Фармакокинетика, клиническая эффективность и безопасность отечественного флуконазола у женщин с вагинальным кандидозом. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Пикуза, Валентина Васильевна

• Пикуза, Валентина Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пикуза, Валентина Васильевна

Оглавление.

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Вагинальный кандидоз.

1.2. Флуконазол.

1.3. Безопасность применения флуконазола при беременности.

1.4. Некоторые проблемы генерических ЛС.

1.5. Вопросы Фармакоэкономики.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакокинетика, клиническая эффективность и безопасность отечественного флуконазола у женщин с вагинальным кандидозом.»

Актуальность проблемы

В настоящее время частота гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве не имеет явной тенденции к снижению. Во многих странах мира, в том числе и в России, отмечен рост вагинальных инфекций, которые прочно занимают ведущее место в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости и представляют серьёзную медицинскую и социальную проблему [Прилепская, В.Н. и др., 1997]. Нарушение микроценоза влагалища наиболее часто связано с кандидозной инфекцией. Вагинальный кандидоз у беременных встречается в среднем в 30-40% случаев, а перед родами — до 44,4%; 75% женщин репродуктивного возраста переносят, по крайней мере, один эпизод вагинального кандидоза [Мирзабалаева, А.К., 1994; Прилепская, В.Н. и др., 1997]. В связи с увеличением числа факторов риска и широким распространением кандидозной инфекции, появлением новых данных о патогенезе на фоне иммунодефицитных состояний, вопросы профилактики и лечения кандидоза в настоящее время представляют весьма сложную проблему.

Существует множество препаратов и схем лечения вагинального кандидоза. Однако пока нет оптимального препарата, который бы отвечал всем требованиям и имел бы стопроцентную эффективность. В настоящее о время наибольшей эффективностью при вагинальном кандидозе обладает флуконазол и составляет около 90% [Прилепская, В.Н. и др., 1997; Marinov В. et al., 2003].

Высокая стоимость лечения с использование оригинального препарата флуконазол, также ограничивает его широкое применение [Колбин A.C., Киимко H.H., 2006]. Эта проблема активно решается в настоящее время путем внедрения в клиническую практику генерических препаратов флуконазола, которые экономически более доступны [Самсыгина Г.А., 2001]. Однако, существуют опасения, что наличие доказательств фармакокинетической биоэквивалености генерического препарата, «автоматически» не означает, что в клинической практике он окажется таким же эффективным как и оригинальный препарат [Zonios D.I., Bennett J.E., 2008]. С этих позиций должно осуществляться комплексное изучение генерического флуконазола: исследование фармакокинетической биоэквивалентности должно дополняться исследование терапевтической эквивалентности у женщин с вагинальным кандидозом, с обязательным сопоставлением не только параметров эффективности, но и безопасности. Применение в клинической практике изученного таким образом генерического препарата флуконазола окажется эффективным, безопасным и экономически оправданным.

Цели и задачи работы

Целью данной работы явилось оценить фармакокинетику, клиническую эффективность и безопасность отечественного генерического флуконазола (Веро-флуконазола) в сопоставлении с оригинальным препаратом у женщин с вагинальным кандидозом.

Для достижения обозначенных целей были поставлены следующие задачи:

1. Изучить фармакокинетическую биоэквивалентность отечественного препарата Веро-флуоназол в сопоставлении с оригинальным препаратом Дифлюкан у здоровых добровольцев.

2. Оценить терапевтическую эквивалентность отечественного генерического препарата Веро-флуконазол в сопоставлении с оригинальным препаратом Дифлюкан у женщин с вагинальным кандидозом.

3. Оценить частоту и структуру нежелательных лекарственных реакций при применении отечественного генерического препарата Веро-флуконазол в сопоставлении с оригинальным препаратом Дифлюкан у женщин с вагинальным кандидозом.

4. Провести фармакоэпидемиологический анализ потребления противогрибковых препаратов у женщин с вагинальным кандидозом

5. Провести фармакоэкономический анализ стоимость / эффективность при применении отечественного препарата Веро-флуконазол и оригинального препарата Дифлюкан у женщин с вагинальным кандидозом.

Научная новизна работы

Впервые в России проведено комплексное изучение нового отечественного генерического препарата флуконазола, включая исследование фармакокинетической биоэквивалентности у здоровых добровольцев в сочетании с исследованием терапевтической эквивалентности у женщин с вагинальным кандидозом, с обязательным сопоставлением не только параметров эффективности, но и безопасности, дополненное фармакоэкономическим анализом.

На основании комплексного исследования генерического препарата флуконазола Веро-флуконазол разработана методология изучения новых генерических противогрибковых препаратов у женщин с вагинальным кандидозом, что позволяет обеспечивать высокую эффективность и безопасность при их применении в широкой гинекологической практике.

Практическая значимость работы

Показано, что отечественный генерический препарат Веро-флуконазол эквивалентен оригинальному препарату ( как по фармакокинетике, так и по параметрам эффективности и безопасности у женщин с вагинальным кандидозом, поэтому может использоваться в широкой клинической практике, что является экономически обоснованным.

На основании полученных результатов разработана методология комплексного изучения новых генерических противогрибковых препаратов у женщин с вагинальным кандидозом, которая должна применяться для изучения новых генерических противогрибковых препаратов, переназначенных для лечения грибковых заболеваний половых путей у женщин.

Внедрение в практику

Отечественный генерический препарат Веро-флуконазол используется в клинике акушерства и гинекологии им. Снегирева для лечения женщин с вагинальным кандидозом.

Разработанная методология проведения комплексного исследования новых генерических противогрибковых препаратов используется в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ биомедицинских технологий РАМН.

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней и кафедры акушерства и гинекологии №1 ММА им. И.М. Сеченова. о

Положения, выносимые на защиту

1. Отечественный генерический препарат Веро-флуконазол обладает фармакокинетической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату Дифлюкан.

2. Применение генерического препарата Веро-флуконазол у женщин с вагинальным кандидозом является экономически оправданным.

Апробация работы

Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно практической конференции филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова («»2009 г.),

VII Международном конгрессе «Доказательная медицина- основа современного здравоохранения» (Хабаровск, сентябрь 2008 г.), V Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, ноябрь 2008 г.).

Связь задач исследований с проблемным планом.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова и по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе Клиники акушерства и гинекологии им. Снегирева ММА им. И.М. Сеченова. о

Публикации по работе. По результатам выполнения исследований о опубликовано 5 печатных работы, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК России.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Пикуза, Валентина Васильевна

ВЫВОДЫ

1. Не выявлено статистически достоверных различий в процессах абсорбции, распределения и элиминации препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан, расчет относительной биологической доступности флуконазола препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан не выявил статистически достоверных различий, что свидетельствует что препараты Веро-флуконазол и Дифлюкан биоэквивалентны по фармакокинетическим показателям.

2. Эффективность препаратов Веро-флуконазол и Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом оказалась сопоставимой по клиническим критериям: симптомы заболевания полностью редуцировались у 84,05%, принимавших Веро-Флуконазол и у 84,48%, принимавших Дифлюкан, (р>0,05).

3. Эффективность препаратов Веро-флуконазол и Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом оказалась сопоставимой по микробиологическим критериям эффективности: через 7—9 дней после окончания лечения дрожжеподобные грибы отсутствовали в группе Веро-Флуконазола у 95,65% женщин , а в группе Дифлюкана у 96,55%, р>0,05.

4. Частоты и структура нежелательных лекарственных реакций при применеиии препаратов Веро-флуконазол и Дифлукан достоверно не различались.

О з

5. По данным фармакоэкономического анализа коэффициент стоимость I ' эффективность был ниже при лечении Веро-флуконазолом по сравнению с Дифлуканом: 3282.7 против 3523,7, соответственно (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Отечественный генерический препарат Веро-флукорназол рекомендуется применять у женщин с вагинальным кандидозом в качестве эффективного, безопасного ЛС, что является экономически оправданным.

2. Разработанная методология комплексного проведения клинических исследований рекомендуется для использования при изучении новых генерических противогрибковых лекарственных средств у женщин с вагинальным кандидозом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пикуза, Валентина Васильевна, 2011 год

1. Агафонов A.A., Пиотровский В.К. Программа M-IND оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимымлметодом статистических моментов. Хим-фарм журнал. 1991; №10:1619.

2. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путём. Нижний Новгород: Издательство НГМА. — 2001. — 416 с.

3. Акопян Т.Э. Бактериальный вагиноз и вагинальный кандидоз у беременных (диагностика и лечение) Дисс. канд. мед. наук.. М.; 1996.

4. Алленов С.Н., Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Султанова Е.А., Шпоть Е.В. Применение флуконазола для лечения грибковых инфекций в урологии. РМЖ. 2006; 14(28):2032-2037.

5. Байрамова Г.Р., Прилепская В.Н. Современные представления о вагинальном кандидозе. РМЖ. 1998; 6(5):301-308.

6. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ (фармакотерапевтические аспекты). М.: Медицина. — 1991. — С.

7. Быков B.JI. Динамика инвазивного роста Candida albicans в тканях хозяина. Вестник дерматологии и венерологии. 1990; 4:25-28.

8. Варлан Г.В., Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Соколова E.H. Флуконазол («Микосист»®) в лечении грибковых инфекций урогенитального тракта у онкологических больных. РМЖ. 2006; 14(14): 1020-1023.о

9. Ефимов Б.А., Тютюнник B.JI. Бактериальный вагиноз: современный взгляд па проблему. РМЖ. 2008; 16(1):. 8-22.

10. Зайди ева З.С., Магометханова Д.М. Системная терапия урогенитального кандидоза. РМЖ. 2005; 13(19-21).

11. Ильина И.В., Масюкова С.А., Устинов М.В. Глубокий кандидоз -актуальность и перспективы проблемы. РМЖ. 2004; 12(4): 189-195.

12. Карапетян Т.Э., Тютюнник B.JI. Современные аспекты лечения кандидозного вульвовагинита. РМЖ. 2004; 12(13):753-754.

13. Колбин A.C., Климко H.H. Клинико-экономический анализ эффективности применения флуконазола для профилактики инвазивного кандидоза у новорождённых с очень низкой массой тела при рождении. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2006; 8(3):270-279.

14. Мазо Е.Б., Попов C.B., Шмельков И.Ю. Современные проблемы диагностики и лечения грибковых инфекций мочевыводящих путей. РМЖ. 2006; 14(28).

15. Мирзабалаева А.К. Основные принципы лечения хронического кандидоза гениталий у женщины. Вестник дерматологии и венерологии. 1994;2:20-22.

16. Никонов А.П., Белокрысенко С.С., Асцатурова O.P., Латышева Е.В., Куксюк П.П. Сравнительная эффективность применения флюконазола в терапии кандидозного вульвовагинита в III триместре беременности. Гинекология. 2003; 5(1):40-42.

17. Олейник Ч.Г., Тихомиров A.JI. Современное лечение кандидозного вульвовагинита. РМЖ. 2001; 9(6):227-231.

18. Олейник- Ч.Г., Тихомиров A.JI. Кандидозный вульвовагинит -современная лечебная тактика. РМЖ. 2005; 13(15):987-991.

19. Орджоникидзе Н.В., Тютюнник B.JT. Вагинальный кандидоз и беременность. РМЖ. 2001; 9(19):833-835. .

20. Пальцев М.А., Кукес В.Г., Фисенко В.П., eds. Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств. М.: АстраФармСервис 2004.

21. Прилепская В.Н., Анкирская A.C., Байрамова Г.Р., Муравьева В.В. Вагинальный кандидоз. М.— 1997. — 40 с.

22. Самсыгина Г.А. Эффективность различных препаратов флуконазолапри лечении кожно-слизистого кандидоза у детей первых недель жизни. Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. 2001; 1(1).

23. Сергеев Ю.В., Шпигель Б .И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов: Медицина для всех. — 2003. — 200 С.

24. Талибов О.Б. Генерики и эквивалентность лекарственных препаратов. Здоровье Украины. 2004; 96.

25. Тихомиров A.JL, Олейник Ч.Г. Кандидозный вульвовагинит: патогенез, клиника, диагностика, современные принципы терапии1. Лечащий врач. 2002; 11.

26. Тютюнник В.Л. Вагинальный кандидоз у беременных: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. Фарматека. 2003; 8.

27. Al-Gaai Е., Lockyer М., Al-Digither S., Hammami М.М. Bioequivalence evaluation of two formulations of fluconazole 150 mg capsule in healthy Arab men. Biopharm Drug Dispos. 2005 May; 26(4): 143-146.

28. Albukrek D., Davidson S., Merlob P. Fluconazole administration during pregnancy. Harefuah. 1998 Sep; 135(5-6):243-246.

29. Diflucan (Fluconazole) drug warnings and precautions prescription drugs and medications at RxList. RxList.

30. Государственная фармакопея СССР. lied. M.— 1986. — с.

31. Analitical Metods Validation: Bioavailability, Bioequivalence and Pharmacokinetic Studies. Conference Report. Pharmaceutical Research 1992.

32. Diflucan: an etisy-to-swallow yeast infection treatment. Adv Nurse Pract. 1997 Sep; 5(9):63.33. 1998 guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep. 1998 Jan 23; 47(RR-1):1-111.

33. The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. EMEA 1998:231-244.

34. Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations. 20th ed: FDA 2000.

35. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. М. 2002.

36. Проведение качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. М. 2004.

37. Diflucan. Product information. Pfizer 2008.

38. Реестр зарегистрированных ЛС и ТКФС. ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора 2008.

39. Atanasova I., Bozhinova К., Terziivanov D. Average bioequivalence of two oral formulations of fluconazole in healthy subjects after multiple dosing. Int J Clin Pharmacol Ther. 1999 Jun; 37(6):282-285.

40. Azanza J.R., Garcia-Quetglas E., Sadaba B. Pharmacology of azoles. Rev Iberoam Micol. 2007 Sep 30; 24(3):223-227.

41. Baud O., Boithias C., Lacaze-Masmonteil Т., et al. Maternofetal disseminated candidiasis and high-grade prematurity. Arch Pediatr. 1997 Apr; 4(4):331-334.

42. Bauters T.G., Dhont M.A., Temmerman M.I., Nelis H.J. Prevalence of vulvovaginal candidiasis and susceptibility to fluconazole in women. American journal of obstetrics and gynecology. 2002 Sep; 187(3):569-574.

43. Borisov 1., Kolarov G., Bobcheva S., Ivanova A. Treatment of chronic -recurrent vulvovaginal candidiasis with flifconazole (fungolon—Actavis). Akusherstvo i ginekologiia. 2005; 44 Suppl 2:17-20.

44. Buscemi L., Arechavala A., Negroni R. Study of acute vulvovaginitis in sexually active adult women, with special reference to candidosis, in patients of the Francisco J. Muniz Infectious Diseases Hospital. Rev Iberoam Micol. 2004 Dec; 21(4):177-181.

45. Campomori A., Bonati M. Fluconazole treatment for vulvovaginalcandidiasis during pregnancy. Ann Pharmacother. 1997 Jan; 31(1): 118-119.

46. Cha R., Sobel J.D. Fluconazole for the treatment of candidiasis: 15 years experience. Expert Rev Anti Infect Ther. 2004 Jun; 2(3):357-366.

47. Chen S., Li S., Liu Z., Wu Y., Tu Y., Li J. Comparison of the effects of three different anti-fungus drugs on Candida albicans of murine vaginal mucosa. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2007 Apr; 27(2):209-212.

48. Coric M., Barisic D., Lovric H. Fluconazole versus 3-day clotrimazole in the treatment of sporadic and recurrent vulvovaginal candidiasis. Int J Gynaecol Obstet. 2006 Nov; 95(2):171-172.

49. De Vos M.M., Cuenca-Estrella M., Boekhout T., et al. Vulvovaginal candidiasis in a Flemish patient population. Clin Microbiol Infect. 2005 Dec; 11(12): 1005-1011.

50. Debruyne D. Clinical pharmacokinetics of fluconazole in superficial and systemic mycoses. Clin Pharmacokinet. 1997 Jul; 33(l):52-77.

51. DeMuria D., Forrest A., Rich J., Scavone J.M., Cohen L.G., Kazanjian P.H. Pharmacokinetics and bioavailability of fluconazole in patients with AIDS. Antimicrobial agents and chemotherapy. 1993 Oct; 37(10):2187-2192.

52. Dmitrieva N.V:, Sokolova E.N., Makhova E.E., Petukhova I.N. A trial of the use of diflucan (fluconazole) m patients with vaginal candidiasis. Antibiot Khimioter. 1993 Dec; 3S(12):39-41.

53. Dobloug J.H. Fluconazole—a new antifungal agent. Tidsskr Nor Laegeforen. 1992 Jun 10; 112(15): 1961-1963.

54. Donders G., Bellen G., Byttebier G., et al. Individualized decreasing-dose maintenance fluconazole regimen for recurrent vulvovaginal candidiasis

55. ReCiDiF trial). American journal of obstetrics and gynecology. 2008 Dec; 199(6):613 e611-619.

56. Edelman D.A., Grant S. One-day therapy for vaginal candidiasis. A review. J Reprod Med. 1999 Jun; 44(6):543-547.

57. El-Yazigi A., Ellis M., Ernst P., Spence D., Hussain R., Baillie F.J. Pharmacokinetics of oral fluconazole when used for prophylaxis in bone marrow transplant recipients. Antimicrobial agents and chemotherapy. 1997 May; 41(5):914-917.

58. Eschenbach D.A. Chronic vulvovaginal candidiasis. N Engl J Med. 2004 Aug 26; 351(9):851-852.

59. Ferahbas A., Koc A.N., Uksal U., Aygen E., Mistik S., Yildiz S. Terbinafme versus itraconazole and fluconazole in the treatment of Vulvovaginal candidiasis. Am J Ther. 2006 Jul-Aug; 13(4):332-336.

60. Garcia Heredia M., Garcia S.D., Copolillo E.F., et al. Prevalence of vaginal candidiasis in pregnant women. Identification of yeasts and susceptibility to antifungal agents. Rev Argent Microbiol. 2006 Jan-Mar; 38(1):9-12.

61. Gonzalez G.M., Robledo E., Saldivar D., Gonzalez G., Bosques F., Garza E. Therapeutic efficacy of posaconazole against isolates of Candida albicans with different susceptibilities to fluconazole in a vaginal model. Med Mycol. 2007 May; 45(3):221-224.

62. Gross N.T., Arias M.L., Moraga M., Baddasarow Y., Jarstrand C. Species distribution and susceptibility to azoles of vaginal yeasts isolated prostitutes. Infect Dis.Obstet Gynecol. 2007; 2007:82412.

63. Harms K., Herting E., Schiffmonn J.H., Speer C.P. Candida infections in premature infants weighing less than 1,500 g. Mucocutaneous colonization and incidence of systemic infections. Monatsschr Kinderheilkd. 1992 Sep; 140(9):633-638.

64. Hosotsubo K.K., Hosotsubo FT., Nishijima M.K., Okada T., Tacnaka N., Yoshiya I. Rapid determination of serum levels of a new antifungal agent,fluconazole, by high-performance liquid chromatography. J Chromatogr. 1990 Jul 13; 529(l):223-228.

65. Inman W., Pearce G., Wilton L. Safety of fluconazole in the treatment of vaginal candidiasis. A prescription-event monitoring study, with special reference to the outcome of pregnancy. European journal of clinical pharmacology. 1994; 46(2): 115-118.

66. Jiclc S.S. Pregnancy outcomes after maternal exposure to fluconazole. Pharmacotherapy. 1999 Feb; 19(2):221-222.

67. Kaplan B., Rabinerson D., Gibor Y. Single-dose systemic oral fluconazole for the treatment of vaginal candidiasis. Int J Gynaecol Obstet. 1997 Jun; 57(3):281-286.

68. Kent H.L. Epidemiology of vaginitis. American journal of obstetrics and gynecology. 1991 Oct; 165(4 Pt 2):1168-1176.

69. Kotarski J., Drews K., Maleszka R., Rechberger T., Woron J., Tomaszewski J. Treatment of acute and recurrent vulvovaginal candidiasis (VVC/rVVC)--state of art in 2008. Expert Board of Polish Gynecological Society., Ginekol Pol. 2008 Sep; 79(9):638-652.

70. Krcmery S., Masar O., Krcmery V., Jr. Nosocomial Torulopsis glabrata fungemia with shock in a pregnant woman successfully treated with high doses of fluconazole and delivery of healthy child. J Chemother. 1995 Jun;7(3):253.

71. Krcmery V., Jr., Huttova M., Masar O. Teratogenicity of fluconazole. Pediatr Infect Dis J. 1996 Sep; 15(9):841.

72. Kubota T. Chronic and recurrent vulvovaginal candidiasis. Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. 1998; 39(4):213-218.

73. Lee B.E., Feinberg M., Abraham J.J., Murthy A.R. Congenital malformations in an infant born to a woman treated with fluconazole. Pediatr Infect Dis J. 1992 Dec; 11 (12): 1062-1064.

74. Mardh P.A. The vaginal ecosystem. American journal of obstetrics and gynecology. 1991 Oct; 165(4 Pt 2): 1163-1168.

75. Marinov B., Petkova C., Kolarov G., Georgiev S., Iunakova M. Some opportunities for the application of the drug mycosyst (preliminary communication). Akusherstvo i ginekologiia. 2003; 42 Suppl 1:15-17.

76. Marinov B., Petkova S., Konovalova M., Kolarov G. Three yeais experience of using mycosyst., Akusherstvo i ginekologiia. 2004; 43 Suppl 2:24-25.

77. Marrazzo J. Candidiasis (vulvovaginal). ClinEvid. 2003 Jun; (9): 1980-1993.

78. Mastroiacovo P., Mazzoile T., Botto L.D.^ et al. Prospective assessment of pregnancy outcomes after first-trimester exposure to fluconazole. American journal of obstetrics and gynecology. 1996 Dec; 175(6): 1645-165 0.

79. Mazneikova V. Vaginal candidiasis—treatment protocols using miconazole and fluconazole. Akusherstvo i ginekologiia. 2003; 42 Suppl 2:30-34.

80. McCaig L.F., McNeil M.M. Trends in prescribing for vulvovaginal candidiasis in the United States. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005 Feb;14(2):113-120.

81. Mendling W. Vulvovaginal mycoses. Z Arztl Fortbild Qualitatssich. 1998 Apr; 92(3): 175-179.

82. Mikamo H., Kawazoe K., Sato Y., Hayasaki Y., Tamaya T. Comparative study on the effectiveness of antifungal agents in different regimens against vaginal candidiasis. Chemotherapy. 1998 Sep-Oct; 44(5):364-368.

83. Mikamo H., Ninomiya M., Tamaya T. Tuboovarian abscess caused by Candida glabrata in a febrile neutropenic patient. J Infect Chemother. 2003 Sep; 9(3):257-259.

84. Mirzabalaeva A.K., Dolgo-Saburova Iu V. Chronic recurrent candidiasis of the genitalia in females due to non-albicans Candida spp.. Antibiot Khimioter. 2007; 52(4-5):56-62.

85. Mohanty S., Xess I., Hasan F., Kapil A., Mittal S., Tolosa J.E. Prevalence & susceptibility to fluconazole of Candida species causing vulvovaginitis. Indian J Med Res. 2007 Sep; 126(3):216-219.

86. Niwa T., Shiraga T., Takagi A. Drug-drug interaction of antifungal drugs. Yakugaku Zasshi. 2005 Oct; 125(10):795-805.

87. Norgaard M., Pedersen L., Gislum M., et al. Maternal use of fluconazole and risk of congenital malformations: a Danish population-based cohort study. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2008 Apr 9.

88. Osser S., Haglund A., Westrom L. Treatment of candidal vaginitis. A prospective randomized investigator-blind multicenter study comparing topically applied econazole with oral fluconazole. Acta Obstct Gynecol Scand. 1991; 70(1):73-7S.

89. Owen M.K., Clenney T.L. Management of vaginitis. Am Fam Physician.2004 Dec 1; 70(11):2125-2132.

90. Ozcan S.K., Budak F., Yucesoy G., Susever S., Willke A. Prevalence, susceptibility profile and proteinase production of yeasts causing vulvovaginitis in Turkish women. APMIS. 2006 Feb; 114(2): 139-145.

91. Paranyuk Y., Levine G., Figueroa R. Candida septicemia in a pregnant woman with hyperemesis receiving parenteral nutrition. Obstet Gynecol. 2006 Feb; 107(2 Pt 2):535-537.

92. Passeron T., Desruelles F., Gari-Toussaint M., Dageville C., Lacour J.P. Invasive fungal dermatitis in a 770 gram neonate. Pediatr Dermatol. 2004 May-Jun; 21(3):260-261.

93. Pavlova E., Ivanov S., Batashki I. Flucoric—reliability in the treatment of fungal infections., Akusherstvo i ginekologiia. 2008; 47 Suppl 1:10-11.

94. Paz A., Gonen R., Potasman I. Candida sepsis following transcervical chorionic villi sampling. Infect Dis Obstet Gynecol. 2001; 9(3): 147-148.

95. Pekhlivanov B., Amaliev I., Ivancheva K., Zisova L. Treatment of recurrent vulvovaginal candidosis with mycosyst (fluconazole). Akusherstvo i ginekologiia. 2005; 44 Suppl 2:25-27.

96. Pereira R., Fidelis S., Vanunci M.L., et al. Bioequivalence study of two fluconazole capsule formulations in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004 Jan; 42(l):39-42.

97. Perry C.M., Whittington R., McTavish D. Fluconazole. An update of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties, and therapeutic use in vaginal candidiasis. Drugs. .1995 Jun; 49(6):9S4-1006.

98. Petithory J.C., Tardy M. Biological diagnosis of pulmonary parasitoses and mycoses. Ann Biol Clin (Paris). 1982; 40(3):269-277.

99. Phillips R.J., Watson S.A., McKay F.F. An open multicentre study of the efficacy and safety of a single dose of fluconazole 150 mg in the treatment of vaginal candidiasis in general practice. Br J Clin Pract. 1990 Jun; 44(6):219-222.

100. Portoles A., Almeida S., Terleira A., et al. Truncated AUC in the evaluation of fluconazole bioequivalence. A cross-over, randomised, open-label study in healthy volunteers. Arzneimittelforschung. 2004; 54(11):752-756.

101. Pursley T.J., Blomquist I.K., Abraham J., Andersen H.F., Bartley J.A. Fluconazole-induced congenital anomalies in three infants. Clin Infect Dis. 1996 Feb; 22(2):336-340.

102. Quan M. Vaginitis: meeting the clinical challenge. Clin Cornerstone. 2000; 3(l):36-47.

103. Retzer D.R. Chronic vulvovaginal candidiasis. N Engl J Med. 2004 Dec 9; 351(24):2554-2556; author reply 2554-2556.

104. Saenko V.F., Medvetskii E.B., Stasenko A.A., et al. Main principles of antibiotic prophylaxis and antibacterial therapy in abdominal surgery. Klin Khir. 2005 Aug; (8):5-ll.

105. Saez H. Cutaneous candidiosis in an European beaver, Castor fiber. Epidimiological aspect and parasitic form of Candida albicans. Acta Zool Pathol Antverp. 1976 Dec; (66): 101-110.

106. Sanchez J.M., Moya G. Fluconazole teratogenicity. Prenat Diagn. 1998 Aug; 18(8):862-863.

107. Saporiti A.M., Gomez .D., Levalle S., et al. Vaginal candidiasis: etiology and sensitivity profile to antifungal agents in clinical use. Rev Argent Microbiol. 2001 Oct-Dec; 33(4):217-222.

108. Schlosser R.L., Zubcov A., Bollinger M., Kuhnert M., Loewenich V. Congenital Candida infections. Monatsschr Kinderheilkd. 1993 Nov; 141(11):864-867.

109. Schwarze R., Seebacher C., Blaschke-Hellmessen R. Candida infections ininfancy and early childhood. Z Arztl Fortbild Qualitatssich. 1998 Apr; 92(3): 163-168.

110. Sikic J., Vukojevic N., Katusic D., Saric B. Bilateral endogenous Candida endophthalmitis after induced abortion. Croat Med J. 2001 Dec; 42(6):676-678.

111. Sobel J.D. Vulvovaginitis. When Candida becomes a problem. Dermatologic clinics. 1998 Oct; 16(4):763-768, xii.

112. Sobel J.D. Vulvovaginitis in healthy women. Compr Ther. 1999 Jun-Jul; 25(6-7):335-346.

113. Sobel J.D., Wiesenfeld H.C., Martens M., et al. Maintenance fluconazole therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis. N Engl J Med. 2004 Aug 26; 351(9):876-883.

114. Sorensen H.T., Nielsen G.L., Olesen C., et al. Risk of malformations and other outcomes in children exposed to fluconazole in utero. British journal of clinical pharmacology. 1999 Aug; 48(2):234-238.

115. Stenberg-Nilsen H. Use of fluconazole during pregnancy. Tidsskr Nor Laegeforen. 2003 May 1; 123(9): 1209-1210.

116. Turrentine M.A. Single-dose fluconazole for vulvovaginal candidiasis: impact on prothrombin time in women taking warfarin. Obstet Gynecol. 2006 Feb; 107(2 Pt 1):310-313.

117. Vacheva-Dobrevski R., Kovachev S., Nacheva A., Stoev S., Vasilev N. Comparative study of itraconazole and fluconazole therapy in vaginal candidosis. Akushers.tvo i ginelcologiia. 2004; 43(l):20-23.

118. Van Cauteren H., Lampo A., Vandenberghe J., et al. Safety aspects of oral antifungal agents. Br J Clin Pract Suppl. 1990 Sep; 71:47-49.

119. Ventolini G., Baggish M.S., Walsh P.M. Vulvovaginal candidiasis from non-albicans species: retrospective study of recurrence rate after fluconazole therapy. J Reprod Med. 2006 Jun; 51(6):475-478.

120. Villagrana-Zesati R., Reyna-Figueroa J., Ortiz-Ibarra J. Short-term therapyfor mixed vaginal infections. Int J Gynaecol Obstet. 2006 Feb; 92(2): 149150.

121. Vitovec J. The candidiosis of the stomach. Rofo. 1976 Mar; 124(3):289-290.

122. Vivian J.C. Liability for drug-drug interaction. US Pharm. 1996; 21:93-95.

123. Wiesinger E.C., Mayerhofer S., Wenisch C., Breyer S., Graninger W. Fluconazole in Candida albicans sepsis during pregnancy: case report and review of the literature. Infection. 1996 May-Jun; 24(3):263-266.

124. Wolfe S.M., Wolfe S.M. Worst Pills, Best Pills: A Consumer's Guide to Avoiding Drug-Induced Death or Illness. New York: Simon & Schuster Adult Publishing Group. — 2005. — 960 c.

125. Yalaz M., Akisu M., Hilmioglu S., Calkavur S., Cakmalc B., Kultursay N. Successful caspofungin treatment of multidrug resistant Candida parapsilosis septicaemia in an extremely low birth weight neonate. Mycoses. 2006 May; 49(3):242-245.

126. Zlatkov V., Karag'ozov L, Katsarova M. The treatment of vaginal candidiasis with a single oral dose of fluconazole. Akusherstvo i ginekologiia. 1991; 30(2):67-70.

127. Zonios D.I., Bennett J.E. Update on azole antifungals. Seminars in respiratory and critical care medicine. 2008 Apr; 29(2): 198-210.

128. Arechavala AI, Bianchi MH, Robles AM, Santiso G, Negroni R. Identification and susceptibility against fluconazole and albaconazole of 100 yeasts' strains isolated from vaginal discharge. Rev Iberoam Micol. 2007 Dec 31;24(4):305-8.

129. Mohanty S, Xess I, Hasan F, Kapil A, Mittal S, Tolosa JE. Prevalence &susceptibility to fluconazole of Candida species causing vulvovaginitis. Indian J Med Res. 2007 Sep;126(3):216-9.

130. Kotarski J, Drews K, Maleszka R, Rechberger T, Woron J, Tomaszewski J;

131. Expert Board of Polish Gynecological Society. Treatment of acute and recurrent vulvovaginal candidiasis (WC/rVVC)—state of art in 2008. Expert Board of Polish Gynecological Society. Ginekol Pol. 2008 Sep;79(9):638-52.

132. Bachhav YG, Patravale VB. Microemulsion based vaginal gel of fluconazole:formulation, in vitro and in vivo evaluation. Int J Pharm. 2009 Jan 5;365(1-2):175-9.

133. Liu XP, Fan SR, Bai FY, Li J, Liao QP. Antifungal susceptibility andgenotypes of Candida albicans strains from patients with vulvovaginal candidiasis. Mycoses. 2009 Jan;52(l):24-8.

134. Coric M, Barisic D, Lovric H. Fluconazole versus 3-day clotrimazole in thetreatment of sporadic and recurrent vulvovaginal candidiasis. Int J Gynaecol Obstet. 2006 Nov;95(2):171-2.

135. Ferahbas A, Koc AN, Uksal U, Aygen E, Mistik S, Yildiz S. Terbinafmeversus itraconazole and fluconazole in the treatment of Vulvovaginal candidiasis. Am J Ther. 2006 Jul-Aug;13(4):332-6.

136. Ventolini G, Baggish MS, Walsh PM. Vulvovaginal candidiasis from nonalbicans species: retrospective study of recurrence rate after fluconazole therapy. J Reprod Med. 2006 Jun;51(6):475-8.

137. Garcia Heredia M, Garcia SD, Copolillo EF, Cora Eliseth M, Barata AD, Vay

138. CA, de Torres RA, Tiraboschi N, Famiglietti AM. Prevalence of vaginal candidiasis in pregnant women. Identification of yeasts and susceptibility to antifungal agents. Rev Argent Microbiol. 2006 Jan-Mar;38(l):9-12.

139. Cernicka J, Subik J. Resistance mechanisms in fluconazole-resistant Candidaalbicans isolates from vaginal candidiasis. Int J Antimicrob Agents. 2006 May;27(5):403-8.

140. Ozcan SK, Budak F, Yucesoy G, Susever S, Willke A. Prevalence, susceptibility profile and proteinase production of yeasts causing vulvovaginitis in Turkish women. APMIS. 2006 Feb;l 14(2):139-45.

141. Neves NA, Carvalho LP, Lopes AC, Cruz A, Carvalho EM. Successful treatment of refractory recurrent vaginal candidiasis with cetirizine plus fluconazole. J Low Genit Tract Dis. 2005 Jul;9(3):l 67-70.

142. Pekhlivanov B, Amaliev 1, Ivancheva Kh, Zisova L. Treatment of recurrentvulvovaginal candidosis with mycosyst (fluconazole). Akush Ginekol (Sofiia). 2005;44 Supp! 2:25-7.

143. Buscemi L, Arechavala A, Negroni R. Study of acute vulvovaginitis insexually active adult women, with special reference to candidosis, in patients of the Francisco J. Muniz Infectious Diseases Hospital. Rev Iberoam Micol. 2004 Dec;21(4):177-81.

144. Mujica MT, Finquelievich JL, Jewtuchowicz V, Iovannitti CA. Prevalence of

145. Candida albicans and Candida non-albicans in clinical samples during 19992001. Rev Argent Microbiol. 2004 Jul-Sep;36(3):107-12.

146. Cha R, Sobel JD. Fluconazole for the treatment of candidiasis: 15 years experience. Expert Rev Anti Infect Ther. 2004 Jun;2(3):357-66.

147. Sobel JD, Wiesenfeld HC, Martens M, Danna P, Hooton TM, Rompalo A,

148. Sperling M, Livengood C 3rd, Florowitz B, Yon Thron J, Edwards L, Panzer H, Chu TC. Maintenance fluconazole therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis. N Engl J Med. 2004 Aug 26;351(9):876-83.

149. Kairon R, Godbole S, Kulkami S, Ghate M, Sane S, Mehendale S, Risbud A,

150. Shrotri A, Bharucha K. Fluconazole resistant non-albicans vaginal yeast in HIV seronegative women with vaginal discharge in Pune, India. Int J Infect Dis. 2004 Jul;8(4):251-2.

151. Vacheva-Dobrevslci R, Kovachev S, Nacheva A, Stoev S, Vasilev N. Comparative study of itraconazole and fluconazole therapy in vaginal candidosis. Akush Ginekol (Sofiia). 2004;43(l):20-3.