С. 42-48.

26. Вялов, С.С. Поражение печени и сопутствующая патология: рациональная комбинация гепатопротекторов / С.С. Вялов // РМЖ. - 2013. - № 31. - С. 1621-1625.

27. Газизова, И.Р. Нейропротективная терапия у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией / И.Р. Газизова, С.Р. Зайнуллина // Астраханский медицинский журнал. - 2018. - Т. 13, № 1. - С. 23-28.

28. Галева, Н.В. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при естественном течении хронического вирусного гепатита С / Н.В. Галеева, В.Х. Фазылов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. - 2004. - Т. 14, № 5. - С. 75.

29. Гепатопротективные свойства силимарина / А.В. Матвеев, Е.И. Коняева, В.П. Курченко, А.С. Щекатихина // Клиническая фармакология. - 2011. - № 2. - С. 45-61.

30. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М., 1999. -

459 с.

31. Глипролины как самостоятельные регуляторы и стабилизаторы других пептидов / И.П. Ашмарин, А.А. Каменский, Л.А. Ляпина, Н.Ф. Мясоедов, Г.Е. Самонина // Вопросы биологии, медицины и фармацевтической химии. - 2002. -№ 1. - С. 24-27.

32. Гришина, Т.Р. Сравнительная динамика персистирующей и прогрессирующей форм алкогольного гепатита в комплексной терапии препаратом Прогепар / Т.Р. Гришина, О.А. Громова // РМЖ. - 2011. - Т. 19, № 2. -С. 309.

33. Громова, О.А. Геронтоинформационный анализ свойств молекулы мексидола / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, Л.Э. Федотова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2017. - № 9(4). - С. 46-54.

34. Гуськова, Т.А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения / Т.А. Гуськова // Химико-фармацевтический журнал. -1990. - № 7. - С. 10-15.

35. Динамика цитолитического синдрома и морфологической картины при экспериментальном поражении печени на фоне применения гепатопротекторов / В.А. Горшков, Е.В. Блинова, М.А. Морозов, А.А. Степанова, М.С. Хальзова // Журнал научных статей «Здоровье и образование в двадцать первом веке». -2016. - Т. 18, № 11. - С. 105-107.

36. Додонова, С.А. Регуляторные пептиды семейства меланокортинов: биосинтез, рецепция, биологические эффекты / С.А. Додонова, А.Е. Белых, И.И. Бобынцев // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". -2018. - № 1. - С. 99-108.

37. Драпкина, О.М. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП - что нового? Эпидемиология НАБЖ в России / О.М. Драпкина, В.И. Смирин, В.Т. Ивашкин // РМЖ. - 2011. - № 28. - С. 1717-1721.

38. Дробин, В.Л. Множественная (смешанная) туберкулезная инфекция / В.Л. Дробин // Туберкулез и болезни легких. - 2014. - № 4. - С. 3-8.

39. Дубынина, Е.В. Регуляция экспрессии нейротрофических факторов в гипокампе крыс альфа-меланокортином и его аналогами: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.00.13 / Дубынина Елена Вячеславовна. - М., 2009. - 29 с.

40. Егорова, Е.Ю. Коррекция синдрома постспленэктомического гипоспленизма тафцинсодержащими препаратами в раннем послеоперационном периоде (экспериментальное исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.17 / Егорова Елена Юрьевна. - Томск, 2013. - 24 с.

41. Ершова, И.Б. Использование лекарственных растений в качестве вспомогательной терапии вирусных гепатитов / И.Б. Ершова, Т.Ф. Осипова // Актуальная инфектология. - 2017. - Т. 5, № 3. - С. 152-159.

42. Жаров, С.Н. Гепатит С / С.Н. Жаров, Б.И. Санин, В.И. Лучшев // Лечащий врач. - 2008. - № 2. - С. 42.

43. Житникова, Л.М. Эссенциальные фосфолипиды в практике интерниста / Л.М. Житникова // РМЖ. - 2011. - № 28. - С. 1741-1745.

44. Зарубина, И.В. Фармакологическая коррекция пептидами функционально-метаболических нарушений головного мозга в постишемическом периоде у крыс / И.В. Зарубина // Пептидная нейропротекция / Под ред. М. Дьяконова, А.А. Каменского. - СПб.: Наука, 2009. - С. 126-178.

45. Захаров, А. Инновационные подходы в лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза с использованием наночастиц серебра / А. Захаров, А. Хохлов, А. Эргешов // Сб. тезисов Медицинского профессорского форума «Межотраслевая интеграция и передовые технологии в здравоохранении». -Ярославль, 2018. - С. 21-24.

46. Захарова, Н.Б. Значение повреждения белкового и липидного состава эритроцитарных мембран в развитии снижения текучих свойств крови при

экстремальных состояниях / Н.Б. Захарова, Н.В. Хвостова, Р.Ф. Шведова // Вопросы медицинской химии. - 1991. - № 1. - C. 53-56.

47. Иванова, Д.А. Спектр и факторы риска нежелательных побочных реакций при лечении больных туберкулезом / Д.А. Иванова, С.Е. Борисов // Туберкулез и болезни легких. - 2017. - Т. 95, № 6. - С. 22-29.

48. Изменение транскрипционного профиля гиппокампа в ответ на введение аналога тафтцина Селанка / Т.А. Коломин, Т.Ю. Агапова, Я.В. Агниуллин, С.И. Шрам, М.И. Шадрина, П.А. Сломинский, С.А. Лимборская, Н.Ф. Мясоедов // Журнал высшей нервной деятельности. - 2013. - Т. 63, № 3. - С. 365373.

49. Изучение связи сопутствующих заболеваний с переносимостью химиотерапии у детей с активным туберкулезом: результаты ретроспективного когортного исследования / М.А. Романова, А.В. Мордык, Е.А. Мерко, Е.С. Леонтьева // Педиатрическая фармакология. - 2016. - Т. 13, № 2. - С. 95-100.

50. Исследование спектра физиологической активности аналога АКТГ4-10 гептапептида семакс / Н.Г. Левицкая, Н.Ю. Глазова, Е.А. Себенцова и др. // Нейрохимия. - 2008. - Т. 25, № 1. - С. 111-118.

51. Камышников, В.С. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика: Справочник: в 2 т. / В.С. Камышников. - Минск: Интерпрессервис, 2003. - Т. 2. -463 с.

52. Канунникова, Н.П. Нейропротекторные свойства нейропептидов / Н.П. Канунникова // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2017. - Т. 15, № 5. - С. 492-498.

53. Клиническая эффективность препарата Мексидол в терапии цереброваскулярной патологии: Методические рекомендации / под ред. А.М. Сидорова, В.А. Борисова. - М., 2005. - 42 с.

54. Клюшников, С.А. Нейродегенеративные заболевания и регуляторные пептиды / С.А. Клюшников, И.А. Вереютина, С.Н. Иллариошкин // Нервные болезни. - 2017. - № 1. - С. 41-46.

55. Ковтун, А.В. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение / А.В. Ковтун, А.В. Яковенко, А.Н. Иванов / Лечащий врач. Гастроэнтерология. - 2011. - № 2. - С. 2-7.

56. Колесникова, Е.В. Решенные и нерешенные вопросы терапии хронического вирусного гепатита С / Е.В. Колесникова, Я.В. Никифорова // Острые и неотложные состояния в практике врача. - 2014. - № 2-3. - С. 24-31.

57. Кост, Н.В. Опиоидергические механизмы тревожных расстройств и эффектов анксиолитических препаратов: автореф. дис. ... д-ра биол. наук: 14.00.25 / Кост Наталия Всеволодовна. - М., 2007. - 49 с.

58. Костюкевич, О.И. Алкогольное поражение печени: социальное звучание, клинические последствия и аспекты патогенетической терапии / О.И. Костюкевич // РМЖ. - 2007, № 2. - С. 62.

59. Крыжановский, Г.Н. Дисрегуляционная патология / Г.Н. Крыжановский // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2002. - № 3. - С. 2-19.

60. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес. - 2-е изд. - М.: Гэотар Медицина, 1999. - С. 250-251, 291-294.

61. Кучерявый, Ю.А. Гепатопротекторы: рациональные аспекты применения / Ю.А. Кучерявый, С.В. Морозов. - М.: Форте Принт, 2012. - 36 с.

62. Лабораторные методы исследования в клинике / под ред. В.В. Меньшикова. - М., 1987. - 368 с.

63. Ларионова, В.Б. Перспективы применения гептрала при гемобластозах / В.Б. Ларионова, Э.Г. Горожанская // Фарматека. - 2012. - № 20(253). - спец. выпуск «Онкология».

64. Левицкая, Н.Г. Исследование зависимости ноотропной активности синтетических меланокортинов от структуры / Н.Г. Левицкая, Н.Ю. Глазова, М.С. Атанов и др. // V Росс. симп. «Белки и пептиды». Тезисы. докл. - Петрозаводск, 2011. - С.107.

65. Левицкая, Н.Г. Физиологические эффекты синтетических аналогов меланокортинов: структурно-функциональное исследование: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 03.00.13 / Левицкая Наталья Григорьевна. - М., 2007. - 44 с.

66. Лекарственная гепатотоксичность при проведении противоопухолевой химиотерапии онкологических заболеваний и возможности ее коррекции / А.Н. Казюлин, Л.З. Вельшер, Н.Н. Данилевская, Е.А. Маевская // Фарматека. - 2012. -№ 8. - С. 1 -7.

67. Лекарственные гепатопатии / Ш.М. Полухова, Э.М. Мусаева, Г.А. Гусейнова, Г.А. Гасымова, С.В. Джафарова // Вестник ВГМУ. - 2018. - Т. 17, № 4. - С. 29-36.

68. Лекарственные поражения печени у беременных в условиях полипрагмазии / Н.Ю. Вельц, Е.О. Журавлева, М.А. Дармостукова, К.Э. Затолочина, О.С. Аляутдина // Безопасность и риск фармакотерапии, июль-сентябрь 2017 г. - 2017. - № 3. - С. 104-111.

69. Лекарственный гепатит у детей / О.В. Молочкова, О.Б. Ковалев, В.Ф. Учайкин, В.А. Конев, Ю.С. Снеткова // Детские инфекции. - 2017. - № 1. - С. 4250.

70. Мадасова, В.Г. Опыт применения гепатопротекторов при лечении детей и подростков, больных туберкулезом / В.Г. Мадасова, А.В. Аксенова // Лечащий доктор. - 2008. - № 2. - С. 33-38.

71. Максарова, Д.Д. Комплексное фитобактериальное средство при экспериментальном токсическом гепатите на фоне дисбактериоза / Д.Д. Максарова // Вестник Бурятского государственного университета. Биология, география. - 2017. - № 2. - С. 13-21.

72. Махов, В.М. Алкогольная болезнь печени и неалкогольная жировая болезнь печени - общность и различия / В.М. Махов // Лечащий доктор. - 2012. -№ 7. - С. 34-37.

73. Медикаментозная коррекция расстройств адаптации, вызванных нефрэктомией в эксперименте / И.С. Шорманов, М.В. Косенко, А.Ю. Москалев,

Х.А. Соколова // Медицинские науки. Теоретическая медицина. - 2016. - № 1 (37). - С. 32-42.

74. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных // Хроника ВОЗ. - 1985. - Т. 39, № 3. -а 3-9.

75. Метаболизм перекисных соединений липидов при заболеваниях почек у детей / В.И. Крылов, В.А. Жмуров, Е.Е. Иванова и др. // Механизмы регуляции обмена веществ в норме и патологии. - Свердловск, 1982. - С. 14-18.

76. Мещеряков, К.Н. Структурно-функциональная реорганизация эпителия внутрилегочных бронхов в условиях воздействия дестабилизирующих факторов: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.25 / Мещеряков Константин Николаевич. -Оренбург, 2008. - 24 с.

77. Минушкин, О.Н. Гепатопротекторы в лечении хронических заболеваний печени различной этиологии / О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, И.В., Зверков А.И. // РМЖ. Прил. «Болезни органов пищеварения». - 2003, № 1. -С. 8.

78. Минушкин, О.Н. Гепатопротекторы растительного происхождения в терапии лекарственного гепатита / О.Н. Минушкин, И.В. Зверков, А.И. Островская // Медицинский совет. - 2016. - № 14. - С. 48-51.

79. Минушкин, О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени / О.Н. Минушкин // Лечащий врач. - 2002. - № 6. - С. 34-39.

80. Минушкин, О.Н. Урсодезоксихолевая кислота в практике терапевта / О.Н. Минушкин. - М., 2012. - 64 с.

81. Мишин, В.Ю. Эффективность и переносимость нового стандартного режима химиотерапии с использованием фторхинолонов у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких / В.Ю. Мишин, А.С. Кононец, Л.И. Голубева // РМЖ. - 2007. - № 18. - С. 1302-1309.

82. Можокина, Г.Н. О выборе модели лекарственного поражения печени для изучения новых гепатопротекторов в эксперименте / Г.Н. Можокина, Н.А.

Елистратова, Л.П. Михайлова, О.В. Макарова // Антибиотики и химиотерапия. -2016. - Т. 61, № 5-6, С. 3-7.

83. Можокина, Г.Н. Экспериментальное обоснование применения таурина для профилактики нейротоксических реакций, вызванных изониазидом / Г.Н. Можокина, Н.А. Елистратова // Антибиотики и химиотерапия. - 2016. - Т. 61, № 3-4. - с. 19-22.

84. Моисеев, С.В. Поражение внутренних органов при алкогольной болезни / С. В. Моисеев // Врач. - 2004, № 4. - С. 15-18.

85. Молекулярные механизмы нежелательных эффектов лекарственных средств / под ред. М. А. Пальцева и др. - М., 2005. - С. 312.

86. Мордык, А.В. Оценка влияния составляющих комплексной терапии на исход впервые выявленного инфильтративного туберкулеза легких / А.В. Мордык, Т.Л. Батищева, Л.В. Пузырева // Лечащий доктор. - 2014. - № 10. - С. 22-25.

87. Мориков, Д.Д. Фармакоэкономика применения гепатопротекторов в терапии лекарственного поражения печени после химиотерапии / Д.Д. Мориков, Е.Г. Морикова, Д.М. Пономаренко // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2017. - Т. 2, № 2(114). - С. 34-38.

88. Мубаракшина, О.А. Гепатопротекторы: сравнительная характеристика и аспекты клинического использования / О.А. Мубаракшина // Медицинский вестник. - 2008. - № 34. - С. 51-55.

89. Мясоедов, Н.Ф. Инновационные лекарства: от фундаментальных исследований к производству / Н.Ф. Мясоедов // Вестник Российской академии наук. - 2016. - Т. 86, № 6. - С. 488-494.

90. Никитин, И.Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности / И.Г. Никитин // Фарматека. - 2007. - № 13(147) - С. 14-18.

91. Новые подходы к лечению алкогольного гепатита тяжелого течения / П.Е. Ткаченко, А.И. Павлов, И.И. Комкова, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // РЖГГК. - 2015. - Т. 25, № 5. - С. 57-63.

92. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10 - Семакс (15-летний опыт разработки и изучения) / И.П. Ашмарин, Н.Н. Незавибатьков, Н.Ф. Мясоедов, А.А. Каменский, И.А. Гривенников, М.А. Пономарева-Степная, Л.А. Андреева, А.Я. Каплан, В.Б. Кошелев, Т.В. Рясина // Журнал высшей нервной деятельности. - 1997. - Т. 47. - С. 419-425.

93. Одгаева, А.В. Влияние регуляторного пептида семакса на Н2О2-индуцированное повреждение клеточных мембран животных: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.13 / Одгаева Айса Владимировна. - Астрахань, 2009. - 25 с.

94. Оковитый, С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов / С.В. Оковитый // Практик. - 2002. - № 3. - С. 42-51.

95. Опыт применения препарата Метадоксил у больных алкогольным циррозом печени / О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, А.А. Фролова, О.Ф. Шапошникова // РМЖ. - 2013. - № 19. - 968 с.

96. Осинская, В.О. Исследования обмена адреналина и норадреналина в тканях животного организма / В.О. Осинская // Биохимия. - 1977. - № 3. - С. 537539.

97. Панков, Ю.А. Методы клинической биохимии гормонов и медиаторов / Ю.А. Панков, И.Я. Усватова, В.В. Меньшиков. - М., 1973. - Ч. 1. - С. 66-70.

98. Патент № 2383615 РФ. Способ скрининга фармакологических соединений на нейропроотекторную активность / И.А. Гривенников, О.В. Долотов, Н.Ф. Мясоедов. - M., 2010.

99. Патогенетический подход к выбору гепатопротекторов в терапии лекарственно-индуцированных поражений печени / Э.П. Яковенко, Н.А. Агафонова, А.В. Яковенко, А.В. Ковтун, Н.Ф. Мясоедов // Лечебное дело. - 2017. - № 2. - С. 34-40.

100. Пискун, В.Е. Анализ динамики показателя критической частоты слияния фосфена на фоне лечения глаукомной оптикопатии комбинированным методом / В.Е. Пискун, А.С. Выдров // Вестник ВолгГМУ. - 2017. - № 1(65). - С. 125-127.

101. Пискун, В.Е. Анализ динамики электрочувствительности зрительного нерва на фоне лечения глаукомной оптикопатии комбинированным методом / В.Е. Пискун, А.С. Выдров // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2017. - № 1.

- С. 24-26.

102. Пискун, В.Е. Исследование динамики поля зрения на фоне лечения глаукомной оптикопатии комбинированным методом / В.Е. Пискун, А.С. Выдров // Кубанский научный медицинский вестник. - 2017. - № 24(6). - С. 102-105.

103. Пнюхтина, М.С. Нейропротекторное лечение глаукомы / М.С. Пнюхтина, Д.А. Хван, Н.В. Филина // Тихоокеанский медицинский журнал. -2018. - № 2(72). - С. 5-8.

104. Полунина, Т.Е. Клиника, диагностика и коррекция острого лекарственного гепатита / Т.Е. Полунина, И.В. Маев // Лечащий врач. - 2007. - № 1. - С. 88-89.

105. Попова, Е.В. Молекулярно-динамическое моделирование взаимодействия лизинового дендримера и пептидов семакса / Е.В. Попова, О.В. Шавыкин, И.М. Неелов // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики. - 2016. - Т. 16, № 4. - С. 716-724.

106. Правила лабораторной практики работы с животными / Приказ МЗ РФ № 267 от 19.06.2003.

107. Преодоление гепатотоксичности стойких органических загрязнителей: роль антиоксидантов пиримидиновой структуры / А.Б. Бакиров, В.А. Мышкин, Э.Ф. Репина, Д.О. Каримов, А.Р. Гимадиева, Г.В. Тимашева, Н.Ю. Хуснутдинова, Д.А. Смолянкин // Гигиена труда и медицинская экология. - 2016. - № 3(52) - С. 3-18.

108. Применение препарата Прогепар® в клинической практике / С.Г. Бурков, Н.В. Егорова, О.В. Аронова, С.А. Годунова, С.В. Кикта, В.И. Леонова, Л.И. Чугунникова // РМЖ. - 2011. - № 31. - С. 1969-1975.

109. Путилина, М.В. Особенности комбинированной нейропротекторной терапии острых нарушений мозгового кровообращения / М.В. Путилина // РМЖ.

- 2009. - № 4. - С. 261.

110. Радченко, В.Г. Основы клинической гепатологии / В.Г. Радченко, А.В. Шабров, Е.Н. Зиновьева. - СПб., 2005. - 234 с.

111. Рандомизированное контролируемое исследование эффективности препарата Прогепар у пациентов с хроническим алкогольным гепатитом / Е.Ю. Егорова, И.С. Юргель, О.А. Назаренко, М.С. Философова, И.А. Альпер, И.Ю. Торшин, Н.В. Юдина, Т.Р. Гришина, О.А. Громова // РМЖ. - 2011. - № 10. - С. 110.

112. Рахымжан, Г.Ж. Оценка влияния фитопрепарата на биохимические показатели крови при экспериментальном гепатите / Г.Ж. Рахымжан, А.Н. Аралбааева, М.К. Мурзахметова // Журнал научных статей «Здоровье и образование в двадцать первом веке». - 2016. - Т. 18, № 12. - С. 46-49.

113. Результаты клинико-фармакологического исследования пептидного препарата Селанк в качестве анксиолитического средства / М.М. Козловская, Г.Г. Незнамов, В.В. Кошелев, Е.С. Телешова, В.К. Бочкарев // Социальная и клиническая психиатрия. - 2003. - № 4. - С. 28-36.

114. Результаты химиотерапии у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в регионах Российской Федерации / В.В. Тестов, С.А. Стерликов, И.А. Васильева, В.В. Ерохин, Т.Ч. Кесаева // Туберкулез и болезни легких. - 2014. - № 4. - С. 9-13.

115. Рекомендации Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL) по лечению гепатита С (2015). Краткая версия // Журнал гепатологии. -2015. - № 7.

116. Роль эссенциальных фосфолипидов в современных схемах лечения неалкогольного стеатогепатита / И.В. Маев, Д.Т. Дичева, Е.Г. Лебедева, Е.В. Зайцева // Consilium medicum (приложение). - 2011. - № 1. - С. 3-6.

117. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [Текст]. - М.: Ремедиум, 2000. - 598 с.

118. Самсонова, Т.В. Применение семакса в восстановительном лечении детей первого года жизни с перинатальным гипоксически-ишемическим

поражением головного мозга / Т.В. Самсонова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2013. - № 5. - С. 109-114.

119. Себенцова, Е.А. Нейротропные эффекты семакса в неонатальном периоде и на фоне повреждения дофаминергической системы мозга: дис. .канд. биол. наук: 03.00.13 / Себенцова Елена Андреевна. - Москва, 2005. - 161 с.

120. Селанк и короткие пептиды семейства тафтсина в регуляции адаптивного поведения при стрессе / М.М. Козловская, И.И. Козловский, Е.А. Вальдман, С.Б. Середенин // Российский физиологический журнал. - 2002. - Т. 88(6). - С. 751-761.

121. Сергеев, П.В. Рецепторы / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский, В.И. Петров. - М. - Волгоград, 1999. - 640 с.

122. Ситников, И.Г. Биохимические маркеры хронизации парентеральных гепатитов / И.Г. Ситников // Инфекционные болезни. - 2005. - № 3 (т. 3). - С. 2327.

123. Ситников, И.Г. Клинико-патогенетические особенности парентеральных вирусных гепатитов В и С и оптимизация их терапии с применением гепатопротекторов: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.10 / Ситников Иван Германович. - М. - 2006. - 50 с.

124. Ситников, И.Г. Препараты гепатопротективного действия / И.Г. Ситников, В.Н. Федоров, А.А. Шошин. - Ярославль, 2004. - 58 с.

125. Скакун, Н.П. Клиническая фармакология гепатопротекторов / Н.П. Скакун, В.В. Шманько, Л.М. Охримович. - Тернополь: Збруч, 1995. - 270 с.

126. Скворцова, В.И. Нейропертид семакс - лекарство XXI века / В.И. Скворцова, Е.Ю. Журавлева, Л.А. Андреева // Фарматека. - 1998. - № 4. - С. 39.

127. Скребицкий, В.Г. Нейропептидный препарат Селанк: биологическая активность и фундаментальные механизмы действия / В.Г. Скребицкий, А.П. Касян, И.С. Поваров // Нервные болезни. - 2016. - № 4. - С. 52-56.

128. Скребицкий, В.Г. Технологии изучения механизмов действия препаратов для коррекции когнитивных расстройств / В.Г. Скребицкий, И.Н.

Шаронова // Бюллетень национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений. - 2018. - № 2 - С. 10-20.

129. Смирнова, Е.А. Протекторное действие глипролинов на стрессогенные нарушения микроциркуляции: автореф. дис. ...канд. биол. наук: 03.00.13 / Смирнова Елена Александровна. - М., 2004. - 24 с.

130. Снеговой, А.В. Эффективность Гептрала в лечении печеночной токсичности, обусловленной цитостатической химиотерапией / А.В. Снеговой, Л.В. Манзюк // Фарматека. - 2010. - № 6. - С. 1-5.

131. Соловьев, В.Б. Роль пептидергической системы в адаптационных процессах и регуляции метаболизма при физической работе: автореф. дис. ... д-ра биол. наук: 03.01.04 / Соловьев Владимир Борисович. - М., 2011. - 39 с.

132. Стальная, И.Д. Метод определения МДА с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии: Сб. ст. - М.: Медицина, 1977. - С. 66-68.

133. Супероксиддесмутаза - перспективный гепатопротектор / С.М. Дроговоз и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1993. - Т. 56, № 4. - С. 51-52.

134. Суханов, Д.С. Лечение гепатотоксических осложнений противотуберкулезной терапии сукцинатсодержающими препаратами / Д.С. Суханов, А.К. Иванов, М.Г. Романцов // РМЖ. - 2009. - № 6. - С. 1-4.

135. Сюняков, Т.С. Клинико-фармакологическая характеристика анксиолитического действия нового пептидного препарата селанк: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06, 14.01.06 / Сюняков Тимур Сергеевич. - М., 2010. - 24 с.

136. Тауки, А.Н. Сравнительная фармакотерапевтическая активность препаратов эссенциальных фосфолипидов, солодки и их комбинации при экспериментальном поражении печени трихлорметаном: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 14.03.06 / Тауки Ахмед Набил. - Томск, 2011. - 24 с.

137. Ткач, С.М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины / С.М. Ткач // Здоровье Украины. - 2009. - № 6 -С. 7-10.

138. Топчий, Н.В. Гепатотоксичность - наиболее вероятные причины и возможности оптимальной коррекции Гептралом / Н.В. Топчий, А.С. Топорков // РМЖ. - 2013. - № 5. - С. 249-254.

139. Топчий, Н.В. Эссенциальные фосфолипиды - выбираем оптимальный вариант? / Н.В. Топчий // РМЖ. - 2012. - № 35. - С. 1710-1716.

140. Транскриптомный ответ клеток гиппокампа и селезенки крысы на однократное и курсовое введение пептида селанка / Т.А. Коломин, М.И. Шадрина, Я.В. Агниуллин, С.И. Шрам, П.А. Сломинский, С.А. Лимборская, Н.Ф. Мясоедов // Доклады Академии наук. - 2010. - № 1. - С. 127-129.

141. Трефилов, Г.В. Влияние тренировки на осмотическую резистенность эритроцитов у белых крыс / Г.В. Трефилов // Реактивность организма при мышечной деятельности и ее возрастные особенности. - Ярославль, 1978. - C. 8890.

142. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. - М., 2014. - 64 с.

143. Хендерсон, Дж. М. Патофизиология органов пищеварения / Дж. Хендерсон. - М. - СПб.: Бином-Невский диалект, 2001. - 286 с.

144. Хомерики, С.Г. Алкогольная болезнь печени: механизмы развития, морфологические проявления, дифференциальная диагностика и патогенетические подходы к терапии / С.Г. Хомерики, Н.М. Хомерики // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2012. - № 1. - С. 27-34.

145. Чернов, А.О. Опыт применения гепатопротектора "Эссливер форте" для коррекции побочных эффектов противотуберкулезной терапии / А.О. Чернов // РМЖ. - 2003. - № 22. - С. 1238.

146. Чиркин, А.А. Молекулярные механизмы повреждения печени / А.А. Чиркин // Иммунология, аллергология, инфектология. - 2000. - № 3. - С. 12-16.

147. Шорманов, И.С. Применение адаптогенов после резекции почки в условиях печеночной недостаточности / И.С. Шорманов, М.С. Лось, Н.С. Шорманова // Урологические ведомости. - 2017. - Т. 7. - С. 135.

148. Шубина, Т.А. Особенности морфофункционального состояния эндокринной части поджелудочной железы при развитии экспериментального диабета на фоне регуляторных пептидов / Т.А. Шубина, А.М. Ульянов // Вестник Московского университета. - Серия 16. Биология, 2009.

149. Шульпекова, Ю.О. Острый вирусный гепатит / Ю.О. Шульпекова // Лечащий врач. - 2005. - № 2. - С. 42.

150. Шульпекова, Ю.О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени / Ю.О. Шульпекова // РМЖ. - 2004. - № 5. - С. 248.

151. Эксперессия гена Cpl x2 в условиях ишемии мозга крыс при введении пептидов семакс и pgp с использованием двух экспериментальных моделей / В.В. Ставчанский, Е.О. Куриченкова, В.Г. Дмитриева, Н.Ф. Мясоедов // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2016. - № 4. - С. 137-142.

152. Экспериментальное обоснование применения некоторых антиоксидантов для лечения токсического гепатата у беременных / В.А. Горшков, Е.В. Блинова, М.А. Морозов, М.С. Хальзова, А.А. Степанова // Журнал научных статей «Здоровье и образование в двадцать первом веке». - 2016. - Т. 18, № 1. - С. 324-326.

153. Эффективность и возможные механизмы действия нового пептидного анксиолитика Селанка при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении / А.А. Зозуля, Г.Г. Незнамов, Т.С. Сюняков и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - Т. 108, № 4. - C. 38-49.

154. Яковлева, Л.В. Гепатопротекторное действие нового растительного средства в условиях экспериментального гепатита, вызванного туберкулостатиками / Л.В. Яковлева, О.В. Геруш, О.Я. Мищенко // Universum: медицина и фармакология. - 2017. - № 3 (37). - С. 29-33. http://7universum.com/ru/med/archive/item/4420

155. Ясенявская, А.Л. Изучение влияние семакса на фагоцитарную активность нейтрофилов в условиях информационного стресса / А.Л. Ясенявская // Сб. тезисов Медицинского профессорского форума «Межотраслевая интеграция и передовые технологии в здравоохранении». - Ярославль, 2018. - С. 58-59.

156. Ясенявская, А.Л. Изучение психотропных эффектов семакса на различных моделях стресса / А.Л. Ясенявская, В.Х. Мурталиева // Астраханский медицинский журнал. - 2017. - Т. 12, № 1. - С. 72-81.

157. Activity of essential phospholipids (EPL) form soybean in liver disease / K.J. Gundermann, A. Kuenker, E. Kuntz, M. Drozdzik // Pharmacological Report. -2011. - Vol. 63. - Р. 643-659.

158. Alpha-1 and alpha-2 adrenoceptors in restraint stress-induced liver Injury in Mice / Q. Zhu, L. Gu, Y. Wang et al. // PLoS ONE. - 2014. - N 9. - P. 921-925.

159. Antioxidant activity of combined ethanol extract of Eclipta alba and Piper longum Linn / V. Ramesh, R. Hari, S. Pandian, G. Arumugam // J. Complement Integr. Med. - 2011. - Vol. 7. - Р. 8.

160. Aspartate-ornithine granules in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: a multiple-dose parallel controlled clinical trial / L.Y. Tian, L.G. Lu, C.W. Tang et al. // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. - 2013. - Vol. 21(7). - P. 528-532. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2013.07.013.

161. Bhatia, N. Animal models of stress: a review / N. Bhatia, P.P. Maiti, A. Choudhary et al. // NSHM J. Pharm Healthcare Manage. - 2011. - Vol. 2. - P. 42-50.

162. Both lipid and protein intakes stimulate increased generation of reactive oxygen species by polymorphonuclear leukocytes and mononuclear cells / P. Mohanty, H. Ghanim, W. Hamouda et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 75. - P. 767-772.

163. Chatterjee, M. Protective role of Phyllanthus niruri against nimesulide hepatic damage / M. Chatterjee, P.C. Sil // Indian J. Clin. Biochem. - 2007. - Vol. 22(1). - Р. 109-116.

164. Chronic stress differentially affects antioxidant enzymes and modifies the acute stress response in liver of Wistar rats / J. Djordjevic, A. Djordjevic, M. Adzic et al. // Physiol. Res. - 2010. - Vol. 59. - P. 729-736.

165. Codogno, P. Autophagy in the liver / P. Codogno, A.J. Meijer // J. Hepatol. - 2013. - Vol. 59, N 2. - P. 389-391. doi:10.1016/j.jhep.2013.02.031.

166. Critical Roles of Kupffer Cells in the Pathogenesis of Alcoholic Liver Disease: From Basic Science to Clinical Trials / T. Zeng, C.L. Zhang, M. Xiao et al. // Front. Immunol. - 2016. - Vol. 7. - P. 538. doi: 10.3389/fimmu.2016.00538.

167. Crocenzi, F.A. Beneficial effects of silymarin on estrogen-induced cholestasis in the rat: a study in vivo and in isolated hepatocyte couplets / F.A. Crocenzi, E.J. Sanchez Pozzi // Hepatology. - 2001. - Vol. 34(2). - P. 329-339.

168. Crocenzi, F.A. Silymarin as a new hepatoprotective agent in experimental cholestasis: new possibilities for an ancient medication / F.A. Crocenzi, M.G. Roma // Curr. Med. Chem. - 2006. - Vol. 13(9). - P. 1055-1074.

169. CYP2E1, GSTM1 and GSTT1genetic polymorphisms and susceptibility to antituberculosis druginduced hepatotoxicity: a nested case-control study / S.W. Tang, X.Z. Lv, Y. Zhang et al. // J. Clin. Pharm. Ther. - 2012. doi: 10.1111/j.1365-2710.2012.01334.x.

170. Drug-induced liver injury in a Swedish University hospital out-patient hepatology clinic / M.B. De Valle, V. Av Klinteberg, N. Alem et al. // Aliment Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 24. - P. 1187.

171. Drug-Induced Liver Injury: An Analysis of 461 Incidences Submitted to the Spanish Registry Over a 10-Year Period / R.J. Andrade, M.I. Lucena, M.C. Fernandez, G. Pelaez et al. // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129. - P. 512-521.

172. Effect of L-ornithine L-aspartate granules in treating chronic liver disease in patients with high-level serum gamma-glutamyltransferase / Z. Yan, Y. Wang, Q. Mao et al. // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. - 2014. - Vol. 22(7). - P. 525-528. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2014.07.010.

173. Effect of Peppermint Oil on Serum Lipid Peroxidation and Hepatic Enzymes after Immobility Stress in Mice / A. Marjani, R. Rahmati, A.R. Mansourian, G. Veghary // Open Biochem. J. - 2012. - Vol. 6. - P. 51-55.

174. Effect of Phyllanthus niruri Linn. treatment on liver, kidney and testes in CC14 induced hepatotoxic rats / A.P. Manjrekar, V. Jisha, P.P. Bag et al. // J. Exp. Biol. - 2008. - Vol. 46(7). - P. 514-520.

175. ESC/EAS Guidelines for the management of dislipidemias: the Task Force for the management of dislipidemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) / Z. Reiner, A.I. Catapano, G. De Backer et al. // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32(14). - P. 1769-1818.

176. Etim, O.E. Hepatotoxicity of carbon tetrachloride: protective effect of Gongronema latifolium / O.E. Etim // Pakistan journal of pharmaceutical sciences. -2008. - Vol. 21, issue 3. - P. 268-274.

177. Expression of CX3CR1 chemokine receptors on neurons and their role in neuronal survival / O. Meucci, A. Fatatis, A.A. Simen, R.J. Miller // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97(14). - P. 8075-8080.

178. Florine-Casteel, K. Lipid order in hepatocyte plasma membrane blebs during ATP depletion measured by digitized video fluorescence polarization microscopy / K. Florine-Casteel, J.J. Lemasters, B. Herman // FASEB J. - 1991. - Vol. 5. - P. 20782084.

179. For the DILIN Study Group. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States / N. Chalasani, R.J. Fontana, H.L. Bonkovsky et al. // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 135. - P. 19241934.

180. Guo, S. Observation on treatment of fatty liver disease with polyene phosphatidylcholine / S. Guo // China Foreign Med. J. - 2007.

181. Guo, Y.L. Two faces of high_molecular weight kininogen (HK) in angiogenesis: bradykinin turns it on and cleaved HK (HKa) turns it off. J. Thromb / Y.L. Guo, R.W. Colman // Haemost. - 2005. - Vol. 3. - P. 670-676.

182. Heidari, R. Cytoprotective effects of taurine against toxicity induced by isoniazid and hydrazine in isolated rat hepatocytes / R. Heidari, H. Babaei, M.A. Eghbai // Arh. Hig. Rada Toksikol. - 2013. - Vol. 64. - P. 201-210.

183. Herbal products for liver diseases: a therapeutic challenge for the new millennium / D. Schuppan, J.D. Jia, B. Brinkhaus, EG. Hahn // J. Hepatol. - 2000. -Vol. 30. - P. 1099-1104.

184. Hill, J.W. The Role of the Melanocortin System in Metabolic Disease: New Developments and Advances / J.W. Hill, L.D. Faulkner // Neuroendocrinology. - 2017. - Vol. 104, N 4. - P. 330-346. DOI: 10.1159/000450649.

185. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study / C. Sgro, F. Clinard, K. Ouazir et al. // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 451-455.

186. Kaplowitz, N. Drug-induced liver injury / N. Kaplowitz // Clin. Infect. Dis. -2004. - Vol. 38, Suppl. 2. - S. 44-48.

187. Kozlowski, A. Development of pegylated interferons for the treatment of chronic hepatitis C / A. Kozlowski, S.A. Charles, J.M. Harris // Bio. Drugs. - 2001. -Vol. 15. - P. 419-429.

188. Krithika, R. Antioxidative and cytoprotective effects of andrographolide against CCl4-induced hepatotoxity in HepG2 cells / R. Krithika, R.Verma, P. Shrivastav // Hum. Exp. Toxicol. - 2013. - Vol. 32(5). - P.530-543.

189. Lingjaerde, O. Platelet uptake and storage of serotonin / O. Lingjaerde // Spectrum. - 1997. - Vol. 12. - P. 139-199.

190. Liss, G. Drug-induced liver injury: what was new in 2008? / G. Liss, J.H. Lewis // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. - 2009. - Vol. 5, N 8. - P. 843-860.

191. Liver transplantation for acute liver failure from drug-induced liver injury in the United States / M.W. Russo, J.A. Galanko, R. Shrestha et al. // Liver Transplantation. - 2004. - Vol. 10. - P. 1018-1233.

192. Malhi, H. Molecular mechanisms of lipotoxicity in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / H. Malhi, G. Gores // Semin. Liver Dis. - 2008. - Vol. 28. - P. 360-369.

193. Mediators and pharmacology of visceral sensitivity: from basic to clinical investigations / L. Bueno, J. Fioramonti, M. Delvaux et al. // Gastroenterol. - 1997. -Vol. 112 (5). - P. 1714-1743.

194. Noaham, K.E. Low serum vitamin D levels and tuberculosis: a systematic review and meta-analysis / K.E. Noaham, A. Clarke // Int. J. Epidemiol. - 2008. - Vol. 37(1). - P. 113-119.

195. Pares, A. Excellent Long-Term Survival in Patients With Primary Biliary Cirrhosis and Biochemical Response to Ursodeoxycholic Acid / A. Pares, L. Caballeria, J. Rodes // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. - P. 715-720.

196. Peginterferon-alpha-2a (40KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C / M. Von Wagner, M. Huber, T. Berg et al. // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129. - P. 522-527.

197. Pharmacogenetic study of drug-metabolising enzyme polymorphisms on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis / Y. Cai, J. Yi, C. Zhou, X. Shen // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7(10). - e47769. doi: 10.1371/journal.pone.0047769.

198. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study / C.D. Williams, J. Stengel, M.I. Asike et al. // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140. - P. 124.

199. Prevalence of nonalcoholic Fatty liver disease in the United States: the third national health and nutrition examination survey, 1988-1994 / M. Lazo, R. Hernaez, M.S. Eberhardt et al. // Am. J. Epidemiol. - 2013. - Vol. 178. - P. 38.

200. Prospective surveillance of acute serious liver disease unrelated to infectious, obstructive, or metabolic diseases: epidemiological and clinical features, and exposure to drugs / L. Ibanez, E. Perez, X. Vidal, J.R. Laporte // J. Hepatol. - 2002. -Vol. 37. - P. 592-600.

201. Protective effects of Crocus sativus L. extract and crocin against chronic-stress induced oxidative damage of brain, liver and kidneys in rats / A.R. Bandegi, A. Rashidy-Pour, A.A.Vafaei, B. Ghadrdoost // Adv. Pharm. Bull. - 2014. - Vol. 4, Suppl. 2. - P. 493-499. doi: 10.5681/apb.2014.073.

202. Raquel Lima de Figueiredo Teixeira. Tuberculosis Pharmacogenetics: State of The Art / R.L.F. Teixeira, M.Q.P. Lopes, P.N. Suffys, A. R. Santos // Tuberculosis

— Current Issues in Diagnosis and Management / Ed. Bassam Mahboub. - 2013. -DOI: 10.5772/54984.

203. Ricci, R. Requirement of JNK2 for scavenger receptor A-mediated foam cell formation in atherogenesis / R. Ricci // Science. - 2004. - Vol. 306. - P.1558-1561.

204. Role of oxidative stress and molecular changes in liver fibrosis: a review / V. Sánchez-Valle, N.C. Chávez-Tapia, M.Uribe, N. Méndez-Sánchez // Curr. Med. Chem. - 2012. - Vol. 19, N 28. - P. 4850-4860.

205. Selvaraj, S. TRPC channels and their implication in neurological diseases / S. Selvaraj, Y. Sun, B.B. Singh // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2010. - Vol. 1.

- p. 94-104.

206. Shapiro, M.A. Causality assessment of drug-induced hepatotoxicity: promises and pitfalls / M.A. Shapiro, J.H. Lewis // Clin. Liver Dis. - 2007. - Vol. 11. -P. 477.

207. Silymarin Prevents Restraint Stress-Induced Acute Liver Injury by Ameliorating Oxidative Stress and Reducing Inflammatory Response / S.H. Kim, D.S. Oh, J.Y. Oh, T.G. Son et al. // Molecules. - 2016. - Vol. 21, N 4. - P. 443. doi: 10.3390/molecules21040443.

208. Tamayo, C. Review of clinical trials evaluating safety and efficacy of milk thistle (Silybum marianum (L. Gaertn.) / C. Tamayo, S. Diamond // Integr. Cancer. Ther. - 2007. - Vol. 6(2). - P. 146-157.

209. The melanocortin system in control of inflammation / A. Catania, C. Lonati, A. Sordi et al. // Sci. W. J. - 2010. - Vol. 10. - 1840-1853. DOI: 10.1100/tsw.2010.173.

210. The Unexpected Uses of Urso- and Tauroursodeoxycholic Acid in the Treatment of Non-liver Diseases / S. Vang, K. Longley, C.J. Steer, W.C. Low // Glob. Adv. Health Med. - 2014. - Vol. 3(3). - P. 58-69.

211. Type Ca2+ channels as therapeutic targets in the nervous system / H.S. Shin, E.J. Cheong, S. Choi et al. // Curr. Opin. Pharmacol. - 2008. - Vol. 8(1). - P. 33-41.

212. Vernon, G. Systematic review: the epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults / G. Vernon, A. Baranova, Z.M. Younossi // Aliment Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 34. - P. 274.

213. Voltage_gated sodium channel Nav1.1, Nav1.3 and beta1 subunit were up_regulated in the hippocampus of spontaneously epileptic rat / F. Guo, N. Yu, J.Q. Cai et al. // Brain Res. Bull. - 2008. - Vol. 75(1). - P. 179-187.

214. Vuppalanchi, R. Etiology of new-onset jaundice: how often is it caused by idiosyncratic drug-induced liver injury in the United States / R. Vuppalanchi, S. Liangpunsakul, N. Chalasani // Am. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102. - P. 558-562.

215. Wan, X.Y. Hepatoprotective and anti-hepatocarcinogenic effects of glycyrrhizin and matrine / X.Y. Wan, M. Luo // Chemico-Biological Interactions. -2009. - Vol. 181, N 1. - P. 15-19.

216. Wu, Y.L. Protective effects of salidroside against acetaminophen-induced toxicity in mice / Y.L. Wu // Biological & pharmaceutical bulletin. - 2008. - Vol. 31, issue 8. - P. 1523-1529.

217. Zuckerman, J.M. Review of macrolides (azithromycin, clarithromycin), ketolids (telithromycin) and glycylcyclines (tigecycline) / J.M. Zuckerman // Med. Clin. North Am. - 2011. - Vol. 95. - P. 761-791.