ФАРМАКОДИНАМИКА, КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НИКОРАНДИЛА: ДОНАТОРА NO И АКТИВАТОРА АТФ-ЗАВИСИМЫХ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ИБС: СТЕНОКАРДИЯ III-IV ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Бадриддинова, Лидия Юнусовна

• Бадриддинова, Лидия Юнусовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бадриддинова, Лидия Юнусовна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Новый подход к лечению стабильной стенокардии

1.1. Рефрактерная стенокардия.

1.2. Антиангинальная терапия.

1.3.Исследование IONA(Impact Of Nicorandil in Angina, 2005)

Глава 2. Обзор литературы

2.1. «Новые ишемические синдромы».

2.2. Оглушенный миокард.

2.3. Гибернация миокарда.

2.4. Ишемическое прекондиционирование.

2.5. Фармакологическое прекондиционирование.

Глава 3. Материалы и методы.

Глава 4. Результаты и их обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ФАРМАКОДИНАМИКА, КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НИКОРАНДИЛА: ДОНАТОРА NO И АКТИВАТОРА АТФ-ЗАВИСИМЫХ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ИБС: СТЕНОКАРДИЯ III-IV ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА.»

Актуальность темы

В настоящее время ИБС является важнейшей причиной смертности в промышленно развитых странах мира. Учитываю высокую частоту инвалидизации и сложность реабилитации больных с ИБС представляет собой значимую социально-экономическую проблему. В связи с этим поиск путей лечения стабильной стенокардии остается одной из наиболее актуальных задач современной кардиологии.

Безусловно, это связано в первую очередь и с большой распространенностью этого заболевания, и с высоким риском развития инфаркта миокарда и других неблагоприятных последствий. В нашей стране, как и во многих других странах, ИБС и ее последствия основная причина смертности. За последние 10-15 лет в тактике ведения больного со стенокардией изменилось многое.

Цель лечения стенокардии - лечение стабильной стенокардии преследует две цели. Первая это профилактика развития ИМ и смерти и, соответственно, увеличение продолжительности жизни. Вторая уменьшение частоты и снижение интенсивности приступов стенокардии (в идеале их полное устранение), что обеспечивает улучшение качества и продолжительности жизни (Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин, 2006)

Цель исследования

Оценить клинико-фармакологическую эффективность, фармакодинамику и безопасность применения препарата Никорандил для лечения больных со стабильной стенокардией напряжения III-IV функционального класса в комплексной терапии стабильной стенокардии.

Задачи исследования

1. Оценить клинико-фармакологические особенности фармакодинамики Никорандила с целью решения вопроса о применении Никорандила у больных с рефрактерной стенокардией при взаимодействие с другими антиангинальными препаратами.

2. Изучить переносимость и нежелательные реакции Никорандила при лечении больных с рефрактерной стенокардией.

3. Оценить клинико-фармакологическую безопасность применения препарата Никорандил у пациентов со стабильной стенокардией напряжения III-IV функционального класса.

4. Сравнить клинико-фармакологическую эффективность применения препаратов Никорандил и Амлодипин у больных со стабильной стенокардией напряжения III-IV функционального класса в комплексной терапии стабильной стенокардии.

Научная новизна

Впервые в России изучена клинико-фармакологическая эффективность и фармакодинамика Никорандила: донатора N0 и активатора калиевых каналов в комплексной терапии у больных с ИБС: стенокардией III-IV функционального класса в комплексной терапии стабильной стенокардии. Выявлена сходность клинико-фармакологической эффективности и фармакодинамики препаратов Никорандила и Амлодипина при применении в комплексной терапии стабильной стенокардии.

Практическая значимость

В контексте разработки новых дополнительных подходов в лечении ИБС показано, что добавление Никорандила может быть рекомендовано в комплексной терапии ИБС.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования включены в регистрационное досье на препарат Коронель (мнн — Никорандил) для представления в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

Апробация работы

Апробация работы проведена на совместной научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова Росздрава, Филиала «Клиническая фармакология» Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН, секции №1 ученого совета ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора и ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы 2 марта 2009 года. Результаты исследований были представлены в виде тезисов, устных сообщений за период с 2008г. по 2009г.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 36

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Бадриддинова, Лидия Юнусовна

Выводы

1. Проанализировав клинико-фармакологическую эффективность и фармакодинамику препарата Никорандил, при применении в суточной дозе 40 мг в течение 3 месяцев у больных с рефрактерной стенокардией, в комбинированной терапии мы получили следующие результаты: а) Никорандил обладает антиангинальным действием: через месяц количество ангинозных приступов уменьшилось на 29%, через два, месяца количество ангинозных приступов уменьшилось на 33%, через три месяца количество ангинозных приступов уменьшилось на 24,6%. б) противоишемическое действие препарата Никорандил подтверждено:

- лекарственное средство Никорандил достоверно увеличивает пороговую мощность при пробе с физической нагрузкой: через месяц на 14,8%, два месяца на 26,8%, через три месяца на 24,6%.

- по данным суточного мониторирования ЭКГ (снижение частоты и продолжительности ишемических эпизодов, величины максимальной депрессии сегмента ST).

2. Изучена переносимость Никорандила. Препарат Никорандил хорошо переносится и не вызывает серьезных нежелательных реакций. Из нежелательных реакций отмечались: головная боль (13,3%), тошнота (2%), не требующие отмены препарата, которые прошли в дальнейшем при продолжении лечения.

3. Оценена клинико-фармакологическая безопасность Никорандила. В клинических и биохимических анализах крови, а также анализе мочи как до исследования, так и после не было обнаружено статистически достоверных различий изучаемых показателей, находящихся в пределах возрастных норм, что свидетельствует об отсутствии токсичности изучаемого лекарственного средства в применяемых дозах.

4. При сравнении клинико-фармакологической эффективности применения препаратов Никорандил и Амлодипин у больных со стабильной стенокардией напряжения III-IV функционального класса с эффективностью, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, можно сделать вывод, что результаты сопоставимы. Никорандил может использоваться как препарат выбора при непереносимости других антиангинальных препаратов.

Практические рекомендации

1. Никорандил рекомендуется к применению в случаях, когда эффект от применения полных доз пролонгированных нитратов и бетаадреноблокаторов не дает достаточного антиангинального эффекта.

2. Никорандил может применяться при наличии противопоказаний к другим антиангинальным препаратам.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бадриддинова, Лидия Юнусовна, 2009 год

1. Атрощенко Е.С. Новые ишемические синдромы новая цель кардиологов. Сердце. Журнал для практикующих врачей - 2006. - Т5, №2 (26). - С. 7378.

2. Бадриддинова Л.Ю., Юргель Н.В., Кукес В.Г. Тезисы: Опыт применения Никорандила //«Человек и лекарство» -2009 6-10 апреля - С. 106

3. Бадриддинова Л.Ю., Юргель Н.В., Кукес В.Г. Эффективность и безопасность Никорандила у больных с ИБСхтабильной стенокардией. // Фарматека 2009 - №8 - С.65-68.

4. Бокерия Л.А., Чичерин И.Н. Природа и клиническое значение «новых ишемических синдромов» М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН - 2007.

5. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. 1998. №7 - С. 43-51.

6. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Ющук Е.Н. и др. Применение нагрузочной эхокардиографии с добутамином для диагностики ишемической болезни сердца и выявления жизнеспособного миокарда // Клиническая медицина -2001.-№3.-С. 16-21.

7. Воейков В.Л. Благотворная роль активных форм кислорода // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии 2001. Т. 11, №4 — приложение 14.

8. Воейков В.Л. Активные формы кислорода патогенны или целители? // Клиническая геронтология - 2003. - №3 — С.27-40

9. Егоров В.А., Семенова Ю.Э. Роль нитратов в современной терапии хронической ишемической болезни сердца // Лечащий Врач 2005. - № 4. - С. 36-39.

10. Ю.Зоров Д.Б., Банникова С.Ю., Белоусова В.В. и др. Друзья или враги. Активные формы кислорода и азота // Биохимия 2005. - Т. 70, Вып.2. - С. 265-272.

11. Н.Капелько В.И. Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда // Кардиология 2005. - №9. - С. 5561

12. Кобалова Ж.Д. Как улучшить прогноз у больных артериальной гипертонией высокого риска: по итогам исследования VALUE? // Клиническая фармакология и терапия 2004. - №4. - С. 11-16.

13. Кобалова Ж.Д., Моисеев B.C. Можно ли считать клинически доказанным антиатерогенное действие антагонистов кальция III поколения у больных гипертонией низкого риски? // Клиническая фармакология и терапия -2002.-№4.-С. 11-18.

14. Коган М.Я. Пономарев, А.Н. Самко, Г.В. Ходеев Влияет ли предшествующая инфаркту миокарда стенокардия на его размер, лечение и прогноз? Клинические аспекты феномена адаптации к ишемии. // Кардиология - 1998. - №9. - С. 60-64.

15. Лазарев С.М., Фетисов К.В. Клеточная терапия в лечении ишемической болезни сердца // Вестник хирургии им. И.И. Грекова, 166 (2007). -№1 С. 106-111.

16. Лакомкин В.Л., Капелько В.И. Защитные действия убихинона при ишемии и реперфузии сердца // Кардиология 2002. - 42(12). - С. 255-274.

17. Моисеев B.C. Антагонисты Кальция при артериальной гипертонии: практические аспекты // Клиническая фармакология и терапия 2006. -№3. - С.32-36.

18. Петрищев Н.Н., Шляхто Е.В., Власов Т.Д. и др. Ишемическая адаптация миокарда: патофизиологические механизмы и возможные перспетивы практического применения // Рос.физиол. журн. Им. И.М.Сеченова. -2001. Т.87, №5. - С. 688-705.

19. Петрищев Н.Н. и др. Ишемическая адаптация миокарда: патофизиологические механизмы и возможные перспективы практического применения: обзор литературы / Н.Н. Петрищев и др.// Рос. Физиол. Журналим. И.М. Сеченова -2003 -№87(5). С. 688-705.

20. Писоренко О.И! Ишемическое прекондиционирование. Биохимические механизмы и> возможности использования в клинике. Сб. тр. научной сессии «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» М. -2002.-С. 106-113.

21. Писоренко О.И. Ишемическое прекондиционирование: от теории к практике // Кардиология 2005. -Т. 45, №9. - С. 62-72.

22. Писаренко О.И., Серебрякова Л.И., Нестеренко Д.А. и др. Изучение вазодилатационной и противоишемической эффективности никорандила при региональной ишемии и реперфузии сердца крыс in vivo // Кардиология. 2008.- №5.

23. Портниченко А.Г. Фенотипическая кардиопротекция: новые методологии позднего прекондиционирования миокарда (лекции).- 2003-http:// www.fbm.msu.ru

24. Сидоренко Г.И. Новые ишемические синдромы // Руководство по кардиологии. Белорусь С. 277-279

25. Сидоренко Г.И., Гурин А.В. Феномен прерывистой ишемии у человека и его роль в клинических проявлениях ишемической болезни сердца // Кардиология -1997.- №10. -С. 4-16.

26. Сидоренко Г.И., Комисарова С.М., Островский Ю.П. Вопросы адаптации в клинической кардиологии (количественная оценка резервов адаптации по данным прекондиционирования) // Кардиология. — 2006. № 3. - С 19-2

27. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. "Спящий миокард" и "оглушенный миокард" как особые формы дисфункции левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца Кардиология. - 1997. - №2. - С.98-101.

28. Соколова Р.И., Жданова B.C. Гибернация и станинг как проявление ишемической дисфункции миокарда // Арх.патол. 2002. - №1. - С.50-54.

29. Соколова Р.И., Жданов B.C. Механизмы развития и проявления «гибернации» и «станинга» миокарда // Кардиология. 2005. № 9. — С.71— 78

30. Тодосийчук, В. В., Кузнецов, В. А., Нохрина, О. Ю. и др. // «Второе окно защиты» (позднее прекондиционирование миокарда): оценка при холтеровском мониторировании http://www.vestar.ru

31. Хаткевич А.Н., Дворянцев С.Н. Капелько В.И. и др. Защитный эффект ишемической предпосылки (прекондиционирования): влияние длительности ишемии // Кардиология 1998. - №5.

32. Цыпленкова В.Г. Критические заметки по поводу парадигмы «гибернирующий и оглушенный миокард»// Кардиология 2005. - № 9 — С.43-46

33. Шаленкова М.А., Алексеева О.П., Криштопенко С.В. и др. Эффективность совместного применения триметазидина и 3-адреноблокатора для лечения стабильной стенокардии // Клиническая фармакология и терапия 2005. -№3. - С.38-40.

34. Шляхто Е.В., Галагудза М.М., Сыренский А.В., и др. Кардиопротективные эффекты ишемического посткондиционирования миокарда // Кардиология 2005. - Т. 45, № 45. - С. 44-48.

35. Andreadou I, Iliodromitis ЕК, Koufaki М Pharmacological pre- and post-conditioning agents: reperfusion-injury of the heart revisited // Mini Rev Med Chem.- 2008.- Aug.- Vol.8(9).-P.952-961.

36. Auchampach JA, Cavero I, Gross GJ. Nicorandil attenuates myocardial 38. dysfunction associated with transient ischemia by opening ATP-dependent potassium channels // J Cardiovasc Pharmacol.-1992.- Vol.20.-P.765-771.

37. Bragadeeshl Т., Jayaweeral A.R., Pascottol Post-ischaemic myocardial dysfunction (stunning) results from myofibrillar oedema // Heart. 2008. -Vol.94 -P.166-171

38. Camici P.G. Myocardial hibernation and heart failure: introduction // Heart.2004.- Vol.90 -P.136

39. Bharati Shivalkar, Willem Flameng, Monika Szilard Repeated stunning precedes myocardial hibernation in progressive multiple coronary artery obstruction // J Am Coll Cardiol 1999. - Vol.34 - P.2126-2136

40. Cannon RO III, Rosing DR, Maron BJ et al. Myocardial ischemia in patients with hypertrophic cardiomyopathy: contribution of inadequate vasodilator reserve and elevated ventricular -filling pressures // Circulation.- 1985.-71.-P.234-243.

41. Cannon RO III, Dilsizian V, O'Gara PT et al. Myocardial metabolic, hemodynamic, and electrocardiographic significance of reversible thallium-201 abnormalities in hypertrophic cardiomyopathy // Circulation.- 1991.- Vol.83.-P.1660-1667.

42. Davidson S. M., Duchen M. R. Endothelial Mitochondria: Contributing to Vascular Function and Disease // Circ. Res. 2007 - Vol.2007 - P.1128-1141.

43. De Bruyne B, Hersbach F, Pijls N et al. Abnormal epicardial coronary resistance in patients with diffuse atherosclerosis but "normal" coronary angiography // Circulation.- 2001.- Vol.104.- P.2401-2406.

44. Eric Eeckhouta Nicorandil: a drug for many purposes: too good to be true? / European Heart Journal // 2003.- 24(14).-P.1282-1284.

45. Ezra A. Ischemic preconditioning in\ coronary heart disease: a therapeutic golden fleece? // FACC 43 - P.1515-1516.

46. Ferdinandy P., Schulz R., Baxter G. F. Interaction of Cardiovascular Risk Factors with Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury, Preconditioning, and Postconditioning // Pharmacol. Rev. 2007. - Vol.59 - P.418-458.

47. Ferrari R. Metabolic disturbances during myocardial ischemia and reperfusion // Amer.J.Cardiol. 1995.- Vol. 76.- P.17B-24B.

48. Gaasch WH, Battle WE, Oboler AA. Left ventricular stress and compliance in man: with special reference to normalized' ventricular function curves // Circulation. -1972.- Vol. 45.-P.746-762.

49. Granfeldt, D. J-. Lefer, and J. Vinten-Johansen. Protective ischaemia in patients: preconditioning and postconditioning // Cardiovasc Res 2009. - cvpl29 - v2.

50. Gross GJ, Auchampach JA. Blockade of ATP-sensitive potassium channels prevents myocardial preconditioning //Circ Res.-1992.-70.-P.223-233.

51. Grover GJ, Sleph PG, Dzwonczyk S. Role of myocardial ATP-sensitive potassium channels in mediating preconditioning in the dog heart and their possible interaction with adenosine Al-receptors //Circulation.- 1992.-86.-P.1310-1316.

52. Hayashi T, Ichikawa M, Iwata A Intracoronary nicorandil relieves multiple coronary vasospasm with hemodynamic collapse // Circ J.- 2008.- -Feb.-72(2).-P.:327-357.

53. Hausenloy D. J, Yellon D. M. The evolving story of "conditioning" to protect against acute myocardial ischaemia-reperfusion injury // Heart. — 2007. Vol.93 - P.649-651.

54. Hein TW, Wang W, Zoghi В et al. Functional and molecular characterization of receptor subtypes mediating coronary microvascular dilation to adenosine // J Mol Cell Cardiol. 2001.- Vol.33.-P.271-282.

55. Heusch G. Alpha-adrenergic mechanisms in myocardial ischemia // Circulation. -1990.-81.-P.1-13.

56. Higley BH, Smith TS, Smith T et al. Technetium-99m-l,2-bis(2-ethoxyethyl) phosphino ethane: ,Human biodistribution, Dosimetry and safety of- a new myocardial perfusion imaging agent // J Nucl Med.- 1993.-34.-P.30-38.

57. Hideo Izawaa,*, Mitsunori Iwasec, Yasushi Takeichia Effect of Nicorandil on Left Ventricular End-Diastolic Pressure During Exercise in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy // European Heart Journal.- 2003.-24 (14).-P.1340-1348.

58. Hoole S. P., S. N. Khan, P. A. White and all. Remote ischaemic preconditioning does not attenuate ischaemic left ventricular dysfunction in humans // Eur J Heart Fail. 2009. - Vol.11 - P497-505.

59. Hoole S. P., Heck P. M., Sharpies L. and al. Cardiac Remote Ischemic Preconditioning in Coronary Stenting (CRISP Stent) // Study: A Prospective, Randomized Control Trial Circulation. 2009. - Vol.119 - P.820-827.

60. Isono T, Kamihata H, Sutani Y Nicorandil suppressed myocardial injury after percutaneous coronary intervention // Int J Cardiol. 2008.- Jan.-Vol.11 ;123(2).-P.123-131.

61. Izawa H, Iwase M, Takeichi Y et al. Effect of nicorandil on left ventricular end-diastolic pressure during excercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy// Eur Heart J.- 2003.- 24.-1340-1348.

62. Kaneko N, Matsuda R, Hata Pharmacological characteristics and clinical applications of k201// Curr Clin Pharmacol.- May, 2009.- 4(2).-P.126-31.

63. Karin Przyklenk. Does aspirin close the "second window" of endogenous cardioprotection? // American College of Cardiology Foundation.- 2003.- Vol. 41. P.1195-1197.

64. Kitakaze M, Asakura M, Kim J, et al. Human atrial natriuretic peptide and nicorandil as adjuncts to reperfusion treatment for acute myocardial infarction (J-WIND): two randomized trials. Lancet -2007.- P.1483-1493.

65. Lablanche JM, Bauters C, Leroy F et al. Prevention of coronary spasm by nicorandil: Comparison with nifedipine // J Cardiovasc Pharmacol.- 1992.-20.-P.82-85.

66. Lamping KA, Warltier DC, Hardman HF et al. Effect of nicorandil, a new antianginal agent, and nifedipine oncollateral blood flow in a chronic coronary occlusion model // J Pharmacol Exp Ther.-1984.-229.-P.359-363.

67. Lee TM, Lin MS, Chang NC Effect of ATP-sensitive potassium channel agonists on ventricular remodeling in healed rat infarcts // J Am Coll Cardiol.-2008 Apr.- Vol.l;51(13).- P.1309-1327.

68. Loukogeorgakis S. P., Williams R., Panagiotidou A. T. and al. Transient Limb Ischemia Induces Remote Preconditioning and Remote Postconditioning in Humans // KATP Channel Dependent Mechanism Circulation. 2007. -Vol.116 -P.1386-1395.

69. Loukogeorgakis S. P., Panagiotidou А. Т., Yellon D. M. and al. Postconditioning Protects Against Endothelial Ischemia-Reperfusion Injury in the Human Forearm // Circulation.- February 21, 2006.- Vol.113 P.1015-1019.

70. Magdalena Juhaszoval, Christophe Rabuell, Dmitry B. Zorov and all. Protection in the aged heart: preventing the heart-break of old age? // Cardiovascular Research. 2005. - Vol. 66. - P. 233-244.

71. Matsuo H, Watanabe S, Kadosaki T et al. Evidence of a cellular protective effect by antecedent angina independent of collateral flow recruitment during coronary angioplasty in humans // Circ J.- 2002.- Vol.66.-741p.

72. Matsuo H, Watanabe S, Kadosaki T et al. Validation of collateral fractional flow reserve by myocardial perfusion imaging // Circulation.-2002.- Vol.105-P.1060-1065.

73. Maron BJ, Wolfson JK, Epstein SE et al. Intramural ('small vessel') coronaiy artery disease in hypertrophic cardiomyopathy // J Am Coll Cardiol.- 1986.-Vol.8.-P.545-557.

74. Matsubara T, Minatoguchi S, Matsuo H et al. Three minute, but not one minute, ischemia and nicorandil have a preconditioning effect in patients with coronary artery disease // J Am Coll Cardiol. 2000.-35.-P.345-351.

75. Menasche P, Mouas C, Grousset C. Is potassium channel opening an effective form of preconditioning before cardioplegia? // Ann Thorac Surg.-1996.-Vol.61 .-P.1764-1768.

76. Mirsky I. Assessment of diastolic function: suggested methods and future consideration // Circulation: -1984.- Vol.69.-P.836-841.

77. Miyashiro JK, Feigl EO. Feedforward control of coronary blood flow via coronary-receptor stimulation // Circ Res.- 1993.- Vol.73.-252-26366.

78. Muller JM, Davis MJ, Chilian WM. Integrated regulation of pressure and flow in the coronary microcirculation // Cardiovasc Res.- 1996.- Vol.32.-P.668-678.

79. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium // Circulation.-1986.- Vol.75.-P.1124-1136.

80. Naslund U, Haggmark S, Jonasson G et al. Quantification of myocardium at risk and detection of reperfusion by dynamic vectrocardiographic ST segmental monitoring in a pig occlusion reperfusion model //Cardiovas Res.-1993.-Vol.27.-P.2170-2178.

81. Nienaber CA, Gambhir SS, Vaghaiwalla F et al. Regional myocardial blood flow and glucose utilization in symptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1993.- Vol.87.-P.1580-1590.

82. Raftery EB, Lahiri A, Hughes LO et al. A double blind comparison of a beta-blocker and a potassium channel opener in exercise induced angina // Eur Heart J.-1993.-Supp B.-P.35-39.

83. Parmley WW. Prevalence and clinical significance of silent myocardial ischemia// Circulation, -1989.-80.-68p.

84. Pasternac A, Noble J, Streulens- Y et al. Pathophysiology of chest pain in patients with cardiomyopathies and normal coronary arteries // Circulation.-1982.- Vol.65.-P.778-788.

85. Pfisterer M, Muller-Brand J, Spring P et al. Assessment of the extent of jeopardized myocardium during acute coronary artery occlusion followed by reperfusion in man using technetium-99m isonitrale imaging //Am Heart J:-1991.- Vol.122.-P.7-12.

86. Sakata Y, Kodama K, Ishikawa F et al. Disappearance of 'No-reflow' phenomenon after adjunctive intracoronary administration of nicorandil in- a-patient with acute myocardial infarction // Jpn Circ Jl- 1997.-61.-P.455-458.

87. Sato S, Miizumura T, Takayama T et al. Antiischemic effects of nicorandil during coronary angioplasty in humans //Cardiovas Drug Ther.-1995.- Vol.9.-P.257-263.

88. Schott RJ, Rohmann S, Braun ER et al. Ischemic preconditioning reduces infarct size in swine myocardium // Circ Res.- 1990.-66.-P.1133-1142.

89. Sekiya M, Sato M, Funada J Effects of the long-term administration of nicorandil on vascular endothelial function and the progression of arteriosclerosis // J Cardiovasc Pharmacol.- 2005, Jul.-46(1).- P.63-70.

90. Somura F, Izawa H, Iwase M et al. Reduced myocardial sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase mRNA expressionand" biphasic force-frequency relations in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. -2001.-Vol.l04.-P.658-663.

91. Taira N. Nicorandil as a hybrid between nitrates and potassium channel activators //J Cardiol -1989.-63.-P.18-24.

92. Taira N, Satoh K, Yanagisawa T et al. Pharmacological profile of a, new coronary vasodilator drug, 2-nicotineamidoethyl nitrate(SG-75) / Clin Exper Pharmacol Physiol.-1979.-6.-P.301-316.

93. Takeichi Y, Yokota M, Iwase M et al. Biphasic changes in left ventricular end-diastolic pressure during dynamic exercise in patients with nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy // J Am Coll Cardiol. -2001.- Vol.38.-P.335-343.

94. The IONA study group. Effect of nicorandil coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial // Lancet. 2002.- Vol.359.-P.1269-1275.

95. Thornton JD, Thomson CS, Sterling DL et al. Blockade of ATP sensitive potassium channels increases infarct size but does not prevent preconditioning in rabbit heart // Circ Res.-1993.- Vol.72.-P.44-49.

96. Trechot P, Barbaud A, Petitpain N Nicorandil and ulcerations: a NAD/NADP and nicotinic acid-dependent side-effect? // Br J Dermatol.- 2008.- May.-Vol.158(5).-P.:1150-1151.

97. Tomai F, Crea F, Gaspardone A et al. Ischemic preconditioning during coronary angioplasty is prevented by glibenclamide, a selective ATP sensitive K+ channel blocker // Circulation.-1994.- Vol.90.-P.700-705.

98. Tomai F. Warm up phenomenon and preconditioning in clinical practice // BMJ Publishing Group Ltd & British Cardiovascular Society EDITORIAL -2002. Vol.87 - P.99-100.

99. Toshima H, Maron BJ, eds. Hypertrophic Cardiomyopathy //Cardiomyopathy Update- B2.- Tokyo, Japan.- 1988.- Tokyo Press.

100. Valen G. Extracardiac approaches to protecting the heart // Eur. J. Cardiothorac. Surg. April, 2009. - Vol.35 - P.651-657.

101. Walsh,S. R., Tang Т., Sadat U. and al. Cardioprotection by remote ischacmic preconditioning // Br. J. Anaesth. 2007. - Vol.99 - P.611-616.

102. Webb A. J., Patelv N., Loukogeorgakis S. and all. Acute Blood Pressure Lowering, Vasoprotective, and Antiplatelet Properties of Dietary Nitrate via Bioconversion to Nitrite // Hypertension. 2008. - Vol.51 - P.784-790.

103. Watanabe S, Segawa T et al. Evidence of pharmacological preconditioning during PTCA by intravenous pre-treatment with ATP-sensitive K+channel opener nicorandil. // Eur Heart J.- 2003.- Vol.24.-P.1296-1303.

104. Yamanaka H, Hayashi Myocardial preconditioning in anesthesia: from bench to bedside Masui.-2009.-Mar.- Vol.58(3).-P.279-366.

105. Yao Z, Gross GJ. Effects of the KATP channel opener bimakalim on coronary blood flow, monophasic action potential duration, and infarct size in dogs // Circulation.-1994.-89.-P.1769-1775.f 100 ^^

106. Yoneyama F, Satoh K, Taira N. Nicorandil increases coronary blood flow predominantly by K-channel mechanism // Cardiovasc Drugs Ther.- 1990.-Vol.4.-P.1119-1126.

107. Young MA, Knight DR, Vatner SF. Autonomic control of large coronary arteries and resistance vessels // Prog Cardiovasc Dis.- 1987.-29.-P.429-464.

108. Yokota M, Horisawa T, Iwase M et al. Effects of a new vasodilator, nicorandil, on exercise-induced impairment of left ventricular function in patients with old myocardial infarction // J Cardiovasc Pharmacol. 1987.-Vol.l0.-P.116-122.

109. Zhao JL, Yang YJ, Chen JL Nicorandil reduces myocardial no-reflow by protection of endothelial function via the activation of KATP channel // Clin Chim Acta. 2006, Dec.- Vol.374(l-2).-P.100-105.