Синтез и исследование биологического действия N-ацилированных биогенных аминов и их аналогов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Кромова, Татьяна Александровна

• Кромова, Татьяна Александровна
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кромова, Татьяна Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. у-Глутамильные производные биогенных аминов.

1. у-Глутамилирование биогенных аминов в организме низших животных.

2. Процесс у-глутамилирования у млекопитающих.

2.1 у-Глутамилирование биогенными аминами белков плазмы и форменных элементов крови.

2.2. Влияние у-глутамилирования белков биогенными аминами на процессы оплодотворения.

2.3. Роль процесса у-глутамилирования в центральной нервоной системе.

2.4. у-Глутамилирование биогенными аминами белков в различных органах и тканях.

2.5. Изменение содержания у-глутамильных производных аминов в условиях патологии.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

1 Синтез производных биологически активных аминов и их аналогов.

1.1 Синтез аспартильных производных гистамина.

1.2 Синтез соединений III и VI, содержащих остаток дикарбоновой кислоты.

1.3 Синтез природных фенилсодержащих N-ацильных производных различных биогенных аминов (TrpA, 5-НТ, ТА, PEA) и их аналогов.

2. Изучение биологических свойств синтезированных соединений.

2.1 Влияние синтезированных природных фенилсодержащих N-ацильных производных биогенных аминов и их аналогов на метаболизм арахидоновой кислоты.

2.2. Анальгетическая и противовоспалительная активность фенилсодержащих N-ацильных производных биогенных аминов.

2.3. Ульцерогенное действие на примере 3-(и-гидроксифенил)-пропионилфенилэтиламина (XX).

2.4. Поведение N-ацильных производных гистамина в модельных системах, продуцирующих и утилизирующих активные формы кислорода.

2.5. Антигипоксическое действие у-глутамилгистамина и его ближайших аналогов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование биологического действия N-ацилированных биогенных аминов и их аналогов»

Низкомолекулярные производные биогенных аминов (пептидоамины) широко распространены в растительном и животном мире, однако они мало изучены. Эти соединения обнаружены в разных частях растений, в нервных тканях безпозвоночных, во многих органах и тканях млекопитающих, а также в организме млекопитающих и человека в связанном с белками состоянии. В нашей лаборатории был осуществлен синтез и исследование одного из наиболее распространенных представителей этой группы соединений - у-глутамилгистамина. Было установлено регуляторное действие у-глутамилгистамина и его ближайших аналогов на важнейшие биохимические системы организма, а также выявлены некоторые полезные фармакологические свойства [55-58]. Полученные результаты определяют актуальность дальнейших исследований других родственных групп природных пептидоаминов, в частности, аспартилсодержащих, биосинтез которых происходит в мозге млекопитающих.

Теоретический эволюционный аспект настоящей работы заключается в изучении действия древних метаболитов биогенных аминов из беспозвоночных и растений на организм млекопитающих. Этим также определяется расширение числа объектов исследования и включение в него еще одной группы соединений растительного происхождения -фенилсодержащих N-ацильных производных биогенных аминов.

N-Ацильные производные биогенных аминов выгодно отличаются от других биологически активных соединений низкими эффективными дозами, отсутствием токсичности, простотой структуры, что повышает их привлекательность в качестве основы для создания лекарственных средств. Модификация их структуры дает потенциальную возможность создавать аналоги, которые могут обладать усиленным и пролонгированным биологическим действием, измененной фармакологической специфичностью и будут пригодны для орального введения.

В данной работе продолжено изучение у-глутамилгистамина, а также предприняты синтез и исследование свойств двух упомянутых выше семейств природных пептидоаминов и их аналогов.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР у-Глутамильные производные биогенных аминов

В течение многих лет исследователями уделяется большое внимание процессу у-глутамилирования в организме животных, находящихся на различных ступенях эволюционной лестницы [1]. у-Глутамильные производные биогенных аминов и полиаминов обнаружены как в растениях и грибах, так и у моллюсков, червей и млекопитающих (схема 1) [2-5]. Многие авторы считают, что образование у-глутамильных соединений различных аминов имеет большое значение у низших организмов, тогда как у млекопитающих этот путь их метаболизма является атавизмом. Однако приведенные ниже данные дают основание полагать, что у-глутамилирование белков при участии аминов, в том числе гистамина, таурина, путресцина и других, также играет важную роль и у млекопитающих.

В данном обзоре основное внимание обращено на работы, посвященные образованию у-глутамильных производных аминов у различных видов животных. Однако следует упомянуть, что в нерастворимых белках хлоропластов земляной груши (Helianthus tuberosus) выявлено наличие как связанных с белками у-глутамилпутресцина, N1 ,Ы4-Ы8-у-глутамил путресцина, Nl,N8-bis-y-глутамилспермидина, так и в свободной форме [6]. Процесс у-глутамилирования белковых молекул авторы считают важным этапом биосинтетических и функциональных процессов в хлоропластах.

Синтез у-глутамильных соединений в организме животных просходит при участии различных ферментов. Образование у-глутамилгистамина в организме Aplysia californica осуществляется при участии специфического фермента - у-глутамилгистаминсинтетазы [7]. У млекопитающих у-глутамильные производные различных моноаминов гистамина, серотонина, норадреналина, дофамина, тирамина) и полиаминов (путресцина, спермидина) синтезируются в присутствии глутамилсинтетазы (6.3.1.2), трансглутаминазы (2.3.2.13) и у— глутамилтранспептидазы (у-глутамилтрансфераза, 2.3.2.2) [4, 8, 9].

Трансглутаминаза, кальций-зависимый фермент, встречается в различных органах и катализирует образование глутамильных производных различных белковых молекул. В настоящее время выделяют три основные формы фермента - тканевая (цитозольная и мембран-связанная) и внеклеточная (фактор свертывания крови Xllla). Показано, что по ряду характеристик молекулы фермента отличаются друг от друга в зависимости от локализации.

Внеклеточная трансглутаминаза (фактор свертывания крови Xllla) активируется тромбином и помимо плазмы крови определяется в цитозоле тромбоцитов, моноцитов и макрофагов [10, 11]. Фактор свертывания крови ХШа является одним из ключевых звеньев процессе свертывания крови. В присутствии данного фермента осуществляется у-глутамилирование тромбоспондина путресцином. Обнаружено образование у-глутамильных производных винкулина, миозина и актина при участии фактора свертывания крови ХШа, а также - фибрином и ингибитором а2-плазмина, фибрином и фибронектином, фибронектином и коллагеном. Выявлено, что фактор Вилленберга также является субстратом фактора свертывания крови ХШа [12, 13,14,15].

При исследование образования у-глутамильных производных путресцина и спермидина в лимфоцитах человека и семенной жидкости крыс показано, что под влиянием внутриклеточной (в лимфоцитах) и экстрацеллюлярной (в семенной жидкости) трансглутаминаз образуются различные соединения. После протеолитического расщепления белковых фракций в лимфоцитах выявлены у-глутамилпутресцин, Nl-yглутамилспермидин и Ы8-у-глутамилспермидин, а в семенной жидкости -Nl-у-глутамилспермидин, Ш-у-глутамилспермидин, Nl,N8-bis-y-глутамилспермидин, Nl-у-глутамилспермин и Nl,N8-bis-y-глутамилспермин. Авторы считают, что существует определенная специфичность действия трансглутаминазы, локализованной в клетке и внеклеточного фермента [16].

Схема 1 у-Глутамильные производные биогенных аминов в природе

В связанном с белками состоянии: y-Glu-путресцин y-Glu-спермидин клетки эпидермиса, эритроциты, фибропласты мозг y-Glu-HA крыса y-Glu-TA бык y-Glu-5-НТ Y-Glu-путресцин у-глутамилированные биогенные амины y-Glu-путресцин y-Glu-спермидин земляная груша

Helianthus tuberosus нервная система y-Glu-HA y-Glu-TrpA y-Glu-5-НТ y-Glu-DA y-Glu-TA y-Glu-PEA краб улитка моллюск червь

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Кромова, Татьяна Александровна

выводы

1. Осуществлен синтез семейства аспартильных производных гистамина - эндогенных метаболитов N-ацетиласпарагиновой кислоты. В ходе синтеза исследована и минимизирована побочная реакция необычно легкой внутримолекулярной циклизации.

2. С применением различных схем синтеза получены новые аналоги у-глутамилгистамина.

3. Установлена способность глутамильного и аспартильных производных гистамина модулировать активность ферментов антиоксидантной защиты организма и регулировать скорость конверсии перекиси водорода в условиях реакции Фентона.

4. Обнаружена способность у-глутамилгистамина проявлять антиоксидантную и антигипоксическую активность в низких концентрациях, соответствующих физиологическим.

5. В препаративных количествах получены природные фенилсодержащие N-ацильные производные различных биогенных аминов растительного происхождения и их аналоги.

6. Показано, что фенилсодержащие N-ацильные производные биогенных аминов обладают анальгетическим и противовоспалительным действием, а также способностью модулировать биосинтез метаболитов арахидоновой кислоты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кромова, Татьяна Александровна, 2004 год

1. Горленко В.А., Филиппович Ю.Б. у-Глутамилтрансфераза, свойства и роль в обмене веществ. // Успехи современной биологии. 1979. Т.88. вып. 3(6). С.367-386.

2. Aoyagi Y., Sugahara Т., Hasegawa Т., et. al. y-glutamyl derivatives of basic amino acids in Lentinus edodes. II Agric. Biol.Chem. 1982. V.46. №7. P.1939-1940.

3. Weinreich D. y-Glutamylhistamine: a major product of histamine metabolism in ganglia of marine mollusk Aplysia califomica. II J.Neurochemistry. 1979. V.32 P. 363-369.

4. Konishi H., Kakimoto Y. Formation of y-glutamylhistamine from histamine in rat brain. // J. Neurochem. 1976. V.27. P. 1461-1463.

5. Sloley B.D. y-Glutamyl conjugation of 5-hydroxytryptamine (serotonin) in the earthworm (Lumbricus terrestris). // Neurochem.Res. 1994. V.19. №2. P.217-222.

6. Del Duca S, Beninati S., Serafini-Fracassini D. Polyamines in chloroplasts: identification of their glutamyl and acetyl derivatives. // Biochem J. 1995. V.305. № 1. P.233-237.

7. Tsuji M., Matsuoka X., Nakajima T. Studies on formation of y-glutamylamines in rat brain and their synthetic and catabolic enzymes. // J.Neurochem. 1977. V.29. P.633-638.

8. Nakajima Т., Kakijima Т., Tsuji M., et al. Occurrence and formation of gamma-glutamylputrescine in mammalian brain. // J. Neurochem. 1976. V.26. №1. P.l 15-118.

9. Cocuzzi E., Piacentini M., Beninati S. Post-translational modification of apolipoprotein В by transglutaminases. // Biochem. J. 1990. V.265. №3. P.707-713.

10. Lorand L., Hsu L.K., Siefring G.E. et al. Lens transglutaminase and cataract formation. // Proc Natl Acad Sci U S A. 1981. V.78. № 3. P.1356-60.

11. Lynch G.W., Slayter H.S., Miller B.E. et al. Characterization of thrombospondin as a substrate for factor XIII transglutaminase. // J. Biol. Chem. 1987. V.262. №4. P.1772-1778.

12. Asijee G.M., Muszbek L., Kappelmayer J. et al. Platelet vinculin: a substrate of activated factor XIII. // Biochim. Biophys. Acta. 1988 V.954. №3. P.303-308.

13. Hada M., Kaminski M., Bockenstedt P. et al. Covalent crosslinking of von Willebrand factor to fibrin. // Blood. 1986. V.68. №1. P.95-101.

14. Mosher D.F., Schad P.E., Kleinman H.K. Inhibition of blood coagulation factor Xllla-mediated cross-linking between fibronectin and collagen by polyamines. //J. Supramol. Struct. 1979. V.ll. №2. P.227-235.

15. Folk J.E., Park M.H., Chung S.I. et al. Polyamines as physiological substrates for transglutaminases. //J. Biol. Chem. 1980. V.255. №8. P.3695-3700.

16. Mc Caman M. W., Stetzler J., Clark B. Synthesis of y-Glutamyldopamine and Other Peptidoamines in the Nervous System of Aplysia californica. // J. Neurochem. 1985. V.45. № 6. P. 1828-1835.

17. Goton H., Schwarts J.H. Specificity of axonal transport in C2, a histaminergic neuron of Aplysia californica. II Brain Research. 1982. V.242. P.87-98.

18. Hiderigoton, Schwartz J. Specificity of anxonal transport in C2, a histaminergic neuron of Aplysia californica. I I Brain Reseach. 1982. V. 242. P.87-98.

19. Wang R., Pang P.K., Wu L. et al. Neural effects of parathyroid hormone: modulation of the calcium channel current and metabolism of monoamines in identified Helisoma snail neurons. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1993. V.71. №8. P.582-591.

20. Pani A.K., Croll R.P., Distribution of catecholamines, indoleamines, and their precursors and metabolites in the scallop, Placopecten magellanicus СBivalvia, Pectinidae). II Cell. Mol. Neurobiol. 1995. V.15. №3. P.371-386.

21. Battelle B.A., Edwards S.C., Kass L. et al. Identification and function of octopamine and tyramine conjugates in the Limulus visual system. // J. Neurochem. 1988. V.51. №4. P.1240-1251.

22. Battelle B.A., Hart M.K. Histamine metabolism in the visual system of the horseshoe crab Limulus polyphemus. II Comparative Biochemistry and physiology Part A. 2002. V.133. P.135-142.

23. Lynch G.W., Slayter H.S., Miller B.E. et al. Characterization of thrombospondin as a substrate for factor XIII transglutaminase. // J. Biol. Chem. 1987. V.262. №4. P.1772-1778.

24. Haddox M.K., Russell D.H. Differential conjugation of polyamines to calf nuclear and nucleolar proteins. J Cell Physiol 1981. V.109. №3. P.447-452.

25. Romijn J.C. Polyamines and transglutaminase actions. // Andrologia. 1990. V.22. Suppl 1. P.83-91.

26. Bures M., Goldsmith L.A., Stone K.R. Transgluminase activity of culture human prostatic epithelium. // Invest. Urol. 1980. V.17. P.298-301.

27. Piacentini M., Farrace M.G., Imparato M. et al. Polyamine-dependent post-translational modification of proteins in differentiating mouse epidermal cells. // J. Invest. Dermatol. 1990. V.94. №5. P.694-699.

28. Porta R., Esposito C., Gentile V., et al. Transglutaminase-catalyzed modifications of SV-IV, a major protein secreted from the rat seminal vesicle epithelium. // Int. J. Pept. Protein Res. 1990. V.35. №2. P. 117-22.

29. Porta R., Esposito C., Schinina, M.E., et al. Biological activities of CNBr fragments of a major protein secreted from the rat seminal vesicle epithelium. // Int. J. Pept. Protein Res. 1994. V.44. №5. P.507-512.

30. Porta R., Metafora S., Esposito C., et al. Biological activities of a major protein secreted from the rat seminal vesicles after structural modification catalyzed by transglutaminase in vitro. // Immunopharmacology. 1993. V.25. №2. P. 179-88.

31. Konishi H., Nakajima Т., Sano I. Metabolism of putrescine in the central nervous system. // J. Biochem. 1977. V.85. P.355-360.

32. Marnela K.M., Hagen E.A., Aasen A.J., et al. Mass spectrometric studies of some synaptosomal and synthetic peptides. // Int. J. Neurosci. 1984. V.25. №12. P.123-30.

33. Marnela K.M., Morris H.R., Panico M., et al. // Glutamyl-taurine is the predominant synaptic taurine peptide. // J. Neurochem. 1985. V.44. P.752-754.

34. Marnela K.M., Varga V., Dido G., et al. Position of the peptide linkage in glutamyl-taurine from galf brain synaptic vesicles. // J. Neurochem. 1987. V.48. №4. P. 1090-1092.

35. Nakamura К., Higashiura К., Nishimura N., et al. Isolation of glutamyltaurine from bovine brains and proof of its gamma-linkage by the B/E linked scan SIMS technique. // J. Neurochem. 1990. V.55. №3. P.1064-1066.

36. Varga V., Kontro P., Oja S.S. Modulation of GABAergic neurotransmission in the brain by dipeptides. // Neurochem. Res. 1988. V.13. №11. P. 1027-1034.

37. Durlach J., Вас, P., Вага, M et al. Physiopathology of symptomatic and latent forms of central nervous hyperexcitability due to magnesium deficiency: a current general scheme. // Magnes. Res. 2000. V.4. P.293-302.

38. Piacentini M., Martinet N., Beninati S.,et. al.Free and protein-conjugated polyamines in mouse epidermal cells. Effect of high calcium and retinoic acid. // J. Biol. Chem. 1988. V.263. №8. P.3790-3794.

39. Cordella-Miele E., Miele L. Beninati S. et al. Transglutaminase-catalyzed incorporation of polyamines into phospholipase A2. // J. Biochem. 1993. V.l 13. №2. P.164-173.

40. Cocuzzi E., Kim H.C., Beninati S. Transglutaminase expression in rat parotid gland after isoproterenol stimulation. // J. Dent. Res. 1989. V.68. №11. P. 1474-1478.

41. Fesus L., Szucs E.F., Barrett K.E., et al. Activation of transglutaminase and production of protein-bond y-glutamylhistamine in stimulated mouse mast cells. //J. Biolog. Chem. 1985. V.260. №25. Iss.5. P.13771-13778.

42. Fesus L., Thomazy V., Autuori F. et al. Apoptotic hepatocytes become insoluble in detergents and chaotropic agents as a result of transglutaminase action. //FEBS Lett. 1989. V.245. № 1-2. P.150-154.

43. Toldi J., Feher O. Interactions of acoustic and somatosensory evoked responses in a polysensory cortex of the cat. // Acta. Biol. Hung. 1987. V.38. №3-4. P.33-48.

44. Haddox M.K., Russell D.H. Increased nuclear conjugated polyamines and transglutaminase during liver regeneration. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981. V.78. №3. P.1712-1716.

45. Martinet N., Beninati S., Nigra T.P. et al. NlN8-bis(gamma-glutamyl)spermidine cross-linking in epidermal-cell envelopes. Comparison of cross-link levels in normal and psoriatic cell. // Biochem. J. 1990. V.271. №2. P.305-308.

46. Kremzner L.T., Roy D., Spector A. Polyamines in normal and cataractous human lenses: evidence for post-translational modification. // Exp. Eye Res. 1983. V.37. № 6. P.649-659.

47. Natta C.L., Kremzner L.T. Polyamines and membrane proteins in sickle cell disease. // Blood Cells. 1982. V.8. № 2. P.273-280.

48. Ballas S.K., Mohandas N., Clark M.R. et al. Reduced transglutaminase-catalyzed cross-linking of exogenous amines to membrane proteins in sickle erythrocytes. //Biochim. Biophys. Acta. 1985. V.812. № 1. P.234-242.

49. Bowness J.M., Tarr A.H. Increase in transglutaminase and its extracellular products in response to an inflammatory stimulus by lipopolysaccharide. // Mol. Cell. Biochem. 1997. V.169. № 1-2. P.157-63.

50. Beninati S., Abbruzzese A., Cardinali M. Differences in the post-translational modification of proteins by polyamines between weakly and highly metastatic B16 melanoma cells. // Int. J. Cancer. 1993. V.53. № 5. P.792-797.

51. Евстигнеева Р.П., Желтухина Г.А., Огрель C.A. Небольсин B.E. Синтез псевдопептидов на основе биогенных аминов. // ДАН. 1995. Т.345. №4. С.493-495.

52. Небольсин В.Е. Синтез и изучение свойств низкомолекулярных биологически активных пептидов и их производных. // Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Москва. 1999.

53. Желтухина Г.А., Небольсин В.Е., Кржечковская В.В., Евстигнеева Р.П. Гепатопротекторная активность у-Ь-глутамилгистамина. // Вопр. Мед. химии. 2002. Т.48. № 5. С.443-449.

54. Носик Н.Н., Небольсин В.Е., Желтухина Г.А. и др. Противовирусная и антистрессорная активность у-Ь-глутамилгистамина и его аналогов. // Вопр. Вирусол. 2003. Т.48. № 1. С.38-42.

55. Boiycz J., Boiycz J.A., Loubani M., Meinertzhagen I.A. Tan and ebony genes regulate a novel pathway for transmitter metabolism at fly photoreceptor terminals // J. Neurosci. 2002. V.22. P.10549-10557.

56. Konishi H., Kakimoto Y. Formation of y-glutamylhistamine from histamine in rat brain. // J. Neurochem. 1976. V.27. P.1461-1463.

57. Kvamme E., Reichelt K.L., Edminson P.D. N-substituted peptides in brain. // Proceedings of the tenth FEBS meeting. 1975. 127-136.

58. Reichelt K.L., Wedege E., Kvamme E. Effect of amines on the level of N-acetyl-aspartate and N-acetyl-aspartyl-glutamate in mouse brain tissue slices. // J. Neurochem. 1971. V.18. P.2129-2136.

59. Reichelt K.L., Kvamme E. Histamine-dependent formation of N-acetyl-aspartyl peptides in mouse brain. // J. Neurochem. 1973. V.21. P.849-859.

60. Reichelt K.L., Fonnum F. Subcellular localization of N-acetyl-aspsrtyl-glutamate, N-acetyl-glutamate and glutathion in brain. // J. Neurochem. 1969. V.16. P.1409-1416.

61. Bodanszky R. P., Levenbook L. Naturally low-molekular-weight peptides from the blowfly Phormia regina. II Biochem. J. 1968. V.l 10. P.771-773.

62. Kakimoto Y., Armstrong M.D. р-L-Aspartyl-L-histidine, a normal constituent of human urine. // J. Biological chemistry. 1961. V.236. № 12. P.3280-3282.

63. Hirata M., Noda K., Izumiya N. Studies on separation of amino asids and releted compounds. VII. Separation of L-aspartyl-(a,p)-L-histidine and of L-glutamyl-(a,y)-L-histidine. // Bulletin of the chemical society of Japan. 1972. V.45. P. 1790-1794.

64. McCaman M.W., Stetzler J. Identification of acidic dipeptide, p-aspsrtylglycine, in the CNS of Aplysia. II J. Neurochem. 1984. V.43. № 5. P.1375-1384.

65. Sandberg M., Li X., Folestad S. et al. Liquid chromatografic determination of acidic р-aspartyl and y-glutamyl peptides in extracts of rat brain. // Analyt. Biochem. 1994. V.217. P.48-61.

66. Bodanszky M., Tolle J.C., Deshmane S. S., Bodanszky A. A reexamination of the benzyl group in the protection of the side chaine of tyrosine and aspartic acid. // Int. J. Peptide and protein research. 1978. V.12. P.57-68.

67. Ondetti M.A., Deer A., Sheehan J.T., Pluscec J., Косу О. Side reaction in the synthesis of peptides containing the aspartylglycyl sequence. // J. Biochemistry. 1968. V.7. № 11. P.4069-4075.

68. Martin-Tanguy J., Cabanne F., Perdrizet E. et al. The distribution of hydroxycinnamic acid amides in flowering plants. // Phytochemistry. 1978. V.17. №11. P.1927-1928.

69. Ishihara I., Kawata N., Matsukawa T. et al. Induction of N-hydroxycinnamoyltyramine synthesis and tyramine Nhydroxycinnamoyltransferase (THT) activity by wounding in maize leaves. // Bioscience. 2000. V.64. №5. P.1025-1031.

70. Atsushi I. Involvement of hydroxycinnamic acid amides in defense mechanisms in gramineous plants. // Baiosaiensu to indasutori. 2001. V.59. №6. P.389-390.

71. Schmidt A., Scheel D., Scheel D. Elicitor-stimulated biosynhesis of hydroxycinnamoyltyramines in cell suspension cultures of Solarium tuberosum. //Planta. 1998. V.205. P.51-55.

72. Watanabe, Mitsuru. Antioxidative phenolic compounds from Japanese barnyard millet (Echinochloa utilis) grains. // J. Agric. Food Chem. (1999), 47(11), 4500-4505.

73. Goda Y., Shibuya M., Sankawa U. Inhibitors of the arahidonate cascade from Allium Chinese and their effect on in vitro platelet aggregation. // Chem. Pharm. Bull. 1987. V.35. P.2668-2674.

74. Goda Y., Shibuya M., Sankawa U. Inhibitors of prostaglandin biosynthesis from Mucuna birdwoodiana. // Chem. Pharm. Bull. 1987. V.35. P.2675-2677.

75. Satoshi I., Masaaki S., Chen Fang T. et al. Inhibition of 5-lipoxygenase by phenolic compaunds. // Chemical & pharmaceutical bulletin. 1986. V.34. №9. P.3960-3963.

76. Hikino H., Ogata M., Konno C. Structure of feruloylhistamine, a hipotensive principle of Ephedra roots. II Journal of Medical Plant Research.1983. V. 48. P.108-110.

77. Chiale C.A., Cabrera J.L., Julian H.R. Isomero cis de N-cinamoilhistamina a partir de Lycium cestroides Schlent (Solanaceas). // An. Asoc. Quim. Argent.1984. V.76. № 6. P.569-571.

78. Maldonado E., Hernandez E., Ortega A. Amides, coumarine and other constituents from Simsia cronquistii. II Phytochem. 1992. P.1413-1414.

79. Jacobson K.A., Kirk K.L. New high-performance liguid chromatographicprocedure for the detection and quantification of (3-phenyletylamine. // J. Chromatography. 1987. V.415. P. 124-128.

80. Cai S.X., Keana J.F., Araldi G.L. et al. Preparation of aromatic and heteroaromatic compounds as subtype-selective NMDA receptor ligands. 1997. WO 9723202.

81. Herbert R.B., Kattah A.E. The biosynthesis of Sceletium alkaloids in Sceletium subvelutinum L. Bolus. // Tetrahedron. 1990. V.46. №20. P.7105-7118.

82. Kunishima M., Kawachi C., Hioki K. et al. Formation of carboxamides by direct condensation of carboxylic acids and amines in alcohols using a new alcohol- and water-soluble condensing agent: DMT-MM. // Tetrahedron. 2001. V.57. №8. P.l551-1558.

83. Rondest J., Das B.C., Polonsky J. Sur un nouvel amide naturel, le N(p-hydroxy-phenyl)-p etyl p-hydroxy-cinnamamide, isole de Evodia Belahe B. (Rutacee). // Bull. Soc. Chim. Fr. 1968. P.2411-2414.

84. Шредер Э., Любке К. // Пептиды. / М. Мир. 1967. 2 т.

85. Гросс Э., Майенхофер И.// Пептиды. Основные методы образования пептидной связи/ Москва. "Мир". 1983г. с.422.

86. Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев Л.П., Либерман С.С. // Лекарственная терапия воспалительного процесса (экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов). / Москва. Медицина. 1988. 240с.

87. Балабанова P.M., Запрягаева М.Е. Безопасность ибупрофена в клинической практике. // Русский медицинский журнал. 2003. Т.П. № 22. С.1216-1219.

88. Насонов E.JI. Целекоксиб первый специфический ингибитор циклооксигеназы - 2. // Русский мед. журнал. 1999. Т.7. № 10. С.1-6.

89. Ревина А.А., Зайцев П.М., Федулов Д.М., Желтухина Г.А. и др. Комплексообразование у-Ь-глутамилгистамина с ионами Zn (II) и молекулярным кислородом в водных растворах NaClC>4 и Zn(N03)2. // Биофизическая химия. 2003. Т.77. № 2. С.364-370.

90. Максименко А.В. Антитромботическая значимость и получение конъюгата супероксиддисмуиаза-хондроитинсульфат-каталаза. Тезисы докладов X научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии 2004". Волгоград. 6-10 сентября 2004. С.277-282.

91. Halliwell В. Gutteridge J. // Free radicals in biology and medicine. / 1999. University Press. Oxford. 963 p.

92. Choi S.Y., Know H.Y., Know O.B., Kang J.H. Hydrogen peroxide-mediated Cu, Zn-superoxide dismutase fragmentation: protection by carnosine, homocarnosine and anserine. // Biochem. Biophys. Acta. 1999. V.1472. № 3. P.651-657.

93. Итоги науки и технологии. Фармакология. Химиотерапевтические средства. Т.27. Антигипоксанты. М: 1991. под ред. Лукьяновой Л.Д.

94. Проворнова Н.А. Автореф. дис. канд. биологич. наук. Купавна. 1999.

95. Koster R., Anderson М., de Beer Е. // Fed. Proc. 1959. V.18. P.412.

96. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Москва. Ремедиум. 2000. 398 с.

97. Winter et al. In: De Rosa M., Giroud J.P., Willoughby D.A. Studies of the mediators of the acute inflammatory response induced in rats in different sites by carrageenan and turpentine. // J.Phamacol. 1971. V.104. P. 15-29.

98. McCord J. M., Fridovich I. Superoxide Dismutase. // J.Biol.Chem. 1969. V.244. P.6049-6053.

99. Aebi H. Catalase in vitro. // Methods Enzymol. 1984. V.105. P. 121 -126.

100. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. // ФК МЗ. Москва. 1990.