ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ В АМБУЛАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук САЛПАГАРОВА, Зухра Казбековна

• САЛПАГАРОВА, Зухра Казбековна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук САЛПАГАРОВА, Зухра Казбековна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Тромбоэмболические осложнения - общие представления о частоте 9 развития и факторах риска

1.1 Фибрилляция предсердий - характеристика, классификация, 10 стратификация рисков

1.2 Тромбоэмболия легочной артерии - клиника, диагностика и лечение

1.3 Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий

1.3.1. Общие принципы свертывающей системы крови

1.3.2. Антагонисты витамина К

1.3.3. Фармакогенетическое исследование пациентов, принимающих варфарин

1.3.4. Прямые пероральные антикоагулянты

1.3.5. Особенности антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек

1.3.6. Особенности введения пациентов старше 75 лет

1.4. Организация контроля антикоагулянтной терапии в амбулаторной

практике

1.5. Клинико-экономические аспекты антикоагулянтной терапии

1.6. Заключение 44 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Организация оценки приверженности к антикоагулянтной терапии в реальной клинической практике

2.2 Организация работы кабинета контроля антитромботической терапии

2.3 Фармакогенетическое тестирование

2.4 Статистическая обработка данных

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

3.1. Результаты первого (ретроспективного) этапа исследования. Оценка приверженности к антикоагулянтной терапии (варфарину) в реальной клинической практике

3.2 . Результаты второго (проспективного) этапа исследования. Работа кабинета контроля антитромботической терапии

3.3 . Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий

3.4. Пациенты с фибрилляцией предсердий и 4-5 стадией хронической болезни почек

3.5. Результаты фармакокинетического тестирования 68 ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Сравнительная клинико-демографическая характеристика пациентов, 73 участвующих в исследованиях по изучению антикоагулянтов

2. Практические аспекты назначения антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий

3. Особенности контроля антикоагулянтной терапии в отдельных клинических ситуациях

4. Фармакогенетическое тестирование при применении варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ №1

Материалы для пациентов, принимающих варфарин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ В АМБУЛАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Антикоагулянтная терапия играет ведущую роль как в профилактике, так и в лечении тромбоэмболических событий. Наиболее часто антикоагулянты используются в кардиологической практике при лечении фибрилляции предсердий (ФП). ФП является наиболее распространенной наджелудочковой тахиаритмией. В Российской Федерации распространенность ФП достигает 1-2% всего населения и увеличивается с возрастом: от < 0,5% в возрасте 40-50 лет до 5-15% в возрасте 80 лет [Российские национальные рекомендации по фибрилляции предсердий 2012 г.].

Наиболее грозными осложнениями ФП являются тромбоэмболические события, в частности, кардиоэмболический инсульт, летальность от которого достигает 30% в течение первых 30 дней [Гусев Е.И., 2007 г.]. Для профилактики тромбоэмболических осложнений показан прием антикоагулянтной терапии (АКТ). В течение последних пяти лет в арсенале врача имеются несколько прямых пероральных антикоагулянтов.

Высокая эффективность антикоагулянтных препаратов, по данным рандомизированых клинических исследований, не всегда может быть реализована в реальной клинической практике. Известно, что приверженность к лечению антикоагулянтами составляет от 50 до 70%. По результатам немногочисленных российских исследований, антикоагулянты принимают от 2% до 4,4% пациентов с ФП [С.Ю. Марцевич и др., 2011 г.; С.А. Бойцов и др., 2014 г.]. Данных о приверженности к антикоагулянтной терапии в России и причинах отмены препаратов нет. В ряде европейских стран и США для решения данной проблемы созданы специализированные кабинеты контроля антикоагулянтной терапии. До появления прямых пероральных антикоагулянтов работа кабинета контроля антикоагулянтной терапии заключалась в оценке МНО и дозы антагонистов витамина К. С появлением прямых пероральных антикоагулянтов амбулаторное ведение пациентов значительно упростилось. С 2015 года в некоторых городах

Российской Федерации (Архангельск, Санкт-Петербург и Москва) создаются кабинеты контроля антикоагулянтной терапии. Имеются результаты единичных работ об особенностях наблюдения за пациентами, которым рекомендован прием антикоагулянтов [Сычев Д.А. и др., 2013 г., Воробьева Н.А. и др., 2014 г.]. Однако сохраняется необходимость стандартизированных подходов к ведению пациентов, принимающих антикоагулянтную терапию, что отражено во всех существующих рекомендациях по диагностике и лечению ФП.

Несмотря на внедрение в клиническую практику прямых пероральных антикоагулянтов, широко применяются антагонисты витамина К, эффективность которых оценивается с помощью времени нахождения МНО в пределах терапевтического диапазона - TTR (от англ. «Time in therapeutic range»). Адекватная антикоагуляция означает то, что время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне выше 70%.

Известно, что полиморфизм генов CYP2C9, VKORC1 и ABCB1 играет существенную роль в выборе начальной дозы антагонистов витамина К. Однако в настоящее время отсутствуют сведения о влиянии генетических особенностей на время нахождения МНО в пределах терапевтического диапазона, что представляет научный интерес [Kadian-Dodov D.L. et al, 2014 г.].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизировать антикоагулянтную терапию в амбулаторной практике в условиях кабинета антитромботической терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить приверженность к антикоагулянтной терапии в реальной клинической практике на примере пациентов с фибрилляцией предсердий.

2. Разработать принципы работы кабинета контроля антитромботической терапии при амбулаторном наблюдении за пациентами с показаниями к приему пероральных антикоагулянтов.

3. Оценить эффективность и безопасность терапии пероральными антикоагулянтами в условиях работы антитромботического кабинета.

4. Оценить приверженность больных к терапии пероральными антикоагулянтами в ходе проспективного наблюдения в течение 18 месяцев.

5. Изучить влияние полиморфизмов генов CYP2C9, VKORC1, ABCB1 на время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне у больных, принимающих антагонисты витамина К.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в РФ изучена возможность использования онлайн-консультаций пациентов, принимающих антикоагулянтную терапию, с помощью системы интернет-телефонии Skype (Microsoft) и электронной почты в рамках работы антитромботического кабинета.

Впервые изучено влияние полиморфизмов генов CYP2C9, VKORC1, ABCB1 на время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне с учетом сочетанного приема препаратов, имеющих взаимодействие с варфарином.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

По результатам диссертационной работы получены данные о приверженности пациентов с ФП к антикоагулянтной терапии в реальной клинической практике через 3-6 месяцев после выписки из стационара.

В рамках кабинета контроля антитромботического продемонстрирована высокая приверженность к антикоагулянтной терапии, низкая частота больших кровотечений.

Изучена частота и структура обращений в кабинет контроля антитромботической терапии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У пациентов с фибрилляцией предсердий, выписанных из кардиологического стационара городской клинической больницы с рекомендациями приема антагонистов витамина К, частота отмены препарата в первые 6 месяцев составляет 58%. Наиболее частыми причинами отмены

антагонистов витамина К являлись: малые кровотечения, отмена врачом амбулаторного звена и трудности контроля МНО.

2. Разработанные принципы работы кабинета контроля антитромботической терапии позволяют оказать своевременную помощь больным с подозрением на нежелательные явления, увеличить приверженность к антикоагулянтной терапии, регистрировать данные эффективности и безопасности.

3. Разработанные принципы работы антитромботического кабинета обеспечивают высокую приверженность к антикоагулянтной терапии.

4. Изучение влияния генотипов генов АВСВ1, VKORC1 и CYP2C9 на время нахождения МНО в пределах терапевтического диапазона у пациентов с фибрилляцией предсердий показало достоверные различия в группе пациентов, не принимающих амиодарон и имеющих полиморфизм генов CYP2C9.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 работы - в журналах, рецензируемых ВАК РФ, в которых полностью отражены результаты диссертационного исследования.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Полученные в диссертационной работе результаты используются в практической работе клиники кардиологии УКБ №1 ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова».

Полученные результаты используются в лекционных материалах на кафедрах профилактической и неотложной кардиологии ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАПО.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 114 страницах машинописи, иллюстрирована 25 таблицами и 18 рисунками, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результатов исследования и их

обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 162 источников, из них 24 отечественных и 138 зарубежных.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Тромбоэмболические осложнения - общие представления о частоте развития и факторах риска

Понятие тромбоэмболических осложнений (ТЭО) включает в себя венозные тромбозы (тромбоз глубоких вен), приводящие к тромбоэмболии (тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)) и тромбозы артерий, которые являются причиной инфаркта миокарда, инсульта и ишемии нижних конечностей. Несмотря на большое количество сообщений о необходимости профилактики ТЭО, по данным американских исследователей, ее осуществляют лишь 32% больных, что может быть обусловлено недооценкой проблемы, а также отсутствием четких алгоритмов [29, 61, 65, 91]. По мнению ряда авторов, недостаточными остаются вопросы стандартизации факторов риска ТЭО в терапевтической практике [11, 40, 68].

К факторам риска ТЭО, связанным с общим состоянием пациента, относят: висцеральные злокачественные новообразования, химиотерапию; тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию в анамнезе, варикозное расширение вен; паралич нижних конечностей, длительную иммобилизацию больного (более 4 дней); гнойную инфекцию; тромбофилию; сахарный диабет; ожирение; прием эстрогенов; 6 недель после родов; сердечную или легочную недостаточность II стадии и выше, наличие ФП [28, 63, 151]. Наличие у пациента любого из этих признаков является достаточным основанием для оценки степени риска как высокой.

В кардиологической практике основными осложнениями являются кардиогенные тромбоэмболии. Риск возникновения кардиогенных тромбоэмболий зависит от возраста больного и сопутствующей патологии. В группу высокого риска входят пациенты с ФП, больные, имеющие единичные или повторные тромбоэмболии в анамнезе, артериальную гипертензию, выраженную дисфункцию левого желудочка, сердечную недостаточность, искусственные

клапаны, пороки сердца, антифосфолипидный синдром, тиреотоксикоз, а также больные старше 75 лет и с индексом массы тела больше 50 кг/м .

Крупные исследования, выполненные в течение последних 20 лет, показали высокую эффективность применения антикоагулянтов в профилактике и лечении тромботических осложнений при ряде заболеваний.

1.1. Фибрилляция предсердий - характеристика, классификация, стратификация рисков

ФП является наиболее часто встречающейся формой наджелудочковых аритмий и диагностируется более чем у 10% пациентов в возрасте старше 70 лет [170]. В Российской Федерации распространенность ФП достигает 1-2% всего населения и увеличивается с возрастом: от < 0,5% в возрасте 40-50 лет до 5-15% в возрасте 80 лет [22].

ФП выступает в качестве ведущего патогенетического фактора развития ишемического инсульта, который в настоящее время является основной причиной смертности и инвалидности взрослого населения в большинстве развитых стран [27].

В зависимости от этиологии выделяют следующие формы ФП: ревматические (клапанные) и неревматические, развивающиеся при других заболеваниях, в частности при сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, сахарном диабете, ишемической болезни сердца (ИБС).

Типы ФП (впервые выявленная, пароксизмальная, персистирующая, длительно персистирующая, постоянная) не влияют на необходимость тромбопрофилактики [40, 58].

В 2010 году Европейским обществом сердечного ритма была рекомендована клиническая классификация ФП (таблица 1).

Таблица 1. Клиническая классификация фибрилляции предсердий (European Heart Rhythm Association (EHRA)) в модификации

Класс Клинические проявления

I Нет симптомов

II Легкие симптомы, привычная жизнедеятельность не нарушена

III Выраженные симптомы, изменена повседневная активность

IV Инвалидизирующие симптомы, привычная повседневная активность невозможна

Следует отметить, что не всегда ФП сопровождается клинической симптоматикой. В исследовании Page R.L. при анализе длительного мониторирования ЭКГ зафиксировано, что далеко не все эпизоды ФП сопровождаются клиникой. Результаты исследования представляют собой важную информацию, так как у части пациентов ФП не диагностируется и не назначается адекватная антикоагулянтная терапия, что влечет за собой большой риск возникновения ТЭО.

В качестве причины тромбоэмболических осложнений при ФП без поражения клапанного аппарата сердца в большинстве случаев выступает тромбоз левого предсердия [1, 133]. У 15-30% пациентов с ФП обнаруживается тромбоз ушка левого предсердия, что позволяет рассматривать ФП в качестве важного фактора риска кардиогенных тромбоэмболий [49].

Для удобства врачей для оценки риска тромбоэмболических осложнений Европейским обществом кардиологов рекомендовано использование валидизированных шкал. До 2010 г. использовалась шкала CHADS2. В 2010 году в рекомендованную шкалу были внесены дополнительные факторы: возраст разделили на две категории (пациенты в возрасте 65-74 года и >75 лет), добавился женский пол и сердечно-сосудистые заболевания. В соответствии с этим

изменилось и название шкалы - CHA2D2S-VASc. Каждый фактор расценивается по балльной системе (1 или 2 балла), чем больше набирается баллов (0-9), тем выше вероятность тромбоэмболических осложнений. В таблице 2 представлены факторы, влияющие на развитие ТЭО.

Таблица 2. Шкала (CHA2DS2-VASc) оценки риска тромбоэмболических

осложнений у пациентов с фибрилляцией/трепетанием предсердий

Факторы риска Баллы

Инсульт, транзиторная ишемическая атака или артериальная тромбоэмболия в анамнезе 2

Возраст >75 лет 2

Артериальная гипертензия 1

Сахарный диабет 1

Сосудистое заболевание (инфаркт миокарда в анамнезе, периферический атеросклероз, атеросклеротические бляшки в аорте) 1

Возраст 65-74 1

Женский пол 1

CHA2DS2-VASc - сongestive heart failure, Hypertension, Age, Diabetes mellitus, Stroke, Vascular disease, Age, Sex category

Существует распределение вероятности инсульта в зависимости от количества набранных баллов (таблица 3).

Таблица 3. Зависимость количества баллов по шкале CHA2D2S-VASc и риска инсульта

Сумма баллов по шкале CHA2D2S-VASc Ожидаемая частота инсультов за год

0 0

1 1,3

2 2,2

3 3,2

4 4,0

5 6,7

6 9,8

7 9,6

8 6,7

9 15,2

Несмотря на попытки применения различных методов профилактики и лечения ТЭО, у значительной доли больных сохраняется достаточно высокая степень риска рецидива тромбообразования, а также частота нежелательных явлений, в частности кровотечений, вследствие приема антикоагулянтов, особенно в амбулаторной практике. В настоящее время для оценки риска кровотечений рекомендовано использование шкалы HAS-BLED. Риск кровотечений оценивается так же, как и риск ТЭО, с помощью балльной системы. Чем больше баллов у пациента, тем выше риск кровотечений. Наличие 3 баллов и больше расценивается как высокий риск кровотечений (таблица 4).

Таблица 5. Шкала оценки кровотечений - HAS-BLED

Факторы риска Баллы

Артериальная гипертензия (систолическое АД>160 мм рт. ст.) 1

Нарушенная функция печени (тяжелое хроническое заболевание или повышение билирубина >2 раз от верхней границы нормы в сочетании с повышенными АсТ/АлТ >3 раз от верхней границы нормы) 1

Нарушенная функция почек (диализ, трансплантация или креатинин >200 мкмоль/л) 1

Инсульт 1

Кровотечение в анамнезе и/или предрасположенность к кровотечениям (в т.ч. анемия) 1

Лабильное МНО (нестабильное/высокое или в терапевтическом диапазоне) 1

Возраст старше 65 лет 1

Злоупотребление алкоголем 1

Прием лекарств, повышающих риск кровотечения (антиагреганты, НПВС) 1

HAS-BLED - hypertension, Abnormal renal/liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile international normalized ratio, Elderly, Drugs/alcohol comcomitantly

Рассчитав риски тромбоэмболических осложнений и кровотечений, врачу необходимо назначить антикоагулянтную терапию. Следует помнить, что основными серьезными нежелательными явлениями антикоагулянтной терапии остаются кровотечения. Для оценки массивности кровотечений рекомендовано

использование шкалы Т1М1. По Т1М1 различают большие, малые и минимальные кровотечения [84, 76] (таблица 5).

Таблица 5. Оценка кровотечений по шкале Т1.Ш

Большие Внутричерепное кровоизлияние, или снижение концентрации гемоглобина > 5 г/дл (50 г/л) или снижение гематокрита > 15%

Малые При уточненном источнике кровопотери: снижение концентрации гемоглобина > 3 г/дл (30 г/л) или снижение гематокрита > 10%. При неустановленном источнике кровопотери: снижение концентрации гемоглобина > 4 г/дл (40 г/л) или снижение гематокрита > 12%.

Минимальные Любые клинические явные признаки кровотечения, связанные со снижением концентрации гемоглобина < 3 г/дл (30 г/л) или снижение гематокрита < 9%

Пациенты с большими и малыми кровотечениями (по Т1М1), принимающие антикоагулянты, требуют госпитализации и выявления источника кровопотери. Пациенты с минимальными кровотечениями, принимающие антикоагулянты, не нуждаются в госпитализации.

1.2. Тромбоэмболия легочной артерии - клиника, диагностика и лечение

Тромбоэмболия легочной артерии является составной частью синдрома тромбоза системы верхней и нижней полых вен (чаще тромбоза вен малого таза и глубоких вен нижних конечностей). В настоящее время эти два заболевания объединяют под общим названием - венозный тромбоэмболизм.

По данным ВОЗ, тромбозы и связанные с ними осложнения являются одной из наиболее частых причин инвалидности и смертности в экономически развитых

странах. [88]. Тромбоз глубоких вен в общей популяции возникает с частотой 160 случаев на 100000 населения в год. В результате ТЭЛА ежегодно погибает 1 из 1000 жителей [43, 52, 197]. По оценкам экспертов Ассоциации флебологов России, ежегодно венозный тромбоз возникает у 240 тысяч человек, у 100 тысяч из которых развивается ТЭЛА [6, 3].

В европейских странах, во Франции ТЭЛА регистрируется до 100000 случаев, в Англии и Шотландии с ТЭЛА госпитализируется 65000, а в Италии -60000 пациентов ежегодно [15]. По данным американских рекомендаций по диагностике и лечению ТЭЛА, в США ожидается 900000 случаев в год, 200000 госпитализаций и 100000 смертей, связанных с развитием венозных тромбоэмболий. ТЭЛА является третьей по частоте причины сердечнососудистых смертей после инфаркта миокарда. По данным Фрамингемского исследования, ТЭЛА составляет 15,6% от всей внутригоспитальной летальности, причем на хирургических больных приходилось 18%, а 82% составили больные с терапевтической патологией [1].

В настоящее время классификация ТЭЛА включает оценку тяжести и строится на индивидуальной оценке риска смерти, а не на оценке формы, места или распространенности тромбоза. Оценка риска смерти в течение 30 дней основывается на факторах. Используются клинические показатели (шок, гипотония), маркеры повреждения миокарда (тропонины) и маркеры дисфункции правого желудочка (дилятация правого желудочка, гипокинезия и перегрузка давлением по данным ЭХоКГ или мультиспиральной компьютерной томографии; повышение давления в правом желудочке по данным катетеризации; увеличение уровня BNP и NT-proBNP).

1.3. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий

1.3.1. Общие принципы свертывающей системы крови

Различают внешний и внутренний пути, которые могут приводить к запуску коагуляционного каскада. Внешний путь получил свое название потому, что для его запуска необходим тканевый фактор (тромбопластин), который в норме в крови отсутствует и появляется при повреждении сосудов или тканей. Внутренний путь, все компоненты которого присутствуют в крови, активируется при контакте фактора XII с белком коллагеном, попавшим в кровоток в результате нарушения целостности сосудистой стенки. Оба пути в результате каскада реакций приводят к активации фактора X. Путь от активированного фактора X к образованию фибрина называют общим путем [55, 72].

Пусковым фактором внутреннего пути является фактор XII, который активируется при контакте крови с чужеродной поверхностью либо при контакте крови с коллагеном и другими компонентами соединительной ткани при повреждении стенок сосудов. Также фактор XII может активироваться путем его ферментативного расщепления. Активированный фактор ХП далее активирует фактор XI, который в свою очередь активирует фактор X. Для протекания последней реакции необходимы кофакторы, такие как фактор VIII и фактор IV (рисунок 1) [34, 46].

Во внешнем пути основную роль играет тканевый фактор (тромбопластин), который содержится на клеточных поверхностях при повреждении тканей и образует с фактором VII и ионами кальция комплекс, способный активировать фактор X [34].

Рисунок 1. Коагуляционный каскад

Антикоагулянты (anticoagulantia; от греческого «8пй» - против, латинского «coagulanstis» - вызывающий свертывание) - лекарственные средства, снижающие свертываемость крови путем угнетения образования фибрина. Антикоагулянты действуют на различные уровни процесса свертывания. Различают антикоагулянты прямого действия, снижающие активность тромбина, и непрямого, влияющие на образование протромбина в печени [35, 59].

К антикоагулянтам прямого действия относят нефракционные гепарины, низкомолекулярные (фракционные) гепарины, гепариноиды, антитромбин III. Чаще всего данную группу используют для начального периода лечения венозных ТЭО с переходом на антикоагулянты непрямого действия.

Антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы: монокумарины, дикумарины и индандионы. Препараты последней группы в

настоящее время не используются в клинической практике из-за токсичности и побочных эффектов.

1.3.2. Антагонисты витамина К (варфарин)

До недавнего времени одним из немногих вариантов длительной пероральной антикоагулянтной терапии являлось применение антагонистов витамина К (варфарина).

Механизм действия препарата - ингибирование синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания II, VII, IX, и X, а также антикоагулянтных факторов, белков C и S (рисунок 2) [42, 160]. Следует отметить, что препарат имеет узкое терапевтическое окно. [33, 80, 189]

Для контроля эффективности варфарина необходимо измерение международного нормализованного отношения (МНО). МНО определяется в крови, не является фактической величиной. Получить данные можно с помощью математических вычислений:

МНО = (ПТВ пациента/ПТВ норма) в степени МИЧ МИЧ (международный индекс чувствительности тромбопластина) показывает активность тканевого фактора в данной произведенной партии реагента в сравнении со стандартизованным образцом. Значение МИЧ обычно между 1,0 и 2,0. [87, 178].

Для пациентов с ФП неклапанной этиологии МНО должно быть в пределах от 2 до 3, у больных с имплантированными механическими клапанами сердца - от 2,5 до 3,5. При лечении варфарином следует помнить о его взаимодействии с другими лекарственными средствами (ЛС), пищевыми продуктами, лекарственными травами, алкоголем. Также на действие варфарина влияют заболевания печени и почек, расовая принадлежность.

Рисунок 2. Молекулярные аспекты фармакокинетики варфарина (Сычев Д.А. в модификации)

Варфарин представляет собой рацемическую смесь стереоизомеров, включающую R-варфарин и S-варфарин. S-варфарин блокирует в печени молекулу-мишень, субъединицу 1 витамин К эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1) и этим обеспечивает развитие антикоагулянтного эффекта. Стереоизомеры варфарина метаболизируются различными ферментами биотрансформации I фазы [4] (Рисунок 2).

Известно, что Б-варфарин в основном метаболизируется CYP2C9, а R-варфарин метаболизируется CYP3A4. Есть данные, что варфарин является

субстратом Р-гликопротеина (ABCB1, кодируется геном MDR1). Ген VKORC1 (Vitamin K epoxide reductase) кодирует витамин К эпоксидредуктазного комплекса. Данный комплекс ускоряет процесс восстановления витамина К1 (переход витамина К1 эпоксида в витамин К1 гидрохинон) с участием в качестве кофактора НАД-Н. Далее восстановленный витамин К является кофактором работы другого фермента - гаммы-глутарил карбоксилазы (GGCX). В свою очередь GGCX осуществляет посттрансляционное у-карбоксилирование глутамат-содержащих белков из белков-предшественников (рисунок 3).

Действие непрямых антикоагулянтов связано с подавлением процесса восстановления витамина К за счет блокады VKORC1. Сильное угнетение образования факторов свертывания может привести к геморрагическим осложнениям.

Рисунок 3. Молекулярные аспекты фармакодинамики варфарина (Сычев Д.А. в модификации)

Не стоит забыть о том, что чувствительность к варфарину зависит от генетических особенностей пациента, от носительства полиморфизмов генов, кодирующих цитохром P450 и витамин-К-эпоксид редуктазу. Препаратами, усиливающими действие антикоагулянта, являются: антибиотики, антиаритмические средства, диуретики, сердечные гликозиды, нестероидные противовоспалительные препараты, практически все антидепрессанты, анксиолитики, противоэпилептические средства, наркотические анальгетики, сахароснижающие препараты; из пищевых продуктов - чеснок, квашеная капуста; из трав - дягиль, Гинкго Билоба, экстракт папайи. Препараты, угнетающие влияние варфарина, это - лекарственные препараты (цитостатики, антациды); пищевые продукты, содержащие витамин К (зеленый чай, шпинат, авокадо, зеленные бобы, киви, брокколи, фисташки), и травы - женьшень, зверобой. Отдельно рассмотрим прием алкоголя: хроническое употребление угнетает действие варфарина, однократный прием усиливает действие антикоагулянта.

В настоящее время широко используются алгоритмы подбора дозы варфарина. Разработаны алгоритмы выбора дозы варфарина с использованием генотипов пациентов (алгоритмы Sconce, Takahashi, Tham, Gage и Гиляров М.Ю.). Факторы, которые используются в алгоритмах подбора дозы варфарина: возраст, пол, статус питания, наличие сопутствующих заболеваний, прием других ЛС [147].

1.3.3. Фармакогенетическое исследование пациентов, принимающих варфарин

Важным фактором, влияющим на подбор дозы препарата, являются генетические особенности [146]. В течение нескольких лет изучаются полифорфизмы генов, влияющих на синтез витамина К. В настоящее время в нашей стране фармакогенетическое тестирование представляется основой персонализированной медицины и является перспективным методом обследования ряда пациентов (например, с протезированными клапанами сердца,

нуждающихся в длительной или пожизненной антикоагулянтной терапии, и сложностями подбора дозы варфарина).

Рассмотрим гены, полиморфизм которых может влиять на действие антагонистов витамина К (см. рисунок 4).

Рисунок 4. Гены, полиморфизмы которых влияют на ответ антагонистов витамина К (Сычев Д.А. в модификации)

Главным ферментом метаболизма варфарина, а также многих НПВС (за исключением ацетилсалициловой кислоты), в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, ингибиторов ангиотензиновых рецепторов (лозартана и ирбесартана), пероральных гипогликемических ЛС (производных сульфонилмочевины), фенитоина, флувастатина является полиморфизм гена СУР2С9. Ген СУР2С9 локализован на 10 хромосоме (локус 10q24). В настоящее время для СУР2С9 известно более 20 аллельных вариантов или полиморфизмов. Наиболее распространенным аллельным вариантом является СУР2С9*1, так называемый аллель дикого типа. Если в генотипе пациента присутствуют только аллели дикого типа, то метаболизм антагонистов витамина К проходит с нормальной интенсивностью. Хорошо изученными аллелями, влияющими на лекарственный ответ при применении варфарина, являются: СУР2С9*1, СУР2С9*2 и СУР2С9*3 [17]. До 35% населения России - носители аллельных вариантов С^2С9*2 и С^2С9*3 [18, 19]. У носителей аллелей С^2С9*2 и СУР2С9*3 (аминокислотные замены Arg144Cys и Пe359Leu соответственно)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук САЛПАГАРОВА, Зухра Казбековна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э., Седов А.Н. Профилактика и лечение тромбозов и тромбоэмболий непрямыми антикоагулянтами при сердечно-сосудистой патологии // Российский кардиологический журнал. - 2007.

- № 3. - С. 86-96.

2. Артанова Е.Л., Салеева Е.В., Соколов И.М., Шварц Ю.Г. Особенности подбора дозы варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий в зависимости от клинических факторов // РФК. - 2011. - № 7(4). - С. 442-446.

3. Баркаган З.С. Пути совершенствования и пролонгации антитромботической профилактики и терапии // Гематология и трансфузиология.

- 2005. - Т. 50, № 4. - С. 3-9.

4. Богуто О.Н., Калинин Р.Е., Сучков И.А. Особенности клинической картины эмболии магистральных артерий конечностей при фибрилляции предсердий // Образование. Наука. Научные кадры. - 2012. - № 1. - С.228-232.

5. Богуто О.Н., Калинин Р.Е., Сучков И.А. Эффективность различных вариантов профилактики повторных эмболий магистральных артерий // Врач-аспирант. - 2012. - № 2 (51). - С. 169-173.

6. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Кондратьева Т.Б. Венозный тромбоэмболизм: лечение и профилактика // Consilium Medicum. Хирургия. -2005. - Т.7, № 1.

7. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Самсонова Н.Н. и др. Анализ факторов риска, клинической картины крови, показателей гемостаза у пациентов с венозными тромбозами // Бюл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (приложение). -2008. - Т.9, № 3. - С. 142.

8. Варданян А.В., Мумладзе Р.Б., Белоусов Д.Ю., Ройтман Е.В. Клинико-экономический анализ профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений // Качественная клиническая практика. - 2006.

- №1. - С.51-63.

9. Владимирский В.В. Сравнительная оценка результатов тромболизиса и гепаринотерапии при немассивной тромбоэмболии легочной артерии // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2008. - № 4. - С 67-70.

10. Дибиров М.Д., Газимагомедов М.Р., Бекмирзаев Ш.Ш., Саидова П.М. Профилактика и лечение тромбоэмболии легочной артерии в многопрофильной больнице скорой медицинской помощи // Врач скорой помощи. - 2011. - №11. - С. 65-69.

11. Енисеева А.С. Профилактика венозных тромбэмболий // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 1. - C.95-97.

12. Капустин С.И., Шмелева В.М., Паншина А.М. и др. Генетическая предрасположенность к венозному тромбозу: роль полиморфизмов компонентов плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - 2004. - Т.11, № 3. - С. 10-15.

13. Колбин А.С., Лившиц М.С., Балыкина Ю.Е. и др. Клинико-экономическая экспертиза профилактики тромбоэмболических осложнений в хирургии в реальной клинической практике // Флебология. - 2011. . - № 2. -С.5-11.

14. Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Сравнение эффективности и безопасности длительной терапии варфарином и аценокумаролом у больных с мерцательной аритмией // Клиническая Медицина. - 2005. - № 1. - С.24-27.

15. Кропачева Е.С. Практические аспекты терапии новыми пероральными антикоагулянтами у больных с нарушениями функции почек // Кардиология. - 2014. - Т.54, № 4. - С. 78-83.

16. Лакшина Н.А., Цветкова О.А., Рогова Е.Ф. Трудности постановки диагноза и современные подходы к терапии тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии // Клинич. медицина. - 2000. - № 12. - C. 51-54.

17. Лемаева И.В. Генетические факторы риска тромбофилических состояний // Бюл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (приложение). - 2008. -Т.9, № 3. - С. 220.

18. Лядов К.В., Лемаева И.В. Генетические факторы риска возникновения венозных тромбозов // Бюл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (приложение). - 2007. - № 8. - С. 236.

19. Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В. и др. Полиморфизм гена цитохрома Р4502С9 (CYP2C9) и безопасность терапии варфарином // Кардиология. - 2008. - № 48. - С.52-57.

20. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинической лабораторной диагностики. - СПб.: ФормаТ, 2006. - 208 с.

21. Нижниченко В.Б. Профилактика, диагностика и лечение тромбоэмболии легочной артерии: дис. ... канд. мед. наук. - М., 2009. - 147 с.

22. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология. - 2010. - №1. - С.2-37.

23. Савельев В.С., Чазов Е.И., Гусев Е.И., Кириенко А.И. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология. - 2010. - № 1. - С.5-6.

24. Стойко Ю.М., Замятин М.Н. Современные возможности профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким и очень высоким риском // Consilium Medicum. Хирургия. - 2007. - № 2.

25. Acharjee S., Cannon C.P. Dabigatran: a new option for anticoagulation in atrial fibrillation and venous thromboembolism // Crit. Pathw. Cardiol. - 2011. -Vol.11(2). - P.84-86.

26. Akdeniz B., Yulmaz E., Hazan E. et al. Multiple coronary artery-pulmonary artery fistulas in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Anadolu Kardiyol. Derg. - 2012. - Vol. 12 (2). - P.6-7.

27. Albers G.W., Dalen J.E., Laupacis A. et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation // Chest. - 2001. - Vol.119 (Suppl.1).- P.194-206.

28. Alizadeh A., Yazdi A.H., Kafi M. et al. Predictors of local venous complications resulting from electrophysiological procedures // Cardiol. J. - 2012. -Vol.19 (1). - P.15-19.

29. American Society of Clinical Oncology Guideline: recommendations for venous tromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer // J. Clin. Oncology. - 2007. - Vol.25, № 34.

30. Amin A.N., Lin J., Lenhart G., Schulman K.L. Clinical and economic outcomes in patients at risk of venous thromboembolism receiving appropriate enoxaparin or unfractionated heparin prophylaxis // Thromb. Haemost. - 2009. -Vol.102. - P.321-326.

31. Amin A., Stokes M., Makenbaeva D. et al. Estimated Medical Cost Reductions Associated with Use of Novel Oral Anticoagulants vs. Warfarin in a Real-world Non-valvular Atrial Fibrillation Patient Population // J. Med. Econ. - 2014. -Aug. 18. [Epub ahead of print].

32. Agnelo P., Alexandra D., Matias S. Primary care monitoring of patients under oral anticoagulation // Rev. Port Cardiol. - 2014. - Aug 1. [Epub ahead of print].

33. Ansell J., Hirsh J., Hylek E. et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition) // Chest. - 2008. - Vol.12 (6 Suppl). - P.160-198.

34. Arshad F., Lisman T., Porte R.J. Hypercoagulability as a contributor to thrombotic complications in the liver transplant recipient // Liver Int. - 2013. - Mar 15. [Epub ahead of print].

35. Asmis L.M., Alberio L., Angelillo-Scherrer A. et al. Rivaroxaban: Quantification by anti-FXa assay and influence on coagulation tests: a study in 9 Swiss laboratories // Thromb. Res. - 2012. - Vol.129 (4). - P.492-498.

36. Badal M., Aryal M.R., Mege J. et al. Evaluation of Trends of Inpatient Hospitalisation for Significant Haemorrhage in Patients Anticoagulated for Atrial Fibrillation before and after the Release of Novel Anticoagulants // Heart Lung Circ. -2014. - Jul 3. [Epub ahead of print]

37. Bajaj P.S., Veenstra D.L. A risk-benefit analysis of factor V Leiden testing to improve pregnancy outcomes: a case study of the capabilities of decision modeling in genomics // Genet. Med. - 2013. - Vol.15 (5). - P.374-381.

38. Baker W.L., Cios D.A., Sander S.D., Coleman C.I. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States // J. Manag. Care Pharm. - 2009. - Vol.12 (3). - P.244-252.

39. Baker W.L., Chamberlin K.W. New oral anticoagulants vs. warfarin treatment: no need for pharmacogenomics? // Clin. Pharmacol. Ther. - 2014. - Vol.96 (1). - P.17-19.

40. Barbour S.J., Greenwald A., Djurdjev O. et al. Disease-specific risk of venous thromboembolic events is increased in idiopathic glomerulonephritis // Kidney Int. - 2012. -Vol.81 (2). - P.190-195.

41. Bauersachs R.M. Use of anticoagulants in elderly patients // Thromb. Res. - 2012. - Vol.129 (2). - P.107-115.

42. Bern M., McCarthy N. Multiple markers of hypercoagulation in patients with history of venous thromboembolic disease // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2013. -Vol.24 (1). - P.59-63.

43. Berntorp E. Thrombosis in patients with hemorrhagic disorders // Minerva Med. - 2013. - Vol.104 (2). - P. 169-173.

44. Bershad E.M., Suarez J.I. Prothrombin complex concentrates for oral anticoagulant therapy-related intracranial hemorrhage: a review of the literature // Neurocrit. Care. - 2010. - Vol.12 (3). - P.403-413.

45. Bloomfield H.E., Taylor B.C., Krause A. et al. Safe and Effective Anticoagulation in the Outpatient Setting: A Systematic Review of the Evidence. -Washington (DC): Department of Veterans Affairs (US), 2011.

46. Boehlen F., Casini A., Chizzolini C. et al. Acquired factor XIII deficiency: a therapeutic challenge // Thromb. Haemost. - 2013. - Vol.109 (3). -P.479-487.

47. Bovill E.G., Van der Vliet A. Venous valvular stasis-associated hypoxia and thrombosis: what is the link? // Annu Rev. Physiol. - 2011. - Vol.73. - P.527-545.

48. Brand B., Graf L. New anticoagulants - direct thrombin inhibitors // Ther. Umsch. - 2012. - Vol.69 (11). - P.643-649.

49. Byrne S., Weaver D.T. Review of thromboembolic prophylaxis in patients attending Cork University Hospital // Int. J. Clin. Pharm. - 2013. - Vol.35 (3). - P.439-446.

50. Calvo Romero J.M., Lima Rodriguez E.M. New oral anticoagulants in the treatment of venous thromboembolic disease // Semergen. - 2013. - Vol.39 (3). -P.146-149.

51. Calvo Romero J.M. Recurrence risk in venous thromboembolic disease after anticoagulation discontinuation // Med. Clin. (Barc). - 2013. - Vol.140 (7). -P.310-313.

52. Campello E., Spiezia L., Radu C. et al. Circulating microparticles in carriers of factor V Leiden with and without a history of venous thrombosis // Thromb. Haemost. - 2012. - Vol.108 (4). - P.633-639.

53. Caprini J. A. Individual risk assessment is the best strategy for thromboembolic prophylaxis // Dis. Mon. - 2010. - Vol.56 (10). - P.552-559.

54. Caraco Y., Blotnick S., Muszkat M. CYP2C9 Genotype-guided warfarin prescribing enhances the efficacy and safety of anticoagulation: A prospective randomized controlled study // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2007. -Vol.83. - P.460-470.

55. Carcas A.J., Borobia A.M., Velasco M. et al. Efficiency and effectiveness of the use of an acenocoumarol pharmacogenetic dosing algorithm versus usual care in patients with venous thromboembolic disease initiating oral anticoagulation: study protocol for a randomized controlled trial // Trials. - 2012. -Vol.13 (239).

56. Casais P., Meschengieser S.S., Sanchez-Luceros A., Lazzari M.A. Patients' perceptions regarding oral anticoagulation therapy and its effect on quality of life // Curr. Med. Res. Opin. - 2005. - Vol.21 (7). - P.1085-1090.

57. Chaireti R., Jennersj C., Lindahl T.L. Is thrombin generation at the time of an acute thromboembolic episode a predictor of recurrence? A 7-year follow-up // Thromb. Res. - 2013. - Vol.131 (2). - P.135-139.

58. Chan C.M., Shorr A.F. Economic and outcomes aspects of venous thromboembolic disease // Crit. Care Clin. - 2012. - Vol.28 (1). - P.113-123.

59. Cios D.A., Baker W.L., Sander S.D. et al. Evaluating the impact of study-level factors on warfarin control in U.S.-based primary studies: a meta-analysis // Am. J. Health Syst. Pharm. - 2009. - Vol.12 (10). - P.916-925.

60. Clemens A., Haertter S., Friedman J. et al. Twice daily dosing of dabigatran for stroke prevention in atrial fibrillation: a pharmacokinetic justification // Curr. Med. Res. Opin. - 2012. - Vol.28 (2). - P.195-201.

61. Coleman D.M., Wakefield T.W. Biomarkers for the diagnosis of deep vein thrombosis // Expert. Opin. Med. Diagn. - 2012. - Vol.6 (4). - P.253-257.

62. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists' Collaboration // BMJ.- 2002. - Vol.324. - P.71-86.

63. Connolly G.C., Khorana A.A. Emerging risk stratification approaches to cancer associated thrombosis: risk factors, biomarkers and a risk score // Thromb Res. -2010. - Vol.125, Suppl.2.

64. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C. et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation // N Engl. J. Med. - 2011. - Vol.364 (9). - P.806-817.

65. Cook D, Meade M, Guyatt G. et al. Clinically important deep vein thrombosis in the ICU: A survey of intensivists // Critical Care. - 2008. - Vol. 8. -P.145-152.

66. Cossetto D.J., Goudar A., Parkinson K. Safety of peri-operative low-dose aspirin as a part of multimodal venous thromboembolicprophylaxis for total knee and hip arthoplasty // J. Orthop. Surg (Hong Kong). - 2012. - Vol.20 (3). - P.341-343.

67. Craft M.K., Reed M.J. Venous thromboembolic disease and hematologic considerations in obesity // Crit. Care Clin. - 2010. - Vol.26 (4). -P.637-640.

68. Dahl O.E. New oral antithrombotics: focus on dabigatran, an oral, reversible direct thrombin inhibitor for the prevention and treatment of venous and

arterial thromboembolic disorders // Vasc. Health Risk Manag. - 2012. - Vol.8. - P.45-57.

69. D'Andrea G., D'Ambrosio R.L., Di Perna P. et al. A polymorphism in theVKORCl gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin // Blood. - 2005. - Vol. 105 (2). - P.645-649.

70. Davis N.J., Billett H.H., Cohen H.W., Arnsten J.H. Impact of adherence, knowledge, and quality of life on anticoagulation control // Ann. Pharmacother. - 2005. - Vol.39 (4). - P.632-636.

71. Deitelzweig S.B., Becker R., Lin J., Benner J. Comparison of the two-year outcomes and costs of prophylaxis in medical patients at risk of venous thromboembolism // Thromb. Haemost. - 2008. - Vol.100 (5). - P.810-820.

72. Den Exter P.L., Van Es J., Klok F.A. et al. Risk profile and clinical outcome of symptomatic subsegmental acute pulmonary embolism // Blood. - 2013. -Jun 4. [Epub ahead of print].

73. Dennis M., Cranswick G., Deary A. et al. Effectiveness of thigh-length graduated compression stockings to reduce the risk of deep vein thrombosis after stroke (CLOTS trial 1): a multicentre, randomised controlled trial // Lancet. - 2009. -Vol.373(9679). - P.1958-1965.

74. Dentali F., Di Minno M.N., Gianni M. et al. The role of the metabolic syndrome in patients with provoked venous thromboembolic events // Thromb. Haemost. - 2013. -Vol.109 (4). - P.759-761.

75. Dentali F., Sironi A.P., Ageno W. et al. Relationship between ABO blood group and hemorrhage: a systematic literature review and meta-analysis // Semin. Thromb. Hemost. - 2013. - Vol.39(1). - P.72-82.

76. Dentali F., Squizzato A., Caprioli M. et al. Prevalence of arterial and venous thromboembolic events in diabetic patients with and without the metabolic syndrome: a cross sectional study // Thromb. Res. - 2011.- Vol.127 (4). - P.299-302.

77. Diener H.C., Stanford S., Abdul-Rahim A. et al. Anti-thrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and intracranial hemorrhage // Expert Rev. Neurother. - 2014. - Vol.4. - P.1-10.

78. Ducros V., Barro C., Yver J. et al. Should plasma homocysteine be used as a biomarker of venous thromboembolism? A case-control study // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2009. - Vol.15 (5). - P. 517-522.

79. Eberle B.M., Schniriger B., Inaba K. et al. Thromboembolic prophylaxis with low-molecular-weight heparin in patients with blunt solid abdominal organ injuries undergoing nonoperative management: current practice and outcomes // J. Trauma. -2011. - Vol.70 (1). - P.141-146.

80. Ebright J., Mousa S.A. Oral Anticoagulants and Status of Antidotes for the Reversal of Bleeding Risk // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2014. - Aug 12. [Epub ahead of prin].

81. European Medicines Agency. Eliquis-Summary of Product Characteristics. London: European Medicines Agency; 2013. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library.

82. Fernandez Capitin M.C. Epidemiology of thromboembolic diseases: atrial fibrillation, venous thromboembolic disease and acute coronary syndrome // Med. Clin. (Barc). - 2012. - Vol.139, Suppl. 2. - P.4-9.

83. Flaker G.C., Eikelboom J.W., Shestakovska O. et al. Bleeding during treatment with aspirin versus apixaban in patients with atrial fibrillation unsuitable for warfarin: the apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment (AVERROES) trial // Stroke. - 2012. - Vol.43 (12). - P.3291-3297.

84. Frania A., De Sousa J.A., Felicissimo P., Ferreira D. Venous thromboembolism^ risk assessment: rationale, objectives, and methodology - the ARTE study // Acta Med. Port. - 2011. - Vol.24, Suppl.2. - P.575-582.

85. Friberg L., Rosenqvist M., Lip G.Y. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study // Eur. Heart J. - 2012. - Vol.33 (12). -P.1500-1510.

86. Fries D. Thrombosis prophylaxis in critically ill patients // Wien Med Wochenschr. - 2011. - Vol.161 (3-4). - P.68-72.

87. Fuster V., Rydén L.E., Cannom D.S. et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation // Circulation.- 2006.

- Vol.12 (7). - P.257-354.

88. Gabriel F., Portolis O., Labis M. et al. RIETE Investigators. Usefulness of thrombophilia testing in venous thromboembolic disease: findings from the RIETE registry // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2013. - Vol.19 (1). - P.42-47.

89. Gage B.F. Can we rely on RE-LY? // N Engl J. Med. - 2009. - Vol.361.

- P.1200-1202.

90. Gage B.F., Eby C., Johnson J.A. at al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2008. - Vol.84. - P.326-331.

91. Galanaud J.P., Genty C., Sevestre M.A. et al. Predictive factors for concurrent deep-vein thrombosis and symptomatic venous thromboembolic recurrence in case of superficial venous thrombosis. The OPTIMEV study // Thromb. Haemost. -2011. - Vol.105 (1) - P.31-39.

92. Gallardo Jiminez P., Guijarro Merino R., Vallejo Herrera V. et al. Assessment of venous thromboembolism risk in hospitalized medical patients. Concordance between PRETEMED guide and the recommendations of the viii conference of the American College of Chest Physicians // Med. Clin. (Barc). - 2012. -Vol.139 (11). - P.467-47.

93. Garcia D.A., Crowther M.A. Reversal of warfarin: case-based practice recommendations // Circulation. - 2012. - Vol.125 (23). - P.2944-2947.

94. Giugliano R.P., Ruff C.T., Braunwald E. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N Engl. J. Med. - 2013. - Vol.369 (22). -P. 2093-2104.

95. Goldhaber S., Tapson V.F. DVT Free Steering Commit-tee. A Prospective Registry of 5, 451 patients with ultra-sound-confirmed deep vein thrombosis // Am. J. Card. - 2009. - Vol.93(2). - P.259-262.

96. Goldhaber S.Z. Venous thromboembolism: epidemiology and magnitude of the problem // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2012. - Vol.25 (3). -P.235-242.

97. Haas S., Hohmann V., Bramlage P. Prevention of venous thromboembolism using enoxaparin in day surgery: results of the SMART noninterventional study // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2012. - Vol. 18(3). - P.265-271.

98. Hancock H.S., Wang M., Gist K.M. et al. Cardiac findings and long-term thromboembolic outcomes following pulmonary embolism in children: a combined retrospective-prospective inception cohort study // Cardiol. Young. - 2013. - Vol.23 (3). -P.344-352.

99. Harder S., Graff J. Novel oral anticoagulants: clinical pharmacology, indications and practical considerations // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2013. - Apr. 26. [Epub ahead of print].

100. Harenberg J., Marx S., Erdle S., Kramer R. Determination of the anticoagulant effects of new oral anticoagulants: an unmet need // Expert. Rev. Hematol. - 2012. - Vol.5 (1). - P.107-113.

101. Harper P., Young L., Merriman E. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly // N Engl. J. Med. - 2012. - Vol.366 (9). - P.864-866.

102. Harrington A.R., Armstrong E.P., Nolan P.E., Malone D.C. Cost-effectiveness of apixaban, dabigatran, rivaroxaban, and warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation // Stroke. - 2013. - Vol.44. - P.1676-1681.

103. Haschke M. Clinical pharmacological aspects of new oral anticoagulants // Ther. Umsch. - 2012. - Vol.69 (11). - P.657-660.

104. Healey J.S., Eikelboom J., Douketis J. et al. Periprocedural bleeding and thromboembolic events with dabigatran compared with warfarin: results from the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) randomized trial // Circulation. - 2012. - Vol.126 (3). - P.343-348.

105. Hickey K. Anticoagulation management in clinical practice: preventing stroke in patients with atrial fibrillation // Heart Lung. - 2012. - Vol.41(2). - P.146-156.

106. Hillman M.A., Wilke R.A., Yale S.H. at al. A prospective, randomized pilot trial of model-based warfarin dose initiation using CYP2C9 genotype and clinical data // Clinical Medicine Research. - 2005. - Vol.3. - P.137-145.

107. Hong D., Song S.W. Pulmonary embolism caused by popliteal venous aneurysm // Korean J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2013. - Vol.46 (1). - P.76-79.

108. Howard L.S., Hughes R.J. NICE guideline: management of venous thromboembolic diseases and role of thrombophilia testing // Thorax. - 2013. - Vol.68 (4). - P.391-393.

109. Hull R.D., Schellonq S.M., Tapson V.F. et al. Exctended-duration thromboprophylaxis in acutely ill medical patients with reduced morbidity: methodology for the EXCLAIM study //J. Thrombolysis. - 2006. - Vol.22 (1). - P.31-38.

110. Ilic M., Kikelj D., Ilac J. Multitarget antithrombotic drugs // Curr. Top. Med. Chem. - 2011. - Vol.11 (22). - P.2834-2848.

111. Iwatsuki Y., Sato T., Moritani Y. et al. Biochemical and pharmacological profile of darexaban, an oral direct factor Xa inhibitor // Eur. J. Pharmacol. - 2011. - Vol.673 (1-3). - P.49-55.

112. Jankowski M., Undas A., Kaczmarek P., Butenas S. Activated factor XI and tissue factor in chronic obstructive pulmonary disease: links with inflammation and thrombin generation // Thromb. Res. - 2011. - Vol.127 (3). - P.242-246.

113. Kadokura T., Taniuchi Y., Inoue H. et al. Effect of food on the pharmacokinetics of darexaban, an oral direct factor Xa inhibitor, in healthy Japanese subjects // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol.51 (3). - P.200-206.

114. Kadusevicius E., Kildonaviciute G., Varanaviciene B., Jankauskiene D. Low-molecular-weight heparins: pharmacoeconomic decision modeling based on metaanalysis data // Int. J. Technol. Assess Health Care. - 2010. - Vol.26 (3). - P.272-279.

115. Kalus J.S. Antithrombotic alternatives for stroke prevention in atrial fibrillation: critical differences and remaining questions // Drugs Context. - 2013. -Vol.2013. - P.212251.

116. Kangelaris K., Bent S., Nussbaum R. at al. Genetic testing before anticoagulation? A systematic review of pharmacogenetic dosing of warfarin // J. General Internal Medicine. - 2009. - Vol.24. - P.656-664.

117. Kociol R.D., Hammill B.G., Hernandez A.F. et al. Pharmacologic prophylaxis for venous thromboembolism and 30-day outcomes among older patients hospitalized with heart failure: an analysis from the ADHERE national registry linked to Medicare claims // Clin. Cardiol. - 2011. - Vol.34 (11). - P.682-688.

118. Kwok C.S., Pradhan S., Yeong J.K., Loke Y.K. Relative effects of two different enoxaparin regimens as comparators against newer oral anticoagulants: meta-analysis and adjusted indirect comparison // Chest. - 2013. - Mar 21. [Epub ahead of print].

119. Lang I.M., Simonneau G., Pepke-Zaba J.W. et al. Factors associated with diagnosis and operability of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. A case-control study // Thromb. Haemost. - 2013. - May 16. Epub ahead of print.

120. Langley M.R., Booker J.K., Evans J.P. at al. Validation of clinical testing for warfarin sensitivity: comparison of CYP2C9-VKORC1 genotyping assays and warfarin-dosing algorithms // J. Molecular Diagnostics. - 2009. - Vol. 11. - P.216-225.

121. Languasco A., Galante M., Marin J. et al. Adherence to local guidelines for venous thromboprophylaxis: a cross-sectional study of medical inpatients in Argentina // Thromb J. - 2011. - Vol. 15 (9). - P.18.

122. Larock A.S., Mullier F., Laloux P. et al. The mirages of the new oral anticoagulants // J. Pharm. Belg. - 2014. - Vol.11. - P.38-41.

123. Lauritzen B., Hedner U., Johansen P.B. et al. Recombinant human factor VIIa and a factor VIIa-analogue reduces heparin and low molecular weight heparin (LMWH)-induced bleeding in rats // J. Thromb. Haemost. - 2008. - Vol.6 (5). - P.804-811.

124. Lee A.Y., Bauersachs R., Janas M.S. et al. CATCH: a randomised clinical trial comparing long-term tinzaparin versus warfarin for treatment of acute venous thromboembolism in cancer patients // BMC Cancer. - 2013. - Vol.13(1). - P.284.

125. Lee C.J., Ansell J.E. Direct thrombin inhibitors // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2011. - Vol.72 (4). - P.581-592.

126. Lenchus J.D. Strategies for venous thromboembolism prophylaxis programs // Postgrad. Med. - 2011. - Vol.123 (6). - P.91-101.

127. Lip G.Y, Nieuwlaat R., Pisters R. et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation // Chest. -2010. - Vol.137. -P.263-272.

128. Lu G., DeGuzman F.R., Hollenbach S.J. et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa // Nat. Med. - 2013. - Vol.19 (4). - P.446-451.

129. Mahmud T. Pulmonary embolism, thrombocytopenia, and antiphospholipid syndrome // J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. - 2011. - Vol.23 (4). -P.138-141.

130. Mamchur S.E., Mamchur I.N., Khomenko E.A. et al. Catheter ablation for atrial fibrillation after an unsuccessful surgical ablation and biological prosthetic mitral valve replacement: A pilot study // J. Chin. Med. Assoc. - 2014. - Aug 7. [Epub ahead of print]

131. Mani H., Kasper A., Lindhoff-Last E. Measuring the anticoagulant effects of target specific oral anticoagulants-reasons, methods and current limitations // J. Thromb. Thrombolysis. - 2013. - Vol.36 (2). - P.187-194.

132. Mani H., Rohde G., Stratmann G. et al. Accurate determination of rivaroxaban levels requires different calibrator sets but not addition of antithrombin // Thromb. Haemost. - 2012. - Vol.108 (1). - P.191-198.

133. Mani H., Lindhoff-Last E. New oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a review of pharmacokinetics, safety, efficacy, quality of life, and cost effectiveness // Drug Des. Devel. Ther. - 2014. - Vol.8. - P.789-798.

134. Marchena Yglesias P.J. New evidence in the secondary prevention of thromboembolic disease // Med. Clin. (Barc). - 2012. - Vol.139. Suppl. 2. - P.24-30.

135. Marcucci M., Smith C.T., Douketis J.D. et al. Patient-level compared with study-level meta-analyses demonstrate consistency of D-dimer as predictor of venous thromboembolic recurrences // J. Clin. Epidemiol. - 2013. - Vol.66 (4). -P.415-425.

136. Martinez-Murillo C., Aguilar-Arteaga M.L., Velasco-Ortega E. et al. Clinical guideline for diagnosis and treatment of the thromboembolic venous disease // Rev. Med. Inst. Mex. Seguro Soc. -2011. -Vol.49 (4). - P.437-449.

137. Masopust J., Mali R., Valic M. Risk of venous thromboembolism during treatment with antipsychotic agents // Psychiatry Clin. Neurosci. - 2012. -Vol.66 (7). - P.541-552.

138. McCready R.A. Perioperative venous thromboembolic events (VTE): can we lower the risk ever further? // J. Surg. Res. - 2013. - Feb 1. [Epub ahead of print].

139. Merli G.J. The new oral anticoagulants: a challenge for hospital formularies // Hosp. Pract. - 2012. - Vol.40 (3). - P.126-128.

140. Motokawa S., Torigoshi T., Maeda Y. et al. IgG-class anti-PF4/heparin antibodies and symptomatic DVT in orthopedic surgery patients receiving different anti-thromboembolic prophylaxis therapeutics // MC Musculoskelet. Disord. - 2011. -Vol.24 (12). - P.22.

141. Mueck W., Lensing A.W., Agnelli G. et al. Rivaroxaban: population pharmacokinetic analyses in patients treated for acute deep-vein thrombosis and exposure simulations in patients with atrial fibrillation treated for stroke prevention // Clin. Pharmacokinet. - 2011. - Vol.50 (10). - P.675-686.

142. Mueck W., Schwers S., Stampfuss J. Rivaroxaban and other novel oral anticoagulants: pharmacokinetics in healthy subjects, specific patient populations and relevance of coagulation monitoring // Thromb. J. - 2013. - Vol.11 (1). - P.10.

143. Munteanu I., Munteanu I. Recurrent venous thromboembolic events - a prospective study // Pneumologia. - 2012. - Vol.61 (4). - P.214-220.

144. Naccarato M., Chiodo Grandi F., Dennis M., Sandercock P.A. Physical methods for preventing deep vein thrombosis in stroke // Cochrane Database Syst. Rev.

- 2010 . - Vol.4 (8). - CD001922.

145. Naccarelli G.V., Panaccio M.P., Cummins G., Tu N. CHADS2 and CHA2DS2-VASc risk factors to predict first cardiovascular hospitalization among atrial fibrillation/atrial flutter patients // Am. J. Cardiol. - 2012. - Vol.109 (10). - P.1526-1533.

146. Nadal Nadal M.J. Prophylaxis of venous thromboembolic disease in the critical patient // Rev. Enferm. - 2013. - Vol.36 (1). P.18-23.

147. Oake N., Fergusson D.A., Forster A.J., van Walraven C. Frequency of adverse events in patients with poor anticoagulation: a meta-analysis // CMAJ. - 2007.

- Vol.12(11). - P.1589-1594.

148. Ogata K., Mendell-Harary J., Tachibana M. et al. Clinical safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the novel factor Xa inhibitor edoxaban in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol. - 2010. - Vol.50 (7). - P.743-753.

149. O'Reilly R.A., Aggeler P.M. Studies on coumarin anticoagulant drugs. Initiation of warfarin without a loading dose // Circulation. - 1968. - Vol.38. - P.169-177.

150. Ortel T.L., Kitchens C.S., Erkan D. et al. Clinical causes and treatment of the thrombotic storm // Expert Rev. Hematol. - 2012. - Vol.5 (6). - P.653-659.

151. Ozelo M.C. Surgery in patients with hemophilia: is thromboprophylaxis mandatory? // Thromb. Res. - 2012. - Vol.130, Suppl.1. - P.23-26.

152. Pascarella L., Cox M.W., O'Brien P.J. Venous thromboembolism: diagnosis and current anticoagulation strategies for deep vein thrombosis and pulmonary embolism // Hosp. Pract. - 2012. - Vol.40 (3). - P.58-70.

153. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation // N Engl. J. Med. - 2011. - Vol.365 (10). - P.883-891.

154. Pawlikowska Z., Szponar J. New anticoagulants - are we prepared? // Przegl. Lek. - 2012. - Vol.69 (8). - P.483-485.

155. Perez A., Eraso L.H., Merli G.J. Implications of new anticoagulants in primary practice // Int. J. Clin. Pract. - 2013. - Vol.67 (2). - P.139-156.

156. Potzsch B. Anticoagulation // Med. Klin. Intensivmed Notfmed. -2013. - Vol.108 (4). - P.325-336.

157. Prom R., Spinler S.A. The role of apixaban for venous and arterial thromboembolic disease // Ann. Pharmacother. - 2011. - Vol.45 (10). - P. 1262-1283.

158. Qi W.X., Min D.L., Shen Z. et al. Risk of venous thromboembolic events associated with VEGFR-TKIs: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Cancer. - 2013. - Vol.132 (12). - P.2967-2974.

159. Qureshi I., Meshaka R., Donohue C., Ali A. Massive pulmonary embolism and thrombophilia // BMJ Case Rep. - 2013. - Vol.22. - P.2013.

160. Rattazzi M., Villalta S., Galliazzo S. et al. Low CD34+ cells, high neutrophils and the metabolic syndrome are associated with an increased risk of venous thromboembolism // Clin. Sci (Lond). - 2013. - Vol.125 (4). - P.211-218.

161. Regier D.A., Sunderji R., Lynd L.D. et al. Cost-effectiveness of self-managed versus physician-managed oral anticoagulation therapy // CMAJ. - 2006. -Vol.174 (13). - P.1847-1852.

162. Reilly P.A., Lehr T., Haertter S. et al. RE-LY Investigators. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) // J. Am. Coll Cardiol. - 2014. - Vol.63 (4). - P.321-328.