Фармакологические свойства экдистероидсодержащей субстанции "Экдистерон-80", полученной из серпухи венценосной (Serratula coronata L.) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат фармацевтических наук Пунегова, Наталия Васильевна

• Пунегова, Наталия Васильевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Пунегова, Наталия Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Химическая структура и фармакология фитоэкдистероидов

1.1.1. Влияние экдистероидов на обменные процессы в органах и тканях

1.1.2. Влияние фитоэкдистероидов на переносимость физических нагрузок и гипоксии

1.1.3. Влияние экдистероидов на функциональное состояние органов и систем организма

1.1.4. Влияние экдистероидов на клеточную пролиферацию, дифференциацию и опухолевый рост

1.2. Основы механизма действия экдистероидов

1.3. Сырьевая база и технология производства препаратов, содержащих экдистероиды. Проблемы и пути их решения

1.4. Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 3 О

2.1. Характеристика условий проведения эксперимента и объектов исследования

2.2. Методика определения острой токсичности «Экдистерона-80»

2.3. Методика определения зависимости «доза-эффект» для субстанции «Экдистерона-80»

2.4. Методы воспроизведения воздействий и состояний

2.4.1. Методы исследования адаптогенной активности

2.4.2. Методика определения анаболической активности

2.4.3. Методика исследования двигательной активности на модели «открытое йоле»

2.4.4. Методика исследования противоболевой и противоэкссудативной активности

2.4.5. Методы исследования иммуномодулирующего действия

2.4.6. Моделирование хронической сердечной недостаточности

2.4.7. Исследование гемодинамических показателей

2.5. Биохимические методы

2.6. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ТОКСИЧНОСТИ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ «ЭКДИСТЕРОНА-80»

3.1. Анализ острой токсичности «Экдистерона-80»

3.2. Определение экспериментальной дозы «Экдистерона-80»

3.3. Влияние «Экдистерона-80» на устойчивость животных к экстремальным условиям

3.3.1. Влияние «Экдистерона-80» на переносимость гипоксии

3.3.2. Влияние «Экдисгерона-80» на переносимость мышечных нагрузок

3.3.3. Влияние «Экдистерона-80» на переносимость стресса

3.3.4. Влияние «Экдистерона-80» на переносимость гипои гипертермии

3.3.5. Влияние «Экдистерона-80» на устойчивость организма к действию гепатотоксина

3.3.6. Суммарная адаптогенная активность «Экдистерона-80»

3.4. Анаболическое действие «Экдистерона-80»

3.5. Влияние субстанции «Экдистерона-80» на двигательную и эмоциональную активность животных

3.6. Влияние «Экдистерона-80» на процесс экссудации и болевую чувствительность

3.7. Влияние «Экдистерона-80» на гуморальный и клеточный компоненты неспецифического иммунитета

3.7.1. Изменение функциональной активности нейтрофилов in vitro и in vivo

3.7.2. Изменение функциональной активности лизоцима in vitro и in vivo

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ «ЭКДИСТЕРОНА-80» НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ, ГЕМОДИНАМИКУ И ГОРМОНАЛЬНО-МЕДИАТОРНЫЙ ОБМЕН У КРЫС В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

4.1. Влияние «Экдистерона-80» на клинику, выживаемость крыс и величину массового коэффициента сердца животных в условиях ХСН

4.2. Влияние «Экдистерона-80» на показатели центральной гемодинамики у крыс с экспериментальной ХСН

4.3. Влияние «Экдистерона-80» на содержание катехоламинов в крови и сердце крыс с экспериментальной ХСН

4.4. Влияние «Экдистерона-80» на содержание 11-ОКС в крови крыс с экспериментальной ХСН

4.5. Влияние «Эедистерона-80» на содержание гистамина и серотонина в крови и сердце крыс с экспериментальной ХСН

4.6. Влияние «Экдистерона-80» на липидный спектр плазмы крови крыс с экспериментальной ХСН

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологические свойства экдистероидсодержащей субстанции "Экдистерон-80", полученной из серпухи венценосной (Serratula coronata L.)»

Актуальность исследования. Фитоэкдистероиды - соединения растительного происхождения, которые обладают разнообразным биологическим действием [6, 12, 88, 104, 107, 111] и широко применяются в медицине [3, 31, 39, 68]. Данные соединения регулируют деятельность нервной, эндокринной и иммунной систем, обладают анаболической активностью [7], используются в предоперационном и послеоперационном периодах. Экспериментально подтверждена эффективность фитоэкдистероидов в терапии язвенной- болезни желудка, гепатите и циррозе [52, 68, 105], прогрессирующей дистрофии мышц [104, 107], лучевой болезни [19], при вялом заживлении ран и ожогов [49] и целом ряде других патологических состояний.

К числу важнейших растений, являющихся видами - сверхконцентраторами и служащими промышленными источниками получения экдистероидов, относится левзея сафлоровидная - Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin. В официальной медицине РФ зарегистрировано два лекарственных препарата левзеи — таблетки «Экдистей'а» и жидкий экстракт [27].

Недостатком данных препаратов левзеи является то, что в качестве- сырья используются корни с корневищами растения, характеризующиеся низким содержанием экдистероидов (массовая доля в среднем составляет 0,1%) [47, 108]. Кроме того, в связи с наличием технологических трудностей при получении доброкачественного лекарственного растительного сырья [20, 109], актуальной является проблема поиска других промышленно значимых видов растений, содержащих фитоэкдистероиды.

В качестве альтернативного и высокотехнологичного источника экдистероидов во многих публикациях предлагается надземная масса серпухи венценосной (Serratula coronata L.) [7, 32, 69, 88, 89]. В'надземной массе серпухи в пересчете на абсолютно сухое сырье содержится 0,9-2,7% фитоэкдистероидов, что в 10-15 раз больше, чем в лекарственном сырье левзеи. Следует отметить, что стоимость одного грамма субстанции 20-гидроксиэкдизона, полученного из корней левзеи сафлоровидной, варьирует от 5 до 10$ в зависимости от технологии извлечения, в то время как стоимость аналогичной субстанции, полученной из надземной части серпухи, венценосной не превышает 4$ за грамм [81], что делает использование серпухи в качестве источника экдистероидов экономически более значимым.

В Институте биологии Коми НЦ УрО РАН были разработаны - научные основы технологии опытного производства субстанции «Экдистерон-80» [81]. Полученный продукт представляет собой суммарную высокоочищен-ную фракцию экдистероидов серпухи венценосной, основными компонентами которой являются 20-гидроксиэкдизон (не менее 80%), 258-инокостерон (8-11%) и а-экдизон (5,9-9,8%).

Учитывая то, что точкой приложения в действии экдистероидов, в том числе и входящих в состав субстанции «Экдистерон-80», является регуляция адаптационного процесса, актуальным является их применение при дезадап-тационных расстройствах, на фоне которых уменьшается сопротивляемость организма болезнетворному началу и ухудшается прогноз заболевания [1].

Классическим примером дезадаптационной патологии' является хроническая сердечная недостаточность (ХСН), при которой снижается приспосаб-ливаемость сердца к предлагаемым ему нагрузкам, и, следовательно, нарушается способность миокарДа обеспечивать необходимый уровень кровообращения в зависимости от метаболических потребностей организма [13, 45, 50, 119]. ХСН является исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний [55]. Средняя пятилетняя смертность во всей популяции больных с ХСН (с учетом начальных и умеренных стадий) остается недопустимо высокой и составляет 65% для мужчин и 47% для женщин [2, 55, 74].

Лечение больных с ХСН представляет собой одну из важнейших задач современной кардиологии. Но, несмотря на разработанные стандарты ведения больных с сердечной недостаточностью и значительный выбор лекарственных препаратов, распространенность данной патологии не снижается, а в ее терапии отмечается не столь значимый прогресс, как ожидалось. Это диктует необходимость поиска новых подходов к лечению ХСН и, в частности, использование средств, повышающих адаптационные возможности1 миокарда.

Работа поддержана частично. Комплексной программой Президиума РАН. «Фундаментальные науки - медицине». Субстанция «Экдистерон-80» запатентована (Патент РФ 2321420 Средство «Экдистерон-80», обладающее кардиопротекторной, адаптогенной, антигипоксической, гастропротектор-ной, термопротекторной, анаболической и актопротекторной активностью, и способ его производства, 2008).

Цель работы: определить фармакологическую активность экдистеро-идсодержащей субстанции «Экдистерон-80» и оценить ее действие в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности.

Задачи исследования:

1. В эксперименте на белых крысах изучить антигипоксическую, актопро-текторную, стресспротекторную, термопротекторную активность «Экди-стерона-80», определить его влияние на устойчивость печени крыс к токсическому воздействию тетрахлорметана и сравнить адаптогенное действие субстанции с активностью экстракта левзеи.

2. Оценить анаболическую активность «Экдистерона-80».

3. Установить иммуномодулирующее влияние субстанции «Экдистерон-80» на гуморальные и клеточные параметры неспецифического иммунитета в эксперименте на белых мышах.

4. Изучить влияние «Экдистерона-80» на параметры гормонально-медиаторного баланса (уровень 11-ОКС в плазме, содержание адреналина, норадреналина, дофамина, серотонина и гистамина в крови, сердце, коре больших полушарий) у интактных крыс и в условиях стресса.

5. Оценить влияние «Экдистерона-80» на смертность животных, развитие гипертрофии миокарда, изменение показателей центральной гемодинамики, липидного спектра и гормонально-медиаторного баланса у крыс на фоне экспериментальной ХСН.

Научная новизна. Проведено сравнительное фармакологическое исследование «Экдистерона-80» и экстракта левзеи сафлоровидной по антиги-поксической, стресспротективной, актопротекторной, термопротекторной активности: Установлено, что «Экдистерон-80» проявляет такие же виды активности, что и экстракт левзеи, однако по выраженности эффекта превосходит его. Впервые доказано, что в условиях стресс-синдрома «Экдистерон-80» оказывает нормализующее действие на гормонально-медиаторный'обмен. На фоне экспериментальной хрянической сердечной недостаточности применение субстанции «Экдистерона-80» приводит к улучшению' показателей центральной гемодинамики и нейрогормонов, а также повышению выживаемости животных. Кроме того, показано положительное влияние данной субстанции на липидный обмен в условиях ХСН. Таким образом, научная новизна исследований заключается в объективной оценке возможности использования «Экдистерона-80» в качестве лекарственного средства.

Практическая значимость. Практическая значимость работы состоит в выявлении возможности использования препаратов серпухи венценосной в качестве лекарственных средств, содержащих фитоэкдистероиды. Это позволяет значительно расширить сырьевую базу промышленного выпуска новых лекарственных препаратов, обладающих кардиопротекторным, антигипокси-ческим, гастропротекторным действием и анаболической активностью* и предназначенных для профилактики и лечения состояний дезадаптации и, прежде всего, сердечно-сосудистой системы человека.

Апробация работы. Материалы и положения диссертации представлены на научных конференциях Ярославской государственной медицинской академии, 2004, 2005, 2006, 2007 гг.; VI Международной научнопрактической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке», Москва, 2005 г.; V Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ», Уфа, 2008 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ, из них 2 в журналах, рекомендуемых ВАК РФ. На субстанцию «Экдистерон-80» получен патент (№ 2321420, Российская Федерация, МПК CI А61К 36/28, А61Р 43/00. Средство «Экдистерон-80», обладающее кардиопротекторной, адаптогенной, антигипоксической, гастропротекторной, термопротекторной, анаболической и актопротекторной активностью, и способ его производства).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Пунегова, Наталия Васильевна

ВЫВОДЫ

1. «Экдистерон-80» обладает адаптогенной активностью, выраженность которой нарастает при курсовом введении субстанции и превышает по величине антигипоксического, актопротекторного и стресспротекторного- эффектов экстракт левзеи сафлоровидной.

2. Обнаружено, что субстанция «Экдистерон-80» обладает анаболической активностью, которая выражается в достоверном, увеличении массы- т. tibialis anterior dexter у крыс на фоне тридцатидневного введения субстанции в 1,5 раза.

3. «Экдистерон-80» стимулирует гуморальное и клеточное звено неспецифического иммунитета, увеличивая ферментативную активность сывороточного лизоцима в 7,3 раза и повышая фагоцитарный индекс в 1,6 раза*.

4. Установлено, что исследуемая субстанция не оказывает влияния на биохимические показатели крови и органов (уровень катехоламинов, 11-оксикортикостероидов, серотонина, гистамина и липидов) у интактных животных. л

5. «Экдистерон-80» в условиях стресса препятствует развитию гормональ-но-медиаторного дисбаланса, нормализуя активность симпатико-адреналовой системы (по- показателям уровня адреналина, норадреналина и дофамина), концентрацию 11-ОКС, содержание серотонина и гистамина в крови, сердце и коре больших полушарий.

6. Курсовое применение «Экдистерона-80» на фоне ХСН достоверно снижает летальность животных в 1,7 раза, предупреждает развитие гипертрофии сердечной мышцы, улучшает показатели центральной гемодинамики, а также оказывает благоприятное влияние на нейрогормональный профиль: нормализует активность кортико-симпато-адреналовой, гистамин и серотонинергиче-ской систем организма.

7. «Экдистерон-80» на фоне экспериментальной ХСН оказывает положительное влияние на липидный обмен в крови: увеличивает концентрацию ЛПВП на 21% и уменьшает уровень ЛПНП на 70%, что приводит к снижению коэффициента атерогенности плазмы крови. л

Автор выражает благодарность за поддержку и помощь, оказанную при выполнении работы, сотрудникам отдела Ботанический сад Института биологии Коми НЦ УрО РАН. лл

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Пунегова, Наталия Васильевна, 2009 год

1. Агаджанян, Н.А. Проблемы адаптации и учение о здоровье / Н.А. Агаджа-ян, P.M. Баевский, А.П. Берсенева. - М.: Изд-во РУДН, 2006. - 283 с.

2. Агеев, Ф.Т. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности / Т.Ф. Агеев, Ю.Н. Беленков // Рус. мед. журн. 1999. - № 2. - С. 3 -6.л

3. Азизов, А.Р. Эффект настойки левзеи и леветона на гуморальный иммунитет спортсменов / А.Р. Азизов, Р.Д. Сейфулла, А.В. Чубарова // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. - № 6. - С. 47 - 48.

4. Амосова, Е.Н. Растения Сибири и Дальнего Востока источники поиска лекарственных препаратов для онкологической практики / Е.Н. Амосова, Е.П. Зуева, Е.Д. Гольберг // Фармакология и токсикология - 1991. - Т. 54, № 6. - С. 3 - 7.

5. Антиоксидантный эффект 20-гидроксиэкдизона в модельных системах / А. И. Кузьменко и др. // Воен.-мед. журн. 1999. - № 3. - С. 35 - 38.

6. Ахрем, А.А. Экдистероиды: Химия и биологическая активность / А.А. Ах-рем, Н.В. Ковганко. Минск: Изд-во Наука и техника, 1989. - 327 с.

7. Балтаев, У.А. Фитоэкдистероиды: структура, источники и пути биосинтеза в растениях / У.А. Балтаев // Биоорганич. химия. 2000. - № 26 (12). - С. 892 - 925.

8. Балтаев, У.А. Фитоэкдистероиды Rhaponticum carthamoides / У.А. Балтаев, Н.К. Абубакиров // Химия природ, соединений 1987. - № 5. — С. 681 — 684.

9. Баранов, А.А. Лизоцим: теория и практика / А.А. Баранов, В.Г. Доро-фейчук. М.; Нижний Новгород: Изд-во Информсвязьиздат, 1999. — 126 с.

10. Беленков, Ю.Н. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев. М.: Media Medica, 2000. - 266 с.

11. Брехман, И.И. Адаптогены растительного происхождения фармакологические средства повышения работоспособности и сопротивляемости организма / И.И. Брехман. - М.: Наука, 1969. - С. 9-26.

12. Брехман, И.И. Валеология наука о здоровье / И.И. Брехман. - М.: Физ-ра и спорт, 1990. - 208 с.

13. Брехман, И.И. Пути и средства повышения устойчивости организма / И.И. Брехман, И.В. Дар дымов // Физиологические науки медицине. -СПб.: Наука, 1983. - С. 84-95.

14. Вайсфельд, И.Л. Гистамин в биохимии и физиологии / И.Л. Вайсфельд, Г.Н, Кассиль. -М.: Наука, 1981. 278 с.

15. Валеева, Л.А. Рецепторы серотонина (результаты фармакологического анализа / Л.А. Валеева, П.В. Сергеев // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. -№ 6. - С. 57-61.

16. Вересковский, В.В. Динамика содержания экдистерона у видов рода Rhaponticum L. / В.В. Вересковский, И.И. Чекалинская, Г.В. Пашина // Раст. ресурсы. 1983. - Т. 19, № 1. - С. 60 - 65.

17. Вершинина, С.Ф. О влиянии экстракта левзеи сафлоровидной и сарколи-зина на течение лимфолейкоза NK-Ly у мышей / С.Ф. Вершинина // Вопросы онкологии. — 1967. -№ 13. С. 99-101.

18. Володин, В.В. Фитоэкдистероиды / В.В. Володин.- СПб.: Наука, 2003. -293 с.

19. Вундер, П.А. Стрессорные реакции и роль пола в их осуществлении / П.А. Вундер, Е.В. Андронов, Т.А. Андронова // Успехи современной биологии. 1999. - Т. 119, № 2. - С. 335 - 344.

20. Гемореологическая активность экстрактов из надземной части Lichnis chalcedonica L. и Rhaponticum carthamoides (WILLD).ILJIN при экспериментальном инфаркте миокарда / М.Б. Плотников и др. // Раст. ресурсы. — 1999. — №1. С. 103-107.л

21. Гипогликемическая активность суммы фитоэкдистероидов из Ajuga tur-kestanica / Т.А. Кутепова и др. // Хим.-фармац. журн. 2001. - Т. 35, № 11.-С. 24-25.

22. Гланц С. Медико-биолдгическая статистика / С. Гланц. — М.: Практика, 1999.-459 с.

23. Государственный реестр лекарственных средств. Том 1 / Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. М.: Ремедиум, 2008. - 1398 с.

24. Горбачев, В.В. Недостаточность кровообращения / В.В. Горбачев. -Минск: Высш. шк. (Минск), 1999. С. 97 - 106.

25. ГОСТ 12.1.007-76 Система стандартов безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М.: ИПК Изд-во стандартов, 1999. - 6 с.

26. Гурин, В.Н. Терморегуляция и симпатическая нервная система / В.Н. Гурин. Минск.: Наука и техника, 1989. - 231 с.

27. Дармограй, В.Н. Медико-биологические и фармацевтические аспекты практического применения растительных экдистероидов / В.Н. Дармограй и др. // Состояние и перспективы современного лекарствоведения. — Ярославль, 1997. С. 129 - 13*1.

28. Действие экстрактов левзеи сафлоровидной на биосинтез РНК и белков в органах мыши / И.Н. Тодоров и др. // Хим.-фармац. журн. 2000. - Т. 39, № 9. - С. 3-5.

29. Динамическая модель тотальной хронической сердечной недостаточности у крыс / В.Н. ФедЪров и др. // Вестн. Санкт-Петербург, ун-та. — 2006. Т. 3, № 2. - С. 103-107.

30. Дорофейчук, В.Г. Определение активности лизоцима нефелометриче-ским методом / В.Г. Дорофейчук. // Лаб. дело. 1968. - №1. - С. 28 - 30.

31. Изменения функционального состояния тромбоцитов и эритроцитов у больных инфарктом миокарда / Ю.С. Тунян и др. // Кардиология. — 1983. -№ 1. С. 99-100.

32. Иммунологические аспекты аллотрансплантаций / Ю.М. Зарецкая и др.. М.: Медицина, 1974. - 232 с.

33. Ипатов, А.Н. Использование отвара корневищ левзеи сафлоровидной для лечения больных алкоголизмом с депрессивными состояниями / А.Н. Ипатов // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1995. — № 4. - С. 78-79.

34. К патологии метаболизма катехоламинов при цереброваскулярных заболеваниях / В.П. Бархатова и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1994. - Т 94, № 2. - С. 33-37.

35. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностики / B.C. Камышников. Минск, 2003. - Т. 2. - С. 496.

36. Каревина, Т.Г. Влияний серотонина на экспериментальный ульцерогенез / Т.Г. Каревина, И.М. Шевчук // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 1998. -№ 1.-С. 27-29.

37. Катцунг, Б.Г. Базисная и клиническая фармакология / Б.Г. Катцунг. М.: Бином, 1998.-Т. 1.-611 с.

38. Колб, В.Г. Справочник по клинической химии / В.Г. Колб, B.C. Камышников. Минск: Беларусь, 1982. - 366 с.

39. Коули, А.Д. Эпидемиология и этиологические факторы сердечной недостаточности. Международное руководство по сердечной недостаточности / А.Д. Коули. 2-е изд. - М.: Медиа сфера, 1998. - С. 15-19.

40. Крыжановский, Г.Н. Дизрегуляционная патология: Руководство для врачей и биологов / Г.Н. Крыжановский. М.: Медицина, 2002. - С. 2-19.

41. Куракина, И.О. Экдистен тонизирующее средство в таблетках по 0,005г / И.О. Куракина, В.М. Булаев // Новые лекарственные препараты. — 1990,-№6.-С. 27-29.1.l

42. Курмуков, А.Г. Влияние экдистерона на экспериментальную аритмию, изменения гемодинамики и сократимость миокарда, вызванные артериоко-ронарной окклюзией / А.Г. Курмуков, О.А. Ермишина // Фармакология и токсикология 1991. - Т. 54, № 1. - С. 27 - 29.

43. Курмуков, А.Г. Противовоспалительные свойства экдистерона / А.Г. Курмуков, В.Н. Сыров // Мед. журн. Узбекистана 1988. - № 10. — С. 68 — 70.

44. Кушаковский, М.С. Хроническая сердечная недостаточность / М.С. Ку-шаковский. СПб.: Фолиант, 1998. - 317 с.

45. Лафон, Р. Фитоэкдистероиды и мировая флора: Разнообразие, распространение, биосинтез и эволюция / Р. Лафон // Физиология растений. — 1998. -№3.~ С. 326-346.

46. Лафон, Р. Современное состояние проблемы использования экдистероидов для млекопитающих и человека / Р. Лафон, Л. Дайан // Вестн. Ин-та Биологии. 2005. - № 3. - 8 с.

47. Лопатин, Ю.М. Симпатико-адреналовая система при хронической сердечной недостаточности: роль в патогенезе, возможность коррекции / Ю.М. Лопатин // Сердечая недостаточность. 2003. - Т. 3, №1. - С. 20-21.л

48. Люсов, В.А. Роль гемостаза и реологии крови в патогенезе ишемической болезни сердца / В.А. Люсов, Ю.Б. Белоусов // Кардиология. 1977. - № 5. -С. 8-13.

49. Мазур, Н.А. Диастолическая форма сердечной недостаточности (этиология, патогенез) / Н.А. Мазур // Рос. кардиолог, журн. 2002. - № 2. - С. 5861.

50. Малышева, А.А. Изучение вязкости крови для оценки периферического кровообращения у больных ишемической болезнью сердца / А.А. Малышева, О.В. Масленников // Кардиология. 1977. — № 5. - С. 36-40.л

51. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. М.: Новая волна, 2006. - 1206 с.

52. Маянская, Н.Н. Физиологические механизмы регуляции биосинтеза ли-попротеидов в печени при физической нагрузке и в различные периоды восстановительного периода / Н.Н. Маянская, JI.E. Панин, JI.M. Поляков // Вопросы мед. химии. 1983. - № 2. - С. 11-19.л

53. Меерсон, Ф.З. Адаптация, стресс, профилактика / Ф.З. Меерсон. М.: Наука, 1981.-278 с.

54. Меерсон, Ф.З. Общий механизм адаптации и роль в нем стресс-реакции, основные стадии процесса: Физиология адаптационных процессов / Ф.З. Меерсон. М.: Наука, 1986. - С. 77-123.

55. Меерсон, Ф.З. Патогенез предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1984. - 272 с.

56. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных // Хроника ВОЗ. 1985. — Т. 39,л•3. С. 3-9.

57. Метелица, В.И; Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. 2-е изд., перераб. и доп. / В.И. Метелица. - М.; СПб.: Бином, Невский Диалект, 2002. - 926 с.

58. Методические рекомендации по использованию поведенческих реакций животных в токсикологических исследованиях для целей гигиенического нормирования / Е.Н. Буркацкая и др.. Киев: МЗ СССР. - С. 18-19.

59. Мещерякова, С.А. Определение серотонина и гистамина в одной пробе / С. А. Мещерякова // Лаб. дело. 1974. -№11. - С. 670-672.л

60. Миронова, В.Н. Гипохолестеролемический эффект фитоэкдизонов в экспериментальной гиперхолестеролемии на крысах / В.Н. Миронова,л

61. Ю.Д. Холодова, Т.Ф. Скачкова // Вопр. мед. химии. — 1982. — № 3. С. 101-104.

62. Михеев, А.В. Влияние фитоэкдистероидов на показатели неспецифической резистентности организма у больных с нагноительными заболеваниями легких и плевры / А.В. Михеев, С.Н. Трушин // Соврем, наукоем. технологии. 2006. - № 2. - С. 94.

63. Мишуров, В.П. Интродукция серпухи венценосной на Севере / В.П. Мишуров, Н.В. Портнягина, Г.А. Рубан // Интродукция растений на европ.л

64. Сев.-Вост. (Тр. Коми научного центра Уро РАН, № 140). 1995. - № 140. -С. 91-100.

65. Молекулярно-биологические проблемы создания лекарственных средств и изучение механизмов их действия / И.Н. Тодоров и др. // Хим.-фармац. журн. 2000. - Т. 34, № 9. - С. 3-5.

66. Молоковский, А.В. Активность препаратов адаптогенных растений в экспериментальном диабете / А. В. Молоковский, В.В. Давыдов, В.В. Тю-ленев // Проблемы эндокринологии. 1989. - № 6. - С. 82-87.

67. Новые перспективы в поиске иммуномодуляторов среди соединений стероидной структуры / Б.Б. Кузьмицкий и др. // Фармокология и токсикология -1990. № 3. - С. 20-22.

68. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: диагностика болезней сердца и сосудов / А.Н. Окороков. М.: Мед. лит., 2002. — Т. 6. — 464 с.

69. Ольбинская, Л.И. Современное представление о патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности / Л.И. Ольбинская // Клинич. Медицина 2000. - № 8. - С. 22-27.

70. Осинская, Л.Ф. Антирадикальные свойства и антиоксидантная активность экдистерона / Л.Ф. Осинская, Л.М. Саад, Ю.Д. Холодова // Укр. био-хим. журн. 1992.-№64.-С. 114-117.

71. Осинская, В.О. Исследования обмена адреналина и норадреналина в тканях животного организма / В.О. Осинская // Биохимия. 1977. — № 3. — С. 537-539.

72. Панин; JI.E. Биохимические механизмы стресса / JI.E. Панин. Новосибирск: Наука, 1983. - 231 с.

73. Панков, Ю.А. Методы клинической биохимии гормонов и медиаторов / Ю.А. Панков, И.Я. Усватова, В.В. Меньшиков // Флуорометрический метод определения 11-ОКС в плазме периферической крови. М., 1973. — 4.1.-С. 66-70.

74. Пастушенков, J1.B. Растения-антигипоксанты (фитотерапия) / JI.B. Пас-тушенков, Е.Е. Лесиовская. СПб.: Хим.-фармац. ин-т, 1991. - 96 с.

75. Пат. 1312774 СССР, М£И3 А 61 К 35/78. Тонизирующее средство / Н.К. Абубакиров и др. (СССР). № 295016028/14; заявл. 04.07.80; опубл. 07.05.88, Бюл. № 17.

76. Гемореологические свойства экстрактов из некоторых растений, содержащих экдистероиды / М.Б. Плотников и др. // Раст. ресурсы. 1998. - № 1.-С. 91-93.

77. Португалов, С.Н. Сравнение анаболизирующего действия недопинговых препаратов растительного происхождения: экдистена, леветона и «прайм плас» / С.Н. Португалов, В.В. Панюшкин, Т.Ф. Абрамова // Теория и практика физ. культуры. 1996. - № 9. - С. 47—49.

78. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозььи ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.Н. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсик®логия 1978. - №4. - С. 497-502.

79. Пчеленко, Л.Д. Адаптогенный эффект экдистероидсодержащей фракции Serratula coronata L. / Л.Д. Пчеленко, Л.Г. Метелкина, С.О. Володина // Химия раст. сырья. 2002. -№Т. - С. 69-80.

80. Пунегова, Н.В. Исслед®вание иммунологического действия субстанции «Экдистерон-80» / Н.В. Пунегова // Матер. VI Междунар. науч.-практич. конф «Здоровье и Образование в XXI веке». М.:Изд-во РУДН, 2005. -С.396-397.

81. Пятницкий, Н.Н. К вопросу о моделировании недостаточности правого сердца / Н.Н. Пятницкий,^Ю.А. Блинков // Кардиология. 1970. - №1. - С. 143-144.

82. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации: данные ЭПОХА-ХСН / И. В. Фомин и др. // Сердеч. недостатЬчность. 2006. - Т.7, № 3. - С. 112-115.

83. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / В. П. Фисенко и др.. М.: ИИА Ремедиум, 2000.-398 с.

84. Русин, В.Я. Сопротивляемость организма к-неблагоприятным воздействиям при нарушении функции некоторых желез внутренней секреции: Адаптация человека и животных в норме и патологии / В.Я. Русин, С.С. Полтырев. Ярославль, 1976. - С. 3-13.

85. Сейфулла, Р.Д. Новые комбинированные адаптогены, повышающие работоспособность спортсменов высокой квалификации / Р.Д. Сейфулла // Теория и практика физ. культуры. 1998. — № 11. — С. 59-63.

86. Сейфулла, Р.Д. Проблемы фармакологии антиоксидантов / Р.Д. Сейфулла, И.Г. Борисова // Фармакология и токсикология 1990. — № 6. - С. 3—10.

87. Сергеев, П.В. Гистаминовые рецепторы сердца / П.В. Сергеев, JI.A. Ва-леева // Эксперим. и клин, фармакология 1999. - Т. 62, №1. - С. 65-69.

88. Скворцов, А.А. Роль нейрогормональных систем в патогенезе хронической сердечной недостаточности / А.А. Скворцов, Н.И. Пожарская // Рус. мед. журн. 1999. - Т. 7, № 2. - С. 46-49.

89. Смирнова, Н.В. Коррекция патологических состояний в эксперименте регуляторами энергетического обмена / Н.В. Смирнова. — Томск: Изд-во Том. гос. ун-та, 2004. С. 109-113.

90. Современные представления о системе терморегуляции / А.Н. Бачериков и др. // Вестник психиатрии и психофармакотерапии. — 2006. — № 1. С. 178-182.

91. Соловьев, Г.М. Исследование реологических свойств крови в современной клинике / Г.М. Соловьев // Кардиология. — 1977. № 5. - С. 5-7.

92. Сыров, В.Н. Об анаболической активности фитоэкдизона экдистерона, выделенного из Rhaponti&um carthamoides (Willd.) Iljin. / В.Н. Сыров, А.Г. Курмуков // Фармакология и токсикология — 1976. — № 6. — С. 690-693.

93. Сыров, В.Н. Действие фитоэкдистероидов на желчеотделительные функции печени в норме и при экспериментальном гепатите / В.Н. Сыров, А.Н. Набиев, М.В. Султанов // Фармакология и токсикология 1986. - № З.-С. 100-103.

94. Сыров, В.Н. Результаты экспериментального изучения фитоэкдистероидов в качестве стимуляторов эритропоэза у лабораторных животных / В.Н. Сыров, С.С. Назирова, З.А. Кушбактова // Эксперим. и клин, фармакология. 1997. - № 3. - С. 41*44.

95. Сыров, В.Н. Сравнительное изучение анаболической активности фитоэкдистероидов и стераноболов в эксперименте / В.Н. Сыров // Хим.-фармац. журн. 2000. - Т. 34, № 9: - С. 24-26.

96. Тимофеев, Н.П. Распределение 20-гидроксиэкдизона в структуре биомассы надземной части Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin. / Н.П. Тимофеев, В.В. Володин, ЮАМ. Фролов // Раст. ресурсы. 1998. - Т. 38, № 3. -С. 63-69.

97. Хайдарлиу, С.Х. Функциональная биохимия адаптации / С.Х. Хайдар-лиу. Кишинев: Штиинца, 1984. - 272 с.

98. Холодова, Ю.Д. Фитоэкдизоны биологически активные полигидро-ксилированные стерины / ДО:Д. Холодова // Укр. биохим. журн. - 1979. - Т. 51,№5.-С. 560-575.

99. Хрусталев, О.А. Влияние L-ДОФА,. дигидротамина и дигоксина на содержание катехоламинов в миокарде крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью / О.А. Хрусталев // Диагностика и лечение ревматических заболеваний. Ярославль, 1978. - С. 45-49:

100. Факторный, анализ в оценке реологических свойств крови у больных приобретенными пороками сердца на этапах оперативного лечения / О.П. Минцер и др. // Кардиология. 1981. -№ 8. - С. 80—82.

101. Федеральный реестр биологически активных добавок к пище / МЗСР РФ, Роспотребнадзор РФ, Изд. 4-е, перераб. и доп. - СПб., 2005. - 544 с.

102. Федоров, Б.М. Стресс и система кровообращения / Б.М. Федоров, М.: Медицина, 1990. - 320 с.

103. Фитоэкдистероиды растений рода Ajuga и их биологическая активность / 3. Саатов и др. // Химия природ, соединений 1994. - № 2. - С. 152-160.

104. Федоров, В.Н. Фармакодинамика адаптогенов: экспериметальное и клиническое исследование: дис.д-ра мед. наук: 14. 00. 25 / Федоров Владимир Николаевич. Ярославль, 1997. - 231 с.

105. Чазов, Е.И. Роль нарушений регуляторных механизмов в формировании заболеваний сердечно-сосудистой системы / Е.И. Чазов // Терапевт, арх. — 1999.-№9. -С. 8-12.

106. Шабанов, П.Д. Адаптогены и антигипоксанты / П. Д. Шабанов // Обзоры по клин, фармакологии и лек. терапии. 2003. - Т. 2, № 3. - С. 50-81.

107. Экспериментально-клиническая оценка противоязвенной активности эк-дистена / В.Н. Сыров и др. // Санкт-Петербург — Гастро-2008: материалы 10 Междунар. Славяно-Балтийского научн. мед. форума. 14-16 мая 2008 г. -СПб., 2008.-С. 261.

108. Экспериментальный анализ иммунотропического действия фитоэкдистероидов / А.Д. Сахибов и др. // Докл. Акад. Наук Узб. ССР. 1989. - № 12.-С. 55-57.

109. Якунина, Г.Д. Химико-фармакологическое исследование левзеи сафро-ловидной: автореф. дис. канд. фармац. наук: 03.00.05 / Якунина Галина Дмитриевна. Кемерово, 1975. - 21 с.

110. Abraham, W.T. Neurohormonal receptors in the failing heart / W.T. Abraham // Heart failure. 1997. - № 5. - P. 127-141.

111. Anker, S.D. Catecholamine levels and treatment in chronic heart failure / S.D. Anker // Eur. Heart J. 1998. - № 18. - P. 56-61.

112. Antiepileptic effects of 20-hydroxyecdysone on convulsive seizures in spontaneously epileptic rats / R. Hanaya et al. // Jpn. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 74, №4.-P. 331-335.

113. Bathori, M. Phytoecdysteroids — from isolation to their effects on humans / M. Bathori, Z. Pongracz // Current Med. Chem. 2005. - № 12. - P. 153-172.

114. Bergamasco, R. The biological activitis of ecdysteroids and ecdysteroid analogues / R. Bergamasco // Developments in Endocrinology. 1980. - № 7. — P. 299-324.

115. Bergamasco, R. Distribution and role of insect hormones in plants / R. Bergamasco // Invertebrate endocrinology. 1983. - № 1. — P. 627-654.j. 120

116. Cleland, J.G. Heart failure due to ischaemic heart disease: epidemiology, pathophysiology and progression / J.G. Cleland, J. McGowan // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999. - № 33. - P. 17-20.

117. Cymborowsky, B. Bioassays for ecdysteroids / B. Cymborowsky // Ecdysone. From chemistry to mode of action. New York: Stutgart, 1989. - P. 144—149.

118. Dinan, L. Phytoecdysteroids: biological aspects / L. Dinan // Phytochemistry. 2001. - № 57. p. 325-339.

119. Effect of 20-hydroxyecdysone on the proteinsynthesis of pigs / F. Kratky et al. // Zivocisna Vyroba. 1>997. - № 42. P. 445-451.

120. Effects of ecdysterone on the differentiation of normal human keratinocytes in vitro / M. Detmar et al. // Eur. J. Dermatol. 1994. - № 4. - P. 558-562.

121. Gao, Z. Determination of ecdysterone in Achyranthes bidentata BL. and its activity promoting proliferation of osteoblast-like cells / Z. Gao, D. Wang // Acta Pharmaceutica Sinica. 2000. - № 35. - P. 868-870.

122. Ecdysteroids from Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin. / J. Girault et al. / Phytochemistry. 1988. - № 27. - P. 737-741.

123. Hardman, R. Recent developments in our knowledge of steroids / R. Hardman // Planta med. 1987. - Vofc 53, № 3. - P. 233-238.

124. Immunomodulatory activity of polysaccharide-rich fraction from Rhaponticum carthamoides leaves / E. Lamer-Zarawska et al. // Fitoterapia. 1996. -№ 15.-P. 147-152.

125. Karlson, P. Ecdysone: mode of action, inactivation and elimination / P. Karl-son, J. Koolman. Paris: Durchon, 1976. - P. 403-412.

126. Koolman, J. Ecdysteroids / J. Koolman // Zool. Sci. 1990. - № 7. - P. 563580.

127. Mosharrof, A. H. Effect of extract from Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin (Leuzeae) on learning &nd memory in rats / A. H. Mosharrof // Acta Physi-ologia et Pharmacologia Bulgarica. 1987. - № 3. - P. 37-42.

128. Nakanishi, К. The ecdysones / К. Nakanishi // Pure and Appl. Chem. 1971. -№25.-P. 167-195.

129. New ecdysteroids from Polypodium vulgare / J. Coll et al. // Tetrahedron. — 1994. Vol. 50, № 24. - P. >7247-7252.

130. Pradhu, V.K. Crustecdysone is withaut estrogenuc or antiestrogenic activity in the rat / V.K. Pradhu, S.K. Baker // Experientia. 1974. - № 30. -821 p.

131. Slama, K. Ecdysteroids;* insect hormones and antihormones in plants / K. Slama // Herbivores: their interaction with secondary plant metabolites. New York, 1979.-P. 683-700.

132. Slama, K. Insect hormones ecdysteroids: their presence and actions in vertebrates / K. Salma, R. Lafont // Eur. J. Entomol. - 1995. - Vol. 2, № 1. - P. 355-377.

133. Screening results of plants for phtoecdysones / S. Imai et al. // Chem. Pharm. Bull. 1969. - № 17. - P. 335-339.

134. Stimulation of growth and development in Japanese quails after oral administration of ecdysteroidcontaimng diet / K. Koudela et al. // European J. of Entomology. 1995. -№ 92. - P. 349-354.

135. Stimulation of protein synthesis in mouse lever by ecdysone / T. Otaka et al. // Chem. Pharm. Bull. 1969. - Vol. 17, № 1. - P. 75-81.

136. Takahashi, H. Antidiabetic agents containing ecdysterone or inokosterone / H. Takahashi, N. Nishimoto // J. Patent. 1992. - № 4. - P. 125-135.

137. Trenin, S. 20-hydroxyecdysone as a human lymphocyte and neutrophil modulator: in vitro evaluation / S. Trenin, V. V. Volodin // Archives of Insect Biochemistry and Physiology. 1999. - № 41. - P. 156-161.

138. Uchiyama, M. Effect of ecdysterone on lipid metabolism / M. Uchiyama, T. Yoshida. Berlin: Springer-Verlag, 1974. - P. 401-416.

139. Vanhoutte, P.M. Vascular effects of serotonin / P.M. Vanhoutte // Progress in Pharmacology. 1990. - № 7. - P. 27-32.