Противовоспалительная и анальгетическая активности производных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов и фенэтиламидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Вихарев, Юрий Борисович

• Вихарев, Юрий Борисович
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Вихарев, Юрий Борисович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Биологическая активность производных изохинолина, фенэтиламидов и изменение биологической активности конъюгатов с аминокислотами.

1.1. Биологическая активность изохинолинов и фенэтиламидов.

1.2. Изменение биологической активности соединений при химической модификации их природными аминокислотами.

Глава 2. Характеристика объектов и методов исследования.

2.1. Характеристика объектов.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Противовоспалительная, анальгетическая активность и острая токсичность продуктов реакции Риттера - замещенных фенэтиламидов и изохинолинов.

3.1. Противовоспалительная активность замещенных фенэтиламидов и изохинолинов.

3.2. Анальгетическая активность замещенных фенэтиламидов и изохинолинов.

Глава 4. Исследование потенциального анальгетика —М-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6'-аминокапроновой кислоты (соединения Г-104).

4.1. Определение ED5o соединения Г-104 на моделях «горячая пластинка», «уксусные корчи» и «каолиновые корчи».

4.2. Оценка опосредованности анальгетического действия соединения Г-104 через опиоидную и серотонинэргическую систему.

4.3. Оценка психотропных свойств соединения Г-104 на модели «открытое поле» и в тесте «принудительное плавание».

4.4. Влияние на свертываемость крови и жаропонижающее действие соединения Г-104.

Глава 5. Исследование терапевтического противовоспалительного действия, гастротоксичности и влияния на показатели общего и бихимического анализа крови соединений Г-104, Г-174 и АО-83.

5.1. Терапевтическое действие соединений Г-104, Г-174 и АО-83 на фоне формалинового воспаления.

5.2. Изучение гастротоксичности соединений Г-104, Ги АО-83.

5.3. Влияние соединений Г-104, Г-174 и АО-83 на показатели общего и биохимического анализа крови.

Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противовоспалительная и анальгетическая активности производных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов и фенэтиламидов»

Актуальность проблемы.

Воспаление как типовой патологический процесс лежит в основе большинства соматических заболеваний человека, таких как коллагенозы, инфекционные болезни, бронхиальная астма, атеросклероз, при которых наблюдаются такие проявления воспалительного процесса как отек, деструкция тканей. Особое место при воспалении занимает болевая реакция. Этими проявлениями воспалительной реакции обусловлено одно из основных направлений патогенетической и симптоматической терапии -широкое применение противовоспалительных и анальгетических препаратов. Медицина и фармакология, в частности, в настоящее время располагает широким спектром препаратов данного типа. Однако они наделены целым рядом побочных эффектов, существенно ограничивающих их длительное применение. Такими побочными действиями выступают антипролиферативное, тератогенное, ульцерогенное, гепатотоксическое, нейро- и нефротоксическое и т.д. (Хомулло Г.В., 1972; Сюбаев и др., 1985; Дроговоз С.М., 1989; Климнюк Е.В., 1989; Насонов E.JL, 1996). В основном, эти неприятные последствия применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) связывают с угнетением ими активности циклооксогеназы-1 (ЦОГ-1) (Vane J.R. et al., 1998). Одним из способов решения этой проблемы является поиск веществ, устраняющих воспаление, не влияя на ЦОГ-1. Такими соединениями можно считать селективные ингибиторы ЦОГ-2, однако и они вызывают нежелательные последствия, хотя и иного характера. Таким образом, остается актуальной задача поиска веществ, оказывающих противовоспалительное действие с минимумом негативных последствий, реализующееся через ингибирование ЦОГ-2 или через некий иной механизм, не связанный с изменением активности циклооксигеназ.

В отношении анальгетических препаратов максимально надежно и продолжительно снимают боль любой этиологии наркотические анальгетики растительной и синтетической природы. Однако их механизм действия — активация опиоидной системы и, как следствие, наркогенный потенциал — является непреодолимым барьером для их широкого применения. Более безопасный препарат трамадол сочетает два механизма действия — активацию опиоидной системы и ингибирование обратного захвата моноаминов, но при длительном применении он также может вызывать зависимость. Группа ненаркотических анальгетиков имеет свои недостатки. Так, новый сильнодействующий препарат кеторолак не оправдал возлагавшихся на него надежд, так как обладает высокой нефротоксичностью и в ряде стран (Германия, Дания) уже запрещен к применению. Анальгин при длительном применении может угнетать кроветворение вплоть до полного агранулоцитоза и также в большинстве стран мира запрещен к безрецептурному отпуску. Парацетамол наиболее часто используется для снятия тривиальных болей и входит в большинство комбинированных болеутоляющих средств, но он эффективен только при слабых болевых синдромах и не может применяться больными с заболеваниями печени в анамнезе. Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты малоактивны и обладают большинством побочных эффектов противовоспалительных препаратов. Поэтому создание новых ненаркотических анальгетиков и противовоспалительных препаратов с высокой активностью и минимумом побочных эффектов является весьма актуальной проблемой.

В последние годы появляются данные о реализации противовоспалительного действия химическими агентами, минуя непосредственное влияние на ключевые ферменты синтеза простагландинов. Так, за последние годы появился ряд работ о возможности влияния на процесс воспаления через аденозиновые рецепторы. Показано, что различные воздействия на аденозиновые рецепторы приводят к угнетению дегрануляции нейтрофилов, снижению активности моноцитов-макрофагов, ингибированию продукции таких провоспалительных медиаторов, как фактор некроза опухолей-ос, МПМа, интерлейкин-12, интерферон-у и оксид азота (Sajjadi F.G. et al., 1996; Bouma G.M. et al., 1997; Hasko G. et al., 1998; Szabo et al., 1998; Broussas M. et al., 1999). Появляются также данные об анальгетическом действии серотонинпозитивных антидепрессантов, реализуемом через серотонинергическую систему (Аринова А.А. с соавт., 1994; Korzeniewska-Rubica I., Plaznik А., 1999).

Производные изохинолина проявляют высокую активность в отношении аденозин-, серотонин-, дофамин- и адренергических систем (Gao Y. et al., 1988; Glusa E. et al., 1990; Baraldi P.G. et al. 2001). Известно также наличие у них анальгетических и противовоспалительных свойств (Вгауе Е. et al., 1974).

В лаборатории синтеза активных реагентов Института технической химии УрО РАН (г.Пермь) синтезированы производные изохинолина и замещенные фенэтиламиды, которые в связи с изложенным выше привлекли наше внимание с точки зрения поиска среди них высокоэффективных потенциальных анальгетических и противовоспалительных препаратов.

Работа выполнена в рамках плановых исследований Института технической химии УрО РАН, проведенных в соответствии с темой «Тандемная и каскадные гетероциклизации ароматических соединений» (№ гос.регистрации 01.2.00 314772) и «Синтез, поиск и доклиническое исследование перспективных лекарственных препаратов. Исследование биологической активности продуктов синтеза» (№ гос.регистрации 01.20.03.01055), а также при поддержке Гранта РФФИ № 01-03-96473а урал, Гранта РФФИ № 04-03-96045а урал, Гранта Президента РФ для поддержки ведущих научных школ № НШ-2020.2003, Программы Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» (Гос. контракта № 04/21 «N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6'-аминокапроновая кислота - новый ненаркотический анальгетик», 2004), Программы Президиума РАН

Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе» 2003-2004 годы, Программы сотрудничества между учеными СО РАН и УрО РАН «Синтез биологически активных соединений на основе трансформации аминокислот, высших терпеноидов и азотсодержащих гетероциклов» - 2003-2004 годы.

Цель и задачи исследования

Цель: поиск среди производных изохинолина и замещенных фенэтиламидов соединений, обладающих противовоспалительным и анальгетическим действием, сочетающимся с минимумом побочных эффектов.

Задачи исследования:

1) исследовать противовоспалительную и анальгетическую активности и острую токсичность замещенных фенэтиламидов, 3,4-дигидроизохинолонов и изохинолиламинокислот;

2) выявить потенциальные противовоспалительные средства и анальгетики и оценить спектр их фармакологического действия;

3) оценить степень безопасности активных соединений, наличие возможных побочных действий, влияние на функции печени и гемопоэз.

Научная новизна.

Впервые исследована противовоспалительная, анальгетическая активности и острая токсичность новых производных 3,4-дигидроизохинолина и замещенных фенэтиламидов. Установлено, что одиннадцать соединений имеют противовоспалительное действие, сопоставимое с известными НПВС. У трех наиболее активных соединений исследована гастротоксичность, гепатотоксичность и влияние на кроветворение. Выявлен потенциальный анальгетик, превосходящий по силе действия аналоги, что позволило получить Патент РФ №2223764 от 20.02.2004 «Анальгезирующее средство».

Практическая ценность работы

Соединение Г-104, превосходящее современные ненаркотические анальгетики по анальгетической активности и безопасности применения, может быть рекомендовано для дальнейшего исследования как анальгетический препарат.

Положения, выносимые на защиту

1. Исследованные производные 3,4-дигидроизохинолина и замещенные фенэтиламиды малотоксичны и обладают противовоспалительной и анальгетической активностью.

2. Соединения, обладающие наиболее выраженным противовоспалительным действием, не проявляют характерных для традиционных нестероидных противовоспалительных препаратов токсических эффектов: гастротоксичности, гепатотоксичности и угнетения кроветворения.

3. Соединение Г-104 (К-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-в-аминокапроновая кислота) обладает высокой анальгетической активностью, низкой токсичностью, большой широтой фармакологического действия, отсутствием ульцерогенного действия.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Вихарев, Юрий Борисович

выводы

1. Из 51 исследованного синтетического алкалоида производного изохинолина и фенэтиламида 20 соединений показывают достоверный противовоспалительный эффект, а 12 - анальгетический. Все соединения малотоксичны.

2. Установлено, что модификация производных 3,4-дигидроизохинолина природными аминокислотами приводит к проявлению данными соединениями противовоспалительной и анальгетической активности, достоверно отличающейся от активности исходных изохинолонов.

3. Наиболее активные соединения АО-83 и Г-174 не обладают характерными для нестероидных противовоспалительных средств токсическими эффектами: гастротоксичностью, гепатотоксичностью, угнетением кроветворения.

4. N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1 )-е-аминокапроновая кислота (соединение Г-104), легко растворима в воде, обладает , высокой анальгетической активностью, низкой токсичностью, и не обладает основными побочными эффектами, характерными для НПВС.

5. Анальгетический эффект соединения Г-104 исчезает при блокаде серотониновых рецепторов ципрогептадином.

6. Анальгетический эффект соединения Г-104 исчезает при блокаде опиоидных рецепторов налоксоном.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Вихарев, Юрий Борисович, 2005 год

1. Агабабян А.Г., Геворгян Г.А., Апоян Н.А. и др. М-(Р-бензоилэтил)- и N-Р-(«-алкоксибензоил)этил. глицины, их фенилпроизводные и этиловые эфиры. О противовоспалительной активности их гидрохлоридов // Хим.-фарм. журнал. - 1977. - №9. - С.73-77.

2. Агабабян А.Г., Геворгян Г.А., Подольская Л.П. и др. р-Аминокетоны -производные а-аминокислот. II. Н-р-(«-замещенные бензоил)этил.-0-а-аланины, глицины и их этиловые эфиры // Хим.-фарм. журнал. -1980. №1. - С.16-20.

3. Агабабян А.Г., Геворгян Г.А., Дургарян Л.К. и др. Р-Аминокетоны -производные а-аминокислот. IV. Аминометильные производные ацетофенонов и их биологическая активность // Хим.-фарм. журнал. -1984. №6.-С.691-697.

4. Агафонов В.И., Дыгай A.M., Литвиненко В.И. и др. Гемостимулирующие свойства байкалинат-лизина // Эксперим. и клин, фармакол. 1996. - 59(5). - С.36-39.

5. Аникина Л.В. Биологическая активность амидов индометацина, напроксена, ибупрофена и природных аминокислот. Автореф. дис. . канд. биол. наук. Томск. - 2003.

6. Аринова А.А., Богданов Е.Г., Зайцев А.А., Игнатов Ю.Д. Болеутоляющее действие серотонинергических средств // Анестезиология и реаниматология. 1994. - №4. - С.9-12.

7. Барков Н.К., Закусов В.В. Методы оценки психофармакологических средств в эксперименте // Фармакология и токсикология. 1973. - №6. -С.730-739.

8. Батулина Р.Х., Пушкарева З.В., Конюхов В.Н. и др. N-окиси N-феназиноилпроизводных некоторых а-аминокислот // Хим.-фарм. журнал. 1970. - №11. - С. 18-22.

9. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Л.: Медицинская литература, 1963.

10. П.Берлянд А.С., Крылов Ю.Ф., Муляр А.Г. и др. Доклиническая оценка фармакологической активности смешанного глутамата калия и магния // Эксперим. и клин, фармакол. 1997. - 60(2). - С. 16-19.

11. Берова Н.Д., Раковска Р.С., Иванов Ч.Б. и др. (+)-4-Фенил-2-метил-8-амино-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин и метод за получеванетому // А.С. № 40061 НРБ, опубл. 30.10.1986.

12. З.Беспалов А.Ю., Э.Э.Звартау, Думпис М.А., Пиотровский Л.Б. Влияние М-метил-Б,Ь-аспарагиновой кислоты на ноцицептивную реакцию у мышей // Эксперим. и клин, фармакол. 1992. - 55(5). - С. 17-19.

13. Брагин Е.О. Нейрохимические механизмы регуляции болевой чувствительности: Монография. М.: Изд-во УВН, 1991.

14. Ватуллина Г.Г., Тужилкова Т.Н., Матвеева Т.В. и др. Изыскание радиопротекторов в ряду производных глутаминовой кислоты // Хим.-фарм. журнал. 1986. - №9. - С. 1078-1082.

15. Ватуллина Г.Г., Алексеева Л.В., Жданова Е.А. и др. Синтез и радиозащитные свойства производных 4-бис(2-хлорэтил)амино.фенилаланил-Ь-глутаминовой кислоты // Хим.-фарм. журнал. 1997. - №5. - С.43-47.

16. Воронина Т.А., Гарибова Т.Д., Хромова И.В. и др. Новое вещество с ноотропной активностью Ы-5(оксиникотиноил)-Ь-глутаминовая кислота // Фармакол. и токсикол. - 1990. - 53(4). - С. 13-16.

17. Головко Т.В., Паршин В.А., Ленина В.В. и др. Ноотропная активность уреидокислот и производных тиогидантоина // Хим.-фарм. журнал. -1990. №4. - С.32-35.

18. Гонский Я.И., Корда М.М., Клиц И.Н. Влияние ацетилцистеина на антиоксидантную систему при экспериментальном токсическом поражении печени // Фармакол. и токсикол. 1991. - 54(5). - С.44-46.

19. Гонский Я.И., Корда М.М., Клиц И.Н., Фира JI.C. Коррекция ацетилцистеином нарушений окислительных процессов при токсическом поражении печени // Эксперим. и клин, фармакол. 1995 -58(6). - С.64-66.

20. Давыдова ГА., Карманская Б.М., Редькин И.А., Точилкин А.И. Синтез №-бис-(2-хлорэтил)-БЬ-лизина // Хим.-фарм. журнал. 1971. - №5. -С.11-13.

21. Данилова Н.П., Луцкова С.Н., Фадеева И.И. и др. Количественное определение стефарина твердофазным иммуноферментным методом в культуре растительной ткани // Хим.-фарм. журнал. 1990. - 24(1). -С.56-58.

22. Диванян Н.М., Галстян Л.Х., Чароян А.А. и др. Синтез и биологическая активность аминокислотных производных сульфаниловой кислоты // Хим.-фарм. журнал. 1982. - №7. - С.28-33.

23. Дирвянските Н., Страускас И., Кершулис А., Валавичене Я. Синтез и противоопухолевая активность некоторых ацильных производных эритро- и Tpeo-DL-фенилсеринов // Хим.-фарм. журнал. 1976. - №4. -С.66-70.

24. Дормидонтов М.Ю., Закс А.С., Бурди Н.З. и др. Синтез и спазмолитическая активность гидрированных производных 3,3-диметилизохинолина//Хим.-фарм. журнал. 1989. - 23(8). - С.929-931.

25. Дроговоз С.М., Яковлева Л.В., Зупанец И.А. О гепатотропных свойствах нестероидных противовоспалительных средств // Фармакол. и токсикол. 1989. - 52(6). - С.76-79.

26. Казарян С.А., Григорян Н.П., Айрапетян С.Н., Мнджоян О.Л. Производные природных аминокислот в роли радиопротекторов // Хим.-фарм. журнал. 1995. - №7. - С.11-15.

27. Казаченко А.С., Легнер Е.В., Перьянова О.В., Вставская Ю.В. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений золота с глицином, гистидином и триптофаном // Хим.-фарм. журнал. 1999. -№9.-С.11-13.

28. Казаченко А.С., Легнер Е.В., Перьянова О.В., Вставская Ю.В. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений серебра с гистидином и триптофаном // Хим.-фарм. журнал. 2000. - 34(5). -С.34-35.

29. Камри М.С., Пиотровский Л.Б., Александрова И.Я., Сапронов Н.С. N-бутиласпарагиновая кислота частичный агонист NMDA рецепторов? // Эксперим. и клин, фармакол. - 1996. - 59(3). - С.9-11.

30. Климнюк Е.В. Функциональное состояние печени перекисное окисление липидов при поражении ее индометацином // Фармакол. и токсикол. 1989. - 52(2). - С.81-82.

31. Ковалев Г.В., Сажин В.А., Яницкая А.В. Влияние N-ацетил-аспарагиновой кислоты на процессы памяти и обучения у крыс // Фармакол. и токсикол. 1991. - 54(1). - С.8-11.

32. Кокшарова Т.Г., Розин Ю.А., Соколова В.Н. и др. Синтез и противоопухолевая активность этилового эфира 4-ди-[2'-хлорэтил.амино]-Ь-пролина // Хим.-фарм. журнал. 1982. - №3. - С.28-31.

33. Кремнева В.Ф., Ивлева Ф.Я. Влияние папаверина на систему свертывания крови // Фармакол. и токсикол. 1974. - 37(2). - С.232-235.

34. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник. / Под ред.

35. B.В.Меньшикова. Москва. Медицина. - 1987.

36. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей. Москва, 1966.

37. Левшина К.В., Юмашева Е.И., Сафонова Т.С. и др. Аминокислотные производные бензодиазепина-1,5 // Хим.-фарм. журнал. 1971. - №8.1. C.18-22.

38. Легнер Е.В., Казаченко А.С., Казбанов В.И. и др. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений серебра с аргинином и глутаминовой кислотой // Хим.-фарм. журнал. 2001. -35(9).-С.З 5-36.

39. Леонова Т.С., Падейская Е.Н., Ящунский В.Г. Синтез и антибактериальные свойства аминокислотных производных оксолиниевой кислоты // Хим.-фарм. журнал. 1987. - №6. - С.692-696.

40. Лукевиц Э., Лапина Т.В., Сегал И.Д. и др. Синтез и антибластическая активность кремнийорганических производных хинолина, изохинолина и N-метилпиперазина // Хим.-фарм. журнал. 1988. №8. - С.947-951.

41. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. 12-е изд., перераб. и долю — М.: Медицина, 1993.

42. Мачула А.И., Наумова В.И., Башнин Ю.И. и др. Системный анализ влияния пирацетама, глицина и N-ацетилглицинамида на длительное обучение // Эксперим. и клин, фармакол. 1993. - 56(4). - С.55-57.

43. Малышев В.В., Ощепкова О.М., Семинский И.Ж. и др. Ограничение гиперпероксидации липидов и предупреждение стрессорных повреждений сердца производными глицина // Эксперим. и клин, фармакол. 1996. - 59(5). - С.23-25.

44. Меллик-Оганджанян Р.Г., Манукян А.Г., Мирзоян B.C. и др. Синтез и противоопухолевые свойства некоторых 1М-2,4-диметилоксазоло5,4-с1.пиримидил-7-аминокислот // Хим.-фарм. журнал. 1985. - №6. -С.685-689.

45. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. (Издание официальное). Фармакологический комитет МЗ СССР, 1982.

46. Мирзоян С.А., Залинян М.Г., Баласанян М.Г., Топчян А.В. Центральные сосудистые и метаболические эффекты пироглутаминовой кислоты // Эксперим. и клин, фармакол. 1994. -57(1). - С.22-24.

47. Мнджоян О.Л., Агаджанян Ц.Е., Фрадкина Н.Н. и др. Аминокислоты и пептиды. III. Синтез и фармакологическое исследование производных L-тирозина //Хим.-фарм. журнал. 1971. - №7. - С.4-7.

48. Петренко Н.И., Долгих М.П., Петухова В.З. и др. Синтез, противовоспалительная и противоязвенная активность производных глицирретовой кислоты, содержащих фрагменты аминокислот или их метиловых эфиров // Хим.-фарм. журнал. 2000. - 34(5). - С.28-30.

49. Петров В.И., Григорьев И.А., Аджиенко B.JL, Яницкая А.В. Стресспротекторные свойства новых аналогов медиаторных аминокислот// Эксперим. и клин, фармакол. 1996. - 59(5). - С.6-8.

50. Подольская Л.П., Апоян Н.А., Тумаджян А.Е. Противовоспалительные свойства некоторых З-аминокетонов производных а-аминокислот // Хим.-фарм. журнал. - 1989. - №10. - С. 1209-1212.

51. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. 1978. - № 4. - С.497-502.

52. Ряховская М.И., Попова Е.В., Гриненко Г.М. и др. Синтез и изучение фармакологической активности 21-эфиров гидрокортизона с глицином и глутаминовой кислотой // Хим.-фарм. журнал. 1990. - №3. - С.26-29.

53. Сазонова Н.М., Левина И.И., Безруков И.А. и др. Синтез и противоопухолевая активность солей О-метилфагаронина и его структурного аналога хлорметилата С-норбензо-с.-фенантридина // Хим.-фарм. журнал. - 1991. - 25(7). - С.31-34.

54. Салямон Л.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. -Л.: Медгиз. 1958. - С.11-13.

55. Самвелян В.М., Козарян С.А., Джанполадян Е.Г. и др. Антиснотворные и кардиотропные свойства некоторых новых аминокислотныхпроизводных никотиновой кислоты // Фармакол. и токсикол. 1986. -№3. - С.35-37.

56. Самвелян В.М., Козарян С.А., Матевосян JI.A. и др. Нейротропные и кардиотропные свойства некоторых новых аминокислотных производных изоникотиновой кислоты // Эксперим. и клин, фармакол.- 1992.-55(2).-С.11-13.

57. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // В Сб. «Токсикология новых промышеленных химических веществ» (выпуск 13). Москва: Медицина. - 1973. - С.47-51.

58. Скрябина С.В., Гопко В.Ф., Аношина Г.М., Радина Л.Б. Синтез и изучение противоопухолевой активности алкилнитрозомочевинных производных L-фенилаланина // Хим.-фарм. журнал. 1984. - №12. -С.1432-1436.

59. Сладкое В.И., Сазонова Н.М., Грекова Г.С. и др. Синтез и противоопухолевая активность 2,3,10,11-тетраметокси-5,6,7,8,13,1 За-гексагидропротоберберинов и их В-секоаналогов // Хим.-фарм. журнал.- 1989.-23(1).-С.50-53.

60. Смирнов И.В., Левина А.А., Кузнецов И.В. и др. Аргинат гемина как корректор порфиринового обмена // Хим.-фарм. журнал. 2000. - 34(5).- С.3-5.

61. Страускас И., Кершулис А. Синтез и противоопухолевая активность некоторых N-ацильных производных DL-я-хлорфенилаланина // Хим.-фарм. журнал. 1974. -№11. - С. 16-19.

62. Страускас Ю., Дирвянските Н., Янкаускас Р. и др. Синтез и противовирусная активность N- и О-замещенных аминокислот // Хим.-фарм. журнал. 1996. - №4. - С.18-21.

63. Сыропятов Б.Я. Экспериментальное обоснование фармакологического скрининга сердечно-сосудистых средств среди гидрированных производных изохинолина. Автореф. дис. . докт. мед. наук. -Челябинск. 1995.

64. Сыропятов Б.Я., Колла В.Э., Михайловский А.Г., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. // Экспериментальная и клиническая фармакология. Изд. ПГФА. - Пермь. - 2000. - № 4. - С.7-24.

65. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов // Хим.-фарм. журнал. 1985. - №1. - С.33-39.

66. Толстикова Т.Г. Противоязвенное действие натриевой соли N-(4-сульфоланол-3-ил)метионина // Фармакол. и токсикол. 1986. - №4. -С.81-84.

67. Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Прихотропные свойства эфиров .Ч-3-оксо-5-(2-фурил)пент-4-ен-1-ил]-а-аминокислот // Хим.-фарм. журнал. 1998. - №3. - С.20-23.

68. Топузян В.О., Герасимян Д.А., Багдасарян А.Л., Мнджоян О.Л. Синтез и биологические свойства холиновых эфиров аминокислот // Хим.-фарм. журнал. 1983. - №2. - С.14-18.

69. Топузян В.О., Герасимян Д.А., Эдилян А.С., Мнджоян Л.О. Холиновые эфиры N-замещенных аминокислот. II. Синтез диалкиламиноалкиловых эфиров N-замещенных а,р~ дегидроаминокислот // Хим.-фарм. журнал. 1986. - №6. - С.675-679.

70. Топузян В.О., Хачванкян Г.Ю., Щахбазян Л.В., Герасимян Д.А. Холиновые эфиры N-замещенных аминокислот // Хим.-фарм. журнал. -1997. №1. - С.25-28.

71. Трофимов C.C., Островская Р.У., Смольникова Н.М. и др. Коррекция нооглютилом и амидом Ь-пироглутамил-О-аланина когнитивных нарушений у крыс, вызванных внутриутробной гипоксией // Эксперим. и клин, фармакол. 1995. - 58(6). - С.10-13.

72. Хворова Н.М., Клюев Н.А., Нифонтов В.А. и др. Синтез и цитостатическая активность этилового эфира М-хлорэтиламиноэтил.-4-хлор-Ь-пролина // Хим.-фарм. журнал. 1986. - №5. - С.537-510.

73. Хомулло Г.В. Биохимические исследования в травматологии и ортопедии. М., 1972. - С.157-158.

74. Шамшин В.П., Анисимова О.С., Филипенко Т.Я. и др. Аминокислотные и пептидные производные аминов. I. Синтез и свойства холиновых эфиров а- и са-аминокислот // Хим.-фарм. журнал. 1977. -№1.-С.47-51.

75. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Закс А.С. и др. Синтез антидепрессантов ряда 3,3-диакил-3,4-дигидроизохинолина // Синтезы и фармакологическая активность производных 3,4-дигидроизохинолина и аминоуксусной кислоты (Препринт). Пермь. -1984.-С.З-10.

76. Шкляев Ю.В., Шкляев B.C., Сыропятов Б.Я. Синтез производных 3,4-дигидроизохинолина и их влияние на сердечно-сосудистую систему // Башкирский химический журнал. 1997. - 4(4). - С. 19-33.

77. Юнусов М.С. Алкалоидная флора бывшего СССР источник биологически активных соединений // Хим. в интересах устойчивого развития. - 1997. - №5. - С.41-56.

78. Юсипова Н.А., Бескровная В.Г. Папаверин в качестве противовоспалительного средства//А.с. № 797689 Бюлл. 3, 1981.

79. Abbou R. Medicament constitue par le phosphate d'arginine // Pat. Franc., 5156M, 19651222.

80. Abshire C.J. A study of the toxicity of several cyclopentylamino acid analogs // J. Med. Chem. 1968. - 11(3). - P.598-599.

81. Agrawal K.C., Mooney P.D., Sartorelli A.C. Potential antitumor agents. 13. 4-Methyl-5-amino-l-formyl-isoquinolinethiosemicarbazone // J. Med. Chem. 1976. -19(7). - P.970-972.

82. Ambros R., von Angerer S., Wiegrebe W. Synthesis and antitumor activity of methoxy-indolo-2,l-a.-isoquinolines // Arch. Pharm. 1988. - 321(8). -P.481-486.

83. Balczewski P., Mall M.K.J., Street J.D. et al. A synthesis of aaptamine from 6,7-dimethoxy-l-methylisoquinoline // Tetrahedron Lett. 1990. - 31(4). -P.569-572.

84. Baraldi P.G., Cacciari В., Romagnoli R., et al. Pyrazolo4,3-е. 1,2,4-Triazolo[l,5-c]Pyrimidine Derivatives: A new Pharmacological Tool for the Characterization of the Human A3 Adenosine Receptor // Drug. Dev. Res. -2001. 52. - P.406-415.

85. Barth M.M., Binet J.L., Thomas D.M. et al., Structural and Stereoelectronic Requirements for the Inhibition of Mammalian 2,3-Oxidosqualene Cyclase by Substituted Isoquinoline Derivatives // J. Med. Chem. 1996. - 39(12). -P.2302-2312.

86. Blagg J., Cote S.J., Davies S.G. et al. Tetrahydroisoquinolines. P.3. Stereoselective synthesis of tetrahydroisoquinolines as their tricarbonylchromium complexes // Jouznal of Chemical Sociacty Perkin Transaction I. 1987. - №3. - P.689-694.

87. Bordner J., Campbell S.F., Palmer M.J. et al. l,3-Diamino-6,7-dimethoxyisoquinoline derivatives as potential сц-adrenoceptor antagonists // J. Med. Chem. 1988. - 31(5). - P.1036-1039.

88. Bossier I.R., Simon P., Zwolf I.M. L'utilisation d'une reaction particuliere de la souris (methode de la planche a trous) pour l'etude des medicaments psichotropes // Therapie. 1964. -19(3). - P.571-583.

89. Bouma G.M., Jeunhomme T.M.M.A., Boyle D.L. et al. Adenosine inhibits neutrophil degranulation in activated human whole blood. Involvement of adenosine A2a and A3 receptors // J. Immunol. 1997. - 158.- P.5400-5408.

90. Braye E., Eloy F., Hooczand C. et al. Synthese et proprieres pharmacologiquies de s-triazolo-3,4-a.-isoquinolines // Eur. J. Med. Chem.- 1974.-9(2).-P. 197-201.

91. Broussas M., Cornillet-Lefebvre P., Portron G., Nguyen P. Inhibition of fMLP-triggered respiratory burst of human monocytes by adenosine: involvement of A3 adenosine receptor // J. Leukoc. Biol. 1999. - 66. -P.495-501.

92. Bu X., Deady L.W., Finlay G.I. et al. Synthesis and Cytotoxic Activity of 7-Oxo-7H-dibenzf,ij.isoquinoline and 7-Oxo-7H-benzo[e]perimidine Derivatives И J. Med. Chem. 2001. - 44(12). P.2004-2014.

93. Charifson P.S., Wyrick S.D., Hoffman A.J. et al. Synthesis and pharmacological characterization of 1-phenyl-, 4-phenyl- and 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as dopamine receptor ligands // J. Med. Chem. 1988. - 31(10). - P.1941-1946.

94. Cho W.-J., Kim E.-K., Park I.Y., et al. Molecular Modeling of 3-Arylisoquinoline Antitumor Agents Active Against A-549. A Comparative Molecular Field Analysis study // Bioorg. Med. Chem. 2002. - 10. -P.2953-2961.

95. Clark M.T., Adejare A., Shams G. et al. 5 Fluoro- and 8 Fluorotrimetoquinol: selective {^-adrenoceptor agonists // J. Med. Chem. -1987.-30(1).-P.86-90.

96. Clark R.D., Repke D.B., Berger J. et al. Structure-activity relationships of 12-sulfonyl derivates of 5,8,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-decahydro-6H-isoquino2,l-g.[l,6]naphthyridines at a-adrenoceptors // J. Med. Chem. 1991. - 34(2). - P.705-717.

97. Claudi F., Di Stefano A., Napolitani F. et al. Binding and Preliminary Evaluation of 5-Hydroxy- and 10-Hydroxy-2,3,12,12a-tetrahydro-lH-l.benzoxepino[2,3,4-ij]isoquinolines as Dopamine Receptor Ligands // J. Med. Chem. 2000. - 43(4). - P.599-608.

98. Croisy-Delcey M., Carrez D., Bisagni E. Aminoalkylamino derivatives of dihydrobenzo-g.-isoquinoline dione and of tryhydronaphtho-[2,3-g]-isoquinoline dione: synthesis and antitumor evaluation // Eur. J. Med. Chem. 1988. - 23(1). - P.101-106.

99. Cushman M., Jayaraman M., Vroman J.A. et al. Synthesis of New Indenol,2-c.isoquinolines: Cytotoxic Non-Camptothecin Topoisomerase I Inhibitors // J. Med. Chem. 2000. - 43(20). - P.3688-3698.

100. Cuvelier R., Lemoine J.-P. Medicament actif contre les troubles de la formule sanguine // Pat.Franc., 5350M, 19660525.

101. DeBernardis J.F., Kerkman D.J., Zelle R.E., McClellan W. Tetrahydroisoquinolines as alpha-2antagonists and biogenic amine uptakeinhibitors // Пат. №5389638 США, опубл. 14.02.95. (РЖ химия 1996 2Ю37П)

102. Dugar S., Kogan Т. N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyltranferase // Пат. №5238935 CIIIA, опубл.24.08.93. (РЖ химия 1995 2045П)

103. Duro F., Santagati N.A., Vittorio F. Sintesi ed acttivita farmacologica di amminoe dialchilamminoalchilammidi- di derivati della 3-carbossi-4-fenilisochinolina. Nota 1 //Farmaco Ed. sci. 1981. - 36(6). - P.400-411.

104. Eddi N.B., Leimbach D. Studies of anastetics // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1953. -107(3). - P.385 - 393.

105. Ellefson C.R., Prodan K.A., Brougham L. Synthesis of 8-aryltetrahydroisoquinolines as dopamine antagonists and evaluation for potenrial neuroleptic activity // J. Med. Chem. 1980. - 23(9). - P.977-980.

106. Fujii Т., Sato Т., Tamura A. et al. Structure-activity relationship of 4'-O-substituted 1-benzylisoquinolines with respect to their actions on the cell membrane of blood platelets and erythrocytes // Eur. J. Pharmacol. 1988. -146(2-3). - P.285-290.

107. Fujiyoshi Т., Hayashi J., Ohishi S. et al. Kaolin-induced writhing in mice, a new model of possible bradykinin-induced pain for assessment of analgesic agents // Agents and Action. 1989. - 27(3-4). - P.332-334.

108. Gao Y., Zong R., Cambell A. et al. Synthesis and dopamine agonist and antagonist effects of (R)-(-)- and (S)-(+)-ll-hydroxy-N-n-propylnoraporphine//J. Med. Chem. 1988. -31(7). - P.1392-1396.

109. Georgiev V.St., Van Inwegen R.G., Carlson P. Substituted 1,4-dihydro-l-phenylisoquinolin-3(2H)-ones as inhibitors of cyclic nucleotidephosphodiesterases from dog heart // Eur. J. Med. Chem. 1990. - 25(4). -P.375-378.

110. Ghosh D., Snyder S.E., Watts V.J. et al. 8,9-Dihydroxy-2,3,7,l lb-tetrahydro-lH naphl,2,3,-de.isoquinoline: A potent Full DopamineDi Agonis Containing a Rigid P-Phenyldopamine Pharmacophore // J. Med. Chem. 1999. - 39. - P.549-555.

111. Glusa E., Gruner H., Hagen A. et al. Syntese und a-adrenolytische Wirkungen von 2-(l,4-Benzdioxan-2-yl-methyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivaten // Pharmazie. 1990. - 45(6). - P.408-410.

112. Gupta K.A., Saxena A.K., Jain P.C. et al. Synthesis and biological activity of 1,2,3,4,6,7,8-octahydro-2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-l-isoquinolylmeyhyl)-9aH-quinolizine // Indian. J. Chem. 1985. - В 24(6). -P.636-638.

113. Hahne F., Zymalkowski F. Synthese parti ell hydrierter Benzof.-isochinoline a Is potentielle Analgetika // Arch. Pharm. 1 979. - 312(6). -P.472-477.

114. Hanna P.E., Grund V.R., Anders M.W. Conformationally restricted analogs of histamine Hi receptor antagonists. 2-Phenyl- and 2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-dimethylaminoisoquinoline // J. Med. Chem. 1974. -17(9).-P.1020-1023.

115. Harrold M.W., Grajzl В., Shin Y. et al. Synthesis and thromboxane A2 antagonist activity of N-benzyltrimetoquinol analogues // J. Med. Chem. -1988.-31(8).-P.1506-1512.

116. Hasko G. Nemeth Z.H., Vizi E.S., et al. An agonist of adenosine A3 receptors decreases interleukin-12 and interferon-y production and prevents lethality in endotoxemic mice // Eur. J. Pharmacol. 1998. - 358. - 261-268.

117. Hoffman I., Ehrhart G., Schmitt K. et al. 8-Amino-4phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline, eine neue Gruppe antidepressiver Psychopharmaka // Arzneimittel-Forsch. -1971. 21(7). - P. 1045.

118. Hunt J.T., Lee V.G., Leftheris K. et al. Potent, cell active, non-thiol tetrapeptide inhibitors of farnesyltransferase // J. Med. Chem. 1996. -39(2).-P.353-358.

119. Irwin W.S., Wheeler D.L., Harper N.J. Alkyl derivatives of tetrahydroisoquinoline, 1 -phenylpiperazine and 4-diphenylmethylpiperidine //J. Med. Chem. 1972. - 15(6). - P.690-692.

120. Ivanova N., Ivanov Т., Mondeshka D. et al. Synthese, Stereochemie und Antiulkusaktivitat von 4-Phenyltetrahydroisochinolinen // Arch. Pharm. 1990.-323(1).-P.3-7.

121. Jacob J.N., Nichols D.E., Kohli J.D. et al. Dopamine agonist properties of N-alkyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolines //J. Med Chem. 1981. - 24(8). - P. 1013-1015.

122. J0rgensen M.R., Olsen C.A., Mellor I.R. et al. The effects of conformational constraints and steric bulk in the amino acid moiety of philanthotoxins on AMPAR antagonism // J. Med. Chem. 2005. - 48. -P.56-70.

123. Kador P.F., Venkatraman R., Feller D.R. et al. Synthesis and biological evaluation of a tetrahydroisoquinoline derivative possessing selective p2-adrenergic agonist activity // J. Med. Chem. 1977. - 20(7). -P.891-894.

124. Kamei C., Mio M., Tasaka K. Analgesic activity of certain tripeptide-beta-phenethylamide analogs // Experientia. 1983. - 39(9). - P.1025-1026.

125. Kano S., Yokomatsu Т., Yuasa Y. et al. An effect diastereosekective synthesis of 6-hydroxy-4a-phenyl-cis-decahydroisoquinolines through N-acyliminium ion induced polyene cyclization // J. Org. Chem. 1985. -50(19).-P. 3449-3453.

126. Kienzle F., Bounameaux Y., Mindler R.E. et al. Die Synthese von 6,7-Dihydro-2H-pyrimido6,l-a.isochinolin-4(3H)-onen und deren Wirkung als Blutplattchenaggregationschemmer // Helv. chim. acta. 1986. - 69(7). -P.1671-1680.

127. Korzeniewska-Rubica I., Plaznik A. Antidepressant drugs exert antinociceptive activity via 5-opioid receptor // Pol. J. Pharmacol. 1999. -51(3).-P.280-281.

128. Koster R., Anderson M., De Beer E.J. Acetic acid for analgetic screening // Fed. Proc. 1959. -18(1). - P.412.

129. Krapcho A.P., Menta E., Oliva A. et al. Synthesis and Antitumor Evaluation of 2,5-Disubstituted-Indazolo4,3-gh.isoquinoline-6(2H)-ones (9-Aza-anthrapyrazoles) // J. Med. Chem. 1998. - 41(27). - P.5429-5444.

130. Losel W., Roos O., Arndts D. Neue Pyridazino4',5':3,4.pyrrolo-[2,l-a]isochinoline und deren Verwendung flir die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen // Заявка №4343649 ФРГ, опубл.22.06.95. (РЖ химия 1997 16079П)

131. Markwardt F., Barthel W., Faust G. et al. Der Ein flu von 6,7-Dimethoxyisochinolin-Derivaten auf die Funktion der Blut- plattchen // Acta biol. et med. german. 1969. - 23(2). - P.295-306.

132. Markwardt F., Hoffmann A., Faust G. Mechanismus der Hemmund von Thrombozytenfunktionen durch 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin (DDHI) Derivate // Acta biol. et med. ger. - 1971. - 26(1) . - P.129-139.

133. Maryanoff B.E., Vaught J.L., Shank R.P. et al. Pyrroloisoquinoline antidepressants. 3. A focus on serotonin // J. Med. Chem. 1990. - 33(10). -P.2793-2797.

134. Megrevergne G. Orotate d'arginine // Pat. Franc. 5556M, 19660525.

135. Meyxs A.J., Gniles J. A conveniknt a symmetric synthesis of pyrrolo-2,1 -a.-isoquinolines // Tetrahedron Lett. 1990. - 31(20). - P.2813-2816.

136. Miller D.D., Osei-Gyimah P., Raman R. et al. Synthesis of 1-substituted analogues of trimetoquinol possessing differential and selective P-adrenergic properties // J. Med. Chem. 1977. - 20(11). - P. 1502-1504.

137. Naruse N., Oka M., Konishi M., Oki T. New antiviral antibiotics, kistamicins A and В. II. Structure determination // J Antibiot. 1993. -46(12).-P.1812-1818.

138. Olszak T.A., Stepien A., Grabowski M.J., Brzezinska E. X-ray structure investigations of potential |3-blockers. II. 6,7-Dimethoxy-l-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline // Acta crystallogr. C. 1996. - 52(4). -P.l 038-1040.

139. Ornstein P.L., Arnold M.B., Allen N.K. et al. (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-(lH-tetrazol-5-yl)decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, a novel, competitive, systemically active NMDA and AMPA receptor antagonist // J. Med. Chem. 1995. - 38(25). - P.4885-4890.

140. Paik S., Park Y.H., Suh S.I. et al. Unusual cytotoxic phenethylamides from Xenorhabdus nematophilus // Bull. Korean. Chem. Soc. 2001. -22(4). - P.372-374.

141. Porsolt R.D., Le Pichon M., Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments // Nature. 1977. - 266(5604). -P.730-732.

142. Rakovska A., Milenov K., Henklein P. Effects of a new cholecystokinin antagonist (GE 410) on the smooth muscle of the guinea pig ileum//Experientia. 1990. - 46(10). - P. 1037-1041.

143. Riggs R.M., Nichols D.E., Foreman M.M. et al. Specific dopamine D-1 and DAI Properties of 4-(mono- and dihydroxyphenyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and its tetrahydrothieno2,3-c.pyridine analogue // J. Med. Chem. 1987. - 30(8). - P.1454-1458.

144. Sajjadi F.G., Takabayashi K., Foster A.C. et al. Inhibition of TNF-a expression by adenosine: role of A3 adenosine receptors // J. Immunol. -1996.-156.-3435.

145. Schafer U., Harhammer R., Boomgaarden M. et al. Binding of cholecystokinin-8 (CCK-8) peptide derivatives to CCKA and CCKB receptors //J Neurochem. 1994. - 62(4). - P. 1426-1431.

146. Shenderovich M.D., Liao S., Qian X., Hruby V.J. A Three-Dimensional Model of the ^-Opioid Pharmacophore: Comparative MolecularModeling of Peptide and Nonpeptide ligands // Biopolymers. -2000. 53. - P.565-580.

147. Schmiesing R.J., Matz J.R. New atypical antidepressants: an efficientprocess for preparing cis-l,3,4,6,7,llb-hexahydro-2-methyl-7-aryl-2H-pyrazino2,l-a.-isoquinolines // Heterocycles. 1989. - 29(2). - P.359-364.

148. Schmitz G. In-vitro-Untersuchengen zur Hepatotoxizitat von

149. Diclofenac: Diss. Dok. Naturwiss // Naturwiss. Fak. Friedrich-Alexander-Univ. Erlangen-Nurnberg. 1994. - P.232.

150. Shirasaka Т., Takuma Y., Shimpuku T. et al. Practical synthesis of 5,6,7,8-tetrahydro-4-methoxy-6-methyl-l,3-dioxolo-4,5-g.-isoquinolin-5-ol (cotarnine) // J. Org. Chem. 1990. - 55(12). - P.3767-3771.

151. Sperl S., Bergner A., Sturzebecher J. et al. Urethanyl-3-amidinophenylalanine derivatives as i nhibitors о f factor Xa. X-ray crystalstructure of a trypsin/inhibitor complex and modeling studies // Biol Chem. -2000. -381(4). -P.321-329.

152. Stenlake J.B., Waigh R.D., Urwin J. et al. Biodegradable neuromuscular blocking agents. Part 3. Bis-quaternary esters // Eur. J. Med. Chem.-chim.ther. 1981. - 16(6). - P.508-514.

153. Stenlake J.B., Waigh R.D., Urwin J. et al. Bis-3,4-dihydroisoquinolinium salts as potential neuromuscular blocking agents // Eur. J. Med. Chem.-chim.ther. 1981. - 16(6). - P.503-507.

154. Suehiro M., Ravert H.T., Dannals R.F. et al. Synthesis of radioiodinated analogs of McN6398 as SPECT radiotracers for 5-HT uptake sites // J. Labell. Compounds and Radiopharm. 1994. - 35. - P.502-503.

155. Szabo C., Scott G.S., Virag L. et al. Suppression of macrophage inflammatory protein(MIP)-la production and collagen-induced arthritis by adenosine receptor agonists // Br. J. Pharmacol. 1998. - 125. - 379-387.

156. Tokumitsu H., Chijiwa Т., Hagiwara M. et al. KN-62, l-N,0-bis-(5-isoquinolinesulfonyl)-N-methyl-L-tyrosyl.-4-phenyl-piperazine, a specificл iinhibitor of Ca /calmoduin-dependent protein kinase II // J. Biol. Chem. -1990. 265(8). - P.4315-4320.

157. Trechot P., Gillet P., Gay G. et al. Incidence of hepatitis induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs // Ann. Rheum. Diseases. 1996. -55(12).-P.936.

158. Trumm K.-A., Postius S., Szelenyi I. et al. Tetrahydroisochinoline ais Bausteine von H2-Antagonisten. Mitteilung 27. H2-Antihistaminika // Arznrim.-Forsch. 1986. - 36(8) . - P. 1169-1174.

159. Vane J.R., Barkhle Y.S., Botting R.M. Cyclooxygenases 1 and 2 // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. - 38. - P.97-120.

160. Van M uijlwijk-Koezen J.E., T immerman Hv an der G oot H. e t al. Isoquinoline and Quinasoline Urea Analogues as Antagonists for the Human Adenosine A3 Receptor // J. Med. Chem. 2000. - 43(11). - P.2227-2238.

161. Vermeiren F., Le Bras Y.M. Pantothenate d'arginine // Pat. Franc., 5181 M, 19660225.

162. Von Nussbaum F., Miller. В., Wild S. et al. Synthesis of l-(2-Aminophenyl)isoquinolines and the Biological Activity of Their cis-Dichloro Platinum (II) Complexes // J. Med. Chem. 1999. - 42(18). -P.3478-3485.

163. Winter C.A., Risley E.A., Nuss G.W. Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs // Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.) . 1962. - 111(3). - P.544-547.