Сравнительная оценка эффективности дисульфида глутатиона и адеметионина при лечении токсических поражений печени и профилактике их осложнений (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Орлов Юрий Викторович

• Орлов Юрий Викторович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Орлов Юрий Викторович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ ФОРМИРОВАНИЯ И ПРИНЦИПАХ ТЕРАПИИ ТОКСИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ (обзор литературы)

1.1 Современные представления о гепатотоксикантах и токсических поражениях печени

1.2 Особенности формирования фиброза при токсических поражениях печени

1.3 Перспективные способы терапии токсических поражений печени

1.4 Совокупность способов по созданию повреждений печени, спровоцированных

воздействием вредных веществ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Порядок проведения исследования

2.2 Характеристика применяемых фармакологических препаратов

2.3 Организация экспериментального исследования

2.3.1 Характеристика используемых токсикантов

2.3.2 Оценка проявлений интоксикации

2.3.3 Лабораторные методы диагностики

2.3.3.1 Биохимическое исследование крови

2.3.3.2. Определение содержание церулоплазмина по методу Равина

2.3.3.3 Исследование плазменно-коагуляционного гемостаза оптическим методом

2.3.3.4 Методика расчёта содержания восстановленного глутатиона в печени экспериментальных животных

2.3.3.5 Методика определения содержания гликогена и цитохрома Р45о в гомогенате печени экспериментальных животных

2.3.4 Гравиметрические и морфологические исследования внутренних органов лабораторных животных

2.4 Организация клинической части работы

2.4.1 Характеристика групп пациентов, включенных в исследование

2.4.2 Методы диагностики алкогольной болезни печени

2.4.3 Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

2.4.4 Ультразвуковая эластография

2.4.5 Лабораторная диагностика

2.5 Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. ПОКАЗАТЕЛИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ИНОЗИНА ГЛИЦИЛ-ЦИСТЕИНИЛ-ГЛУТАМАТА ДИНАТРИЯ И АДЕМЕТИОНИНА ПРИ ТОКСИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ У КРЫС

3.1 Анализ эффективности инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и адеметионина на дихлорэтан-индуцированной модели токсического гепатита

3.1.1 Моделирование токсического гепатита, индуцированного дихлорэтаном

3.1.2 Сравнение эффективности инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и адеметионина при токсическом поражении печени дихлорэтаном

3.2 Анализ эффективности инозина-глицил-цистеинил-глутамата динатрия и адеметионина на экспериментальной модели этанола и N-нитрозодиметиламин индуцированного поражения печени

3.2.1 Моделирование поражения печени этанолом в комбинации с N-нитрозодиметиламином

3.2.2 Гравиметрические и морфологические изменения внутренних органов у крыс при действии этанола и N-нитрозодиметиламина

3.2.3 Сравнение эффективности инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и адеметионина при лечении токсического поражения печени, индуцированного этанолом и N-нитрозодиметиламином

3.2.3.1 Оценка воздействия инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия и адеметионина на показатели, характеризующие состояние животных с токсическим поражением печени этанолом и N-нитрозодиметиламином

3.2.3.2 Оценка воздейстия инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия и адеметионина на показатели биохимического состава крови и плазменно-коагуляционного гемостаза у крыс с токсическим поражением печени этанолом и N-нитрозодиметиламином

3.2.3.3 Оценка воздействия инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия и адеметионина на содержание соединительной ткани в паренхиме печени

лабораторных животных при токсическом поражении этанолом и

К-нитрозодиметиламином

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ИНОЗИНА ГЛИЦИЛ-ЦИСТЕИНИЛ-ГЛУТАМАТА ДИНАТРИЯ У ПАЦИЕНТОВ С АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

4.1 Диагностика алкогольной болезни печени у обследуемых пациентов

4.2 Клиническая картина алкогольной болезни печени у пациентов до лечения

4.3 Данные лабораторных исследований у пациентов с алкогольной болезнью печени до лечения

4.4 Данные инструментальных исследований у пациентов с алкогольной болезнью печени до лечения

4.5 Изменение клинической картины алкогольной болезни печени на фоне применения исследуемых препаратов

4.6 Анализ результативности исследуемых препаратов на фоне приема урсодезоксихолевой кислоты по данным лабораторных методов исследования

4.7 Анализ результативности исследуемых препаратов на фоне приема урсодезоксихолевой кислоты по результатам эластографии печени

4.8 Анализ результативности исследуемых препаратов на фоне приема урсодезоксихолевой кислоты по результатам ультразвукового исследования

печени с доплерографией

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка эффективности дисульфида глутатиона и адеметионина при лечении токсических поражений печени и профилактике их осложнений (клинико-экспериментальное исследование)»

Актуальность темы исследования

Рост заболеваний печени невирусной этиологии (алкогольная болезнь печени (АБП), неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), цирроз печени (ЦП), гепатоцеллюлярная карцинома) и связанных с ними случаев летальных исходов в настоящее время отмечен во всем мире. Так, по данным международной коллаборации ученых GBD 2017 Cirrhosis, проводившей крупное международное исследование, охватившее 195 стран мира, установлено, что в 2017 г. цирроз печени стал причиной более 132 тыс. случаев смерти в мире (соотношение мужчины : женщины = 2:1) или 2,4% от общего числа смертей. Обращает на себя внимание существенный рост числа больных как с декомпенсированным циррозом печени (10,6 миллионов человек в 2017 г.), так и с компенсированной его формой (112 миллионов человек). В России зарегистрирован рост (в 1,5-2 раза по сравнению с мировыми показателями) заболеваний декомпенсированным циррозом печени с 130 человек на 100 тыс. населения в 1990 г. до 238 человек на 100 тыс. населения в 2017 г. (450 тыс. человек). Для компенсированного цирроза эти значения составили 1521 человек на 100 тыс. населения в 1990 г. (2,5 миллиона человек) и 2253 человека на 100 тыс. населения в 2017 г. (4 миллиона человек) [161]. По приросту смертности от цирроза печени Россия занимает 4 место в мире [144, 161]. Причинами цирроза печени в мире являются: гепатиты В, С и D (30-40%) [10, 115, 146, 156], алкоголизм с развитием алкогольной болезни печени (более 40% всех случаев цирроза печени) [33, 167], неалкогольная жировая болезнь печени (около 25%) [51, 55, 58] и группа иных факторов (4-8%) [34, 113]. В нашей стране у трети больных циррозом печени основной причиной заболевания стало употребление алкоголя [117, 144, 161, 164].

Распространёнными факторами токсических поражений печени у людей с развитием токсического гепатита и, как следствие, формированием фиброза печени являются многие промышленные токсиканты. Одним из их представителей

является ^нитрозодиметиламин (НДМА) - вещество, которое относят к классу супермутагенов. К-нитрозодиметиламин является представителем канцерогенных нитрозаминов, обладает высокой токсичностью, тератогенным и эмбриотоксическим действием, широко используется в промышленности, образуется в табачном дыме и при копчении продуктов питания [27, 37, 61, 148].

По наблюдениям центров лечения острых отравлений, в структуре поражений печени наибольшее значение имеют хлорированные углеводороды, в частности 1,2-дихлорэтан [5, 83, 96]. Дихлорэтан (ДХЭ) в настоящее время широко используется в промышленности, и сфера его применения растёт с каждым годом [96, 97]. Отравления этим веществом в основном носят бытовой и случайный характер. Описаны случаи суицидальных попыток с пероральным применением дихлорэтана. В клетках печени в процессе биотрансформации из дихлорэтана образуются токсичные соединения, такие как хлорэтанол и монохлоруксусная кислота. Действие этих веществ на клеточные структуры вызывает повреждение клеточных мембран, нарушение внутриклеточного обмена и цитолиз клеток, с чем связана высокая гепатотоксичность дихлорэтана [42, 61, 97].

Патогенез развития цирроза печени при действии гепатотоксикантов универсален [14]. Под действием токсического агента развивается острый и (или) подострый токсический гепатит, на фоне прогрессирования которого происходит повреждение и гибель гепатоцитов с замещением их соединительной тканью - фиброзом, который занимает промежуточное положение между хроническим гепатитом и циррозом печени [10].

В лечении пациентов с циррозом печени большая роль отводится этиотропной терапии, направленной на лечение заболеваний, приведших к развитию цирроза, купирование симптомов болезни и предупреждение её осложнений [77, 142].

Специфической терапии, а также эффективной фармакологической профилактики развития цирроза печени в настоящее время не разработано [14]. В комплексной терапии состояний, которые сопровождаются токсическим поражением печени, все большее внимание уделяется возможности применения

препаратов глутатиона [12, 17, 68, 106]. Особый интерес вызывает возможность применения для лечения токсических поражений печени препаратами дисульфида глутатиона [2, 105]. Данные препараты имеют минимальные противопоказания [39, 67], обладают антиоксидантной активностью [3]. В то же время сведения о гепатопротекторном и антифиброзном эффектах препаратов дисульфида глутатиона в современной научной литературе ограничены.

Степень разработанности темы исследования

В Военно-медицинской академии выполнено несколько экспериментально-клинических исследований [68, 105, 106], в которых изучали эффективность препаратов дисульфида глутатиона при оказании помощи пациентам с острым отравлением этиловым спиртом и веществами депримирующего действия. В данных работах, наряду с выраженным нейропротекторным действием препарата инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия (ИГ), подтвержден его гепатопротекторный эффект на фоне интоксикации, выражавшийся в нормализации биохимических показателей крови: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) на 6-7 сутки применения данного препарата в сравнении со стандартной терапией [7, 68]. Экспериментальное исследование, проведенное в 2020 г., подтвердило эффективность применения ИГ в лечении заболеваний печени, вызванных токсическим действием химиотерапевтических средств для лечения туберкулёза и несимметричным диметилгидразином [11].

По данным литературы, в комплексной терапии токсических поражений печени с развитием осложнений в виде фиброза и цирроза печени, а также в лечении алкогольной болезни печени широко применяется адеметионин (АМ) [18, 74, 109], обладающий не только детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, нейропротективными свойствами, но и антифиброзирующим действием [38, 109]. Установлено, что для достижения гепатопротекторного эффекта при применении адеметионина требуется длительный курс лечения

(до 4 месяцев), тогда как при применении инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия гепатопротекторный эффект в виде снижения биохимических показателей цитолиза наблюдается уже на 7 сутки приема препарата [68]. В отличие от адеметионина, достоверной информации о антифиброзном действии ИГ в доступной литературе не найдено.

В современной научной литературе представлены ограниченные данные об эффективности адеметионина и инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и их влиянии на процессы восстановления поврежденных гепатоцитов, подвергшихся действию различных гепатотоксикантов, и воздействии на процессы фиброгенеза в печени [18, 38, 67, 74], что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

На основе клинико-экспериментального исследования провести сравнительную оценку эффективности применения инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и адеметионина в качестве средств патогенетической терапии токсических поражений печени и профилактики развития их осложнений.

Задачи исследования

1. Провести экспериментальную оценку эффективности применения инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и адеметионина при лечении токсического поражения печени, индуцированного дихлорэтаном у лабораторных животных.

2. Сравнить эффективность применения инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и адеметионина при терапии токсического поражения печени, индуцированного этанолом в комбинации с К-нитрозодиметиламином у лабораторных животных.

3. Провести сравнение эффективности применения инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и адеметионина при лечении пациентов с токсическим поражением печени алкогольной этиологии.

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная оценка эффективности фармакологических препаратов инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и адеметионина в качестве средств профилактики осложнений при токсических поражениях печени у лабораторных животных дихлорэтаном и этанолом в комбинации с К-нитрозодиметиламином.

На основании сравнительного комплексного клинико-экспериментального исследования установлен выраженный антифиброзный эффект у ИГ по сравнению с АМ и обосновано применение данного препарата в лечении токсических поражений печени.

Установлено значимое снижение концентрации биохимических маркеров повреждения клеток печени, улучшение показателей эластичности ткани печени на фоне применения ИГ у пациентов с алкогольной болезнью печени.

Полученные клинические данные свидетельствуют об эффективности инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия в комбинированной терапии токсических поражений печени и профилактике их осложнений.

Теоретическая и практическая значимость работы

Расширены представления о механизмах действия ИГ как в острую (купирование цитолитического и холестатического синдромов), так и в соматогенную (предупреждение развития фиброза) стадии поражения печени.

Полученные экспериментальные данные позволяют предположить универсальность механизмов действия ИГ и дают возможность использовать препарат при других этиопатогенетических поражениях печени.

Обосновано расширение показаний к применению инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия при лечении токсического поражения печени, подтвержденных экспериментальными и клиническими данными при лечении алкогольной болезни печени.

Клинико-экспериментальное исследование показывает преимущество препарата ИГ перед препаратом адеметионин.

Показана эффективность применения препарата ИГ по 120 мг в сутки при лечении пациентов с алкогольным нетяжёлым гепатитом и фиброзом печени 1-111 стадии. Применение ИГ характеризуется быстрым снижением концентраций биохимических маркеров повреждения гепатоцитов, значимым уменьшением сонографического показателя жесткости печени, характеризующего степень выраженности фиброза.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполнено на базе кафедр военно-полевой терапии, военной токсикологии и медицинской защиты ФГБВОУ ВО «Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова» МО РФ.

Методология исследования включала в себя анализ данных литературы по теме работы, формулирование научной гипотезы, постановку цели и задач работы, выбор оптимальных экспериментальных моделей токсического поражения печени, разработку дизайна и протокола экспериментальной и клинической частей исследования, сбор, обработку и обобщение результатов наблюдений, формулировку выводов и практических рекомендаций.

Исследование эффективности дисульфида глутатиона в лечении токсических гепатитов и профилактике фиброза печени проводилось в два этапа: экспериментальном и клиническом.

В ходе экспериментального исследования моделировали токсическое поражение дихлорэтаном и комбинацией этанола и К-нитрозодиметиламином с развитием токсического гепатита, фиброза и цирроза печени у лабораторных

животных с последующей оценкой их выживаемости, тяжести нарушений функции внутренних органов и их морфологических изменений. С помощью данных критериев оценивали эффективность фармакологической коррекции исследуемыми препаратами (ИГ и АМ) токсических поражений печени у лабораторных животных (крыс).

При проведении экспериментальной части исследования соблюдали требования нормативно-правовых актов о порядке работы с использованием животных и гуманного отношения к ним [22, 25]. Эксперименты выполняли в соответствии с приказом Минздрава России от 01 апреля 2016 г. № 199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики».

В клинической части работы использована методология обследования и лечения пациентов с алкогольной болезнью печени в соответствии с клиническими рекомендациями [56, 169]. Эффективность ИГ оценивали по динамике лабораторных и инструментальных показателей в сравнении с терапией адеметионином на фоне применения урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) во всех группах пациентов.

Клинико-экспериментальное исследование проведено с разрешения независимого этического комитета при ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (протокол № 247 от 22.11.2022 г.).

Объекты исследования:

- белые беспородные крысы-самцы массой 180-220 грамм (питомник «Рапполово», Ленинградская область) в количестве 296 голов, которым вводили гепатотоксические вещества (дихлорэтан, этанол и К-нитрозодиметиламин), вызывающие поражение печени (токсический гепатит, фиброз, цирроз), были распределены по 10 группам:

- 2 группы - крысы, не имевшие контакта с токсикантами, вызывающими поражение печени;

- 4 группы с экспериментальным дихлорэтан-индуцированным гепатитом (без лечения; с лечением физиологическим раствором (ФР), с лечением ИГ, с лечением адеметионином);

- 4 группы с экспериментальным этанол и N-нитрозодиметиламин-индуцированным токсическим поражением печени (без лечения, с лечением физиологическим раствором, с лечением препаратом ИГ, с лечением препаратом адеметионин).

Препараты ИГ и адеметионин вводили внутрибрюшинно в дозах 30 мг/кг в сутки и 70 мг/кг в сутки соответственно. При выборе доз препаратов руководствовались данными литературы об эффективности использования данных дозировок при лечении экспериментальных токсических поражений печени [3, 11, 78];

- пациенты (90 мужчин, медиана возраста 41,5 [31,5; 51,4] лет) с алкогольной болезнью печени, у которых по результатам транзиентной эластографии имелись изменения жёсткости печени с пороговыми значениями модуля упругости Юнга в диапазонах F1-F3, что соответствует сонографическим признакам фиброза печени [30] I, II, III стадии соответственно (по шкале Metavir), ожирение 1-3 степени (медиана ИМТ 35,9 [30,0; 42,2]). Всем пациентам была назначена комбинированная терапия, которая включала немедикаментозную (отказ от алкоголя, диета для коррекции массы тела), а также липотропные продукты, способствующие оттоку желчи (овсяная и гречневая крупы, изделия из творога, нежирные сорта рыбы) и фармакологическое лечение - урсодезоксихолевая кислота в суточной дозе 13 мг/кг, разделенной на 2-3 приема. Из пациентов, участвовавших в клиническом исследовании, было сформировано девять групп по 10 пациентов в каждой, распределенных по выраженности жёсткости печени F1 -F3 и схемы проводимого комбинированного лечения.

В трёх группах пациентов, имеющих жёсткость печени, соответствующей фиброзу F1-F3, на фоне комбинированной терапии с урсодезоксихолевой кислотой применяли препарат инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия в виде раствора, который вводили внутримышечно по 120 мг в сутки, ежедневно, однократно. Курс лечения составил 21 сутки. При выборе дозы препарата руководствовались данными литературы об эффективности применения данной дозировки в терапии тяжелого синдрома отмены алкоголя [17].

На фоне комбинированной терапии с урсодезоксихолевой кислотой в трёх группах пациентов с фиброзом печени, соответствующим Б1-Р3 стадии, внутримышечно вводили препарат адеметионин по 800 мг в сутки на протяжении 21 суток. При выборе дозы препарата руководствовались инструкцией по применению препарата и клиническими рекомендациями по лечению пациентов с алкогольной болезнью печени [18, 33]. Сравнение и контроль проводили с тремя группами пациентов, имеющими аналогичную стадию фиброза печени и получавшими комбинированную терапию с урсодезоксихолевой кислотой.

Работа выполнена в соответствие с принципами доказательной медицины с использованием современных клинико-диагностических методов исследования и статистической обработки данных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение препарата инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия при лечении экспериментального токсического гепатита у крыс, вызванного дихлорэтаном, оказывает выраженное гепатозащитное действие, значительно уменьшая выраженность патофизиологических нарушений печени.

2. Препарат инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия обладает более выраженным гепатопротекторным и антифибротическим действием на модели токсического поражения печени у лабораторных животных, вызванного этанолом в комбинации с К-нитрозодиметиламином, по сравнению с адеметионином.

3. Курсовое применение инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия в составе комбинированной терапии оказывает более выраженное гепатозащитное и антифиброзное действие у пациентов с алкогольной болезнью печени, чем при применении адеметионина.

Степень достоверности, реализация и апробация результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным числом наблюдений, рациональным формированием наблюдаемых групп, строгим соблюдением критериев включения и исключения из исследования, объемом и показательностью выборок экспериментальных животных и обследуемых пациентов. Методы статистической обработки полученных данных соответствуют поставленным задачам. Дизайн исследования и задачи, поставленные в работе, соответствуют намеченной цели. Выводы и практические рекомендации полностью основаны на полученных в работе результатах.

Основные материалы и положения диссертации доложены на Всеармейской научно-практической конференции «Актуальные вопросы военно-полевой терапии», посвященной 65-летию кафедры военно-полевой терапии (2020 г.); Научно-практической конференции (сборы главных и ведущих терапевтов) «Актуальные проблемы заболеваний внутренних органов у военнослужащих» (2021 г.); Всероссийской (всеармейской) научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения член-корреспондента РАМН профессора Г.И. Алексеева «Актуальные вопросы лечения заболеваний внутренних органов у военнослужащих» (2022 г.); Научно-практической конференции «Джанелидзевские чтения - 2023» (2023 г.); Третьей всероссийской научной конференции «Токсикология и радиобиология XXI века» (2023 г.); II ежегодной всероссийской научно-практической конференции, посвященной 120-летию со дня рождения профессора Б.Д. Ивановского, «Актуальные вопросы заболеваний внутренних органов у военнослужащих» (2023 г.).

Материалы исследования были использованы при выполнении НИР «Экспериментальное обоснование новых подходов к профилактике и лечению токсических гепатитов и цирроза печени у военнослужащих при отравлении гепатотропными ядами», шифр «Консерватория», № УМА 03.04.02.1618/0023; включены в материалы отчетов НИР «Разработка алгоритмов оказания специализированной медицинской помощи при токсических поражениях печени в

военно-медицинских организациях» II категории шифр «Шило» на основании тактико-технического задания, утвержденного начальником ГВМУ МО РФ 08.04.2022 г. Основные результаты работы используются в лечебно-диагностическом процессе клиники военно-полевой терапии, в учебном процессе кафедр военно-полевой терапии и военной токсикологии и медицинской защиты «Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова».

При выполнении работы оформлены и приняты к использованию три рационализаторских предложения: № 15076/4 от 12.11.2019 г., № 15232/5 от 28.10.2021 г., № 15401/1 от 22.11.2022 г.

Апробация диссертации состоялась на совещании кафедр военно-полевой терапии, госпитальной терапии, военной токсикологии и медицинской защиты, НИЛ (военной терапии) НИО (экспериментальной медицины) НИЦ ФГБВОУ ВО «Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова» МО РФ (протокол № 10 от 30 марта 2023 г.).

Публикация материалов

По теме диссертации опубликовано 1 2 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, включенных в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученых степеней кандидата наук и доктора наук.

Личное участие автора

Автором самостоятельно разработаны программа и дизайн исследования, проведены анализ литературных данных по теме диссертационного исследования, отбор пациентов, включенных в исследование, выполнение их клинического обследования и лечения в условиях стационара. Проведены основные экспериментальные исследования по моделированию гепатита тяжелой степени,

индуцированного дихлорэтаном, токсического поражения печени этанолом и К-нитрозодиметиламином с формированием гепатита и цирроза печени, а также фармакологической коррекции этих состояний у мелких лабораторных животных.

Выполнена статистическая обработка, обобщение и обсуждение полученных результатов, оформлены текст диссертации и автореферата, подготовлены научные публикации по теме исследования. Доля участия автора в получении и накоплении информации: в экспериментальной части - 80%; в клинической части - 75%, её анализе, обработке научных результатов, написании диссертации - 100%. Патоморфологические исследования выполнены с участием ФГБУ ГНИИИ ВМ МО РФ, лабораторные и инструментальные методы обследования с участием специалистов центральной клинико-диагностической лаборатории, отделений функциональной диагностики клиник военно-полевой терапии и госпитальной терапии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова» МО РФ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 1 58 страницах машинописного текста, состоит из введения и четырех глав: обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов экспериментального и клинического исследований, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 39 таблицами, 29 рисунками. Библиография включает 172 источника: 120 - отечественных и 52 - иностранных.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ ФОРМИРОВАНИЯ И ПРИНЦИПАХ ТЕРАПИИ ТОКСИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ

ПЕЧЕНИ (обзор литературы)

1.1 Современные представления о гепатотоксикантах и токсических поражениях

печени

Поражения печени токсического генеза - это широкая группа заболеваний, связанных с гепатотоксическим действием различных химических веществ, вызывающих морфологические изменения ткани органа и связанные с ними функциональные нарушения [7, 108]. Следует помнить, что важным свойством печени является её гиперчувствительность к токсичным агентам. Этим фактом объясняется важная роль этого органа в метаболизме ксенобиотиков, особенно при их первичном прохождении через печень в случае перорального пути поступления и резорбции в желудочно-кишечном тракте. Биотрансформация ряда этих соединений сопряжена с образованием высокотоксичных промежуточных продуктов с прямым повреждением гепатоцитов и инициированием реакций свободно-радикального окисления, приводящих к разрушению ткани печени [5].

Клинически токсическое поражение печени может проявляться как в виде бессимптомного транзиторного изменения биохимических показателей крови, так и в виде выраженного цитолитического синдрома и острой печёночной недостаточностью различной степени тяжести [1, 5, 43]. Возможно формирование холестатического синдрома при длительном влиянии токсикантов. Изменения структуры и формы органа также вариабельны, они могут проявляться гепатоцеллюлярными (стеатоз, фиброз, некроз и канцерогенез) или холестатическими нарушениями (нарушение секреции желчи, желтухи) [55, 96, 108, 116].

К веществам, которые способны вызывать поражения печени при проникновении в организм человека и животных, относят более 40 групп химических соединений, в том числе производственные токсиканты, компоненты

ракетных топлив, токсиканты, продуцируемые растениями, грибами и микроорганизмами, минералы, медикаментозные средства, отходы химической и фармацевтической промышленности. Развитие токсических гепатопатий могут вызывать более 290 различных лекарственных препаратов, таких как: психотропные; нестероидные противовоспалительные; средства, влияющие на свёртываемость крови, углеводный обмен; препараты, используемые для общей анестезии; лекарства, подавляющие рост микробных клеток; применяемые для лечения патологии сердца и сосудов, онкозаболеваний и др. [57, 98].

По данным исследований, проведенных за последние годы, в экономически развитых странах заболеваемость циррозом печени составляет около 20-40 больных на 100 тыс. населения. Среди ненасильственных причин смерти в мире цирроз печени занимает девятое место [161, 162]. Большинство больных циррозом печени погибают в возрасте 50-60 лет. Заболевание в 2 раза чаще наблюдается у мужчин [48]. По данным международной базы данных наблюдений GBD 2017 Cirrhosis, охватившей 195 стран мира за 1990-2017 гг., установлено, что в 2017 г. цирроз печени стал причиной более 1,32 миллиона случаев смертей или 2,4% от общего числа смертей, что на 0,5% больше чем в 1990 г. (899 тыс. случаев смерти или 1,9%). В 2017 г. во всем мире было зарегистрировано 10,6 миллионов случаев декомпенсированного цирроза печени и 112 миллионов случаев компенсированного цирроза [111, 162]. Исследования, проводимые в России, установили достоверный рост (в 1,5-2 раза по сравнению с мировыми показателями) заболевания декомпенсированным циррозом печени со 130 до 238 человек на 100 тыс. населения с 1990 по 2017 г. (450 тыс. человек). Для компенсированного цирроза эти значения выросли с 1521 до 2253 человек на 100 тыс. населения с 1990 по 2017 г. (с 2,5 до 4 миллионов человек). По приросту смертности от цирроза печени Россия занимает 4 место в мире после Украины, Белоруссии и Литвы [110, 111, 144, 161].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Орлов Юрий Викторович, 2024 год

- 48 с.

26. Другова, Е.С. Влияние четыреххлористого углерода на липидный состав крови крыс и возможность его коррекции природными растительными полифенолами / Е.С. Другова, Н.Ф. Кушнерова, С.Е. Фоменко [и др.] // Токсикологический вестник. - 2019. - № 2. - С. 22-27.

27. Евсеенко, Д.А. Экспериментальное формирование цирроза печени животных в лабораторных условиях / Д. А. Евсеенко, З. А. Дундаров // Hepatology and Gastroenterology. - 2018. - № 2. - С 122-128.

28. Елисеева, Е.В. Роль информационного сервиса в рациональной фармакотерапии тиоктовой кислотой в льготном лекарственном обеспечении / Е.В. Елисеева, Е.С. Манеева, В.В. Грибова [и др.] // Качественная клиническая практика.

- 2021. - № 1. - С. 85-93.

29. Жданов, К. В. Неинвазивная диагностика фиброза печени у больных хроническим гепатитом С и абдоминальным ожирением / К.В. Жданов, М.В. Яременко, К.В. Козлов [и др.] // Журнал инфектологии. - 2020. - Т. 12, № 1.

- С. 40-47.

30. Жирков, И.И. Эластография в диагностике хронических невирусных диффузных заболеваний печени. Методические рекомендации / И.И. Жирков, А.В. Гордиенко. - Москва: Новый формат, 2021. - 88 с.

31. Ивашкин, В.Т. Алгоритмы диагностики и лечения в гепатологии Справочные материалы / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, М.С. Жаркова [и др.]. - М.: МЕДпресс-информ, 2016. - 176 с.

32. Ивашкин, В.Т. Гастроэнтерология. Национальное руководство / под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 464 с.

33. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, Ч.С. Павлов [и др.] // Российский журнал

гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2017. - Т. 27, № 6.

- С. 20- 40.

34. Ивашкин, В.Т. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей) / В.Т. Ивашкин, А.Ю. Барановский, К.Л. Райхельсон [и др.] // Российский журнал гастроэнтерология, гепатология и колопроктология. -

2019. - № 29. - С 101-131.

35. Ивашкин, В.Т. Результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого пострегистрационного (IV фаза) клинического исследования «Гепард» (PHG-M2/P02-12), проведенного с целью оценки эффективности и безопасности комбинированного препарата глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов (Фосфоглив) при неалкогольной жировой болезни печени / В.Т. Ивашкин, И.Г. Бакулин, П.О. Богомолов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерология, гепатология и колопроктология. - 2017. - Т. 27, № 2. - С. 35-43.

36. Игнатович, Т.В. Иммунопатогенез фиброза / Т.В. Игнатович, М.М Зафранская // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2019. - № 1.

- С. 6-17.

37. Измерение содержания К-нитрозоаминов (К-диметилнитрозоамин, N метилэтилнитрозоамнн, К-диэтилнитрозоамин, К-дипропилнитрозоамин, N дибутилнитрозоамин, К-пиперидиннитрозоамин) в пищевой продукции (консервы из мяса, мясорастительные) методом хромато-масс-спектрометрии: методические указания / Т.С. Уланова, Н.В. Зайцева. Т.В. Нурисламова [и др.]. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека,

2020. - 20 с.

38. Ильченко, Л.Ю. Возможности применения адеметионина у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени / Л.Ю. Ильченко // Медицинский Совет.

- 2016. - № 5. - С 150-154.

39. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Тиоктовая кислота (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) [Электронный ресурс] Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=20 4133d4-135b-4a8d-9145-903028c85dfb (дата обращения 15.02.2021).

40. Казюлин, А.Н. Препараты стандартизированного силимарина. Механизмы действия и перспективы клинического применения / А.Н. Казюлин, В.А. Шестаков, А.Ю. Гончаренко [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Т. 7, № 155. - С 73-85.

41. Камышников, В.С. Справочник по клинико-биологической лабораторной диагностике / В.С. Камышов. - 3-е изд. - М. : МЕДпрессинформ, 2009. - 896 с. :

42. Каштанова, И.С. Острое отравление дихлорэтаном (клинические наблюдения) / И.С. Каштанова, Д.П. Лось, И.Н. Федотова // Трудный пациент. -2014. - Т. 12, № 6. - С. 48-52.

43. Кигель, Г.Б. Показатели биологической нормы для лабораторных животных / Г.Б. Кигель, А.В. Харабаджахьян. - Ростов-на-Дону, 1978. - 95 с.

44. Кляритская, И.Л. Эластометрия в диагностике заболеваний печени / И.Л. Кляритская, Е.О. Шелихова, Ю.А. Мошко [и др.] // Крымский терапевтический журнал. - 2017. - № 2. - С. 28-35.

45. Козлова, И. В. Неалкогольная жировая болезнь печени и кишечник: взаимосвязи и взаимовлияния / И.В. Козлова, Е.А. Лаптева, Л.И. Лекарева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 138. - С. 86-91.

46. Коптяева, К.Е. Методика вскрытия и извлечения органов лабораторных животных (крысы) / К.Е. Коптяева, А.А. Мужикян, Я.А. Гущин [и др.] // Лабораторные животные для научных исследований. - 2018. - № 2. - С. 71-92.

47. Коржевский, Д.Э. Основы гистологической техники / Д.Э. Коржевский, А.В. Гиляров. - СПб. : СпецЛит, 2010. - 95 с.

48. Корочанская, Н.В. Пациент- ориентированный подход к ведению больных с циррозом печени / Н.В. Корочанская, В. М. Дурлештер, С.Н. Серикова, [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - Т. 192, № 8. - С. 142-149.

49. Крахмалова, Е.О. Состояние портального кровотока у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и сопутствующей кардиоваскулярной патологией / Е.О. Крахмалова, А.П. Козлов // Современные проблемы науки и образования: электронный журнал. - 2013. - № 3. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=9157 (дата обращения: 26.03.2023).

50. Крылов, Д.П. Экспериментальные модели для изучения структурно-функционального состояния патологической печени (обзор) / Д.П. Крылов, С.А. Родимова, М.М. Карабут [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2023. - Т 15, № 4. - С. 65-84.

51. Крюков, Е.В. Использование прямых маркеров фиброза печени в диагностике неалкогольной жировой болезни печени у военнослужащих контрактной службы / Е.В. Крюков, С.П. Казаков, В.А. Семисерин [и др.] // Медицинский алфавит. - 2016. - Т 3, № 19. - С. 85-86.

52. Кулебина, Е.А. Механизмы формирования фиброза печени: современные представления / Е.А. Кулебина, А.Н. Сурков // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2019. - Т. 98, № 6. - С. 166-170.

53. Кулебина, Е.А. Неинвазивная диагностика фиброза печени: возможности инструментальных методик на современном этапе / Е.А. Кулебина, А.Н. Сурков, О.В. Усольцева // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2020. - Т 4, № 5. - С. 297-301.

54. Лазебник, Л. Б. Алкогольная болезнь печени (АБП) у взрослых / Л.Б. Лазебник, Е.В. Голованова, Е.Ю. Еремина, [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - Т. 174, № 2. - С. 4-28.

55. Лазебник, Л. Б. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия / Л.Б. Лазебник, Е.В. Голованова, С.В. Туркина, [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - Т. 185, № 1. - С. 4-52.

56. Лазебник, Л.Б. Клинические рекомендации: алкогольная болезнь печени у взрослых / Л. Б. Лазебник, Е. В. Голованова, Е. Ю. Еремина [и др.] // Терапия. -2020. - Т. 6, № 4. - С. 10-35.

57. Лазебник, Л.Б. Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых / Л.Б. Лазебник, Е.В. Голованова, О.В. Хлынова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - Т. 174, № 2. - С. 29-54.

58. Лазебник, Л.Б. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение (рекомендации для терапевтов, 2-я версия) / Л.Б. Лазебник, В.Г. Радченко, Е.В. Голованова [и др.] // Терапия. - 2017. - № 3. - С. 6-23.

59. Лазебник, Л.Б. Обследование пациентов с синдромом диспепсии и изжоги в амбулаторно-поликлинической практике: нужен ли новый опросник терапевту, врачу общей практики / Л.Б. Лазебник, Е.А. Лялюкова, С.А. Алексеенко [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Т. 150, № 2.

- С. 167-173.

60. Лившиц, И.К. Алкогольное поражение печени: место гепатопротективной терапии / И.К. Лившиц // Вестник СурГУ. Медицина. - 2018.

- Т. 36, № 1. - С. 16-19.

61. Лужников, Е.А. Медицинская токсикология: национальное руководство / Е.А. Лужников. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 923 с.

62. Максимов, М.Л. Гепатопротекторная и инфузионная терапия пациентов с воспалительными заболеваниями печени / М.Л. Максимов, Т.С. Шиндина, О.Е. Кропова // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2018. - Т. II, № 7. - С. 82-87.

63. Маньяков, А.В. Профилактика неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с желчнокаменной болезнью после холецистэктомии / А.В. Маньяков, П.В. Селиверстов, В.Г. Радченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Т. 2, № 150. - С. 44-50.

64. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств Ч. 2. / А.Н. Миронов [и др.] - М.: Гриф и К. 2013. - 536 с.

65. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. I /. А.Н. Миронова [и др.]. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

66. Митьков, В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Общая ультразвуковая диагностика / В.В. Митькова. - М.: Издательский дом Видар-М, 2003. - 720 с.

67. Моликсан. Справочник лекарств РЛС: инструкция, применение и описание препарата Моликсан. - Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_23291.htm (дата обращения 29.01.2018).

68. Музуров, К.В. Эффективность применения моликсана при острых тяжелых отравлениях корвалолом / К.В. Музуров, А.Е. Антушевич, В.Г. Антонов [и др.] // Скорая медицинская помощь. - 2017. - Т. 18, № 2. - С. 73-77.

69. Мышкин, В.А. Токсическая гепатопатия (экспериментальная разработка моделей и методов коррекции) / В.А. Мышкин, А.И. Савлуков, Р.Б. Ибатуллина [и др.]. - Уфа, 2004. - 119 с.

70. Мышкин, В.А. Экспериментальная оценка производных пиримидина на моделях токсического поражения печени: обзор / В.А. Мышкин, Д.А. Еникеев, Д. В. Срубилин [и др.] // Научное обозрение. Медицинские науки. - 2016. - № 3. - С. 88-98;

71. Невзорова, В.А. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени среди пациентов амбулаторно-поликлинического звена в Дальневосточном Федеральном округе. / В.А. Невзорова, М.В. Мокшина, Т.А. Бродская [и др.] // Фармакоэкономика. Современная Фармакоэкономика и Фармакоэпидемиология. -2017. - Т. 10, № 1. - С. 57-65.

72. Невзорова, М.С. Роль клинико-лабораторных и инструментальных методов в диагностике алкогольного стеатоза / М.С. Невзорова, Н.И. Чепкасова, Н.С. Боталов // Международный студенческий научный вестник. - 2017. - № 6. - С. 46.

73. Ноздрачев, А.Д. Анатомия крысы / А.Д. Ноздрачев, Е.Л. Поляков. - СПб.: Изд-во «Лань», 2001. - 464 с.

74. Оковитый, С.В. Комбинированное применение гепатопротекторов / С.В. Оковитый // Лечащий врач. - 2020. - № 8. - С. 38-43.

75. Оковитый, С.В. Перспективы применения растительных извлечений для коррекции нарушений жирового и углеводного обмена / С.В. Оковитый, В.Ц. Болотова, Н.А. Анисимова [и др.] // Фармация. - 2020. - Т. 69, № 2. - С 17-22.

76. Орлов, Ю.В. Модификация способа введения гепатотоксикантов при моделировании экспериментального алкоголь-индуцированного цирроза печени у крыс / Ю.В. Орлов, Д.А. Синячкин // Удостоверение на рационализаторское предложение № 15401/1 от 22.11.2022 г. ФГБВОУВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ, 2022. - 1 с.

77. Орлов, Ю.В. Современное состояние проблемы лечения токсических гепатитов и фиброзов печени / Ю.В. Орлов, Д.А. Синячкин, Ю.Ш. Халимов [и др.] // Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. - 2017. - Т. 18. - С. 488-510.

78. Орлов, Ю.В. Эффективность дисульфидов глутатиона в лечении токсических гепатитов и фиброзов печени / Ю.В. Орлов, П.А. Бугаев, Ю.Ш Халимов [и др.] // Военно-медицинский журнал. - 2018. - Т. 339, № 11. - С. 21-27.

79. Осипенко, Б.Г. Нитрозодиметиламин (НДМА) - гепатотропный яд и канцероген: токсиколого-гигиенические аспекты его биологического действия (сообщение 1) / Б.Г. Осипенко, Л.О. Полякова // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2005. - Т. 53, № 4. - С. 5-9.

80. Основные показатели, характеризующие рынок алкогольной продукции в 2019-2021 годах / Федеральная служба по регулированию алкогольного рынка [Электронный ресурс]. - 2023. - Режим доступа: URL: https://fsrar.gov.ru/files/26163_stats_2019-2021.pdf.

81. Павлов, Ч.С. Урсодезоксихолевая кислота: эффективность и безопасность в лечении неалкогольной жировой болезни печени (метаанализ) / Ч.С. Павлов, Д.Л. Варганова, М.Ч. Семенистая [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2018. - Т. 73, № 5. - С. 294-305.

82. Патлусов, Е.П. Пункционная биопсия печени - прошлое или настоящее? / Е.П. Патлусов, В.В. Колесник, В.С. Чернов [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2019. - № 3. - С. 77-82.

83. Пашко, А.Ю. Структурно-метаболические и функциональные нарушения в печени крыс с тетрахлорметановым гепатозогепатитом и их коррекция "тауцин" / А.Ю. Пашко, А.Н. Бартош, М.И Бушма [и др.] // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2015. - Т. 14, №1. - С. 27-32.

84. Петрухина, Д.А. Современные лекарственные средства (ассортимент) и тенденции в совершенствовании лекарственных форм гепатопротекторных средств / Д.А. Петрухина, И В. Плетнева, Б.Б. Сысуев // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2021. - Т. 10, № 3. - С. 38- 46.

85. Плотникова Е.Ю. Клинико-лабораторные маркеры гепатоцеллюлярной недостаточности / Е.Ю. Плотникова // Справочник заведующего КДЛ. - 2019. -№ 2. - С. 42-56.

86. Полухина, А.В. Фиброгенез печени при HCV-инфекции современный взгляд на проблему / А.В. Полухина, Е.В. Винницкая, Ю.Г. Сандлер // Высокотехнологическая медицина. - 2018. - № 4. - С. 21-29.

87. Постнова, Н.А. Использование компрессионной эластографии для неинвазивной оценки фиброза печени: результаты многоцентрового исследования / Н.А. Постнова, А.В. Борсуков, Т.Г. Морозова [и др.] // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2016. - № 6. - С. 10-21.

88. Радченко, В.Г. Алгоритм лечения неалкогольной жировой болезни печени и роль митохондриальной дисфункции в ее развитии / В.Г. Радченко, П.В. Селиверстов, В.Ф. Иванов [и др.] // Фарматека. - 2017. - № 6. - С. 12-19.

89. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2006. - 305 с.

90. Рыбакова, А.В. Существующие требования и подходы к дозированию лекарственных средств лабораторным животным / А.В. Рыбакова, М.Н. Макарова, А.Е. Кухаренко [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2018. - Т. 8, № 4. - С. 207-217.

91. Селиверстов, П.В. Роль митохондриальной цитопатии при стеатозе у больных неалкогольной жировой болезнью печени / П.В. Селиверстов, В.Г. Радченко // Эффективная фармакотерапия. - 2017. - № 5. - С.16-24.

92. Семенистая, М.Ч. Неалкогольная жировая болезнь печени: сравнительная оценка подходов к диагностике и терапии в Российской Федерации и Китайской Народной Республике / М.Ч. Семенистая, Фан Цзяньгао, О.В. Величенко [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2017. - Т. 27, № 6. - С. 63-70.

93. Симонова, Н.В. Сравнительная эффективность ремаксола и реамберина при поражении печени четыреххлористым углеродом в эксперименте / Н.В. Симонова, В.А. Доровских, Д.А. Бондаренко [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2018. - Т. 81, № 7. - С. 29-33.

94. Симонова, Н.В. Сравнительная эффективность синтетического и природного антиоксидантов при токсическом повреждении печени четыреххлористым углеродом / Н.В. Симонова, В.А. Доровских, М.А. Штарберг [и др.] // Бюллетень. - 2018. - № 67. - С. 64-69.

95. Скуратов, А.Г. Тетрахлорметановая модель гепатита и цирроза печени у крыс / А.Г. Скуратов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.

- 2012. - № 9. - С. 37-40.

96. Срубилин Д.В. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на энергетический метаболизм эритроцитов у крыс при хронической интоксикации дихлорэтаном. / Д.В. Срубилин, Г.Ф. Гадельшина, Д.А. Еникеев [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 1. - С. 63.

97. Срубилин, Д.В. Изменения цитокинового профиля сыворотки крови у крыс при хронической интоксикации дихлорэтаном / Д.В. Срубилин, Д.А. Еникеев, В.А. Мышкин // Международный журнал экспериментального образования. - 2016.

- № 6. - С. 11-13.

98. Сычев, Д.А. Лекарственно-индуцированные заболевания / Д.А. Сычев, А.И. Кочетков, О.Д. Остроумова // Монография. Прометей. - 2022. - Т. III. - 540 с.

99. Таратина, О.В. Прогнозирование скорости развития фиброза печени у больных хроническим гепатитом С на основе комбинации генетических и средовых факторов / О.В. Таратина, Л.М. Самоходская, Т.Н. Краснова [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2017. - Т. 45, № 5. - С. 392-407.

100. Тетерина, Л.А. Возможности использования 1-орнитина-1-аспартата в лечении больных неалкогольной жировой болезнью печени / Л.А. Тетерина, Д.Б. Цурцумия, П.В. Селиверстов [и др.] // Медицинский совет. - 2017. - № 15.

- С. 98-102.

101. Урсодезоксихолевая кислота. Справочник лекарств РЛС: инструкция, применение и описание препарата Урсодезоксихолевая кислота. - Режим доступа: https://www.r1snet.ru/tn_index_id_23291.htm (дата обращения 29.01.2018).

102. Ушкалова, Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов / Е.А. Ушкалова // Фарматека. - 2004. - N 4. - С. 45-55.

103. Фиясь, А.Т. Фиброз печени: механизмы и методы терапии / А.Т. Фиясь, Н.Ф. Василевская, Е.Ф. Пищик // Гепатология и гастроэнтерология. - 2019. - Т. 3, № 2. - С. 127-134.

104. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ 2-е изд. / Р.У. Хабриев. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

105. Халютин, Д.А. Влияние препаратов пептидной природы на течение острых тяжелых отравлений этанолом в эксперименте / Д.А. Халютин, А.А. Ховпачев, А.Е. Антушевич [и др.] // Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. - 2020. - Т. 21. - С. 757-767.

106. Халютин, Д.А. Оценка эффективности моликсана при острой интоксикации метанолом по критерию выживаемости / Д.А. Халютин, Т.Т. Игнатенко, А.К. Кузнецова [и др.] // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвящённой 55-летию ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России «Медико-биологические проблемы обеспечения химической безопасности РФ». - СПб. - 2017. - С. 267-268.

107. Ходжаева, З.С. Внутрипеченочный холестаз при беременности: клинические рекомендации. Российское общество акушеров гинекологов (РОАГ). / З.С. Ходжаева, Н.И. Клименченко, Н. В Артымук [и др.]. - М.: Медпрактика-М, 2019. - 38 с.

108. Хубутия, М.Ш. Клиническая токсикология в России. Исторические аспекты / М.Ш. Хубутия, Ю.С. Гольдфарб, С.А. Кабанова [и др.]. - М.: Медпрактика-М, 2017. - 256 с.

109. Циммерман, Я.С. Фиброз печени: патогенез, методы диагностики, перспективы лечения / Я.С. Циммерман // Клиническая фармакология и терапия. -2017. - Т. 26, № 1. - С. 54-58.

110. Цуканов, В.В. Бремя заболеваний печени в современном мире. Некоторые показатели качества ведения больных с циррозом печени в Сибирском федеральном округе / В.В. Цуканов, А.В. Васютин, Ю.Л. Тонких [и др.] // Доктор.Ру. - 2019. - Т. 3, № 158. - С. 6-10.

111. Цуканов, В.В. Бремя цирроза печени в современном мире / В.В. Цуканов, А.В. Васютин, Ю.Л. Тонких // Доктор.Ру. - 2021. - Т. 20, № 4. - С. 21-25.

112. Цыганкова, О.В. Неалкогольная жировая болезнь печени - болезнь цивилизации или синдром современности? / О.В. Цыганкова, А.Р. Бадин, А.А. Старичков [и др.] // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2018. - № 3. - С. 23-28.

113. Цыркунов, В.М. Аутоиммунные холестатические поражения желчных протоков / В.М. Цыркунов, Н.И. Прокопчик, В.П. Андреев // Гепатология и гастроэнтерология. - 2021. - Т. 5, № 2. - С. 99-100.

114. Цыркунов, В.М. Клиническая интерпретация результатов фибро-, стеатосканирования печени при хроническом гепатите С / В.М. Цыркунов, Е.Н. Кроткова, А.А. Абдинасир [и др.] // Гепатология и гастроэнтерология. - 2019. -№ 2. - С. 156-165.

115. Чуланов, В.П. Промежуточные результаты международного многоцентрового проспективного наблюдательного исследования «MOSAIC» по оценке эпидемиологии, субъективных и экономических исходов лечения хронического гепатита С / В.П. Чуланов, В.А. Исаков., К.В. Жданов [и др.] // Инфекционные болезни. - 2018. - Т. 16, № 1. - С. 5-14.

116. Шевченко, Е.Г. Клинико-биохимическая характеристика пациентов с первичным биллиардным циррозом печени / Е.Г. Шевченко, З.П. Лемешевская, Н.И. Прокопчик // Гепатология и Гастроэнтерология. - 2019. - Т. 3, № 1.

- С. 49-54.

117. Шикалова, И.А. Анализ токсикологической ситуации по данным трех специализированных центров Российской Федерации / И.А. Шикалова, А.Н. Лодягин, И.М. Барсукова [и др.] // Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. - 2019. - Т. 8, № 4. - С. 373-378.

118. Щёкотова, А.П. Гиалуроновая кислота сыворотки как маркер выраженности фиброза при алкогольной болезни печени / А.П. Щёкотова, М.С. Невзорова, Г.В. Козюков // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.

- 2020. - Т. 180, № 8. - С. 59-65.

119. Эгамова, И.Н. Прогностические и диагностические методы выявления фиброза печени при хронических гепатитах и циррозах печени / И.Н. Эгамова, Н.Н.

Волкова // Журнал теоретической и клинической медицины. - 2019. - №1.

- С.132-136.

120. Юргель, Н.В. Методические рекомендации. Определение степени достоверности причинно-следственной связи «Неблагоприятная побочная реакция-лекарственное средство» (классификация и методы) / Н.В. Юргель, М.Ю. Хубиева, В.К. Лепахин [и др.] // Росздравнадзор, 2008. [Электронный ресурс].

- URL: http: //www.rosminzdravnadzor.ru. - (дата обращения 18.04.2019).

121. Abdulrazzaq, A.M. Hepatoprotective actions of ascorbic acid, alpha lipoic acid and silymarin or their combination against acetaminopheninduced hepatotoxicity in rats / A.M. Abdulrazzaq, Badr M., O. Gammoh [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2019.

- Vol. 55, № 5. - P. 181.

122. Agbim, U. Non-invasive assessment of liver fibrosis and prognosis: an update on serum and elastography markers / U. Agbim, S. Asrani // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. - 2019. - Vol. 13, № 4. - P. 361-374.

123. Aghemo, A. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection /A. Aghemo, H. Diepolder, F. Negro [et al.] // J Hepatol. - 2014. - Vol. 60. - P. 392-420.

124. Alaca, N. Treatment with milk thistle extract (Silybum marianum), ursodeoxycholic acid, or their combination attenuates cholestatic liver injury in rats: role of the hepatic stem cells / N. Alaca, D. Ozbeyli, S. Uslu [et al.] // Turk J Gastroenterol. -

2017. - Vol. 28, № 6. - P. 476-484.

125. Ashwani, K. ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease / K. Ashwani, Singal, Ramon Bataller [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. -

2018. - Vol. 113, № 2. - Р. 175-194.

126. Berzigotti, A. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update / A. Berzigotti, E. Tsochatzis, J. Boursier [et al.] // Journal of Hepatology. - 2021. - Vol. 75, № 3.

- P. 659-689.

127. Bordbar, M. Effect of ursodeoxycholic acid and vitamin E in the prevention of liver injury from methotrexate in pediatric leukemia / M Bordbar, N. Shakibazad, M. Fattahi [et al.] // Gastroenterol. - 2018. - Vol. 29, № 2. - P. 203-209.

128. Bradding, P. The controversial role of mast cells in fibrosis / P. Bradding, Pejler G. // Immunol. Rev. - 2018. - Vol. 282, № 1 - P. 198-231.

129. Cacciola, I. SIMG-Messina Hypertransaminasemia Study Group. Evaluation of liver enzyme levels and identification of asymptomatic liver disease patients in primary care / I. Cacciola, R. Scoglio, A. Alibrandi [et al.] // Intern. Emerg. Med. - 2017. - Vol. 12, № 2. - P. 181-186.

130. Caviglia, G.P. Liver fibrosis: the 2017 state of art. / G.P. Caviglia, C. Rosso, S. Fagoonee [et al.] // Panminerva Med. - 2017. - Vol. 59, № 4. P. 320-331.

131. Chalasani, N. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases / N. Chalasani, Z. Younossi, J. E. Lavine [et al.] // Hepatology. - 2018. - Vol. 67, № 1.

- P. 328-357.

132. Cheng, JY-K. Advances in the diagnosis and treatment of liver fibrosis / JY-K. Cheng, GL-H. Wong // Hepatoma Res. - 2017. - № 3. - P.156-169.

133. Colombo, S. Head-to-head comparison of transient elastography (TE), realtime tissue elastography (RTE), and acoustic radiation force impulse (ARFI) imaging in the diagnosis of liver fibrosis / S. Colombo, Buonocore M., Del Poggio A. [et al.] // J. of gastroenterol. - 2012. - Vol. 47, № 4. - P. 461-469.

134. Constandinou, C. Modeling liver fibrosis in rodents. In: Fibrosis research. Methods and protocols / C. Constandinou, N. Henderson, J.P. Iredale // Mol Med methods. - 2005. - Vol. 117; P. 237-250.

135. Czaja, A. Global Disparities and Their Implications in the Occurrence and Outcome of Autoimmune Hepatitis / A. Czaja // Digestive Diseases and Sciences. - 2017.

- Vol. 62, № 9. - P. 2277-2292

136. Dasarathy, S. Nutrition and Alcoholic Liver Disease: Effects of Alcoholism on Nutrition, Effects of Nutrition on Alcoholic Liver Disease, and Nutritional Therapies for Alcoholic Liver Disease/ S. Dasarathy // Clin. LiverDis. - 2016. - Vol. 20, № 3.-P. 535-550.

137. De Lemos-Bonotto, M. A systematic review and meta-analysis of second-line immunosuppressants for autoimmune hepatitis treatment / M. De Lemos-Bonotto, C.

Valle-Tovo, A. Costabeber [et al.] // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2018. - Vol. 30, № 2. - P. 212-216.

138. Federico, A. Evaluation of the effect derived from silybin with vitamin D and vitamin E administration on clinical, metabolic, endothelial dysfunction, oxidative stress parameters, and serological worsening markers in nonalcoholic fatty liver disease patients / A. Federico, M. Dallio, M. Masarone [et al.] // Oxid Med Cell Longev 2019. - 2019. - Vol. 22. - P. 1-22.

139. Fitzgerald, N. Краткое профилактическое консультирование в отношении употребления алкоголя: учебное пособие ВОЗ для первичного звена медико-санитарной помощи (русскоязычная версия) [Электронный ресурс] / N. Fitzgerald // ВОЗ. - 2017. - 134 с.- Режим доступа: http://www.euro.who.int/ru/health-topics/disease-prevention/alcohol-use/publications/2017/who-alcohol-brief-intervention-training-manual-for-primary-care-2017.

140. Geng-lin Zhang. Transient Elastography and Ultrasonography: Optimal Evaluation of Liver Fibrosis and Cirrhosis in Patients with Chronic Hepatitis B Concurrent with Nonalcoholic Fatty Liver Disease / Geng-lin Zhang, Qi-yi Zhao, Chao-shuang Lin [et al.]. // Biomed Res Int. 2019. - 2019. - Article ID 3951574. - P. 1-10.

141. Gillessen, A. Silymarin as supportive treatment in liver diseases: a narrative review / Gillessen A, Schmidt H.H. // Adv Ther. - 2020. - Vol. 37, № 4. - P. 1279-1301.

142. Global hepatitis report. Geneva: World Health Organization. - 2017. - 83 p. WHO [Electronic resource]. Available from: http://apps.who.int/iris/bitstream/1066 5/255016/1/9789241565455-eng.pdf?ua= 1

143. Gong, A. Predicting Pre-transplant Abstinence in Patients with Alcohol-Induced Liver Disease / A. Gong, S. Leitold, J. Uhanova [et al.] // Clin.Invest.Med. -2018. - Vol. 41, № 2. - Р. 37-42.

144. Griswold, M.G. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 / M.G. Griswold, N. Fullman, C. Hawley [et al.] // Lancet. - 2018. - № 392. - Р. 1015-1035.

145. Huang, T.D. Non-alcoholic fatty liver disease (nafld): a review of epidemiology, risk factors, diagnosis and management / T.D. Huang, J. Behary, A. Zekry // Intern Med J. - 2020. - Vol. 50, № 9. - Р. 1038-1047.

146. Kanda, T. Molecular Mechanisms Driving Progression of Liver Cirrhosis towards Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B and C Infections: A ReviewInt. / T. Kanda, T. Goto, Y. Hirotsu [et al.] // J. Mol. Sci. - 2019. - № 20. - P. 1358.

147. Kawaratani, H. Therapeutic strategies for alcoholic liver disease: Focusing on inflammation and fibrosis / H. Kawaratani, K. Moriya, T. Namisaki [et al.] // Published online on: - 2017. - P. 263.

148. Kim, M.R. A cycle protein profile of the hepatic stellate cells (HSCs) in dimethylnitrosamine-induced rat hepatic fibrosis / M.R. Kim, H.S. Kim, M.S. Lee // Exp. Mol. Med. - 2005. - Vol. 37, №4. - P. 335-342.

149. Kuche, K. Drug-phospholipid complex-a go through strategy for enhanced oral bioavailability / K. Kuche, N. Bhargavi, C.P. Dora [et al.] // AAPS PharmSciTech. -2019. - Vol. 20, № 2. - P. 43.

150. Li, X. Natural products in licorice for the therapy of liver diseases: progress and future opportunities / X. Li, R. Sun, R. Liu // Pharmacol Res. - 2019. - № 144.

- P. 210-226.

151. Liu X. Differential Proteomic Analysis of Dimethylnitrosamine (DMN)-Induced Liver Fibrosis. / Liu X., Dai R, Ke M [et al.] // Proteomics. - 2017. - Vol.17, № 22. - P. 267.

152. Liu, F. Automated evaluation of liver fibrosis in thioacetamide, carbon tetrachloride, and bile duct ligation rodent models using second-harmonic generation/two-photon excited fluorescence microscopy / Liu F, Chen L, Rao HY [et al.] // Lab. Invest. - 2017. - Vol. 97, № 1. - P. 84-92.

153. Loreta, A. Correlation of alcohol consumption with liver histological / A. Loreta, Kondilia, Gloria Taliani [et al.] // Alcohol CIin Exp Res. - 1994. - Vol. 18, № 3.

- P. 702-710.

154. Ma, N. Role of Functional IFNL4, IFNLR1, IFNA, IFNAR2 Polymorphisms in Hepatitis B virus-related liver disease in Han Chinese population / N. Ma, X. Zhang, L. Yang [et al.] // Viral. Hepat. - 2018. - Vol. 25, № 3. - P. 306-313.

155. Maev, I.V. Real-world comorbidities and treatment patterns among patients with non-alcoholic fatty liver disease receiving phosphatidylcholine as adjunctive therapy

in Russia / I.V. Maev, A.A. Samsonov, L.K. Palgova [et al.] // BMJ Open Gastroenterol.

- 2019. Vol. 6, № 1. P. 1-8. - e000307. doi: 10.1136/bmjgast-2019-000307.

156. Mahmoudian-Sani, M.R. MicroRNA-122 in patients with hepatitis B and hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma / M.R. Mahmoudian-Sani, S. Asgharzade, A. Alghasi [et al.] // J. Gastrointest Oncol. - 2019. - Vol. 10, № 4.

- P. 789-796.

157. Mitchell, M.C. Medical Management of Severe Alcoholic Hepatitis: Expert Review from the Clinical Practice Updates Committee of the AGA Institute / M.C. Mitchell, L.S. Friedman, C.J. McClain [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2017.

- № 15. - P. 5-12.

158. Nagahara, A. Observational comparative trial of the efficacy of proton pump inhibitors versus histamine-2 receptor antagonists for uninvestigated dyspepsia / A. Nagahara, D. Asaoka, M. Hojo [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Vol. 25, № 1. - P. 122-128.

159. Ochi, H. Real-time tissue elastography for evaluation of hepatic fibrosis and portal hypertension in nonalcoholic fatty liver diseases / H. Ochi, M. Hirooka, Y. Koizumi [et al.] // Hepatology: Official J. of the Am. Association for the Study of Liver Diseases.

- 2012. - Vol. 56, № 4. - P. 1271-1278.

160. Rosa, M.S. Ultrasound Elastography: Review of Techniques and Clinical Applications / M.S. Rosa, Sigrist, Joy Liau [et al.] // Theranostics. - 2017. - Vol. 7, № 5.

- P. 1303-1329.

161. Roth, G.A. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. / G.A. Roth, D. Abate, K.H. Abate [et al.] // Lancet. - 2018. - № 392: - P. 1736-1788.

162. Sepanlou, S.G. The global, regional, and national burden of cirrhosis by cause in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 / S.G. Sepanlou, S. Safiri, C. Bisignano [et al.] // Lancet Gastroenterol. Hepatol. - 2020. - Vol. 5, № 3. - P. 245-266.

163. Sonika, U. Alcohol-related acute-on-chronic liver failure-Comparison of various prognostic scores in predicting outcome / U. Sonika, S. Jadaun, G. Ranjan [et al.] // Indian J. Gastroenterol. - 2018. - Vol. 37, № 1. - P. 50-57.

164. Stickel, F. Pathophysiology and Management of Alcoholic Liver Disease: Update 2016 / F. Stickel, C. Datz, J. Hampe [et al.] // Gut Liver. - 2017. - Vol. 11, № 2.

- P. 173-188.

165. Tatsuo Inamine. Immunoglobulin A and liver diseases / Tatsuo Inamine, Bernd Schnabl // J Gastroenterol. - 2018. - Vol. 53, № 6. - P. 691-700.

166. Tew, K.D. Redox in redux: emergent roles for glutathione S-transferase P(GSTP) in regulation of cell signaling and S-glutathionylation / K.D. Tew // Biochem. Pharmacol. - 2007. - Vol. 73, № 9. - P. 1257-1269.

167. Thursz, M. EASL Clinical PracticalGuidelines: Management of Alcoholic Liver Disease / M. Thursz, A. Gual, C. Lackner [et al.] // J. Hepatol. - 2018. - № 69. -P. 154-181.

168. Volcek, E. Investigation of immunopathological processes associated with the development of liver fibrosis / E. Volcek // Health, Food & Biotechnology. -2019. -Vol. 1, № 1. - P. 53-58.

169. World Medical Association et al. World Medical Association Declaration of Helsinki. Ethical principles for medical research involving human subjects // Bulletin of the World Health Organization. - 2001. - Vol. 79, №. 4. - P. 373.

170. Wunsch, E. Effect of S-adenosyl-L- methionine on liver biochemistry and quality of life in patients with primary biliary cholangitis treated with ursodeoxycholic acid. A prospective, open label pilot study / E. Wunsch, J. Raszeja-Wyszomirska, O. Barbier [et al.] // J Gastrointestin Liver Dis. - 2018. - Vol. 27, № 3. - P. 273-279.

171. Younossi, Z.M. Current and future therapeutic regimens for nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis / Z.M. Younossi, R. Loomba, M.E. Rinella [et al.] // Hepatology. - 2018. - Vol. 68, № 1. - P. 361-371.

172. Yue-cheng, Yu. CSH guidelines for the diagnosis and treatment of drug-induced liver injury. Yue-cheng Yu, Yi-min Mao [et al.] // Hepatol Int. - 2017. - № 11.

- P. 221-241.