Фармакологическая активность адамантилзамещенных аминокислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат фармацевтических наук Никитченко, Елена Анатольевна

• Никитченко, Елена Анатольевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Никитченко, Елена Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биологическая активность углеводородов каркасного строения

1.2 Производные адамантана в клинической практике

1.3 Модификация биологически активных соединений аминокислотами

1.4 Резюме

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Химическая структура и некоторые физико-химические свойства адамантилзамещенных аминокислот

2.2 Общий план исследования

2.3 Характеристика условий проведения эксперимента и объектов исследования

2.4 Методы исследования токсикологических свойств и влияния изучаемых соединений на поведение животных

2.5 Методы воспроизведения воздействий и состояний

2.5.1 Методы исследования адаптогенной активности

2.5.2 Методы исследования иммунологической активности

2.5.3 Методы исследования противопаркинсонической активности

2.5.4 Методы исследования противовоспалительного, противоболевого, жаропонижающего и ульцерогенного действия

2.6 Методы исследования возможных механизмов анальгетического и противовоспалительного действия

2.6.1 Методы фармакологического анализа

2.6.2 Биохимические методы исследования

2.7 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3 ОПРЕДЕЛЕНИЕ LD50 ПРИ ВНУТРИЖЕЛУДОЧНОМ И ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ И ВЫБОР ДОЗЫ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ АДАМАНТИЛЗАМЕЩЕННЫХ

АМИНОКИСЛОТ. ОЦЕНКА ИХ ВЛИЯНИЯ НА ПОВЕДЕНИЕ ЖИВОТНЫХ

3.1 Определение LD50 адамантилзамещенных аминокислот при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении. Выбор дозы для исследования изучаемых соединений

3.2 Оценка влияния адамантилзамещенных аминокислот на поведение животных при их внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении

3.3 Резюме

ГЛАВА 4 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ АДАМАНТИЛЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОКИСЛОТ НА ПРЕДМЕТ АДАПТОГЕННОЙ, ' ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ, ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКОЙ,

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ И ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ

4.1 Анализ адаптогенной активности адамантилзамещенных аминокислот

4.1.1 Влияние адамантилзамещенных аминокислот на переносимость гипоксии

4.1.2 Влияние адамантилзамещенных аминокислот на переносимость мышечных нагрузок

4.1.3 Влияние адамантилзамещенных аминокислот на переносимость стресса

4.1.4 Суммарная адаптогенная активность адамантилзамещенных аминокислот

4.1.5 Оценка влияния адамантилзамещенных аминокислот на устойчивость животных к действию токсических ядов

4.1.6 Резюме

4.2 Анализ влияния адамантилзамещенных аминокислот на состояние системы неспецифического иммунитета

4.2.1 Влияние адамантилзамещенных аминокислот на функциональную активность нейтрофилов in vitro и in vivo

4.2.2 Влияние адамантилзамещенных аминокислот на функциональную активность лизоцима in vitro и in vivo

4.2.3 Резюме

4.3 Анализ антипаркинсонической активности адамантилзамещенных аминокислот

4.3.1 Оценка влияния адамантилзамещенных аминокислот на продолжительность галоперидоловой каталепсии и величину ригидности тела у крыс

4.3.2 Оценка влияния адамантилзамещенных аминокислот на выраженность амфетаминовой стереотипии у мышей

4.3.3 Оценка влияния адамантилзамещенных аминокислот на холинергическую иннервацию 60 4.3.5 Резюме

4.4 Анализ противовоспалительного, противоболевого, жаропонижающего и ульцерогенного действия адамантилзамещенных аминокислот

4.4.1 Оценка влияния адамантилзамещенных аминокислот на острое экссудативное воспаление

4.4.2 Оценка влияния адамантилзамещенных аминокислот на химическое болевое раздражение

4.4.3 Оценка влияния адамантилзамещенных аминокислот на выраженность лихорадочной реакции у крыс

4.4.4 Оценка выраженности ульцерогенного действия адамантилзамещенных аминокислот 67 4.4.6 Резюме

ГЛАВА 5 ОЦЕНКА ВОЗМОЖНЫХ МЕХАНИЗМОВ ПРОТИВОБОЛЕВОГО И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ АДАМАНТИЛЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОКИСЛОТ

5.1 Оценка возможных механизмов анальгетического действия адамантилзамещенных аминокислот методом фармакологического анализа

5.1.1 Оценка возможных нейромедиаторных механизмов анальгетического действия адамантилзамещенных аминокислот методом фармакологического анализа

5.1.2 Оценка синергизма анальгетического действия адамантилзамещенной аминокислоты А5 с действием диклофенака натрия

5.1.3 Резюме

5.2 Влияние адамантилзамещенных аминокислот на уровень биогенных аминов и 11-оксикортикостероидов в плазме крови интактных животных и в плазме крови и экссудате животных с экспериментальной патологией воспалительного процесса

5.2.1 Анализ влияния адамантилзамещенных аминокислот на содержание биогенных аминов и 11-оксикортикостероидов в плазме крови интактных животных

5.2.2 Анализ влияния адамантилзамещенных аминокислот на содержание биогенных аминов и 11-оксикортикостероидов в плазме крови и экссудате животных с экспериментальной моделью воспаления

5.2.2.1 Влияние адамантилзамещенных аминокислот на содержание биогенных аминов и 11-оксикортикостероидов в плазме крови животных с экспериментальной патологией воспалительного процесса

5.2.2.2 Влияние адамантилзамещенных аминокислот на содержание биогенных аминов и 11-оксикортикостероидов в экссудате у животных с экспериментальной патологией воспалительного процесса 79 5.2.3 Резюме

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая активность адамантилзамещенных аминокислот»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В настоящее время одни^ из основных подходов к решению задачи поиска химических соединений, обладающих выраженной биологической активностью, является синтез структур, содержащих фармакофорные группы. Этот подход позволяет прогнозировать фармакологические свойства веществ еще на стадии планирования их синтеза [7].

Фармакофорными фрагментами, представляющими большой интерес для исследования, являются аминокислотные остатки. Аминокислоты и их производные широко применяются в медицине благодаря своей биологической активности [53, 71, 92]. Используют их и для модификации уже существующих лекарственных препаратов с целью снизить токсичность и повысить биодоступность данных средств [105].

Адамантильный радикал также является фармакофорным фрагментом, который содержат в своем составе некоторые зарекомендовавшие себя лекарственные препараты. Примером таковых являются мидантан, глудантан, адапромин, мемантин, ремантадин и другие. Адамантильный фрагмент имеет жесткое, пространственно определенное строение и способен адсорбироваться на клеточных мембранах [6]. При его введении в структуру соединений увеличивается способность последних проникать через клеточные мембраны и накапливаться в определенных органах и тканях. Однако на разных примерах было показано, что в результате введения адамантильного фрагмента в структуру вещества изменяется не только его липофильность. При этом также наблюдается пролонгирование фармакологических эффектов соединений [58], повышается их устойчивость к метаболическим превращениям в организме и изменяется характер взаимодействия соединений с рецепторами мембран [10, 51, 106]. А, следовательно, введение адамантильного фрагмента в молекулу может приводить к появлению новых видов биологической активности.

Сочетание обеих описанных выше фармакофорных групп в одном веществе интересно для доклинического исследования, так как это соединение потенциально может обладать выраженной фармакологической активностью при хорошей проницаемости через биологические мембраны. Таковыми соединениями являются изучаемые в данной диссертационной работе пять адамантилзамещенных аминокислот. Для проведения доклинических испытаний они были отобраны методом компьютерного скрининга, критерием которого являлся выбор веществ с лучшей мембранопроникаемостью. Адаман-тилзамещенные аминокислоты были получены с помощью современных и эффективных методов органического синтеза в Ярославском государственном техническом университете под руководством профессора, доктора химических наук Т.А. Обуховой [73, 152].

Диссертационная работа выполнена в соответствии с грантом Губернатора Ярославской области в сфере науки и техники (постановление № 528 от 23.07.04) и грантом по программе «У.М.Н.И.К.-07» (государственный контракт № 5450р/7947 от 17 декабря 2007 года).

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Исследование параметров острой токсичности и адаптогенных, иммунологических, противопаркинсонических, противовоспалительных, противоболевых и жаропонижающих свойств пяти адамантилзамещенных аминокислот. л

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить LD5o пяти адамантилзамещенных аминокислот при внут-рижелудочном и внутрибрюшинном введении мышам по методике Тейтнера-Миллера и оценить их влияние на поведение крыс в условиях модели «открытое поле».

2. Исследовать антигипоксическую, актопротекторную и стресспротек-тивную активность адамантилзамещенных аминокислот соответственно на моделях нормобарической нормокапнической гипоксической гипоксии на крысах, модели принудительного плавания крыс с грузом и модели иммобилизации крыс на спине, а также изучить влияние соединений на переносимость действия токсических ядов на модели острого токсического гепатита у крыс. ^

3. Проанализировать влияние адамантилзамещенных аминокислот на состояние системы неспецифического клеточного и гуморального иммунитета in vitro и in vivo.

4. Оценить выраженность противопаркинсонического действия адамантилзамещенных аминокислот на моделях галоперидоловой каталепсии у крыс и амфетаминовой стереотипии у мышей, изучить выраженность холи-нолитического действия соединений по их способности влиять на лакрима-цию у крыс.

5. Проанализировать противовоспалительную, противоболевую, жаропонижающую активность адамантилзамещенных аминокислот на моделях острой экссудативной реакции у мышей, формалинового отека у крыс, химического болевого раздражения у мышей, модели дрожжевой лихорадки у крыс, а также оценить выраженность гастротоксичности соединений на модели ульцерогенного действия у крыс.

6. Исследовать механизмы противоболевой и противовоспалительной активности адамантилзамещенных аминокислот методом фармакологического анализа посредством оценки синергизма их действия с циклодолом и дик-лофенаком натрия и антагонизма с налоксоном.

7. Изучить влияние адамантилзамещенных аминокислот на содержание адреналина, норадреналина, серотонина, гистамина и 11-оксикортикостероидов в плазме крови интактных крыс и данные биохимические параметры в плазме крови и экссудате у крыс при патологии воспалительного процесса.

НА УЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые определены LD50 пяти адамантилзамещенных аминокислот при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введений и оценено их влияние на поведенческие реакции животных. Установлено, что все соединения являются малоопасными веществами и практически не оказывают действия на поведение крыс при внутрижелудочном введении.

Изучены адаптогенная, противопаркинсоническая, противовоспалительная, противоболевая, жаропонижающая активность адамантилзамещенных аминокислот и их влияние на параметры неспецифического клеточного и гуморального иммунитета. Установлено, что наиболее выраженными фармакологическими свойствами изучаемых соединений являются противовоспалительные и противоболевые.

В ходе исследования механизмов противоболевой активности адамантилзамещенных аминокислот установлено, что они не оказывают действия на опиатные рецепторы и проявляют синергизм анальгетической активности с препаратами-анализаторами циклодолом и диклофенаком натрия.

Изучено влияние адамантилзамещенных аминокислот на содержание адреналина, норадреналина, серотонина, гистамина, 11-оксикортикостероидов в плазме крови интактных животных и в плазме крови и экссудате у крыс при экспериментальной патологии воспалительного процесса. Установлено, что соединения не оказывают существенного влияния на перечисленные выше показатели в плазме крови интактных особей. В условиях же воспалительного процесса они нормализуют уровень катехоламинов, серотонина, гистамина в плазме крови и содержание адреналина в экссудате у крыс.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Исследование фармакологической активности адамантилзамещенных аминокислот показало, что они обладают противовоспалительным, противоболевым, жаропонижающим, противопаркинсоническим, антигипоксиче-ским, актопротекторным действием и повышают фагоцитарную активность нейтрофилов in vitro и ферментативную активность сывороточного лизоцима in vitro и in vivo. Наиболее выражено соединения проявляют противовоспалительные и противоболевые свойства: все они обнаруживают значимое противовоспалительное и анальгетическое действие-при маловыраженном или отсутствующем ульцерогенном эффекте. Поэтому адамантилзамещенные аминокислоты перспективны для дальнейших исследований в первую очередь как потенциальные нестероидные противовоспалительные препараты. При этом особо стоит отметить соединение А5 (соответствие шифров структуре соединений представлено в таблице 2.1) как одно из наиболее активных с точки зрения противовоспалительного и противоболевого действия и одновременно единственное соединение, в. отличие от остальных исследуемых адамантилзамещенных аминокислот проявляющее жаропонижающую активность.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и положения диссертации доложены на научных конференциях Ярославской государственной медицинской академии, 2004, 2005, 2006гг.; VII Международной научно-практической конференции. «Здоровье и образование в XXI веке», г. Москва, 2006 г.; XII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в фармации», г. Казань, 2007 г.; VIII Международном конгрессе "Здоровье и образование в XXI веке: концепции болезней цивилизации", г. Москва, 2007г. ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликована 21 печатная работа, 2 из которых в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ л

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Никитченко, Елена Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Согласно установленным LD50 по ГОСТу 12.1.007-76 все адамантилза-мещенные аминокислоты являются малоопасными веществами.

2. Все соединения проявляют стресспротективную активность. А2, А4 и А5 обладают актопротекторным действием. А5 обнаруживает антигипокси-ческую активность.

3. Все адамантилзамещенные аминокислоты усиливают фагоцитарную активность нейтрофилов in vitro, увеличивая фагоцитарный индекс; in vivo только соединение А2 обнаруживает иммуностимулирующие свойства, полвышая процент фагоцитоза на 23,3% и активность сывороточного лизоцима в 2,2 раза.

4. Соединения Al, А2, A3 и А4 обладают противопаркинсонической активностью, снижая выраженность ригидности (А1-А4), каталепсии (Al, А2 и• А4) и стереотипности поведения.у животных (Al, А2, A3 и А4).

5. Все соединения проявляют выраженную противовоспалительную и противоболевую активность при маловыраженном или отсутствующем уль-церогенном действии. Жаропонижающим действием обладает А5.

6. Возможным механизмом противоболевой активности адамантилзамелщенных аминокислот являются их холинолитическое действие и способность угнетать активность циклооксигеназы. Предположительный механизм противовоспалительной и жаропонижающей активности соединений также заключается в ингибировании данного фермента.

7. Адамантилзамещенные аминокислоты нормализуют уровень адреналина (А1), норадреналина (А1-А4), гистамина (А1-А5), серотонина (А2, A3 и А5) в плазме крови при воспалительном процессе и снижают концентрацию адреналина (А1-А4) в экссудате у крыс.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Никитченко, Елена Анатольевна, 2009 год

1. Аведисова, А.С. Сравнительная эффективность Ноопепта и пирацетама при терапии астенических расстройств и нарушений органического генеза / А.С. Аведисова, Д.В. Ястребов // Рус. мед. журн. 2007 - № 5 - С. 434439.

2. Адамантиламиды 1,3-Дифенилпиразол-4-карбоновых кислот / И.С. Морозов и др. // Хим.-фармац. журн. 1991. - Т. 25, № 3. - С. 29-31.

3. Алексеенко, С.А. Нестероидные противовоспалительные препараты и гас-тропатии: сколь велик риск? / С.А. Алексеенко // Фарматека. 2003. - №7. -С. 29-33.

4. Антикаталептическая активность гетероциклических производных 2-аминоадамантана / И.С. Морозов и др. // Хим.-фармац. журн. 2000. — Т. 34, № 4. - С.27-30.

5. Багрий, Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение / Е.И. Багрий- М.: Наука, 1989. 264 с.

6. Балакин, К.В. Синтез органических соединений с прогнозируемыми свойствами: дис. докт. хим. наук: 02.00.03 / Балакин Константин Валерьевич. -Иваново, 2005. 245 с.

7. Баранов, А. А. Лизоцим: теория и практика / А.А. Баранов, В.Г. Дорофей-чук. — М.; Нижний Новгород: Информсвязьиздат, 1999. 126 с.

8. Барков, Н.К. Методы оценки психофармакологических средств в эксперименте / Н.К., Барков, В.В. Закусов // Фармакология и токсикология 1973.- № 6. С. 730-739.

9. Бис-1-(Ы-адамантил)пиперазины алифатических дикарбоновых кислот и их фармакологическая активность / Л.И. Дуракова и др. // Хим.-фармац. журн. 1980. - Т. 14, №5. - С. 26-30.

10. Бобков, Ю.Г. Методологические подходы к поиску фармакологических средств, эффективных при гипоксии и ишемии мозга / Ю.Г. Бобков, И.А. Иванова // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1987. - №-6. — С. 1319.

11. Боль. Молекулярная нейроиммуноэндокринология и клиническая патофизиология / К.И. Прощаев и др. СПб.: Изд-во ДЕАН, 2006. - 304 с.

12. З.Вайншток, А.В. Сравнительная оценка эффективности глудантана и ми-дантана при паркинсонизме / А.В. Вайншток // Патогенез, клиника и лечение паркинсонизма. — Днепропетровск, 1978. С. 180-183.

13. Вальдман, Е.А. Экспериментальное исследование особенностей эмоцио- и психотропного действия некоторых производных аминоадамантана / Е.А. Вальдман, М.М. Козловская, С.К. Германе // Эксперим. и клинич. фармакотерапия. 1997. - № 8. - С. 143-154.

14. Вацек, Г.А. Изыскание кардиотропных и нейротропных средств среди производных В-фениладамантана, изохинолина и адамантана : дис. . канд. мед. наук: 14.00.25 / Вацек Галина Александровна — Винница, 1985. -189 с.

15. Венгеровский, А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров:а.учебное пособие / А.И. Венгеровский М.: Физ. - матем. лит., 2006. - 704 с.

16. Виноградов, В.М. Фармакологическая защита мозга от гипоксии / В.М. Виноградов, Б.И. Криворучко // Психофармакология и биол. наркология — 2001. -Т.1., № 1.-С. 27-37.

17. Витолинь, P.O. Изучение влияния производных адамантилпиперазина и аминоадамантана на сердечно-сосудистую систему / P.O. Витолинь, А.А. Кименис // Хим.-фармац. журн. 1978. - Т. 12, № 9. - С. 20-22.1. Л

18. Вихарев, Ю.Б. Противовоспалительная и анальгетическая активности производных 3,3-дигидрохинолинов и фенилэтиламидов: дис. . канд. биол. наук: 14.00.25 / Вихарев Юрий Борисович. Томск, 2005. - 123 с.

19. Влияние >Т-метил-0,Ь-аспарагиновой кислоты на ноцицептивную реакцию у мышей / А.Ю. Беспалов и др. // Хим.-фармац. журн. 1992. - Т. 26, №5.-С. 17-19.

20. Германе, С.К. Психотропные свойства N-( 1 -адамантил)-№-замещенных пиперазинов / С.К. Германе, ЯТО. Полис, Л.Я. Кариня // Хим.-фармац. журн. 1977. - Т. 11, № 3. - С. 66-70.

21. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999.-459 с.

22. ГОСТ 12.1.007-76 Система стандартов безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. — М.: ИПК Изд-во стандартов, 1999. — 7 с.

23. Гречко, А.Т. Физиологические механизмы адаптации и ее фармакологическая коррекция «быстродействующими адаптогенами» / А.Т. Гречко // Междунар. мед. обзоры. 1994. - Т. 2., № 5. - С. 330-333.

24. Гуськова, Т.А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения / Т.А. Гуськова // Хим.-фармац. журн. 1990. -Т. 24, №7. - С.10-15.

25. Данилова, Л.И. К вопросу о роли дофаминовых рецепторов в регулировании температуры тела / Л.И. Данилова, Г.И. Кузьмина, Ю.В. Лунандин // Медико — биологич. koh$. (8; 1975; Петрозаводск): материалы . Петрозаводск, 1975. - С.52-53.

26. Дейл, М.М. Нестероидные противовоспалительные препараты / М.М. Дейл, Дж.К. Формен // Руководство по иммунофармакологии: пер. с англ. -М., 1998.-С. 260-268. ^

27. Дорофейчук, В. Г. Определение активности лизоцима нефелометрическим методом / B.F. Дорофейчук // Лаб. дело. 1968. - №1. - С.28-30.

28. Ермохин, В. А. Синтез и антиагрегационная активность 1-адамантоиламинопиридинов / В;А. Ермохин, Н.А. Кленова, П.П. Пурыгин // Хим.-фармац. журн. 2008. - Т. 42, № 4. - С. 19-20.

29. Женило, В.М. Нейромедиаторные механизмы анальгетического действия некоторых анестетиков / В.М- Женило, М.В. Женило // Съезд фармакологов России (3; 2007; Санкт-Петербург): материалы . — СПб., 2007. С. 11692- 1-1693. ^

30. Изучение защитного действия ремантадина во время вспышки гриппа, вызванной вирусом A.(HIHI) в декабре 1977 / Н.П: Обросова-Серова:!й др. // Вопр. вирусологии 1979. - № 4. - С. 353-357.

31. Иммунологические аспекты аллотрансплантации / Ю.М. Зарецкая и др. — М.: Медицина, 1974: 236 с.

32. Исследование иммунотропной активности некоторых адамантильных производных фенотиазина / И.Е. Ковалев и др.'// Хим.-фармац. журн. — 1977.-Т. 11, №2. -С. 3-7.

33. Исследование противовоспалительного, противоболевого и ульцерогенно-го действия производных М-4-(адамантил)бензоиламинокислоты / Е.А. Никитченко и др. // Вестн. РУДН. 2007. - № 6. - С. 288-291.

34. Йегер, JI. Клиническая иммунология и аллергология: учеб. Пособие: пер. с англ. / JI. Йегер М.: Медицина, 1990. -Т.1.-528 с.

35. Кадиева, М.Г. Нейротоксины и средства для лечения болезни Паркинсона. I. Нейротоксины, леводоЛа и средства, влияющие на обмен дофамина (обзор) / М.Г. Кадиева, Э.Т. Оганесян, С.Х. Муцуева // Хим.-фармац. журн. -2005.-Т. 39, №9.-С. 3-15.

36. Кадыков, А.С. Лечение мидантаном больных паркинсонизмом / А.С. Кадыков // Сов. медицина. 1973. - № 9. - С.143-146.

37. Кемантан новый отечественный иммуностимулятор / Н.Г. Арцимович и др. // Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в народном хозяйстве: тез. докл. всесоюз. конф. 1989г. - Куйбышев, 1989.-С.44.

38. Кендыш, И.Н. Регуляция^углеводного обмена / И.Н. Кендыш. М.: Медицина, 1985.-272 с.

39. Ковал ев, И.Е. Биологическая активность ад амантансо держащих веществ / И.Е. Ковалев // Хим.-фармац. журн. 1977. - Т. 11, № 3. - С. 19-27.

40. Колб, В.Г. Справочник по клинической химии / В.Г. Колб, B.C. Камышников. Минск: Беларусь, 1982. - 366 с.

41. Красников, С.В. Жидкофазное окисление метилфениладамантанов кислородом в присутствии металлов переменной валентности: дис. . канд.хим. наук: 02.00.03 / Красников Сергей Владиславович. Ярославль, 2005. -105 с.

42. Кукушкин, МЛ. Механизмы возникновения острой боли и хронических болевых синдромов / М.Л. Кукушкин, В.К. Решетняк // Materia Medica. — 1997.-Т. 3, № 15.-С. 5-21.

43. Леонова, Т.С. Синтез и антибактериальные свойства аминокислотных производных оксолиниевой кислоты / Т.С. Леонова, Е.Н. Падейская, В.Г. Ящунский // Хим.-фармац. журн. 1987. - Т. 21, № 6. - С. 692-696.

44. Литвиненко, И.В. Паркинсонизм: болезнь и синдромы (современные методы диагностики, дифференцированная терапия, профилактика и коррекция поздних осложнений): дис. . докт. мед. наук: 14.00.13 / Литвиненко Игорь Вячеславович. М., 2005. - 414 с.

45. Литвиненко, И.В. Патогенетические основы формирования когнитивных и психотических нарушений при болезни Паркинсона / И.В. Литвиненко, М.М. Одинак // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2004.-№4.-С. 73-76.

46. Литвинов, В.П. Гетериладамантаны: синтетические исследования последних лет, биологическая активность и другие аспекты практического, использования (обзор) / В.П. Литвинов // Химия гетероцикл. соединений. — 2002. -№1.- С. 12-39.

47. Лукьянова, Л.Д. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Л.Д. Лукьянова-М.: 6.И., 1990. 18 с.

48. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский — М.: Новая волна, 1998. 1200 с.

49. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных // Хроника ВОЗ. 1985. - Т. 39, № 3. — С. 3-9.

50. Меньшикова, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / В.В. Меньшикова М.: Медицина, 1987. - 368 с.

51. Методические рекомендации по использованию поведенческих реакций животных в токсикологических исследованиях для целей гигиенического нормирования / В.Ф. Буркацкая и др. Киев: МЗ СССР, 1980. - 31 с.

52. Михельсон, В.А. Применение диадоншгу детей / В.А. Михельсон, А.П. Макаров, Т.А. Мансилья // Новые миорелаксанты (химия, фармакология, клиника). — М.: Медицина, 1983.-С. 159-170.

53. Морозов, И.С. Фармакология адамантанов / И.С. Морозов, В.И. Петров, С.А. Сергеева. — Волгоград: Волгоград, мед. акад., 2001. — 320 с.

54. Мусил, Я. Основы биохимии патологических процессов: пер. с англ. / Я. Мусил М.: Медицина, 1985 - 432 с.

55. Насонов, E.JI. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / E.JT. Насонов, А.Е. Каратеев // Клинич. медицина. 2000. - №4. - С. 4-9.

56. Насонов, E.JI. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / E.JI. Насонов, А.Е. Каратеев // Клинич. медицина. 2000. - №3. - С. 3-10.

57. Наточкин, Ю.В. Основы физиологии почек / Ю.В. Наточкин // Диурез и диуретики. Л., 1982. - С. 116-120.

58. Низкомолекулярные пептиды пищи как факторы изменения устойчивости крыс к эмоциональному стрессу / Н.В. Дмитриева и др. // Патолог, физиология и эксперим. терапия. — 1990. — № 4. С. 11-13.1. Л

59. Никитченко, Е.А. Производные адамантана как потенциальные нестероидные противовоспалительные средства / Е.А. Никитченко // Молодые ученые в фармации: тез. докл. 12 Всерос. науч. практич. конф. - Казань, 2007-С. 261-262.

60. Павлов, В.А. Перспективы применения аминокислот-адаптогенов в патогенетической терапии ряда патологических состояний организма / В.А. Павлов, Е.В. Сабадаш // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 11. - С. 26-28

61. Панков, Ю.А. Флуорометрический метод определения 11-ОКС в плазме периферической крови / Ю.А. Панков, И.Я. Усватова, В.В. Меньшиков // Методы клинической биохимии гормонов и медиаторов. — М., 1973. — 4.1. -С. 66-70.

62. Пат. 5512579 USA, МКИ 6 А 61 К 31/415, С 07 В 295/04. Aminobenzoic acid derivatives / Miyazawa Shuhei et al.; Elisai Co, Ltd (Japan). № 275704, заявл. 18.07.94; опубл. 30.07.96 // Chemical Abstracts. - 1996. - Vol. 123, № 13.-P. 169517.

63. Пат. 5482974 USA, МКИ A 01N 37/18, A 01 N 33/06. Selected fungicides for control take-all disease of plants / Phillion Dennis P. et al.; Monsanto Co

64. USA). № 207508, заявл. 8.03.94; опубл. 1.09.96 // Dei-went Abstracts. -1996.-Vol. 96.-P. 30184.

65. Покровский, В.И. Медицинская микробиология: справочник / В.И. Покровский, О.К. Поздеев. -М.: ГЭОТАР Медицина, 1998. 1184с.

66. Применение глудантана при вирусных поражениях конъюнктивы и роговой оболочки / О.Д. Джалиашвили и др. // Эксперим. и клинич. фармакотерапия. 1979. - № 8. - С. 157-162.

67. Производные адамантана IV: синтез и противовирусная активность некоторых адамантансодержащих амидов / В.М. Плахотник и др. // Хим.-фармац. журн. 1982. - Т. 16, № 9. - С. 1060-1063.

68. Противоаритмическая активность аминокислотсодержащих производныхлтримекаина на моделях ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек / О.В. Артемьева и др. // Эксперим. и клинич. фармакология — 1999. -№ 62(2). С. 22-24.

69. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / В.П. Фисенко и др. М.: Бионт, 2000. -400 с.

70. Русин, В.Я. Сопротивляемость организма к неблагоприятным воздействиям при нарушении функции некоторых желез внутренней секреции / В.Я.

71. Русин, С.С. Полтырев // Адаптация человека и животных в норме и патологии. -Ярославль, 1976. С. 3-13.

72. Рябкова, А. Желудочно-кишечные кровотечения, обусловленные приемомл.нестероидных противовоспалительных препаратов / А. Рябкова, Н. Шос-так, Н. Малярова // Врач. 2004. - №1. - С. 26-27.

73. Синтез 2-аминоадамантна и eroN-замещенных производных / Л.Н. Лаврова и др. // Журн. орган, химии. 1974. - Т. 10, № 4. - С. 761-765.

74. Синтез и биологическая активность производных адамантан-2-спиро-2'-тиазолидина. / Л.Н. Лаврова [и др.] // Хим.-фармац. журн. 1993. — Т. 27, №3.-С. 38-40.

75. Синтез ^превращения полиэдрических соединений. XIII. Поиск противоопухолевых агентов среди индолил-1,3-диазаадамантанов / А.А. Чачоян и др. // Хим.-фармац. журн. 1991. - Т. 25, № 2 - С. 45-48.

76. Синтез и превращения полиэдрических соединений. 29. Синтез и антимикробная активность производных 1,3-диазаадамантана / Г.Л. Арутюнян и др. // Хим.-фармац. журн. 2008. - Т. 42, № 1. - С. 20-23.

77. Синтез и противовирусная активность эфиров М-(2-гидроксиаминоалкил), .\1-(2-оксоалкил)- и Ы-(2-гидроксиалкил)-р-гидроксиламинокислот / А.Я. Тихонов и др.] // Хим.-фармац. журн. 1982. - Т. 16, № 5 - С. 45-47.

78. Синтез и противоопухолевые свойства производных 1,3-диаза-2-фосфаадамантана, фосфорилсодержащих 3,7-диазабицикло3.3.1.нонана и 1,3-диазаадамантана / Г.Л. Арутюнян [и др.] // Хим.-фармац. журн. 1995. -Т. 29, №3.-С. 33-35.

79. Синтез, противовоспалительная, анальгетическая и жаропонижающая активность 1Ч-[В-(замещенных бензоил) этил. аминокислот / А.Г. Агабабян [и др.] // Хим.-фармац. журн. 2009. - Т. 43, № 1.-С. 14-16.

80. Синтез и психотропная активность диаминов ряда адамантана / И.А. Но-ваков и др. // Хим.-фармац. журн. 1996. - Т. 30, № 2. - С. 22-24.

81. Синтез и психофармакологическая активность }\Г-(4-гидрокси-4-метил-3-тетрагидропиранил)производных аминокислот / Г.В, Ковалев и др. // Хим.-фармац. журн. 1991. - Т. 25, № 2. - С. 17-19.

82. Синтез и радиозащитная активность некоторых производных N-3-ариладамант-1-илметил.меркаптоацетамидина / JI.H. Лаврова [и др.] // Хим.-фармац. журн. 1993. - Т. 27, № 8. - С. 40-43.

83. Синтез и радиозащитные свойства производных 4-бис(2-хлорэтил)амино.фенилаланин-Ь-глутаминовой кислоты / Г.Г. Ватуллина [и др.] // Хим.-фармац. журн. 1997. - Т. 31, № 5. - С. 43-47.

84. Синтез и фармакологическая активность 2-диметоксифосфорилэтиловых эфиров N-ацилпроизводных нейроактивных аминокислот / А.А. Озеров и др. // Хим.-фармац. журн. 1993. - Т. 27, № 5. - С. 39-42.

85. Синтез и фармакологическая активность 21-эфиров преднизолона с глицином и глутаминовой кислотой / М.И.Ряховская и др. // Хим.-фармац. журн.- 1991.-Т. 25, № 4. С. 16-18.

86. Синтез и физиологическая активность некоторых адамантанкарбоновых кислот и их производных / А.Л. Фридман и др. // Хим.-фармац. журн. -1974.-Т. 8, №7.-С. 6-8.

87. Стресспротективные свойства новых аналогов медиаторных аминокислот / В.И. Петров и др. // Эксперим. и клинич. фармакология 1996. - Т. 59, № 5. - С. 6-8.

88. Тиклеева, У.М. Экспериментальное исследование противогипоксиче-ской и антиоксидантной* активности гетероциклических производных 3-оксипиридина / У.М. Тиклеева, Т.А. Воронин, В.И. Кузьмин // Фармакология и токсикология 1989. - № 2, - С. 79-83.

89. Фармакологическая коррекции утомления / Ю.Г. Бобков и др. — М.: Медицина, 1984. 208 с.

90. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана / А.А. Спасов и др. // Хим.-фармац. журн. 2000. - Т. 34, № 1. -С. 3-9.

91. Федоров, В.Н. Фармакодинамика адаптогенов: экспериментальное и клиническое исследование: дис. . докт. мед. наук: 14.00.25 / Федоров Владимир Николаевич. —М., 1999. 231 с.

92. Ханжин, В.В. Фармакологическая активность замещенных пиридина и хинолина: дис. . канд. мед. наук: 14.00.25 / Ханжин Владислав Владимирович. Харьков, 2003. — 197 с.

93. Харкевич, Д.А. Клиническое исследование диадония / Д.А. Харкевич, В.В. Шитов // Новые миорелаксанты (химия, фармакология, клиника). — М.: Медицина, 1983. С. 137-149.

94. Центральные сосудистые и метаболические эффекты пироглутамино-вой кислоты / С.А. Мирзоян и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 1994. Т. 57, № 1. - С. 22-24.

95. Чижов, Н. Перспективы использования отечественных противовирусных препаратов / Н.Чижов, В. Аникин, М. Романцов // Врач. 1993. - № 3. с. 43-44.

96. Шабанов, П.Д. Адаптогены и антигипоксанты / П.Д. Шабанов // Обзоры по клинич. фармакологии и лекарств, терапии. 2003. — Т. 2, № 3. - С. 50-81.

97. Шанин, В.Ю. Патофизиология / В.Ю. Шанин СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005.- 639 с.

98. Эффективность новы» адамантансодержащих полимерных соединений против вируса гриппа и их влияние на мембранный транспорт ионов / JI.JI. Стоцкая и др. // Хим.-фармац. журн. 1995. - Т. 29, № 3. - С. 19-22.

99. N-адамантилпроизводные ариламидов а-азациклоалканкарбоновых кислот и их местноанестезирующая активность / Н.И. Авдюхина и др. // Хим.-фармац. журн. 1995. - Т. 29, № 2. - С. 34-36.1. J.

100. A qualitative and quantative evaluation of amantadine in the treatment of Parkinson's disease / J.E. Walker et al. // J. Chron. Diseases. 1972. - Vol. 25, №3.-P. 149-182.

101. Abshire, C.J. A study of the toxicity of several cyclopentylamino acid analogs / C. J. Abshire // J. Med. Chem. 1968. - Vol. 11, № 3. - P. 598-599.

102. Allen, M.R. Palliative treatment or tardive dyskinesia with combination of amantadine neuroleptic administration / M. R. Allen // Biol. Pychiat. - 1982. -Vol. 17, №6.-P. 719-727.

103. Amantadine and memantine are NMD A receptor antagonists with neuroprotective properties / J. Korchuber et al. // J. Neural. Transm. — 1994. Vol. 43 (Suppl.).-P. 91-104.

104. Besson, J. The neurobiology of pain / J. Besson // Lancet. 1999. - Vol. 353.-P. 1610-1615.

105. Bossier, I.R. L'utilisation d'une reaction particuliere de la souris / methode de la planche a trous pour l'etude des medicaments psichotropes / I.R. Bossier, P. Simon, I.M. Zwolf // Thssrapie. 1964. - Vol. 19, № 3. p. 571-583.

106. Burgen, A. The essay of anticholinesterase drugs by the chromodacryorr-haea response in rats / A. Burgen // Brit. J. Pharmacol. 1949. - № 4. - P. 185.

107. Camu, F. The role of COX-2 inhibitors in pain modulation / F. Camu, L. Shi, C. Vanlesberghe // Drag. 2003. - № 63 - P. 1-7

108. Cervero, F. Visceral pain: mechanism of periferal and central sensitization / F. Cervero // Ann. Med. 1995. - Vol. 27, № 2. - P. 235-239.

109. Cyclooxygenase-3: axiom, dogma, anomaly, enigma or splice error? — not as easy as 1, 2, 3. / N.M. Davies et al. // J. Phami. Pharmaceut. Sci. 2004. -Vol. 7, № 2. - P. 217-226. j.

110. Devor, M. Pain Mechanism and Pain Syndroms / M. Devor // An Updated Review, Refresher Course / M. Devor // Seattle: IASP Press. 1996. - P. 525552.

111. Down-regulation of interleukin-1 production and PGE2" accumulation by an indomethacin-phenylalanine derivative in human monocytes / P. Poyet et al. // Life Sciences. 1998. - Vol. 62, № 24. - P. 2241-2247.

112. Dray, A. Inflammatory mediators of pain / A. Dray 11 Brit. J. Anesth. — 1995. -Vol. 48.-P. 125-131.

113. Dubner, R. Hyperalgesia and expanded receptive fields / R. Dubner // Pain. -1992.-Vol. 48.-P. 3-4.

114. Duff, G.M. The pyroge^ic and mitrogenic actions of interleukin-1 are related / G.M. Duff, S.K. Durum // Nature. 1983. - Vol. 304. - P. 449-451.

115. Effects of adenosine A 1-receptor antagonist on defecation, small intestinal propultion and gastric emptying in rats / M. Suzuki et al. // Japan J. Pharmacol. 1993.-Vol. 68, № l.-P. 119-123.

116. Further studies on the Dmt-Tic pharmacophore: Hydrophobic substituents at the Cterminus endow 8 antagonists to manifest 5 agonism and |i antagonism / S. Salvadori et al. // J. Med. Chem. 1999. -№ 42. - P. 5010-5019.

117. Gebhart, G.F. Visceral nociception: consequensis, modulation and the future / G.F. Gebhart // Europ. J. ©f Anaesthesiology. 1995. - Vol. 12. - P. 24-27.

118. Hannoun, C. Rimantadine in tne prevention and treatment of influenza A / C. Hannoun // Rev. Med. Interne. 1988. - Vol. 9, № 5. - P. 554-558.

119. Hendrich A. Pharmacolotherapie bei Alzheimer-Demenz: Therapie kognitiver Symptomeneue studienresultate / A. Hendrich, M. Rosier, P. Riederer // Fortschr. Neurol. Psychiatr. 1997. - Vol. 65, № 3. - P. 108-121.

120. Hianik, T. Rimantadine effect on the elasticity of bilayer lipid membranes and on ion transport through gramicidine D channels / T. Hianik, C. Laputkova, K. Polakova // Gen. Physiol, and Biophys 1990. - Vol. 9, № 4. - P. 391-402.

121. Ho, Y.K. 5-(l-Adamanjtyl)pyrimidine as inhibitors of folate metabolism / Y.K. Ho, M.T. Hakala, S.F. Zakrzewski // Cancer Res. 1972. - Vol. 32. - P. 1023-1028.

122. Koster, R. Acetic acid for analgetic screening / R. Koster, M. Anderson, E.J. De Beer // Fed. Proc. 1959. - Vol. 18, № 1. - P. 412.

123. Lewis, G. Prostaglandins in inflammation / G. Lewis // J. Reticuloendothel. Soc. 1977. -№ 4. - P. 385-400.

124. Maj, J. Effects of amantadine on motor activity and catalepsy in rats / J. Maj, H. Sowinska, L. Baran // Phychopharmacologia. 1972. - Vol. 24, № 2, - P. 296-307.

125. Melton, S.T. Pharmacotherapy of HIV dementia / S.T. Melton, C.K. Kirk-wood, S.N. Ghaemi // Am}. Pharmacother. 1997. - Vol. 31, № 4. - P. 457473.

126. Melzack, R. Sensory modulation of pain / R. Melzack // Int. Rehabil. Med. -1979.-Vol. 1, № 3. P. 111-115.

127. Molinuevo, J.L. Memantine / J.L. Molinuevo // Neurologia. 2003. - № 18. -P. 255-261.

128. Polgar, P. Cardiac electrophysiologic effects of adaprolol maleate, a new be-tablocker, in closed chest dogs / P. Polgar, N. Boder // Life sci. 1991. - Vol. 48, № 16.-P. 1519-1528.

129. Properties of interleukin-1 / J. Oppenheim et al. // Fed. Proc. — 1982. — № 2.-P. 257-262.

130. Rabey, J.M. Effecacy of memantine, an NMDA receptor antagonist, in the treatment of Parkinsonys disease / J.M. Rabey, P. Nissipeatu, A.D. Korczyn // J. Neural. Thrans. Park. Dis. Dement. Sect. 1992. - Vol. 4. - P. 277-282.

131. Sonkusare, S.K. Dementia of Alzheimer's disease and other neurodegenerative disoders memantine, a new hope / S.K. Sonkusare, C.L. Kaul, P. Rama-rao // Pharmacological Research. - 2005. —Vol. 51. — P. 1-17.

132. Synthesis and antiamnestic act ivity of a series of Nacylprolyl-containing di-peptides / T. Gudasheva et al. // Eur J Med Chem. 1996. - Vol. 31. - P. 151157.

133. Synthesis and pharmacological activity of adaprolol enantiomers: a new soft of drugs for treating glaucoma / N. Boder et al. // Jl Ocul. Pharmacol. Ther. — 1996. -Vol: 12, № 2. -P. J15-122.

134. Synthesis of amino acid derivatives of 4-(l -adamantyl)benzoic acid obtained by transition metal ion catalyzed oxidation of 4-(l-adamantyl)toluence / SiV. Krasnikov et al. // Tetrahedron letters. 2004. - VoL 45. - P. 711-71412.

135. Wilcock, G.K. Memantine: for the treatment of dementia / G.K. Wilcock // Lancet; Neurol. 2003. - № 2. - P. 503-505.

136. Witt,. A. Memantine hydrochloride / A. Witt, N. Macdonald, P. Kirkpatrick // Nat.Rev. Drug Discov. 2004. - № 3. - P. 109-110.

137. Won Hyuk Sun Therapeutic agents for Alzheimer's disease / Won Hyuk Sun, Kenneth S. Suslick, X0°-Hun Suh // Curr. Med. Chem. Central Nervous System Agents. - 2005. - № 5. - P. 259-269.