Фармакокоррекция экспериментального токсического поражения печени тритерпеновыми производными тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Иванова, Екатерина Павловна

• Иванова, Екатерина Павловна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Иванова, Екатерина Павловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные экспериментальные модели токсического гепатита, фиброза, цирроза печени

1.1.1. Механизмы цитотоксического действия гепатотропных веществ

1.2. Общепатологические основы альтеративных реакций при острых и хронических токсических поражениях печени

1.3. Фармакология гепатопротекторов

1.3.1. Общая характеристика различных групп препаратов с гепатотропным действием

1.3.2. Препараты растительного происхождения

1.3.3. Механизмы цитопротекторных эффектов адеметионина

1.4. Биологическая активность и фармакологическая эффективность тритерпеновых производных ряда лупана

1.4.1. Лупеол и его производные

1.4.2. Бетулин и его производные

1.4.3. Бетулиновая кислота и ее производные

1.4.4. Бетулоновая кислота и ее аланинамид (бетамид)

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика экспериментального материала

2.2. Модель токсического гепатита, фиброза, цирроза печени

2.3. Методы биохимического исследования

2.4. Методы гистологического исследования

2.5. Методы гистохимического исследования

2.6. Морфометрический анализ

2.7. Метод щелочной диссоциации фиксированной ткани

2

2.8. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Влияние бетулоновой кислоты и бетамида на динамику структурных изменений печени интактных крыс при длительном введении

3.1.1. Биохимическое исследование крови животных на фоне

введения бетулоновой кислоты и бетамида

3.1.2 Морфологическое исследование печени интактных крыс при длительном введении бетулоновой кислоты и бетамида

3.2. Исследование влияния бетулоновой кислоты и бетамида на динамику токсического поражения печени крыс, индуцированного тетрахлорметаном и этанолом, в сравнении с гептралом

3.2.1. Биохимическое исследование крови животных с токсическим поражением печени

3.2.2. Биохимическое исследование крови животных с токсическим поражением печени в условиях коррекции бетулоновой кислотой и бетамидом в сравнении с гептралом

3.2.3. Биохимическое исследование крови животных в восстановительный период

3.3. Влияние бетулоновой кислоты и бетамида на морфологические и морфометрические показатели печени крыс на фоне длительного токсического воздействия тетрахлорметаном и этанолом

3.3.1. Морфология печени животных на фоне длительного введения тетрахлорметана в сочетании с этанолом на 3-й и 6-ой неделе эксперимента

3.3.2. Морфология печени животных при введении бетамида на фоне сочетанного токсического воздействия

3.3.3. Морфология печени животных при введении бетулоновой кислоты на фоне сочетанного токсического воздействия

3.3.4. Морфология печени животных при коррекции гептралом на

фоне сочетанного токсического воздействия

3.3.5. Структурные изменения печени животных в восстановительный период

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДГ - алкогольдегидрогеназа AJIT - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза АТФаза - аденозинтрифосфатаза БК - бетулоновая кислота БП - прямой билирубин ИК - интактный контроль ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛИПП - лекарственно-индуцированные поражения печени

МДА - малоновый диальдегид

НК - негативный контроль

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СОД - супероксиддисмутаза

ФНО - фактор некроза опухоли

ЦОГ - циклооксигеназа

ЩФ - щелочная фосфатаза

СС14 - тетрахлорметан

HGF - гепатоцитарный фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакокоррекция экспериментального токсического поражения печени тритерпеновыми производными»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Токсические поражения печени являются актуальной проблемой в системе здравоохранения всего мира и связаны с ключевой ролью печени в процессах детоксикации, депонирования эндогенных и экзогенных субстанций (Yang et al., 2008).

Особое место в гепатологии занимают лекарственно-индуцированные поражения печени (ЛИПП), которые относятся к ятрогенным заболеваниям и являются следствием неконтролируемого приема лекарственных препаратов, биологически активных добавок, полипрагмазии, интенсивных схем полихимиотерапии в онкологии. В патогенезе токсического поражения печени центральным звеном является окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, нарушение обмена кальция, как следствие непосредственного воздействия токсина или его метаболита, образованного в результате биотрансформации. Повреждение и деструкция гепатоцитов является пусковым моментом в активации других клеточных популяций, которые, в свою очередь, инициируют воспалительную реакцию, адаптивный иммунный ответ с развитием реактивного фиброза (цирроза) печени и гепатоцеллюлярного рака (Ивашкин В.Т. и др., 2009). При всех токсических воздействиях изменяется функциональная активность гепатоцитов и синусоидов, что патоморфологи-чески проявляется альтеративными изменениями в органе, начиная от обратимых внутриклеточных (жировая дистрофия гепатоцитов, мутное набухание) до тяжелых интерстициальных изменений (фиброз, инфильтраты, цирроз, гепатоцеллюлярный рак) (Серов В.В., Лапиш К., 1989).

В связи с этим чрезвычайно важной является проблема медикаментозной коррекции поражений печени. В настоящее время группа гепатотропных средств, используемых в комплексной терапии заболеваний печени различной этиологии, интенсивно расширяется за счет появления новых препаратов как синтетического, так и природного происхождения различных классов: флавоноидов, сапонинов, кумаринов, терпеноидов. В этом ряду особое место

6

занимают пентациклические тритерпеноиды лупанового типа - легкодоступные растительные метаболиты. Лупеол, бетулин, бетулиновая кислота, обладают широким спектром фармакологической активности: противовоспалительной, антитоксической, иммуномодулирующей, противоопухолевой (Се-менченко В.Ф., 1993; Yasukawa К. et al., 1991; Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстяков Г.А. и др., 2006). В многочисленных экспериментах установлено, что в основе гепатозащитного и антиоксидантного действия бетулина, бисгемиф-талата бетулина, бетулиновой и бетулоновой кислот, лежит их способность регулировать состояние никотинамидных коферментов, процессы белкового синтеза, сохранять энергетический баланс клетки (Кузнецов Б.Н. и др., 1998; Карачурина Л.Т. и др., 2003).

В результате химических модификаций из бетулина путем одностадийного окисления получена бетулоновая кислота и ее синтетические производные. В экспериментальных исследованиях установлено, что бетулоновая кислота и ее производные обладают антиоксидантными, гепато-, нефро-, кар-диопротекторными и умеренно выраженными противоопухолевыми свойствами (Позднякова C.B. и др., 2005; Толстикова Т.Г. и др., 2006; Жоголь P.A., 2006). В ходе скрининга были выявлены наиболее перспективные агенты с широким спектром биологической активности - бетулоновая кислота, как перспективная основа для создания новых полифункциональных агентов, и ее ß-аланинамидное производное (бетамид) (Сорокина И.В., 2010). До настоящего времени хорошо изучены противоопухолевые, антиоксидантные, органопротекторные свойства бетулоновой кислоты и бетамида, но за рамками внимания до сих пор оставалось влияние этих соединений на процессы репаративной регенерации печени, популяционную динамику гепатоцитов и фиброгенез. Настоящая работа посвящена изучению влияния бетулоновой кислоты и бетамида на данные процессы.

Цель исследования. Изучить влияние бетулоновой кислоты и бетамида на процессы фиброгенеза и регенерации печени крыс при сочетанном

токсическом воздействии тетрахлорметаном и этанолом.

Для достижения данной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Изучить влияние длительного введения бетулоновой кислоты и бетами-да на функцию печени интактных крыс по динамике биохимических показателей крови и морфологических характеристик ткани органа.

2. Исследовать корректирующее влияние бетулоновой кислоты и бетамида на течение хронического токсического гепатита, индуцированного тетрахлорметаном и этанолом, в сравнении с гептралом путем оценки динамики биохимических показателей крови крыс.

3. Изучить влияние бетулоновой кислоты и бетамида на течение хронического токсического гепатита, индуцированного тетрахлорметаном и этанолом, в сравнении с гептралом путем оценки степени морфологических изменений и регенераторного потенциала печени крыс в динамике.

4. Определить возможный механизм действия бетамида и бетулоновой кислоты на процессы репаративной регенерации печени.

Научная новизна работы. Впервые изучено комплексное влияние три-терпеновых соединений (бетулоновой кислоты и бетамида) в сравнении с гептралом на течение хронического токсического гепатита, вызванного длительным введением тетрахлорметана и этанола, по изменению биохимических и морфометрических характеристик, а также по изменению количественной динамики клеточных популяций печени крыс. Показано, что бетамид купирует явления холестаза, предотвращает развитие фиброза и жировой инфильтрации гепатоцитов.

Впервые установлены различия в патогенезе гепатопротекторного действия бетулоновой кислоты и бетамида. Бетулоновая кислота в ранние сроки после введения способствует компенсации пластической недостаточности

гепатоцитов, купирует явления некробиоза и цитолиза, не оказывая досто-

8

верного влияния на регенераторный потенциал гепатоцитов. Бетамид, в отличие от бетулоновой кислоты, одинаково эффективно на всех этапах эксперимента стимулирует регенераторно-пластический потенциал гепатоцитов, купирует явления холестаза и полностью предотвращает процессы фиброге-неза.

Теоретическая и практическая значимость. Изучено влияние бетулоновой кислоты и бетамида на динамику регенераторно-пластических и дес-мопластических процессов в печени в условиях воздействия гепатотоксина-ми. Полученные в работе новые знания могут быть использованы при разработке новых схем лечения хронических токсических гепатитов. Результаты исследования включены в материалы по доклиническим испытаниям новых корректоров токсического поражения печени в ряду производных бетулоновой кислоты. Материалы данной работы могут быть использованы при подготовке лекционных спецкурсов по патологической анатомии, фармакологии и медицинской химии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Бетамид на ранних сроках введения (7 суток) интактным крысам снижает пластические и регенераторные процессы в гепатоцитах, но полностью нормализует их при продолжении введения к концу исследования (40 суток). Бетулоновая кислота на протяжении всего иссследования угнетает регенераторно-пластические процессы в печени интактных крыс, стимулируя при этом на поздних сроках некротические изменения гепатоцитов.

2. Бетамид на фоне экспериментального токсического поражения печени полностью предотвращает развитие фиброза на всех этапах исследования, стимулирует регенераторно-пластические процессы, купирует явления холестаза, цитолиза, уменьшает гипоксическое повреждение гепатоцитов и предотвращает развитие токсемии. Бетулоновая кислота купирует признаки цитолиза, снижает активность процессов фиброгенеза и

9

степень деструкции гепатоцитов, способствует увеличению количества одноядерных гепатоцитов. 3. Бетамид повышает устойчивость ткани печени к токсическому воздействию, нормализует функциональную активность органа и предлагается в качестве доступного источника для создания высокоэффективных ге-патопротекторов.

Апробация результатов. Основные результаты работы представлены на международной конференции «Current topics in organic chemistry» (Новосибирск, 2011); Всеукраинской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты медицины и фармацевтики» (Запорожье, 2011); П-ой международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург,

2011); ХХ-ой юбилейной международной конференции и дискуссионном научном клубе «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2012); конференции «Медицина та фармащя XXI столггтя-крок у майбутнс» (Запорожье, 2012); IV-м съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань,

2012); а также VI-ой региональной научно-практической конференции студентов, аспирантов, молодых ученых и учителей «Химическая наука и образование Красноярья» (Красноярск, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 5 статей - в журналах, входящих в перечень печатных изданий, рекомендуемых ВАК для публикаций.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 152 страницах компьютерного текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и обсуждение, заключение, выводы; иллюстрирована 7 таблицами, 68 микро-

фотографиями. Список использованной литературы включает 104 работы отечественных и 108 работ иностранных авторов.

Работа выполнена в лаборатории фармакологических исследований Отдела медицинской химии (Отдела химии природных и биологически активных соединений) Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН (зав. лаб. - д.б.н., проф. Т.Г. Толстикова).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Печень играет ключевую роль в регуляции различных физиологических процессов в организме и обладает уникальной способностью к синтезу и де-токсикации, поддержанию и регулированию гомеостаза (Shanani, 1999; Subramoniam, Pushpangadan, 1999; Ahsan M.R. et al., 2009). Роль этого органа, состоящая в обезвреживании веществ, поступающих из портальной вены, делает его уязвимым для первичной атаки токсичных чужеродных агентов, исходом которой может стать дисфункция печени (Bodakhe S.H., Ram А., 2007).

Токсические поражения печени представляют собой основную угрозу для общественного здоровья и являются проблемой мирового масштаба (Asha V.V., Pushpangadan P., 1998). Они обусловлены, в основном, приемом химических препаратов, таких как ацетаминофен, галактан, метилдопа, изо-ниазид, избыточным потреблением алкоголя, инфекциями и аутоиммунными расстройствами. Большинство химических веществ, например: ацетаминофен, повреждают клетки печени путем стимулирования перекисного окисления липидов, приводя к развитию оксидативного стресса и структурной перестройке архитектоники органа (Mitchell L.D. et al., 1973; Hinson J.A., 1980; Recknagel R.O., 1983; Wendel A., 1987; Mitchell J.R., 1988; Dianzani M.U. et al., 1991). Другой социально-значимой составляющей в структуре заболеваемости является широкая алкоголизация населения. Так, алкогольная болезнь печени ежегодно поражает миллионы пациентов во всем мире, что приводит к увеличению экономических затрат, связанных с их лечением, и является второй причиной пересадки печени в Соединенных Штатах (Mandayam S., 2004). Алкогольный цирроз печени является наиболее частой причиной смертности трудоспособной части населения в возрасте от 25 до 64 лет (Lieber C.S., 1997). В связи со злоупотреблением алкоголя и одновременно увеличением содержания жира в пище, наблюдается рост заболеваемости и в Китае, становясь еще одним важным фактором риска смертности в дополнение к вирусным гепатитам (Zhuang Н., Zhang J.H., 2003).

1.1. Современные экспериментальные модели токсического гепатита, фиброза, цирроза печени

Модели токсического гепатита, фиброза и цирроза печени можно разделить на 3 группы, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки. К первой группе моделей относятся клеточные культуры. Они облегчают детальное изучение процессов клеточного обмена, но, к сожалению, не отражают в полной мере все процессы, протекающие в живом организме. Ко второй группе относятся модели, основанные на изучении ткани печени человека, полученной при биопсии или резекции печени, что является важной составляющей в своевременной и правильной постановке диагноза с последующим адекватным выбором тактики лечения. Однако, по этическим и медицинским показаниям многократное взятие операционно-биопсийного материала у пациентов в исследовательских целях весьма ограничено, и поэтому единственной возможностью, позволяющей решать вопросы этиологии и патогенеза болезней печени, являются максимально адаптированные экспериментальные исследования на животных. Неоспоримым преимуществом исследований in vivo является возможность динамического наблюдения за патологическими и физиологическими процессами, как во время прогрессии, так и в период разрешения. На сегодняшний день экспериментальные модели с использованием генетически модифицированных мышей, а также современных методов молекулярной биологии вносят огромный вклад в развитие фундаментальных исследований механизмов фиброза (Iredale John P., 2007).

В исследованиях применяются следующие наиболее воспроизводимые экспериментальные модели фиброза и цирроза печени:

1. Поражения, индуцированные различными гепатотоксинами: тетрахлор-метан, диметилнитрозамин, а также лекарственными средствами: тио-ацетамид, парацетамол, троглитазон, рифампицин, изониазид, алкоголь (Jaeschke Н., 2007; Jussi J. Saukkonen et al., 2006; Tsukamoto H. et al., 1990).

2. Наряду с токсическим воздействием широко применяется иммунологическое повреждение печени, например, вызванное гетерологичной сывороткой или экспериментальным шистосомозом (Ballardini G. et al., 1983; Dunn M.A., Kamel R., 1981).

3. Часто применяется и моделирование желчного фиброза путем лигирова-ния общего желчного протока (Tams E.G., 1957; Tsukamoto Н. et al., 1990; Constandinou С. et al., 2005).

4. Модели конкретных заболеваний, сопровождающихся развитием фиброза и цирроза, основанные на определенных диетах, например, неалкогольный стеатогепатит (Koteish A., Diehl A.M., 2001; Anstee Q.M., Goldin R.D., 2006) или воспроизводящие экспрессию белков гепатотропных вирусов (Vig P. et al., 2006).

5. Экспериментальная модель конканавалин-А индуцированного осгрого гепатита для изучения повреждения печени, опосредованного иммунными механизмами. КонА-гепатит воспроизводит ряд характерных черт аутоиммунных и вирусных гепатитов, а также антигеннезави-симых поражений печени, включая алкогольное и неалкогольные поражения, повреждение при ишемии-реперфузии. В частности, это касается клеток, которые участвуют в инициации и усилении воспаления: CD4+T-лимфоциты, естественные киллеры Т-клетки (ЕКТ), клетки Купфера, эндотелиальные клетки, нейтрофильные гранулоциты (Павлович С.И., Брызгина Т.М. и др., 2011).

Тетрахлорметан широко используется в промышленности, сельском хозяйстве, в виде растворителей, при обработке кож, пушнины, обезжиривании деталей (Дунаев П.В. и др., 1999), являясь источником производственных интоксикаций (Zimmerman H.J., 1978). Фиброз и цирроз печени, индуцированный тетрахлорметаном, является наиболее часто применяемой и хорошо воспроизводимой экспериментальной моделью токсического поражения печени и имеет ряд неоспоримых преимуществ перед другими типами моделей:

•S с помощью данной модели получены ценные сведения, дающие четкую характеристику патоморфологических, биохимических, клеточных и молекулярных изменений, связанных с развитием фиброза и цирроза (Tsukamoto Н. et al., 1990; Maher J.J., McGuire R.F., 1990); S наиболее адекватно отражает процессы фиброгенеза печени токсической

природы у человека (Tamayo R.P., 1983); •S дает легко воспроизводимый и предсказуемый результат.

В связи с этим тетрахлорметановый фиброз широко используется в экспериментах, как основа для изучения возможностей управления патологическим процессом с помощью лекарственных веществ (Gutiérrez R. et al., 2009). Особый интерес поражение печени тетрахлорметаном представляет для изучения фундаментальных исследований механизмов фиброза, в том числе и на нокаутированных и трансгенных животных (Issa R. et al., 2003). Полученные результаты помогли выявить процессы, лежащие в основе фиброза печени, определить источники основных компонентов экстрацеллюлярного матрикса, матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ (Maher J.J., McGuire R.F., 1990; Iredale J.P. et al., 1998).

Тетрахлорметановая модель имеет и свои недостатки, так как все-таки течение патологических процессов у животных имеет свои закономерности (Tamayo R.P., 1983). Например: в экспериментах было установлено, что при тетрахлорметановом фиброзе у крыс развивается более выраженная, чем при фиброзе печени человека, гиперплазия клеток желчных протоков, а у мышей тетрахлорметановый фиброз не вызывает развитие гепатоцеллюлярной карциномы (Tamayo R.P., 1983).

Тетрахлорметан вводят животным ингаляционным путем, per os, подкожно и внутрибрюшинно (Tsukamoto Н. et al., 1990). Подбирая дозировку тетрахлорметана можно моделировать различные типы повреждений печени: острое, подострое и хроническое (Constandinou С. et al., 2005).

1.1.1. Механизмы цитотоксического действия гепатотропных веществ

Гепатотоксичность тетрахлорметана определяется активацией оксидаза-ми (преимущественно цитохромом р450 2Е1) в микросомальной системе печени с образованием радикалов: трихлорметила (СС13*) и прокситрихлорме-тила (ООСС13*), которые запускают процессы перекисного окисления липи-дов в мембранах гепатоцитов и вступают в реакции с сульфгидрильными группами белков (Burk R.F. et al., 1984). Так как СС14 подвергается биоактивации в печени, то степень его токсичности зависит от сопутствующих заболеваний, типа питания, присутствия одновременно других ксенобиотиков. Индукция цитохрома р450 значительно усугубляет повреждения, вызванные СС14 (Tsukamoto Н. et al., 1990). Таким образом, лекарства и химические соединения, активирующие цитохром р450, усиливают токсичность тетрахлорметана и скорость развития цирроза, и наоборот, ингибиторы цитохрома р450 уменьшают токсичность и фиброз, вызванный СС14.

Значительно повышает активность микросомальной системы печени хроническое употребление алкоголя даже в малых дозах. В отличие от АДГ печени, которая не подвергается активации у приматов так же, как и у большинства других видов животных, в печени крыс и людей, употребляющих алкоголь, обнаруживается существенная активация (в 4-10 раз) цитохрома р450 2Е1 (Lieber C.S., 1997). В связи с этим, в экспериментах для ускорения развития фиброза используют добавление этанола или барбитуратов в питьевую воду на фоне тетрахлорметановой интоксикации (Regimbeau J.M. et al., 2008).

Изначально полагали, что патогенез алкогольного поражения печени связан исключительно с трофическими нарушениями, так как этанол является солидным источником энергии, 7,1 ккал/грамм, что превышает энергоемкость углеводов или белков. В среднем у алкоголиков этанол составляет половину калоража, замещая обычные питательные вещества. Это приводит к дисбалансу белков, жиров, углеводов, включая недостаток фолата, тиамина и

16

способствует разрушению нутриентов, например витамина А. Вторичный недостаток питательных веществ является следствием мальабсорбции по причине несостоятельности секреторных процессов в поджелудочной железе и нарушенного метаболизма в печени (Lieber C.S., 1997).

Установлено, что этанол, вызывая дефицит питательных веществ в организме, оказывает и прямое гепатотоксическое действие (Lieber C.S., DeCarli L.M, 1991). В отсутствии дефицита питания и даже в присутствии обогащенных белком, витаминами и минералами диет, этанол вызывает жировое перерождение печени, как у крыс, так и у человека, а впоследствии фиброз и цирроз (Lieber C.S. et al., 1965). Этанол без труда абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Лишь 2-10% абсорбированного этанола выводится почками и легкими, остальные 90% окисляются преимущественно в печени. Метаболизм этанола вне печени, за исключением желудка, незначителен. Эта относительная органоспецифичность вкупе с высокой энергоемкостью этанола может приводить к перестройке метаболизма до 90% субстратов печени с выраженным метаболическим дисбалансом в органе (Lieber C.S., 1997).

Прямое токсическое воздействие алкоголя связано с его метаболизмом в печени. В гепатоцитах существуют три основных пути превращения этанола, расположенные в определенных органеллах клетки: АДГ в цитозоле; микро-сомальная этанол-окисляющая система в эндоплазматическом ретикулуме и каталаза в пероксисомах (Lieber C.S., 1991). Каждый из этих путей в результате специфической метаболической патологии, приводит к синтезу ацеталь-дегида. Этот высокотоксичный метаболит этанола, вступает в реакцию с белками, ковалентно связываясь с ними, инактивирует, таким образом, ферменты, снижая репарацию ДНК, синтез антител, уровень глутатиона, запускает ПОЛ и увеличивает синтез коллагена (Lieber C.S., 2000).

Прохождение этанола через микросомальную систему печени, включающую цитохром р 450, вызывает еще более выраженные токсические проявления в связи с индукцией этого фермента, как было сказано выше. Это приводит как к росту метаболизма самого этанола, так и к ускоренному пре-

17

вращению ксенобиотиков в токсичные продукты, что объясняет повышенную чувствительность лиц, злоупотребляющих алкоголем, ко многим веществам и растворителям, обычно используемым в промышленности и терапии, и даже к витаминам. Интенсивный микросомальный распад витамина А и его предшественника, ß-каротина, способствует снижению их уровня в организме и развитию, связанных с этим нарушений (Leo М.А. et al., 1992; Lieber C.S., 1999).

1.2. Общепатологические основы альтеративных реакций при острых и хронических токсических поражениях печени

При ЛИПП в патологический процесс вовлекаются гепатоциты, холан-гиоциты, стеллатные (клетки Ито) и эндотелиальные клетки, что лежит в основе формирования большого разнообразия клинико-морфологических вариантов данных заболеваний. Основой острых и хронических заболеваний печени являются стереотипные структурные реакции, в которых сочетаются поражение гепатоцитов, реакция непаренхиматозных клеток и ремоделиро-вание соединительной ткани.

Адаптивные изменения стереотипны как при физиологических, так и при патологических типах реакций. Первоначально применение лекарственных средств сопровождается адаптивной гиперплазией гладкого эндоплазма-тического ретикулума, помутнением и опалесценцией цитоплазмы (гепатоциты вида «матового стекла»), гиперплазией митохондрий. При светооптиче-ском исследовании гепатоциты выглядят набухшими с зернистыми гранулами в цитоплазме, которые содержат набухшие митохондрии, мельчайшие вакуоли с белковой оболочкой, заполненные водой, электролитами и ферментами, денатурированные цитоплазматические белки, распавшиеся липопро-теидные комплексы (Серов В.В., Лапиш К., 1989; Струков А.И., Серов В.В., 2010). Адаптационными изменениями считают и волнение ядер: выраженные различия в размере ядер, гепатоциты с двумя и более ядрами, иногда гигантские клетки. Это, как правило, наблюдают вместе с разрастанием гладкой ци-

топлазматической сети в связи с длительной лекарственной терапией, что является свидетельством повышения активности метаболических процессов (Молодых О.П. и др., 2007). Адаптационными изменениями ряд авторов считает и увеличение в гепатоцитах числа липофусциновых зерен и пигментных гранул, часто наблюдаемое при длительном применении анальгетиков и оральных контрацептивов, приводящее к гибели отдельных гепатоцитов, переполненных пигментом (Серов В.В., Лапиш К., 1989; Струков А.И., Серов В.В., 2010). Перечисленные изменения расцениваются как признаки функциональной напряженности клеток, как закономерное проявление адаптационной реакции печени на введение препарата, химическое превращение которого происходит в гепатоцитах (Буторова Л.И., Калинин A.B. и др., 2010).

Заслуживает большого внимания теория морфогенеза заболеваний печени, предложенная рядом авторов, которые выделяют следующие морфогене-тические варианты:

> первично-дистрофические (дегенеративно-дистрофические);

> первично-воспалительные;

> смешанные.

В исследованиях показано, что ведущая роль в патогенезе токсических поражений печени отводится первично-дистрофическим процессам, основой которых является синдром регенераторно-пластической недостаточности или регенераторно-пластического дефицита, связанный с воздействиями на клетку физических, химических, биологических факторов. Патологические процессы, в патогенезе которых лежит синдром регенераторно-пластической недостаточности, относят к «патиям» (Семенова Л.А., Непомнящих Л.М., 1985; Непомнящих Г.И., 2008).

Дистрофия гепатоцитов, некроз и стеатоз лежат в основе острого цито-токсического поражения печени и наблюдаются в различных комбинациях. Дистрофия гепатоцитов, ведущая и универсальная реакция на любые повреждающие воздействия, проявляется в нескольких вариантах: паренхиматоз-

ная (гидропическая), полиморфная липидная (Непомнящих Г.И., Дюбанова Г.А. и др., 2008).

Универсальным маркером токсического поражения является липидная дистрофия гепатоцитов. Для токсических поражений печени, индуцированных полихимиотерапией, характерна мелковезикулярная липидная дистрофия гепатоцитов центролобулярных зон (Гольдберг Е.Д. и др., 1998; Жукова H.A., Семенов Д.Е. и др., 2005, 2012; Непомнящих Г.И., Дюбанова Г.А., 2008; Бессергенева (Иванова) Е.П.и др., 2011).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванова, Екатерина Павловна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / М., Медицина, 1990. -384 с.

2. Айдагулова C.B., Капустина В.И. Полиморфизм звездчатых клеток печени и их роль в фиброгенезе // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - № 6 (134).-С. 93-98.

3. Бабак О .Я. Хронические гепатиты / Киев, 1999. - 208 с.

4. Белов Л.Н., Коган М.Е., Леонтьева Т.А., Костырев O.A., Целлариус Ю.Г. Получение изолированных клеток методом щелочной диссоциации фиксированных формалином тканей // Цитология. - 1975. -№ 11.-С. 1332-1338.

5. Бессергенева (Иванова) Е.П., Жукова H.A., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г. Исследование влияния $,28 -ди-О-никотинат бетулина и метилового эфира 3,20-диоксимино-29-норлуп-28-овой кислоты на степень поражения печени на фоне и без полихимиотерапии // Материалы VI Всеукраинской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты медицины и фармации». - Запорожье. Актуальные вопросы фармации и медицины, науки и практики. - 2011. -Вып. XXIV.-№2.-С. 181-182.

6. Бродский В.Я., Цирекидзе H.H., Коган М.Е. и др. Изменение абсолютного числа клеток в сердце и печени. Количественное сохранение белков и ДНК в изолированных клетках // Цитология. -1983.-№3.-С. 260-265.

7. Буеверов А.О. Возможности лечения лекарственных поражений печени в условиях необходимости продолжения приема гепатотоксичных препаратов // Лечащий врач. Гастроэнтерология. - 2009. - № 2.

8. Буеверов А.О. Патогенетические подходы к лечению лекарственных поражений печени // Гастроэнтерология. Заболевания печени. - 2008. -№ 1.

9. Буторова Л.И., Калинин A.B., Логинов А.Ф. Лекарственные поражения печени / Учебно-методическое пособие для врачей. Институт усовершенствования врачей ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова». -2010.-68 с.

10. Венгеровский А.И. Фармакологические подходы к регуляции функций печени // Бюллетень сибирской медицины. - 2002. - № 1. - С. 25-29.

11. Венгеровский А.И., Седых И.М., Саратиков A.C. Влияние полифенолов маакии амурской на антитоксическую функцию печени // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1993. - № 5. - С. 47-49.

12. Венгеровский А.И., Чучалин B.C., Буркова В.Н., Федореев С.А. Опыт разработки гепатопротекторов природного происхождения научной школой профессора A.C. Саратикова // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - Приложение 2. - С. 19-26.

13. Гарбузенко Д.В. Механизмы компенсации структуры и функции печени при ее повреждении и их практическое значение // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - № 6. - С. 14-21.

14. Гарбузенко Д.В., Попов Г.К. Механизмы регуляции регенерации печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - Т. XI. - № 1. - С. 21-25.

15. Гарник Т. Гепатопротекторное действие фитосредств в комплексной терапии и реабилитации больных хроническим гепатитом // Лши Укршни. - 2002. - № 11. - С. 2-5.

16. Гольдберг Е.Д., Фомина Т.И., Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю., Гольдберг В.Е., Филиппова М.В. Морфология печени в ранние и отдаленные сроки после введения противоопухолевых препаратов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1998. - Т. 126. - № 11. - С. 561-564.

17. Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени: современные классификация, диагностика и лечение // Донецк, 2002. - 166 с.

18. Губергриц Н.Б., Фоменко П.Г., Лукашевич Г.М., Голубова O.A. Фармакотерапевтические эффекты и клинические возможности эталонного препарата силимарина // Фарматека. - 2012. - № 2. - С. 24-31.

19. Дадали В.А. Процессы перикисного окисления в организме и природные антиоксиданты / Введение в частную микронутриентологию. Под ред. Гичева Ю.П., Огановой Э. // Новосибирск, 1999. - С. 240-263.

20. Данченко Е.О. Влияние препаратов желчных кислот на биосинтез ДНК, апоптоз и некроз гепатоцитов in vitro // Вопросы медицинской химии. -2001.-№ 2.-С. 45-49.

21. Дегтярева И.И., Скрыпник И.Н., Невойт A.B. и др. Гепатопротекторы-антиоксиданты в терапии больных с хроническими диффузными заболеваниями печени // Новые мед. технологии. - 2002. - № 6. - С. 18-23.

22. Джояшвили H.A., Калинина Н.И., Белоглазова И.Б., Цоколаева З.И., Макаревич П.И., Перов Ю.Л., Парфенова Е.В., Ткачук В.А. Генная терапия фактором роста гепатоцитов приводит к регрессии экспериментального фиброза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, ге-патологии и колопроктологии. - 2010. - Т. 20. - № 4. - С. 22-28.

23. Дунаев IIB., Туровина ЯП, Истомина О.Ф. Органоспецифические особенности реакции гепатоцитов печени в экстремальных условиях воздействия // Российские морфологические ведомости.-1999.-№ 1,2.-С. 32.

24. Жоголь P.A. Нарушения метаболизма ксенобиотиков в печени при введении цитостатиков и их коррекция производными бетулина // Автореферат кандидатской диссертации. - Новосибирск. - 2006. - 20 с.

25. Жукова H.A., Семенов Д.Е., Бессергенева (Иванова) Е.П., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г. Коррекция лекарственно-индуцированной гепа-тотоксичности новыми тритерпеновыми производными при перевиваемой лимфоме RLS // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 154. - № 9. - С. 356-360.

26. Жукова H.A., Семенов Д.Е., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Позднякова C.B., Грек O.P. Влияние бетулоновой кислоты и её производного [3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-3-аминопропионовой кислоты на струк-

туру печени мышей с лимфосаркомой RLS // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т. 140. - № 9. - С. 348-350.

27. Жукова H.A., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Долгих М.П., Семенов Д.Е. Влияние бетулоновой кислоты и ее производных на морфологию почек животных с перевитой карциномой легких Льюис на фоне полихимиотерапии и без ее воздействия // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010. - Т. 18. - № 4. - С. 483-488.

28. Жукова H.A., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Семенов Д.Е. Структура печени мышей с перевитой карциномой легких Льюис при полихиомиотерапии и коррекции бетулоновой кислотой и её производными // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 150. - № 7. - С. 108-112.

29. Жукова H.A., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Семёнов Д.Е. Морфология печени мышей с перевитой карциномой лёгких Льюис при полихимиотерапии и коррекции бетулоновой кислотой и её производными // Сибирский научный вестник. -2010.-Т. XIV.-С. 25-28.

30. Жукова H.A., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Семенов Д.Е. Морфологические изменения печени животных с перевитой карциномой легких Lewis при коррекции бетулоновой кислотой и её производными // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2008. - № 6. - С. 113-118.

31. Залесский В.Н., Фильченков A.A. Перспективы патогенетически обоснованного применения модуляторов апоптоза в качестве нейро-, кар-дио-, гепато-, и нефроцитопротекторов // Современные проблемы токсикологии. - 2001. - № 4. - С. 64-70.

32. Зимин Ю.В., Сяткин С.П., Березов Т.Т. Молекулярные механизмы метаболической адаптации патологически измененной печени при токсическом гепатите // Вопросы медицинской химии. - 2001. - № 3. - С.35-40.

33. Ивашкин В.Т. Иммунный гомеостаз и иммунные заболевания печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19. - № 3. - С. 4-12.

34. Ивашкин В.Т., Непомнящих Г.И, Непомнящих ДЛ, Дюбанова ГА, Домникова НИ, Мигуськина ЕЛ Лекарственно-индуцированное поражение печени: универсальные структурные маркеры // Российский журнал гепатологии, гастроэнтерологии и колопроктологии. -2009. - № 2. - С. 20-29.

35. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит // Русский медицинский журнал. Болезни Органов Пищеварения. - 2000. - Т. 2.-№2.-С. 17-23.

36. Ирисметов М.П., Джиембаев Б.Ж., Арыстанова Т.А., Барамкесова Г.Т. Химия и применение глицирризиновой кислоты и ее производных // Алматы, 2002. - 287 с.

37. Карачурина Л.Т. Биохимические механизмы гепатопротекторного действия тритерпеноидов группы лупана и их фармакологическая активность / Автореферат диссертации к.б.н. - Уфа. - 2004. - 23 с.

38. Карачурина Л.Т., Сапожкова Т.А., Зарудий Ф.С., Флехтер О.Б., Нигматуллина Л.Р. Исследование некоторых фармакологических свойств бисгемифталата бетулина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66. - № 4. - С. 56-59.

39. Катикова О.Ю., Костин Я.В., Тишки B.C. Гепатопротекторное действие препаратов растительного происхождения // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - № 1. - С. 41-43.

40. Кольман Я., Рем К.-Г. Наглядная биохимия / Москва, «Мир». - 2000. -469 с.

41. Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Еськин А.П., Полежаева Н.И. Выделение бетулина и суберина из коры березы, активированной в условиях взрывного автогидролиза // Химия растительного сырья. -1998.-№ 1.-С. 5-9.

42. Ле Банг Шон, Посыпанова Г.А., Колибаба Л.Г., Сымон A.B., Андия-Правдивый Ю.Э., Каплун А.П., Суркова Е.Л., Швец В.И. Исследование

133

цитотоксической активности бетулиновой кислоты, ее производных и липосомной формы in vitro // Вопросы биологической, медицинской и фармакологической химии. - 2002. - № 4. - С. 31-34.

43. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия // М.: Мир, 1969.-645 с.

44. Лопаткина Т., Бурневич Э. Токсические поражения печени // Врач. -2003.-№ 12.

45. Лушников. Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз) / М., Медицина.-2001.- 189 с.

46. Лушникова Е.Л., Толстикова Т.Г., Непомнящих Л.М., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Сорокина И.В., Жукова H.A. Численность кар-диомиоцитов в миокарде крыс при воздействии на организм агентов с противоопухолевой активностью - циютофосфана и тритерпеноидов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144. -№9. -С. 331-337.

47. Методы клинических лабораторных исследований (4-е изд.) / под ред. проф. B.C. Камышникова // М.: МЕДпресс-информ, 2011. - 752 с.

48. Минушкин О.Н., Зверков И.В., Масловский Л.В. Лечение хронического гепатита с синдромом холестаза // Русский медицинский журнал. Болезни Органов Пищеварения. - 2002. - Т. 4. - № 2. - С. 24-31.

49. Молодых О.П., Лушникова Л.Е., Клинникова М.Г., Непомнящих Л.М. Пространственная реорганизация гепатоцитов при воздействии доксо-рубицина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2007.-Т. 144.-№ 10.-С. 464-471.

50. Морозов C.B., Кучерявый Ю.А. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования: пособие для врачей // М., 2011.-28 с.

51. Непомнящих Г.И., Дюбанова Г.А., Непомнящих Д.Л., Домникова Н.П., Мигуськина Е.И. Универсальные структурные маркеры гепатотоксиче-

ского воздействия лекарственных препаратов // Бюллетень СО РАМН. -2008.-№6.-С. 93-98.

52. Непомнящих ДЛ, Аидагулова СБ., Непомнящих Г.И Биопсия печени: патоморфо-генез хронического гепатита и цирроза // М., 2006. - 368 с.

53. Непомнящих JIM., Лушникова Е.Л., Колесникова Л.В. и др. Морфометрический и стереологический анализ миокарда. Тканевая и ультраструктурная организация // Новосибирск, 1984. - 160 с.

54. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Регенераторно-пластическая недостаточность сердца: морфологические основы и молекулярные механизмы / Москва, 2003. - 255 с.

55. Оковитый C.B., Безбородкина H.H., Улейчик С.Г., Шуленин С.Н. Гепатопротекторы // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 112 с.

56. Павлович С.И., Брызгина Т.М., Макогон Н.В., Алексюк Л.И., Мартынова Т.В., Янчий Р.И., Алексеева И.Н. Инфильтрация печени клетками иннантного и адаптивного иммунитета и их гибель в динамике экспериментального иммунного конканавалин-А-индуцированного гепатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2011. - № 6. - С. 42-48.

57. Перов Ю.Л. Морфометрическое изучение почки в норме и при патологии: возможности и ограничения // Архив патологии. - 1984. - Т. 46. -№7.-С. 39-43.

58. Подымова С.Д. Жировой гепатоз. Неалкогольный стеатогепатит (эволюция представлений о клинико-морфологических особенностях, прогнозе, лечении) // Терапевтический архив. - 2006. - № 4. - С. 32-38.

59. Подымова С.Д. Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза // Русский медицинский журнал. Болезни Органов Пищеварения. - 2001. - Т. 3. - № 2. - С. 21-30.

60. Позднякова C.B. Морфофункциональное исследование цитопротектор-ного действия аланинамидных производных бетулоновой кислоты на модели цитотоксического повреждения органов / Автореферат на соис-

135

кание ученой степени д.б.н. - Новосибирск. - 2007. - 33 с.

61. Позднякова C.B., Грек O.P., Жоголь P.A., Шарапов И.В., Шарапов В.И., Толстикова Т.Г., Сорокина И.В. Активность монооксигеназ печени и биологические эффекты бетулоновой кислоты и ее амидных производных // Вестник НГУ. Серия: биология, клиническая медицина. - 2006. -Т. 4. - № 3. - С. 66-70.

62. Позднякова C.B., Грек O.P., Надеев А.П., Пронин B.C., Жукова H.A., Сорокина И.В., Волкова Е.Б., Толстикова Т.Г. Эффективность бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных при восстановлении паренхимы печени крыс в постцитостатический период // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. -Т. 68.-№6.-С. 49-51.

63. Позднякова C.B., Грек O.P., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова H.A., Цырендоржиев Д.Д., Попова Н.А, Каледин В.И., Николин В.П. Исследование цитокинового профиля и клеточных механизмов противоопухолевой активности производного [3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-3-аминопропионовой кислоты // Бюллетень СО РАМН. - 2007. - Т. 124. - № 2. - С. 135-138.

64. Позднякова C.B., Фунтиков A.C., Данильчева Т.В., Жукова H.A., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г. Нефропротективный эффект производных бетулоновой кислоты при экспериментальном цитостатическом повреждении почек у крыс // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. -2007.-Т. 127,-№5.-С. 117-121.

65. Покровский В.И., Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П. Хронический гепатит С: современные представления о пато- и морфогенезе, концепция антивирусной стратегии гепатоцитов // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Т. 135. - № 4. - С. 364-376.

66. Полунина Т.Е., Маев И.В. Лекарственные поражения печени. Гастроэнтерология. Заболевания печени, билиарного тракта, поджелудочной железы. - 2011. - № 2.

67. Попова Т.Н., Рахманова Т.И., Попов С.С. Медицинская энзимология: учебное пособие // Воронеж: Издательско-полиграфический центр Воронежского ГУ, 2008. - 63 с.

68. Похило Н.Д., Уварова Н.И. Изопреноиды различных видов рода Betula // Химия природных соединений. - 1988. - № 3. - С. 325-341.

69. Похило Н.Д., Уварова Н.И. Успехи в изучении природных соединений / Ред. Стоник В.А. // Владивосток: Дальнаука, 1999. - С. 8-17.

70. Пышкин С.А., Димов П.Г., Пирогова И.Ю., Батанов А.Н. Стимуляция регенерации в лечении хронических гепатитов и циррозов печени // Анналы хир. гепатологии. - 2004. - Т. 9. - № 1. - С. 60-69.

71. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН Р.У. Хаб-риева/ Москва, Медицина, 2005. - 832 с.

72. Саратиков A.C., Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Чучалин B.C. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1995. -№ 1.-С. 24-26.

73. Саратиков A.C., Венгеровский А.И., Чучалин B.C. Экстракт солянки холмовой (ло-хеин) - эффективная защита печени // Томск: STT, 2000. -114 с.

74. Семенов Д.Е., Жукова H.A., Бессергенева (Иванова) Е.П., Сорокина И.В., Баев Д.С., Глухов Б.М., Непомнящих Г.И., Толстикова Т.Г. Влияние тритерпеновых производных на общую численность гепатоцитов в печени крыс с токсическим гепатитом // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 153. - № 6. - С. 837-840.

75. Семенова Е.А., Плясунова O.A., Петренко Н.И., Узенкова Н.В., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А., Покровский А.Г. Ингибирование активности ре-комбинантной интегразы ВИЧ-1 производными высших терпеноидов // Доклады Академии Наук. - 2003. - Т. 391. - № 4. - С. 556-558.

76. Семенова JI.A., Непомнящих JI.M., Семенов Д.Е. Морфология пластической недостаточности мышечных клеток сердца / Н.:Наука,

Сибирское отделение, 1985. - 240 с.

77. Семенченко В.Ф. Исследование биологической активности тритерпеноидов из коры березы и корней ложных солодок // Диссертация на соискание степени доктора фармацевтических наук. -Пятигорск. - 1993. - Гл. 7. - 260 с.

78. Серов В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени // М.: Медицина, 1989. - 335 с.

79. Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримович Л.М. Клиническая фармакология гепатопротекторов // Тернополь, 1995. - 272 с.

80. Сорокина И.В. Клеточные механизмы коррекции цитотоксических полиорганных повреждений тритерпеноидами класса лупана - бетулоно-вой кислотой и ее производными // Автореферат диссертации д. б. н. Новосибирск. -2010.-48 с.

81. Сорокина И.В., Жукова H.A., Толстикова Т.Г., Позднякова C.B., Грек O.P., Попова H.A., Каледин В.И., Николин В.П. Изучение влияния бе-тулоновой кислоты и ее амидных производных на рост и метастазиро-вание перевиваемых опухолей у мышей // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2006. - № 1. - С. 29-31.

82. Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова H.A., Баев Д.С., Толстиков Г.А., Казакова О.Б. Корректор паранеопластических повреждений и токсических эффектов цитостатической полихимиотерапии. - Патент RU№ 2385324 Cl, 2008.

83. Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова H.A., Петренко Н.И., Шульц Э.Э., Узенкова Н.В., Грек O.P., Позднякова C.B., Толстиков Г.А. Бетулоновая кислота и ее производные - новая группа агентов, снижающих побочное действие цитостатиков // Доклады Академии Наук. - 2004. - Т. 399. - № 2. - С. 1-4.

84. Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова H.A., Шульц Э.Э., Петренко Н.И., Узенкова Н.В., Попова H.A. Оценка противовопухолевой и антиметастатической активности амидов бетулоновой кислоты на мышах с

138

перевиваемой карциномой Льюис // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - № 1. - С. 69-72.

85. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия / Москва. «Литтер-ра».-2010.-846 с.

86. Сымон A.B., Каплун А.П., Власенкова Н.К. и др. Эпимеризация гидроксильной группы в тритерпенах лупанового ряда // Биоорганическая химия. - 2003. - Т. 29. - № 2. - С. 208-213.

87. Толстиков Г.А., Горяев М.И., Ким Хя Ок, Хегай P.A. // Журнал прикладной химии. - 1967. - Т. 40. - С. 920-922.

88. Толстиков Г.А., Щульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстикова Т.Г. Солодка. Неиспользуемые возможности здравоохранения России // Химия в интересах устойчивого развития. - 1997. - Т. 5. - № 1. - С. 57-73.

89. Толстикова Т.Г., Жукова H.A., Семенов Д.Е., Бессергенева (Иванова) Е.П., Сорокина И.В., Баев Д.С., Глухов Б.М. Биохимические показатели крови и количество гепатоцитов в печени крыс с токсическим гепатитом при действии аланинамида бетулоновой кислоты // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 5 (1). - С. 120-123.

90. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А. // Терпеноиды ряда лупана как перспективные для медицины биологически активные агенты. Часть 2. Полусинтетические производные лупана // Биоорганическая химия. - 2006. - № 3. - С. 291-307.

91. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А. Терпеноиды ряда лупана как перспективные для медицины биологически активные агенты. Часть 1. Нативные производные лупана // Биоорганическая химия. -2006. - Т. 32. - № 1. - С. 42-55.

92. Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени // Фарматека. Гастроэнтерология. - 2003. - Т. 73.-№ 10.-С. 138-144.

93. Фархутдинов P.P., Загидуллин Ш.З., Абдрашитова Н.Ф. и др. Биоантиоксиданты и проблемы их применения в клинической практике // Здравоохр. Башкортостана. - 1996. -№ 1. - С. 41-48.

94. Флехтер О.Б., Бореко Е.И., Нигматуллина Л.Р., Павлова Н.И. и др. Синтез и противовирусные свойства лупановых тритерпеноидов // Хим.-фарм. жур. - 2004. - Т. 38. - № 7. - С. 10-13.

95. Флехтер О.Б., Бореко Е.И., Нигматуллина Л.Р., Третьякова Е.В., Павлова Н.И., Балтина Л.А., Николаева С.Н., Савинова О.В., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез и противовирусная активность уреидов и карбаматов бетулиновой кислоты и ее производных // Биоорганическая химия. - 2003. - Т. 29. - № 6. - С. 655-661.

96. Флехтер О.Б., Бореко Е.И., Нигматуллина Л.Р., Третьякова Е.В., Павлова Н.И., Балтина Л.А., Николаева С.Н., Савинова О.В., Еремин В.Ф., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез и противовирусная активность амидов и конъюгатов бетулоновой кислоты с аминокислотами // Биоорганическая химия. - 2004. - Т. 30. - № 1. - С. 89-98.

97. Флехтер О.Б., Карачурина Л.Т., Поройков В.В. и др. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорг. химия. - 2000. - Т. 26. - № 3. - С. 213-215.

98. Флехтер О.Б., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Карачурина Л.Т., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А., Бореко Е.И., Павлова Н.И., Николаева С.Н., Савинова О.В. Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина, противовирусная и противоязвенная активность некоторых родственных терпеноидов // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36. - № 9. - С. 26-28.

99. Хомерики С.Г., Хомерики Н.М. Алкогольная болезнь печени: механизмы развития, морфологические проявления, дифференциальная диагностика и патогенетические подходы к терапии // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2012. - № 1.

100. Целлариус Ю.Г., Ерисковская Н.К. Стереологическое изучение абсолютных суммарных объемов структурных компонентов миокарда при гипертрофии // Бюлл.экспер.биол. - 1979. - № 6. - С. 627-630.

101. Шенцова Е.Б., Анисимов М.М., Самошина Н.Ф., Денисенко М.В., Уварова Н.И. Структурно-функциональные свойства рядов лупана. 3. Ци-тотоксическая активность бетулина, дигидробетулина и их производных на карциноме Эрлиха в условиях культуры in vitro // Растительные ресурсы. - 2005. - Т. 41. - № 2. - С. 116-121.

102. Шинтяпина А.Б., Покровский А.Г., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Индукция апоптоза бетулоновой кислотой в опухолевой клеточной линии человека // СПИД, рак и общественное здоровье. 14 межд. конф. -2005.-Т. 9. - № 3. - С. 10.

103. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени // Гастроэнтерология. - 2007. - Т. 9. - №1. - С. 10-15.

104. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С., Мельникова С.В., Мардарьева С.В. Роль гептрала в лечении хронических заболеваний печени с наличием внутрипеченоч-ного холестаза // Гепатология. - 2003. - № 4. - С. 47-50.

105. Adams J.M., Cory S. The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy // Oncogene. - 2007. - V. 26. - P. 1324-1337.

106. Ahsan M.R., Islam K.M., Bulbul I.J. Hepatoprotective activity of Methanol Extract of some medicinal plants against carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity in rats // Eur. J. Sci. Res. - 2009. - V. 37 (2). - P.302-310.

107. Akihisa Т., Tokuda H., Ubiya M., et al. Eupha-7, 9 (11), 24-trien-3beta-ol ("antiquol C") and other triterpenes from Euphorbia antiquorum latex and their inhibitory effects on Epstein-Barr virus activation // Chem. Pharm. Bull. - 2004. - V. 52. - P. 153-156.

108. Andrikopoulos N.K., Kaliora A.C., Assimopoulou A.N., Parageorgiou V.P. Biological activity of some naturally occurring resins, gums and pigments against in vitro LDL oxidation // Phytother. Res. - 2003. - V. 17. - № 5. -P. 501-507.

109. Anstee Q.M., Goldin R.D. Mouse models in non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis research // Int. J. Exp. Pathol. - 2006. - V. 87. - P. 1-16.

141

110. Aratanechemuge Y., Hibasami H., Sanrin K., Katsuzaki H., Imai K., Ko-miya T. // Oncol. Rep. - 2004. - V. 11. - P. 289-292.

111. Asha V.V., Pushpangadan P. Preliminary evaluation of the anti-hepatotoxic activity of Phyllanthus kozhikodianus, Phyllanthus maderspatensis and Solanum indicum // Fitoterapia. - 1998. - V. 59. - P. 255-259.

112. Ballardini G., Degli E.S., Bianchi F.B. Correlation between Ito cells and fibrogenesis in an experimental model of hepatic fibrosis. A sequential stereological study // Liver. - 1983. - V. 3. - P. 58-63.

113. Baltina L.A., Flekhter O.B., Nigmatullina L.R. et al. Lupane Triterpenes and Derivatives with Antiviral Activity // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - V. 13.-№20.-P. 3549-3552.

114. Bodakhe S.H., Ram A. Hepatoprotective Properties of Bauhinia variegata Bark Extract // Yakugaku Zasshi. - 2007. - V. 127. - P. 1503-1507.

115. Burk R.F., Lane J.M., Patel K. Relationship of oxygen and glutathione in protection against carbon tetrachloride-induced hepatic microsomal lipid peroxidation and covalent binding in the rat // J. Clin. Invest. - 1984. - V. 74.-P. 1996-2001.

116. Chandramu C., Manohar R.D., Krupadanam D.G., Dashavantha R.V. Isolation. Characterization and biological activity of betulinic acid and ursolic acid from Vitex negundo L // Phytother. Res. - 2003. - V. 17. - № 2. -P. 129-134.

117. Constandinou C., Henderson N., Iredale J.P. Modelling liver fibrosis in rodents // Methods Mol. Med. - 2005. - V. 117. - P. 237-250.

118. Desmet V. Cholestasis, exrahepatic obstruction and secondary biliary cirrosis // Pathology of the liver / Eds. Mac-Sween R.N.M., Anthony P.P., Scheuer P.J. London, New York. - 1979. - P. 272-305.

119. Dianzani MU., Muzia G., Biocca ME., Canute» RA. Lipid peroxidation in fatty liver induced by caffeine in rats // Int. J. Tissue React -1991. - V. 13. - P. 79-85.

120. Dunn M.A., Kamel R. Hepatic schistosomiasis // Hepatology. - 1981. - V. 1 (6).-P. 653-661.

121. Eggler A.L., Gay K.A., Mesecar A.D. Molecular mechanisms of natural products in chemoprevention: induction of cytoprotective enzymes by Nrf2 // Mol. Nutr. Food Res. - 2008. - V. 18. - P. 84-94.

122. Ehrhard H., Fulda S., Fuhrer M., et al. Betulinic acid-induced apoptosis in leukemia cells // Leukemia. - 2004. - V. 18. - P. 1406-1412.

123. Enweren N.M., Okogun J.I., Wambebe C.O., Okorie D.A. // Phytomedicine. -2001.-V. 8. - P. 112-114.

124. Farrell G.C. Non-alcoholic steatohepatitis: what is it, and why is it important in the asia-pacific region // Journal of Gastroenterology and Hepatology. -2003.-№2.-P. 124-138.

125. Fulda S. Betulinic Acid for Cancer Treatment and Prevention // Int. J. Mol. Sei.-2008.-№9.-P. 1096-1107.

126. Fulda S., Carsten Scaffidi, Santos A.Susin, et al. Activation of Mitochondria and Release of Mitochondrial Apoptogenic Factors by Betulinic Acid // Journal of biological chemistry. - 1998. - № 273 (51). - P. 33942-33948.

127. Fulda S., Jeremias I., Debatin K.M. Cooperation of betulinic acid and TRAIL to induce apoptosis in tumor cells // Oncogene. - 2004. - № 23 (46). -P. 7611-7620.

128. Galluzzi L., Larochette N., Zamzami N, Kroemer G. Mitochondria as therapeutic targets for cancer chemotherapy // Oncogene. -2006. - V. 25.-P. 4812.

129. Gao H., Wu L., Kuroyanagi M., et al. Antitumor-promoting constituents from Chaenomeles sinensis KOEHNE and their activities in JB6 mouse epidermal cells//Chem. Pharm. Bull. -2003. - V. 51.-№ 11.-P. 1318-1321.

130. Geetha T., Varalakshmi P. Anti-inflammatory activity of lupeol and lupeol linoleate in adjuvant-induced arthritis //Fitoterapia. -1998. -V. 69. -P. 13-19.

131. Geetha T., Varalakshmi P., Latha R. M. Effect of triterpenes from Crataeva nurvala stem bark on lipid peroxidation in adjuvant induced arthritis in rats // Pharmacol. Res. - 1998. - V. 37.-P. 191-195.

132. Green D.R., Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death // Science. - 2004. - V. 305. - P. 626-629.

133. Gutiérrez Rosalinda, José LAlvarado, Manuel Presno, Oscar Pérez-Veyna, Carmen J.Serrano, Patricia Yahuaca Oxidative stress modulation by rosmarinus officinalis in CC14-induced liver cirrhosis // Phytother. Res. -2009.

134. Hata K., Hori K., Takahashi S. Differentiation- and apoptosis-inducing activities by pentacyclic triterpenes on a mouse melanoma cell line // J. Nat. Prod. - 2002. - V. 65. - № 5. - P. 645-648.

135. Hata K., Hori K., Takahashi S. Role of p38 MAPK in lupeol-induced B16 2F2 mouse melanoma cell differentiation // J. Biochem. - 2003. - V. 134. -№ 3. - P. 441-445.

136. Hata K., Ishikawa K., Hori K., Konishi T. Differentiation-inducing activity of lupeol, a lupane-type triterpene from Chinese dandelion root (Hokouei-kon), on a mouse melanoma cell line // Biol. Pharm. Bull. - 2000. - V. 23. -№8.-P. 962-967.

137. Hinson J.A. Biochemical toxicology of acetaminophen // Rev. Biochem. Toxicol. - 1980. - V. 2. - P. 103-129.

138. Honda T., Finlay H.J., Gribble G.W., et al. New enone derivatives of olea-nolic acid and ursolic acid as inhibitors of nitric oxide production in mouse macrophages // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 1997. - V. 7.

- № 13.-P. 1623-1628.

139. Hwang B.Y., Chai H.-B., Kardono L.B.S., et al. Cytotoxic triterpenes from the twigs of Celtis philippinensis // Phytochemistry. - 2003. - V. 62. - № 2. -P. 197-201.

140. Iredale J.P., Benyon R.C., Pickering J., et al. HSC apoptosis and reduced hepatic expression of metalloproteinase inhibitors // J. Clin. Invest. - 1998. -V. 102.-P. 538-549.

141. Iredale John P. Models of liver fibrosis: exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ // J. Clin. Invest. - 2007. - V. 117.

- № 3. - P. 539-548.

142. Issa R., Zhou X., Trim N., et al. Mutation in collagen-1 that confers resistance to the action of collagenase results in failure of recovery from CC14 in-

144

duced liver fibrosis, persistence of activated hepatic stellate cells, and diminished hepatocytes regeneration // FASEB J. - 2003. - V. 17 (1). - P. 47-49.

143. Jaaskelainen P. Betulinol and its utilization // Paperi ja Puu. - 1981. - V. 63. - № 10.-P. 599-603.

144. Jaeschke Hartmut. Troglitazone hepatotoxicity: are we getting closer to understanding idiosyncratic liver injury? // Toxicological sciences. - 2007. -V. 97(1).-P. 1-3.

145. Jussi J.Saukkonen, David L.Cohn, Robert M.Jasmer, Steven Schenker, John A.Jereb, Charles M.Nolan, Charles A.Peloquin, Fred M.Gordin, David Nunes, Dorothy B.Strader, John Bernardo, Raman Venkataramanan, Timothy R.Sterling. American thoracic society documents. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - V. 174. - P. 935-952.

146. Kanamoto T., Kashiwada Y., Kanbara K., Goto K., Manabu Y., Goto T., Sano K., Nakashimo H. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2001. - V. 45. -P. 1225-1230.

147. Kasperczyk H., La Ferla-Briihl K., Westhoff M.A. Betulinic acid as new activator of NF-kappaB: molecular mechanisms and implications for cancer therapy // Oncogene. - 2005. - V. 24. - P. 6945-6956.

148. Koteish A., Diehl A.M. Animal models of steatosis // Semin. Liver Dis. -2001.-V. 21.-P. 89-104.

149. Laszczyk M.N. Pentacyclic Trterpenes of the Lupane, Oleanane and Ursane Group as Tools in Cancer Therapy // Planta Med. - 2009. - V. 75. - P. 1549-1560.

150. Leo M.A., Kim C.I., Lowe N, Lieber C.S. Interaction of ethanol with 13-carotene: Delayed blood clearance and enhanced hepatotoxicity // Heoatolosv. - 1992. - V. 15. - P .883-891.

A WoT

151. Lieber C.S. Alcoholic liver disease: new insights in pathogenesis lead to new treatments // J. Hepatol. - 2000. - V. 32. - P. 113-128.

152. Lieber C.S. Ethanol metabolism, cirrhosis and alcoholism // Clinica Chimica Acta. - 1997. - V. 257. - P. 59-84.

153. Lieber C.S. Hepatic, metabolic and toxic effects of ethanol: 1991 update // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1991. - V. 15. - P. 573-592.

154. Lieber C.S. Microsomal ethanol-oxidizing system (MEOS), the first 30 years (1968-1998) - a review // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1999. - V. 23. -P.991-1007.

155. Lieber C.S., DeCarli L.M. Hepatotoxicity of ethanol // J. Hepatol. - 1991. -V. 12.-P. 394-401.

156. Lieber C.S., Jones D.P., DeCarli L.M. Effects of prolonged ethanol intake: Production of fatty liver despite adequate diets // J. Clin. Invest. - 1965. - V. 44.-P. 1009-1021.

157. Maher J.J., McGuire R.F. Extracellular matrix gene expression increases

i

preferentially in rat lipocytes and sinusoidal endothelial cells during hepatic fibrosis in vivo // J. Clin. Invest. - 1990. - V. 86. - P. 1641-1648.

158. Malini M.M., Lenin M., Varalakshmi P. Protective effect of triterpenes on calcium oxalate crystal-induced peroxidative changes in experimental urolithiasis // Pharmacol. Res. - 2000. - V. 41. - № 4. - P. 413-418.

159. Mandayam S., Jamal M.M., Morgan T.R. Epidemiology of alcoholic liver disease // Semin. Liver Dis. - 2004. - V. 24. - P. 217-232.

160. Mato J., Corrales F., Lu S., Avila M. S-Adenosylmethionine: a control switch that regulates liver function // FASEB J. - 2002. - V. 16. - P. 15-26.

161. Mitaine-Offer A.C., Hornebeck W., Sauvain M., Zeches-Hanrot M. // Planta Med. - 2002. - V. 68. - P. 930-932.

162. Mitchell J.R. Acetaminophen toxicity // N. Engl. J. Med. - 1988. - V. 319.-P. 1601-1602.

163. Mitchell L.D., Jollow D.J., Potter W.Z., Davis D.C., Gillette J.R., Brodie B.B. Acetaminophen-induced hepatic necrosis. I. Role of drugs metabolism //J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1973. - V. 187.-P. 185-194.

164. Miura N., Matsumoto Y., Miyairi S., Nishiyama S., Naganuma A. Protective effects of triterpene compounds against the cytotoxicity of cadmium in HepG2 cells // Mol. Pharmacol. - 1999. - V. 56. - P. 1324-1328.

165. Mullauer F.B., Jan H.Kessler, Jan Paul Medema. Betulin is a potent antitumor agent that is enhanced by cholesterol // PLoS ONE. - 2009. - V. 4. -№ l.-P. 8.

166. Mutai C., Abatis D., Vagias C., Moreau D., Roussakis C., Roussis V. // Phy-tochemistry. - 2004. - V. 65.-P. 1159-1164.

167. Nadureira A.M., Ascenso J.R., Valdeira L., Duarte A., Frade J.P., Freitas G., Ferreira M.J. // Nat. Prod. Res. - 2003. - V. 17. - P. 375-380.

168. Nagaraj A, Sunita S., Varalakcymi P. Effect of lupeol, a pentacyclic triterpene, on the lipid peroxidation and antioxidant status in rat kidney after chronic cadmium exprosure // J. Appl. Toxicol. -2000. -V. 20. -P. 413417.

169. Ngassapa O.D., Soejarto D.D., Che C.T., Pezzutto J.M., Farnsworth N.R. // J.Nat. Prod. - 1991.-V. 54.-P. 1353-1359.

170. Prasad S., Kalra N., Shukla Y. Hepatoprotective effects of lupeol and mango pulp extract of carcinogen induced alteration in Swiss albino mice // Mol. Nutr. Food Res.-2007.-V. 51.-P. 352-359.

171. Preisig R. Supplements to the editorial «Liver protection therapy» // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. - 1970. -V. 59. - P. 1559-1560.

172. Ramires-Apan A.A., Perez-Castorena A.L., de Vivar A.R. Antiinflammatory constituents of Mortonia greggii Gray // Z. Naturforsch (C). -2004. - V. 59. - № 3-4. - P. 237-243.

173. Recknagel R.O. A new direction in the study of carbontetrachloride hepatotoxicity//Life Sci. - 1983. - V. 33.-P. 401-408.

174. Regimbeau Jean-Marc, David Fuks, Niaz Kohneh-Shahri, Benoît Terris, Olivier Soubrane. Restrictive model of compensated carbon tetrachloride-induced cirrhosis in rats // World J. Gastroenterol. - 2008. - V. 14. - № 45. - P. 6943-6947.

175. Saelens X., Festjens N., Vande Welle L., van Gurp M., van Loo G., Vande-nabeele P. Toxic proteins released from mitochondria in cell death // Oncogene. - 2004. - V. 23. - P. 2861-2874.

176. Saleem M., Afaq F., Adhauri V.M., Mukhtar H. // Oncogene. - 2004. - V. 23.-P. 5203-5214.

177. Salti G.I., Kichina J.V., Das Gupta T.K., et al. Betulinic acid reduces ultra-violet-C-induced DNA breakage in congenital melanocytic naeval cells: evidence for a potential role as a chemopreventive agent // Melanoma Res. -2001.-V. 11.-P. 99-104.

178. Salvesen G.S., Duckett C.S. IAP proteins: blocking the road to death's door // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2002. - V. 3. - P. 401-410.

179. Seitz H.K., Salaspuro M., Savolainen M., Haber P., Ishii H., Teschke R., Moshage H., Lieber C.S. From Alcohol Toxicity to Treatment // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2005. - V. 29. - № 7. - P. 13411350.

180. Selzer E., Pimentel E., Wacheck, et al. Effect of betulinic acid alone and in combination with irradiation in human melanoma cells // J. Invest. Dermatol. - 2000. - V. 114. - P. 935-940.

181. Selzer E., Thallinger C., Hoeller C., et al. Betulinic acid-induced Mcl-1 expression in human melanoma - mode of action and functional significance // Mol. Med. - 2002. - V. 8. - P. 877-884.

182. Shanani S. Evaluation of hepatoprotective efficacy of APCL-A polyherbal formulation in vivo in rats // Indian Drugs. - 1999. - V. 36. - P. 628-631.

183. Shirwaikar A., Setti M., Bommu P. Effect of lupeol isolated from Crataeva nurvala Buch.-Ham. stem bark extract against free radical induced nephrotoxicity in rats // Indian J. Exp. Biol. - 2004. - V. 42. - № 7. - P. 686-690.

184. Sturm S,5 Gil R.R.. Chai H.B., et al. Lupane derivatives from Lophopetalum wallichii with farnesyl protein transferase inhibitory activity // J. Nat. Prod. - 1996. - V. 59. - № 7. - P. 658-663.

185. Subramoniam A., Pushpangadan P. Development of phytomedicine for liver diseases//Indian J. Pharmacol. - 1999. - V. 31. - P. 166-175.

186. Chintharlapalli S., Papineni S., Shengxi Liu, Jutooru I., Gayathri Chadalapa-ka, Sung-dae Cho, Rajesh S.Murthy, Youngjae You and Stephen Safe. 2-Cyano-lup-l-en-3-oxo-20-oic acid, a cyano derivative of betulinic acid, activates peroxisome proliferator-activated receptor g in colon and pancreatic cancer cells // Carcinogenesis. - 2007. - V. 28. - № 11. - P. 2337-2346.

187. Sudharsan P.T., Mythili Y., Selvakular E., Varalakshmi P. Cardioprotective effect ofpenta-cyclic triterpene, lupeol and its ester on cyclophosamide-inducend oxidative stress // Hum. Exp. Toxicol.-2005.-V. 24.-P. 313-318.

188. Suksamrarn A., Tanachatchairatana T., Kanokmedhakul S. Antiplasmodial triterpenes from twigs of Gardenia saxatilis // J. Ethnopharmacol. - 2003. -V. 88.-№2-3.-P. 275-277.

189. Szuster-Ciesielska A., Kandefer-Szerszen M. Protective effects of betulin and betulinic acid against ethanol-induced cytotoxicity in HepG2 cells // Pharmacol. Rep. - 2005. - V. 57. - P. 588-595.

190. Takada Y., Aggarwal B.B. Betulinic acid suppresses carcinogen-induced NF-kappa B activation through inhibition of I kappa B alpha kinase and p65 phosphorylation: abrogation of cyclooxygenase-2 and matrix metallopro-tease-9 // J. Immunol. - 2003. - V. 171. - № 6. - P. 3278-3286.

191. Tamayo RP. Is cirrhosis of the liver experimentally produced by CCI4 an adequate model of human cirrhosis?//Hepatology.- 1983.-V.3.-P. 112-120.

192. Tams E.G. Morphological and functional changes in the livers of rats after ligation and excision of the common bile duct // Am. J. Pathol. - 1957. - V. 33.-P. 13-27.

193. Tan Y., Yu R., Pezzuto J.M. Betulinic acid-induced programmed cell death in human melanoma cells involves mitogen-activated protein kinase activation // Clin. Cancer Res. - 2003. - V. 9. - № 7. - P. 2866-2875.

194. Teon N.C., Farrell G.C. Hepatic ischemia reperfusion injury: pathogenic mechanisms and basis for hepatoprotection // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2003. - № 8. - P. 891-902.

195. Thurnher D., Turhani D., Pelsman M., et al. Betulinic acid: A new cytotoxic compound against malignant head and neck cancer cell // Head Neck. -2003.-V. 25.-P. 732-740.

196. Tsukamoto H., Matsuoka M. and French S.W. Experimental models of hepatic fibrosis: a review // Semin. Liver Dis. - 1990. - V. 10. - P. 56-65.

197. Vidya L., Varalakshmi P. Control of urinaiy risk factors of stones by betulin and lupeol in experimental hyperoxaluria// Fitoterapia - 2000. - V. 71. - P. 535-543.

198. Vig P., et al. The sources of parenchymal regeneration after chronic hepatocellular liver injury in mice //Hepatology. -2006. -V. 43. -P. 316-324.

199. Wada SX, Iida A, Tanaka R. // J. Nat Prod -2001. - V. 61. - P. 1545-1547.

200. Walczak H., Kramer P.N. The SD95 (APO-l/Fas) and the TRAIL (APO-2L) apoptosis systems // Exp. Cell Res. - 2000. - V. 48. - P. 72-76.

201. Wendel A., Feurensteins S., Konz K.H. Acute paracetamol intoxication of starved mice leads to lipid peroxidation in vivo // Biochem. Pharmacol. -1987.-V. 28.-P. 2051-2053.

202. Yang Y.S., Ahn T.H., Lee J.C., Moon C.J., Kim S.H., Jun W., Park S.C., Kim H.C., Kim J.C. Protective effects of Pycnogenol on carbon tetrachlo-ride-induced hepatotoxicity in Sprague-Dawley rats // Food Chem. Toxicol. -2008. - V. 46.-P. 380-387.

203. Yasukawa K., Takido M., Matsumoto T., Takeuchi M., Nakagawa S. Sterol and Triterpene Derivatives from Plants Inhibit the Effects of a Tumor Promoter, and Sitosterol and Betulinic Acid Inhibit Tumor Formation in Mouse Skin Two-Stage Carcinogenesis // Oncology. - 1991. - № 48. - P. 72-76.

204. You J.J., Nam N.H., Kim Y., Bae K.H., Ahn B.Z. // Phytother. Res. - 2003. -V. 17.-P. 341-344.

205. Youn Y., Han S., Park E., et al. Immunomodulatory activity of betulinic acid by producing proinflammatory cytokines and activation of macrophages // Arch. Pharm. Res. - 2003. - V. 26. - № 12. - P. 1087-1095.

206. Zdzisinska B., Rzeski W., Paduch R., et al. Differential effects of betulin and betulinic acid on cytokine production in human whole blood cell cultures // Polish Journal of Pharmacology. - 2003. - V. 55. - P. 235-238.

207. Zhang Z., Elsohly H.N., Jacob M.R. et al. Natural products inhibiting Candidi albicans secreted aspartic proteases from Tovomita krukovii // Planta Med. - 2002. - V. 68. - № 1. - P. 49-54.

208. Zhuang H., Zhang J.H. Epidemiology of alcoholic liver disease // Chin. J. Gastroenterol. - 2003. - V. 8. - P. 294-297.

209. Ziegler H.L., Franzyk H., Sairafianpour M., et al. Erythrocyte membrane modifying agents and the inhibition of Plasmodium falciparum growth: structure-activity relationships for betulinic acid analogues // Bioorg. Med. Chem. - 2004. - V. 12.-№ l.-P. 119-127.

210. Ziegler H.L., Staerk D., Christenset J., et al. In vitro Plasmodium falciparum drug sensitivity assay: inhibition of parasite growth by incorporation of sto-matocytogenic amphiphiles into the erythrocyte membrane // Antimicrob. Agents Chemother. - 2002. - V. 46. - № 5. - P. 1441-1446.

211. Zimmerman HJ. Hepatotoxicity. N.Y.: / Aphleton-Centuiy Crofits, 1978. - 530 p.

212. Zuco V., Supino R., Righetti S.C., Cleris L., et al. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells // Cancer Lett. -2002.-V. 175.-P. 17-25.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор искренне благодарит весь коллектив лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН за помощь при выполнении экспериментальной части работы. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю д.б.н., проф. Татьяне Генриховне Толстиковой за ценные указания и поддержку на протяжении всех этапов исследования, за неоценимую помощь при написании диссертационной работы. Автор искренне признателен и благодарен научному консультанту к.м.н. Наталье Анатольевне Жуковой за помощь при проведении морфологических, морфометрических исследований и обсуждение полученных результатов.