Применение регулятора энергетического обмена Янтаря-кардио фито в комплексной терапии ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Михаленко, Владислав Викторович

• Михаленко, Владислав Викторович
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Михаленко, Владислав Викторович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Некоторые аспекты этиологии и патогенеза ИБС . Л

1.2 Метаболические процессы в здоровом миокарде.

1.3 Изменения энергетического статуса миокарда при ишемии.

1.4 Клинические проявления метаболических изменений в миокарде при ишемии.

1.5 Основные принципы терапии коронарной и миокардиальной недостаточности.

1.6 Регуляторы энергетического обмена - препараты серии «Янтарь».

1.7 Энергетический обмен человека.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2 Исследование клинико-биохимических показателей крови у обследуемых больных.

2.2.1 Исследование периферической крови.

2.2.2 Исследование биохимических показателей крови.

2.2.3 Методы исследования липидного спектра крови.

2.2.4 Исследование агрегатного состояния крови.

2.3 Инструментальные методы исследования.

2.3.1 Электрокардиография.:.

2.3.2 Методика проведения велоэргометрической нагрузочной пробы;.

2.3.3 Исследование состояния вегетативной нервной системы.

2.3.4 Ультразвуковое исследование сердца.

2.3.5 Суточное мониторирование ЭКГ.

2.3;6 Суточное мониторирование АД.

2.4 Цитохимическое исследование активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах.

2.5 «Конечные точки» исследования;.

2.6 Методы математической обработки данных.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Динамика клинической картины заболевания в процессе терапии с использованием регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито».

3.2 Изменение АД у пациентов с ИБС в сочетании с ГБ под влиянием комплекса лечения с включением регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито».

3.3 Изменения изучаемых параметров периферической крови у пациентов с ИБС под влиянием комплексного лечения с регулятором энергетического обмена

3.4 Динамики изучаемых биохимических параметров крови у пациентов с ИБС при терапии, дополненной регулятором энергетического обмена.

3.5 Изменение изучаемых показателей агрегатного состояния крови у пациентов с ИБС под влиянием комплексного лечения с регулятором энергетического обмена «Янтарем-кардио фито».

3.6 Изменение показателей липидного спектра у пациентов с ИБС при терапии, дополненной «Янтарем-кардио фито».

3.7 Изменения показателей электрокардиографии у пациентов с ИБС при терапии, дополненной регулятором энергетического обмена «Янтарем-кардио фито».

3.8 Изменения параметров вегетативного обеспечения функций у пациентов с ИБС при терапии регулятором энергетического обмена «Янтарём-кардио фито».

3.9 Изменения изучаемых параметров эхокардиографии у пациентов с ИБС при терапии, дополненной регулятором энергетического обмена «Янтарем-кардио фито».

3.10 Изменения показателей суточного мониторирования ЭКГ у пациентов с ИБС при терапии регулятором энергетического обмена «Янтарем-кардио фито».

3.11 Изменения показателей велоэргометрии у пациентов с ИБС при терапии регулятором энергетического обмена «Янтарем-кардио фито».

3.12 Изменения активности СДГ лимфоцитов у пациентов с ИБС при терапии, дополненной регулятором энергетического обмена «Янтарем-кардио фито».

3.13 Отдаленные результаты исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение регулятора энергетического обмена Янтаря-кардио фито в комплексной терапии ишемической болезни сердца»

Проблема повышения эффективности лечения ишемической болезни сердца- (ИБС): связана с ростом: распространенности и увеличением уровня смертности, от этого заболевания; ИБС наиболее: частая причина* смерти; мужчин старше 45 лет и женщин старше 65 лет во многих странах Европы, в том числе и в.России; [26, 68]. Ио>данным»официальной статистики^вшашеш стране в 2000 году в структуре общей смертности сердечно-сосудистые заболевания составляли 55,3%, из них половина приходилась на ишемическую болезнь сердца. В России ИБС является одной из самых частых причин обращения взрослого населения; в ^ медицинские учреждения по поводу сердечно-сосудистых заболеваний: В 2000 году количество, пациентов; обратившихся;за медицинской, помощью по поводу стенокардии, составило 2,12 миллиона [24,26,68]. Более того, в России, в отличие от стран Запада, не наблюдается тенденции к снижению смертности от сердечнососудистых заболеваний, в частности от ИБС [24,26,68].

Другой стороной проблемы являются повышение резистентности- к используемым^ препаратам, аллергизация, увеличение числам побочных эффектов лекарственной терапии, а также высокая стоимость используемых медикаментов в лечении ИБС. В связи с этим,. исследование возможностей оптимизации- терапии ИБС является важной задачей клинической фармакологии.

Изучение патогенезапкоронарноши миокардиальной недостаточностиша» клеточном и молекулярном уровнях, проведенные в последние годы, послужили базой для разработки: таких основных принципов патогенетической терапии, какчзащита мембран клеток.:миокарда, коррекция^ процессов, энергетического- обеспечения кардиомиоцитов, а также механизмов трансмембранного переноса и внутриклеточного распределения: ионов и жидкости [20; 63, 70].

Учитывая, что* средствами современной медикаментозной терапии не всегда удается обеспечить прирост миокардиального кровотока до оптимального, одним из. наиболее перспективных направлений в фармакотерапии-ИБС является оптимизация выработки энергии в миокарде [20,22,47].

Фундаментальные: исследования последних 30 лет школы проф. М.Н. Кондрашовой (НИИ теоретической и экспериментальной биофизики РАН, г. Пущино), показали важную роль быстрого метаболического кластера митохондрий в поддержании энергетического гомеостаза, ключевым ферментом которого является сукцинатдегидрогеназа [37, 38,39];

Bi лаборатории, молекулярной фармакологии НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН изучена: роль системы сукцинат-зависимой энергопродукции в формировании адаптивной реакции организма при различных патологических состояниях, особенно при ишемии, гипоксии; стрессе [97,98,99]. В последние годы разработаны препараты - регуляторы энергетического обмена: на основе интермедиата цикла Кребса - янтарной кислоты:: «Реамберин 1,5% для, инфузий», «Янтарь - антитокс» и др. [34, 73,96]. В связи* с этим представляется актуальным изучение возможности использования регулятора энергетического обмена «Янтаря - кардио фито» в комплексной терапии. ИБС. Иолипотентность действия - препарата «Янтаря -кардио; фито» определяется еще и тем, что он в своем составе содержит биофлавоноиды [78,96];

Цель исследования: патогенетическое обоснование возможности оптимизации, комплексной терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II функционального класса с использованием регулятора энергетического обмена «Янтаря - кардио фито».

Задачи работы:

1. Оценить состояние энергетического обмена лимфоцитов; периферической крови у больных ИБС, стабильной, стенокардией» напряжения. 1-1Г функционального класса;

2. Провести : сравнительный анализ влияния различных вариантов-комплексного лечения; включающих- базовую медикаментозную терапик^ и регулятора энергетического обмена' «Янтаря - кардио фито» на функциональное состояние: сердечно - сосудистой^ системы (суточное мониторирование ЭКГ, показатели внутрисердечной гемодинамики, толерантность к физической:: нагрузке) у больных ИБС, стабильной стенокардиейнапряжения ^Нефункционального класса;:

3. Изучить влияние: сравниваемых вариантов комплексной? терапии-на состояние вегетативной нервной» системы, липидный спектр, агрегатное состояние крови.в сформированных;группах больных;

4. Определить основные терапевтические- эффекты; регулятора-энергетического обмена «Янтаря: - кардио фито» при; проведении? комплексного медикаментозного лечения больных ИБС, стабильной" стенокардией напряжения 1-Й функционального класса.

Научная новизна.

В работе, у пациентов ИБС, стабильной стенокардии напряжения; I—11 функционального класса; продемонстрированы положительные, эффекты метаболической составляющей комплексной терапии; представленной интермедиатом цикла Кребса и биофлавоноидов. На основании сравнительной оценки клинического статуса, показателей центральной; гемодинамики, физической работоспособности, состояния; вегетативного обеспечения, функций; биохимических, показателей; крови; активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов; показано, что включение в программы комплексной терапии биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и биофлавоноиды, повышает ее эффективность.

Впервые выявлено, что у пациентов ИБС, стабильной стенокардией напряжения I - II ФК имеют место выраженные изменения энергетического статуса лимфоцитов, оцениваемого по сукцинатдегидрогеназе, характеризующиеся высокой гетерогенностью распределения СДГ в популяции лимфоцитов на фоне снижения общей активности фермента. Показано, что комплексная терапия, дополненная курсовым приемом препарата, содержащего янтарную кислоту и биофлавоноиды способствует восстановлению активности СДГ лимфоцитов.

Обнаружено позитивное влияние курсового приёма препарата на показатели агрегатного состояния крови, характеризующееся усилением фибринолитической активности. Вегетостабилизирующий эффект препарата подтверждается формированием сбалансированности симпато-парасимпатических влияний, нормализацией индекса напряжения регуляторных систем.

Гиполипидемическое действие проявляется снижением общего холестерина, ХС - ЛПНП и индекса атерогенности на фоне курсового приема регулятора энергетического обмена.

Способность потенцировать гипотензивный эффект эналаприла подтверждается достижением положительного терапевтического эффекта с применением меньших (на 36,87%) суточных и курсовых доз препарата.

Практическая значимость.

Полученные данные о положительном влиянии регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито» на клиническую картину заболевания, состояние вегетативной нервной системы, физическую работоспособность больных, показатели липидного спектра крови, активность сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов позволяют считать его важной: составляющей комплексной! терапии ИБС. Результаты, исследования были; использованы при разработке методического пособия/ для врачей кардиологов; и терапевтов5 (Регуляторы энергетического обмена «Янтарь-кардио» и «Янтарь-кардио фито» в лечении заболеваний сердечнососудистой системы). Методическое пособие утверждено Учёным Советом НИИФ ТНЦ СО РАМН и Департаментом здравоохранения Администрации Томской области.

Апробация работы.

Материалы- диссертации докладывались и обсуждались на научно-практической; конференции кардиологов «Новое в лечении сердечнососудистых заболеваний»; (Новосибирск, 2003); X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва; 2003); III- Российском симпозиуме.: «Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты» (Томск, 2004); Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004); на конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и< клинической фармакологии» (Томск, 2005 - 2007).

Публикации результатов исследования. По теме диссертации: опубликовано 7 печатных работ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах- машинописного текста, иллюстрирована 12 рисунками, 15 таблицами и состоит из введения^ трёх глав, заключения, выводов, списка условных сокращений, указателя^ литературы, включающего 233 источника (107 отечественных и 126 иностранных авторов).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Михаленко, Владислав Викторович

ВЫВОДЫ

1. У пациентов ИБС: стабильной стенокардией напряжения I-II функционального класса, помимо присущих заболеванию специфических жалоб и изменений ряда параметров лабораторно-инструментальных методов исследования, выявлены нарушения энергетического статуса лимфоцитов, характеризующиеся? статистически значимым снижением средней активности сукцинатдегидрогеназы при уменьшении её относительной разнородности в клеточной популяции.

2. Комплексная: терапия ИБС: стабильной стенокардии напряжения 1-Й функциональный класс, дополненная курсовым приемом биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и биофлавоноиды, приводит к статистически значимому уменьшению клинически регистрируемых в неделю приступов стенокардии и потребности в приёме нитроглицерина на фоне выраженной тенденции к снижению числа желудочковых и предсердных экстрасистол.

3. Статистически значимое снижение суточных и курсовых доз эналаприла (36;8%, р<0,05) для; достижения гипотензивного эффекта при дополнении лечения ИБС: стабильной стенокардии напряжения I-II функциональный класс в сочетании с ГБ 1-2 степени курсовым приемом биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и биофлавоноиды, демонстрирует её потенцирующее действие по отношению к базисной терапии.

4. Курсовой прием биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и биофлавоноиды, при ИБС: стабильной стенокардии напряжения I-II функциональный класс, обеспечивает позитивные изменения энергетического статуса лимфоцитов, характеризующиеся восстановлением величины средней активности сукцинатдегидрогеназы, содержания лимфоцитов с типичной и соотношения числа клеток с её высокой и низкой"-активностью, стабилизацией клеточной разнородности.

5. Дополнение комплексной терапия ИБС: стабильной стенокардии напряжения I-II функциональный класс, курсовым приемом биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и; биофлавоноиды обеспечивает статистически достоверный прирост, по отношению к исходным, уровня пороговой мощности на 37,5% (р<0,01) и продолжительности физической' нагрузки на 43,8% (р<0,001) на фоне вегетостабилизирующего эффекта, проявляющегося в снижении индекса напряжения регуляторных систем.

6. Комплексная терапия ИБС: стабильной стенокардии напряжения I-II функциональный класс, дополненная курсовым приемом биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и биофлавоноиды, позитивно сказывается на состоянии липидного спектра крови, обеспечивая статистически значимое снижение общего холестерина (р<0,001), ХС-ЛПНП (р<0,05) и индекса атерогенности (р<0,02).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема ишемической болезни сердца (ИБС) является одной из наиболее важных проблем современной кардиологии, так как с ней связана высокая смертность и инвалидизация среди лиц трудоспособного возраста [24,26,68]. По своим социально-экономическим последствиям ИБС продолжает уверенно лидировать в ряду других заболеваний во всём мире [126]. Несмотря на большие успехи, достигнутые в лечении данной патологии, многие проблемы в этой области остаются нерешёнными. Большинство имеющихся на данный момент антиангинальных препаратов относятся к классу фармакологических средств, с гемодинамическим механизмом действия [12,63,132]. Их основные фармакологические свойства связаны с воздействием на гемодинамику, что проявляется замедлением частоты сердечных сокращений, вазодилатацией или их сочетанием. К основным представителям этого класса относятся бета-блокаторы, антагонисты кальция и пролонгированные нитраты [12,46,132]. Монотерапия бета-блокаторами, антагонистами кальция или нитратами не всегда даёт стопроцентный антиангинальный эффект. В связи с этим предпринимаются попытки воздействовать на рефрактерную стенокардию вторым антиангинальным препаратом, вызывающим дополнительный гемодинамический эффект [123,132,165]. Известно, что от 60 до 70% больных со стенокардией (по данным различных клинических исследований, выполненных в разных странах мира) получают комбинированную терапию препаратами с гемодинамическим механизмом действия [123,132,165]. Между тем широкомасштабные исследования, проведённые в США в середине и конце 90-х годов, показали отсутствие достоверного усиления антиангинального эффекта в группах комбинированной терапии [123,132,165,221]. Кроме того, 62% больных в группах комбинированной терапии оценивали качество своей жизни как неудовлетворительное. Такие результаты, помимо недостаточной клинической эффективности комбинированной терапии, были связаны с выраженными побочными реакциями, развивающимися на фоне приёма сразу нескольких препаратов с гемодинамическим механизмом действия. Эти исследования доказывают, что комбинация нескольких препаратов не обладает существенными преимуществами перед оптимально подобранной монотерапией [123,132,165,221]. Если на фоне приёма одного препарата максимальный гемодинамический эффект уже достигнут, добавление другого лекарственного средства с аналогичным механизмом действия не способствует улучшению симптоматики заболевания [165,221].

К сожалению, гемодинамические препараты не всегда обеспечивают непрерывный контроль симптомов заболевания и не гарантируют эффективную защиту от развития острого коронарного синдрома [20,126,183]. У части пациентов изначально нельзя проводить ту или иную медикаментозную терапию ИБС из-за противопоказаний. Вследствие этого многие пациенты нуждаются в проведении инвазивных методов реваскуляризации миокарда, в связи с наличием постоянно рецидивирующего болевого синдрома, несмотря на проведение кажущейся оптимальной лекарственной терапии [20]. Основными5 из инвазивных методов, позволяющих снять препятствие для коронарного кровотока, являются различные виды шунтирования, ангиопластики, ангиопластики со стентированием [20,63,156,160]. Но при всём том, что эти хирургические методы представляют собой революционный этап в лечении больных ИБС, они полностью проблему не снимают. Кроме ограничения финансовых возможностей у большинства пациентов, сложностей организационного характера, есть ещё и медицинские ограничения в применении хирургического лечения. В недавних публикациях приведены данные о том, что даже после удачной реваскуляризации у больных продолжают возникать ангинозные приступы и эпизоды ишемии миокарда [20].

Подобные результаты подчеркивают необходимость разработки новых подходов в лечении ИБС, отличных от традиционных методов, эффект которых определяется, главным образом, их влиянием на сердечный ритм и коронародилатацию.

Ишемия миокарда представляет собой комплекс метаболических расстройств [10,19,103]. Следствием этого становится угнетение аэробного синтеза АТФ, компенсаторная активация анаэробного гликолиза, накопление в клетке лактата и протонов. В ответ на ацидоз и истощение резервов АТФ нарушается функциональное состояние кардиомиоцитов и ионный гомеостаз, лежащие в основе клинических проявлений заболевания [10,103,173].

При возобновлении кровотока после ишемии в обратимо повреждённом миокарде, восстановление сократительной функции кардиомиоцитов происходит только после нормализации энергопродукции и снижения внутриклеточного уровня кальция [10,57,168].

В определенной степени, альтернативным подходом является использование средств метаболического действия - миокардиальных цитопротекторов. Основным препаратом этой группы, включенным в Российские рекомендации по лечению стабильной стенокардии, с доказанным антиангинальным и антиишемическим действием, является триметазидин, механизм действия которого связан с подавлением бета-окисления жирных кислот и усилением окисления пирувата в условиях ишемии, что помогает сохранить в кардиомиоцитах необходимый уровень АТФ, снизить внутриклеточный ацидоз и избыточное накопление ионов кальция [23,52]. Однако негативным моментом действия препарата является блокирование одного из эффективных метаболических путей энергообеспечения миокарда — утилизации липидов, с накоплением недоокисленных жирных кислот в цитоплазме, обладающих деструктивным действием на мембраны кардиомиоцитов [153,161,177].

Один из вариантов миокардиоцитопротекции видится в использовании регуляторов энергетического обмена, механизм действия которых предполагает устранение метаболических ограничений на пути образования АТФ в ишемизированном миокарде за счет поддержания активности быстрого метаболического кластера митохондрий. В основе этих механизмов лежит интенсификация образования и окисления янтарной кислоты, которая замыкается в цикл с участием трансаминаз цитозоля и поддерживает приток субстратов (глутамат, пируват, малат) [78,96]. Биологическое значение активируемого пути заключается в быстром ресинтезе клетками АТФ и в повышении их антиоксидантной резистентности в условиях дефицита кислорода [39,40,83].

В 2000 году появился новый и перспективный для клинического использования в кардиологии препарат «Янтарь-кардио фито», созданный и исследованный в НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, содержащий янтарную кислоту и биофлавоноиды, выделенные из растений Сибири (экстракты пустырника и бадана).

Как показали исследования профессора Кондрашовой М.Н. (Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН), энергетическая мощность процесса синтеза АТФ при окислении ЯК существенно выше, чем при окислении любого другого субстрата [37,38,39]. Поэтому многие энергозависимые процессы, даже в изолированных митохондриях, могут идти лишь при окислении ЯК [80,81]. Работами школы Кондрашовой М.Н. показано, что в живой природе могут активироваться при необходимости дополнительные пути образования ЯК, а не только в ходе прямой последовательности реакций цикла Кребса [87,90]. В частности, дополнительное образование ЯК у здорового человека происходит при интенсивной работе и в период восстановления после нагрузок, когда особенно высока потребность в быстром воспроизводстве АТФ [96,97]. Но не только высокая энергетическая мощность окисления ЯК заставляет отдать ей предпочтение перед другими субстратами. При любой интенсивной нагрузке развивается так называемая рабочая гипоксия, когда потребление кислорода в реакциях энергетического обмена превышает возможности его доставки к клеткам [39,58]. Практически при всех заболеваниях сердечно-сосудистой системы, лёгких, множестве заболеваний крови и многих других, а также после приёма ряда лекарств нарушается либо доставка; либо использование кислорода [19;72,96]. При гипоксии дыхательная цепь митохондрий не может принять на себя водород от какого-либо иного субстрата кроме ЯК так как при её окислении водород поступает на значительно более близкий к кислороду участок дыхательной, цепи [38,39,118]. На этом участке даже при глубокой гипоксии сохраняется способность, принимать водород. Такое состояние дыхательной цепи было обнаружено на изолированных митохондриях и тканях американским биофизиком Бриттоном Чансом [116,117,118,119] и российским фармакологом Л.Д. Лукьяновой [49]. В лаборатории М.Н. Кондрашовой было показано, что при гипоксии ЯК имеет возможность монополизировать дыхательную цепь [38,39]! Этот участок дыхательной цепи остаётся; окисленным даже при гипоксии,, что обеспечивает сохранение образования АТФ [90; 162,220]. Монополизация дыхательной цепи окислением ЯК сопровождается развитием последующего ингибирования сукцинатдегидрогеназы (СДГ); В этих ситуациях вводимая- извне ЯК обеспечивает поддержание интенсивной работы системы энергопродукции, предупреждает развитие истощения [98,99; 100].

Сохранность; митохондрий (MX) является важным уеловием^ выживания во время и после кислородного голодания [151,189]. Применение антиоксидантов - наиболее важное и перспективное с этой точки зрения направление терапии [48,57]. Биофлавоноиды, содержащиеся в экстрактах пустырника и бадана, оказывают цитопротекторное действие, обладают антиоксидантной активностью, ограничивают деградацию митохондрий [3,109]. Эти вещества препятствуют повреждению ферментов, участвующих в работе быстрого метаболического кластера MX, участвуют в окислительно-восстановительных реакциях, либо самостоятельно «гасят» свободные радикалы, либо обеспечивают передачу восстановительных эквивалентов в систему антиперекисной защиты [97,101].

Изучению возможных механизмов формирования положительных терапевтических эффектов регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито» в комплексной терапии больных ИБС и посвящено выполненное исследование.

В исследовании принимали участие 70 больных в возрасте от 46 до 60 лет с верифицированным диагнозом ИБС: стенокардия напряжения ФК I-II, СН I ФК (по NYHA); Обследованные больные разделены на: контрольную группу -30 пациентов, где лечение было проведено без применения регулятора: энергетического обмена, и на основную группу наблюдения: 40 пациентов, получавшие помимо' основного лечения, регулятор энергетического обмена «Янтарь-кардио фито» по 1 таблетке три раза в день. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу, давности заболевания, а также по; исходному уровню большинства исследованных показателей.

Все пациенты, включенные в исследование, в качестве базовой терапии получали ингибитор АПФ эналаприла малеат (энап, "KRKA", Словения) в индивидуальной суточной дозе, кардиомагнил ("Ny corned", Норвегия) 150 мг в сутки и сублингвально нитроглицерин по необходимости. Данные группы препаратов входят в; стандарты лечения ИБС. Особенно необходимо назначать ингибиторы АПФ при наличии сердечной недостаточности, левожелудочковой дисфункции, перенесённого инфаркта миокарда, артериальной гипертонии [33,71,110,121].

Наиболее значимыми данными для практической медицины следует признать высокую эффективность ингибиторов АПФ во вторичной и первичной профилактике ИБС [23,32,63]. Терапия ингибиторами АПФ при дисфункции миокарда преследует стратегические цели улучшения прогноза. Основная цель лечения не только снижение выраженности клинической симптоматики, но и профилактика развития или прогрессирования заболевания при наличии факторов риска или начальных стадий заболевания [63]. Ингибиторы АПФ обладают кардиопротекторными свойствами, в том числе при лечении пациентов без признаков левожелудочковой дисфункции и повышенного артериального давления, являющихся традиционными показаниями к назначению [23,32,63]. Эффекты ингибиторов АПФ позволяют влиять на несколько звеньев патогенеза заболевания. Можно считать, что патогенетически эта группа препаратов наиболее обоснована при сердечнососудистых заболеваниях.

Кардиомагнил (аспирин) уменьшает агрегацию тромбоцитов, снижает вязкость крови, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови [12,46,47]. При ИБС частым механизмом прогрессирования заболевания является изъязвление атеросклеротической бляшки, при этом обнажаются коллагеновые волокна и на них осаждаются тромбоцитарные агрегаты. Из тромбоцитов высвобождается и поступает в кровоток тромбоксан А2, который вызывает спазм коронарных артерий и тем самым снижение коронарного кровотока, а также стимулирует агрегацию тромбоцитов. Всё это является основанием для включения антиагрегантов в стандарты комплексного лечения ЖС [23,71].

Диагноз обследуемым больным в каждом случае устанавливался на основании жалоб, анамнеза, данных объективного осмотра, результатов проводимых лабораторных и инструментальных методов диагностики.

Изучаемые параметры оценивались до лечения и на 21-е сутки терапии. Исходные данные сравнивались с результатами у больных с ИБС, получавших только комплексную терапию, без применения регулятора энергетического обмена (контрольная группа). Помимо стандартной истории болезни результаты диагностических тестов и лечения отображались в протоколах обследования пациентов. В конце лечения проводили оценку переносимости препарата. Эффективность проводимого лечения оценивалась по динамике клинического статуса и результатам лабораторно-инструментальных методов исследований.

Непереносимости к препарату, аллергических и иных негативных реакций на курсовой прием «Янтаря-кардио фито» в изучаемой группе не зарегистрировано.

На фоне проводимой терапии большинство пациентов отмечали улучшение общего состояния. Это проявлялось: уменьшением частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине, повышением переносимости повседневных нагрузок, изменением условий возникновения ангинозных приступов (для возникновения последних требовалась большая физическая нагрузка), повышением работоспособности, физической и психологической активности.

Положительная динамика данных субъективных клинических показателей более выражена в группе пациентов, получавших регулятор энергетического обмена «Янтарь-кардио фито».

Анализ динамики уровней систолического и диастолического АД в начале и конце курса терапии показал, что антигипертензивный эффект был более выражен в группе пациентов, получавших регулятор энергетического обмена. Уровень систолического АД в конце курса терапии у пациентов основной группы был на 12,5% ниже, чем в контрольной группе, уровень диастолического АД на 7,9% ниже - соответственно. Следует отметить, что сравнимый гипотензивный эффект был достигнут с применением различных суточных и курсовых доз эналаприла. В основной группе величина суточной и курсовой доз препарата оказалась на 36,87% меньше.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о способности регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито» потенцировать гипотензивный эффект эналаприла, что, видимо, обусловлено нормализацией метаболических процессов в печени и опосредованным влиянием на фармакокинетический профиль лекарственного средства.

При изучении влияния регулятора энергетического обмена на показатели периферической крови, у пациентов основной и контрольной групп статистически значимых изменений выявлено не было. Изменения показателей в сторону увеличения или уменьшения, соответствуют физиологической норме.

В результате анализа динамики биохимических показателей крови у пациентов основной группы, выявлено наличие у данного препарата гиполипидемического эффекта. Так, на протяжении всего курса лечения происходит значимое снижение уровня общего холестерина: с 5,48+0,16 Ммоль/л до 4,72±0,11 Ммоль/л к окончанию лечения (р<0,001). Снизился уровень ХС-ЛПНП с 3,24±0,18 Ммоль/л до 2,61±0,18 Ммоль/л (р<0,05), уменьшился индекс атерогенности с 4,02±0,27 до 3,02+0,26 отн.ед. (р<0,05). Имеется тенденция к уменьшению уровня ХС-ЛПОНП с 1,08+0,17 Ммоль/л до 0,80±0,10 Ммоль/л (р<0,2) в основной группе.

В контрольной группе не зарегистрировано статистически значимых изменений липидного спектра.

У пациентов получавших регулятор энергетического обмена «Янтарь-кардио фито», отмечается статистически значимое снижение уровня мочевины с 6,46±0,29 Ммоль/л до 5,13±0,33 Ммоль/л (р<0,01), креатинина с 0,097±0,004 Ммоль/л до 0,086±0,002 Ммоль/л (р<0,05), мочевой кислоты с 356,86+26,07 Мкмоль/л до 275,20+23,50 Мкмоль/л (р<0,05). Имеется тенденция к уменьшению уровня тимоловой пробы с 2,38+0,26 до 1,70±0,23 ед. (р<0,1), ACT с 0,38±0,03 Ммоль/лч до 0,29±0,03 Ммоль/лч (р<0,1), глюкозы с 5,32±0,16 Ммоль/л до 4,94±0,16 Ммоль/л (р<0,2).

В контрольной группе статистически значимых изменений в биохимических показателях не зарегистрировано.

Изменения, со стороны свёртывающей системы крови, у пациентов основной группы, характеризовались только статистически значимым (р<0,05) уменьшением времени фибринолитической активности к концу курса лечения (до лечения — 183,13±11,65 мин, на 21-е сутки - 151,00±7,87 мин).

Таким образом, анализ изучаемых параметров показал стабилизационное влияние регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито» на биохимические показатели, характеризующие липидный обмен, функции печени и почек, вероятно за счет улучшения процессов метаболизма в паренхиматозных органах.

При анализе результатов ЭКГ в основной и в контрольной группах каких-либо статистически достоверных изменений не зарегистрировано, но отмечается тенденция к уменьшению частоты сердечных сокращений к концу лечения с 75,04±2,53 до 68,60±1,98 в основной (р<0,1) и с 76,32±2,04 до 71,35±1,47 в контрольной (р<0,1) группах. Кроме того имеется тенденция к , увеличению интервала R-R в основной группе с 0,82±0,02 до 0,89±0,03 с. (р<0,2).

В процессе исследования было выявлено вегетостабилизирующее действие изучаемого лекарственного средства. Изучение динамики показателей вегетативной нервной системы на фоне терапии регулятором энергетического обмена «Янтарём-кардио фито» проводилось с применением метода вариационной пульсометрии. Так в основной группе наблюдения, по данным пульсометрии, в процессе терапии «Янтарём-кардио фито», отмечается снижение индекса напряжения регуляторных систем к концу курса лечения с 253,55±36,53 отн.ед. до 161,36±23,06 отн.ед. (р<0,05). В контрольной группе выявлено достоверное увеличение показателя моды (Мо) и амплитуды моды (Ашо), что свидетельствует о повышении влияния гуморального канала регуляции ритма сердца и симпатического отдела ВНС на сердечно-сосудистую систему. Обращает внимание тенденция к повышению индекса напряжения регуляторных систем в контрольной группе на 21-е сутки с 200,79±12,82 до 240,13±24,43 отн.ед. (р<0,2).

Следовательно, терапия регулятором энергетического обмена «Янтарём-кардио фито» в какой-то степени способствует повышению устойчивости процессов адаптации. По-видимому, воздействие базовой терапии потребовало от организма более выраженного напряжения регуляторных систем. Комбинация с регулятором энергетического обмена позволила ослабить степень этого напряжения.

Совокупность полученной информации по состоянию и изменению тонуса вегетативной нервной системы в анализируемых группах в условиях терапии регулятором энергетического обмена «Янтарём-кардио фито» свидетельствует в пользу стабилизации состояния компенсаторно-приспособительных реакций.

Анализ показателей эхокардиографии у пациентов контрольной и основной групп не выявил достоверно значимых статистических изменений.

Обращает на себя внимание тенденция к снижению КДО в основной группе на 10,7% (р<0,2), увеличение ФВ на 8,05% (р<0,1), увеличение показателя ds на 7,95% (р<0,2) и степени прироста Е/А на 32,05% (р<0,2) к концу 3 недели терапии.

Динамика анализируемых показателей в обеих группах определялась исходным уровнем параметра. Так в основной группе прирост ФВ наблюдался при исходно низких значениях (менее 55%) данного показателя. Если ФВ первоначально составляла более 60%, то к концу терапии, какие либо изменения этого показателя практически отсутствовали. Уменьшение КДО у пациентов основной группы наблюдалось в большей степени при исходном показателе превышающим 140 мл. То есть регулятор энергетического обмена «Янтарь-кардио фито» оказывал модулирующее воздействие на показатели внутрисердечной гемодинамики в зависимости от исходного уровня.

В основной группе терапия эналаприлом проводилась в меньшей суточной дозе (на 36,87%). Тем не менее, комбинация с «Янтарём-кардио фито» обеспечила более выраженное влияние на фракцию выброса, конечнодиастолический объем левого желудочка, соотношение пиковой скорости трансмитрального потока в фазу раннего и позднего наполнения и степень укорочения левого желудочка в; систолу.

Позитивные кардиальные эффекты «Янтаря-кардио фито» проявляются более ранним включением инотропных резервов миокарда вследствие нормализации процессов энергообеспечения; Данные эффекты связаны,, скорее всего, со способностью препарата улучшать метаболическое состояние кардиомиоцитов.

Суточное мониторирование электрокардиографии показало наличие у. регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито» антиаритмической активности. Так в контрольной и основной группах к концу терапии уменьшилось суточное количество желудочковых экстрасистол. В контрольной группе на 14,31 % (р<0;05), в основной - на 3 8,58% (р<0,001) соответственно. Кроме того, в, основной группе достоверно снизилось число: предсердных экстрасистол за сутки на 32,60% (р<0,05), в контрольной группе - на 15,98% (р<0,2). В'- обеих группах имеется тенденция к снижению общего количества; комплексов QRS за сутки, с 108066,20*3656,53 до 98784,06±2865,51 (р<0,1) в основной и с 109914,60±2950,03 до 102750,73±2119,90 (р<0,1) в контрольной группах соответственно.

При внутригрупповом анализе выявлено, что выраженность антиаритмического эффекта зависела от исходного количества регистрируемых экстрасистол. Наибольшая степень снижения, преимущественно желудочковых экстрасистол, выявлена у больных основной группы с более частой исходной желудочковой экстрасистолией. Учитывая^ краткосрочность приёма эналаприла в данном исследовании, отсутствие исходной гипокалиемии, а также использования меньших суточных доз препарата в основной группе, можно сделать вывод, что более выраженное уменьшение количества экстрасистол при одновременном приёме эналаприла и «Янтаря-кардио фито» связано с непосредственным влиянием регулятора энергетического обмена на уменьшение экстрасистолии.

Таким образом, в основе положительного влияния регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито» на экстрасистолию, вероятно, лежит его способность нормализовать процессы энергообеспечения, тем самым, поддерживая энергозависимый ионный гомеостаз кардиомиоцитов, предотвращать развитие ионного дисбаланса на фоне ишемии миокарда.

При проведении парной ВЭМ были получены следующие результаты. В группе пациентов, получавших регулятор энергетического обмена, в конце курса терапии отмечен достоверный прирост уровня ТФН на 37,5% (р<0,002) и ПН на 43,87% (р<0,0005) от исходных значений. В контрольной группе данные показатели приросли на 22,45% (р<0,2) и 25,71% (р<0,1) соответственно.

Следует отметить, что более выраженный прирост ТФН и ПН в основной группе обеспечен с применением меньших (на 36,87%) суточных и курсовых доз эналаприла. Индекс Робинсона в основной группе снизился с 282,60±17у36 до 247,73±12,68 (р<0,2) на фоне прироста ПН и ТФН. В группе контроля наблюдалось недостоверное увеличение данного показателя с 254,07±17,00 до 262,67±17,87 (р>0,5) к 21 дню терапии. Включение в схему фармакотерапии регулятора энергетического обмена позволило улучшить адаптированность пациентов к физической нагрузке. Все пациенты основной группы к концу терапии достигают субмаксимального уровня ЧСС с формированием у них адекватной реакции на физическую нагрузку.

Исследование активности СДГ у пациентов получавших регулятор энергетического обмена «Янтарь-кардио фито» (основная группа) выявило положительный характер изменений цитохимических показателей к 21 дню терапии. Отмечаемые благоприятные изменения ферментного статуса проявлялись оптимизацией значений показателей Q, А, Е, свидетельствующих о нормализации средней активности фермента, соотношения количества клеток с высокой и низкой активностью, содержания лимфоцитов с типичной активностью. Величина коэффициента V отражала стабилизацию клеточной разнородности.

На основании полученных данных можно констатировать, что у больных стабильной стенокардией в обеих группах значительно снижена активность СДГ. Таким образом, можно предположить, что хронические гипоксические состояния сопровождаются значительным снижением ферментативной активности СДГ, что может быть одной из причин угнетения энергетических процессов на уровне клеточной популяции.

Динамика состояния энергетического статуса лимфоцитов доказывает достаточно высокую эффективность проводимого лечения и свидетельствует о восстановлении энергетического потенциала клеток в условиях курсового приёма регулятора энергетического обмена. В это же время, в группе пациентов, получавших только базовую терапию, зарегистрировано отсутствие повышения средней активности фермента при увеличении числа низкоактивных клеток, сохранении избытка типичных клеток в популяции и повышении их разнородности. Данные показатели цитохимических характеристик лимфоцитов свидетельствуют о сохранении угнетения процессов клеточной энергопродукции.

Таким образом, нормализуя процессы энергообеспечения организма, «Янтарь-кардио фито» способствует повышению физической активности пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы, повышает адаптационные резервы организма, уже при краткосрочной терапии формирует реальные предпосылки для улучшения качества жизни больных.

Полученные нами данные говорят в пользу необходимости дальнейшего изучения терапии регуляторами энергетического обмена, поскольку ее дополнение к стандартным схемам лекарственного воздействия на ИБС повышает эффективность лечения этого заболевания, что выражается в улучшении субъективного состояния пациентов, и в снижении интенсивности V . .ч . . . . проявления клинических симптомов, заболевания. Последнее подтверждается данными инструментального и лабораторного обследования пациентов и, безусловно, свидетельствует о целесообразности дополнения стандартной терапии ИБС регуляторами энергетического обмена, главным фармакологическим эффектом которых является улучшение энергообмена миокарда. Отсутствие у препарата гемодинамического действия открывает возможность проведения комбинированной терапии с традиционными антиангинальными средствами. Подобная тактика позволит добиться более высокой эффективности и переносимости терапии. Это особенно актуально у больных с недостаточной эффективностью проводимой классической антиангинальной терапии, у которых по тем или иным причинам не могут быть использованы основные классы препаратов или при их применении развивается толерантность, а также у больных с негативными изменениями липидного спектра крови.

Благодаря своим свойствам, регулятор энергетического обмена «Янтарь- ; кардио фито» может быть эффективным^ при лечении больных ИБС пожилого возраста, со сниженной функцией печени и почек, у которых одновременное назначение нескольких препаратов увеличивает риск негативного лекарственного взаимодействия и развития побочных эффектов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Михаленко, Владислав Викторович, 0 год

1. Адаптация к гипоксии посредством переключения метаболизма на превращения янтарной кислоты7 М.Н. Кондрашова, Е.Н. Маевский, Г.В. Бабаян и др. // Митохондрии. Москва, 1973. - С. 119-129.

2. Анализ вариабельности сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью / Е.А. Черненкова, Р.А. Черненков, Г.В. Жуков, Н.А. Бондарчук // Вестник аритмологии. 2000. -№17.-С. 78-79.

3. Антиокислительная активность флавоноидов в различных системах перекисного окисления липидов / В.А. Костюк, А.И. Потапович, С.М. Терещенко, И.Б. Афанасьев // Биохимия. 1988. - Т. 3, вып. 8. - С. 13651370.

4. Аронов Д.М. Система «ангиотензинпревращающий фермент-ангиотензин II», атеросклероз и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента / Д.М. Аронов // Тер. архив. -2000.-№12.-С. 5-7.

5. Ахмеджанов Н.М. Гиполипидемическая терапия больных ИБС / Н.М. Ахмеджанов // Лечащий врач. 2002. - № 7-8. - С. 16-19.

6. Баевский P.M. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе / P.M. Баевский, О.И. Кирилов. Москва, 1984. т 138 с.

7. Баевский P.M. Холтеровское мониторирование в космической медицине: анализ вариабельности сердечного ритма / P.M. Баевский, Г.А. Никулина // Вестник аритмологии. 2000. - №16. - С. 6-16.

8. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М.В. Биленко. Москва: Медицина, 1989. - 367 с.

9. Бритов А.Н. Комбинированная терапия метаболического синдрома с использованием антагонистов кальция и симвастатина / А.Н. Бритов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - 4.2, №3. - С. 67-69.

10. Вановершелде Д. Патофизиология хронической обратимой ишемической дисфункции / Д. Вановершелде, А. Мелин // Сердце и Метаболизм. 2005. - № 16. - С. 3-9.

11. Вейн A.M. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение / A.M. Вейн. Москва, 2000. - 752 с.

12. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров / А.И. Венгеровский. Томск: STT, 2001. - 480 с.

13. Виноградова Т.С. Инструментальные методы исследования сердечнососудистой системы / Т.С.Виноградова. Москва: Изд-во Медицина, 1986.-245 с.

14. Влияние янтарной кислоты на функцию и энергетический обмен-, миокарда в старости / В.В. Фролькис, Л.Н. Богацкая // Сбор. науч. статей «Терапевтическое действие янтарной кислоты». Пущино, 1976. - С. 116118.

15. Влияние янтарнокислого натрия на гемодинамику и энергетические процессы в сердце при экспериментальном инфаркте миокарда / В.В. Фролькис // Сбор. науч. статей «Терапевтическое действие янтарной кислоты».-Пущино, 1976. С. 63-66.

16. Возможности миокардиальной цитопротекции в комплексном лечении больных ХСН / Ю.А. Васюк, Е.Н. Ющук, Е.Л. Школьник и др': // Кардиология. 2006. - №4. - С. 48-56.

17. Возможность окисления введенной янтарной кислоты в условиях организма / Е.И. Маевский, А.С. Розенфельд, М.В. Вазаташвили // Сб. науч. статей «Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве». Пущино, 1996. - С. 52-57.

18. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда / В.В. Гацура. Москва, Изд-во Антекс, 1993.-254 с.

19. Глезер М.Г. Ишемия миокарда: от понимания механизмов к адекватному лечению / М.Г. Глезер, A.J1. Сыркин // Кардиология. — 2000;- Т. 40, №9. -С. 111-112.

20. Гомеостазирование физиологических функций на уровне митохондрий / М;Н: Кондрашова, Е.В. Григоренко, A.M. Бабский и др. // Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза. Новосибирск, 1987. 1 G. 44-48.

21. Грацианский Н:А. Нестабильная стенокардия острый коронарный^ синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения / Н.А. Грацианский // Кардиология. - 1996. - №11. - С.4-7.

22. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации; / Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. -Приложение 1, №4. - С. 1-27.

23. Доклад о состоянии, здоровья населения Российской Федерации в 2000 году // Здравоохранение Российской Федерации. 2002. - №1. - G3-9, №2. - С9-11.

24. Закроева А.Г. Спорные вопросы эффективности медикаментозной-коррекции диастолической дисфункции сердца / А.Г. Закроева, С.С. Барац // Тер. архив. 2000. - №1. - С. 74-76.

25. Здоровье: населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2000 году. // Здравоохранение Российской Федерации.- 2002.- №1. С. 41, №2. - С 4.

26. Зиц С.В: Влияние эналаприла на гемодинамику и ремоделирование миокарда у пожилых больных постинфарктным кардиосклерозом и артериальной гипертонией / С.В. Зиц, И.М. Скворцова // Кардиология. -2001.-№1,-С. 39-42.

27. Зозуля Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю.А. "Зозуля, В .А. Барабой. -Москва: Знание-М, 2000. 344 с.Г

28. Изучение гипогликемическош активности некоторых замещенных амидов и гидразидов янтарной кислоты / А.В. Долженко, В.П. Котегов, А.Т. Година и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2003. № 3. - G. 36-38;

29. Ишемический каскад повреждения мозга и системы окисления янтарной кислоты / В.А. Хазанов, О.П. Панина, Е.А. Кобзева и др. // Сбор. науч. стат. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. - Москва, 1989. - С. 71-80;

30. Кардиотропное и противоишемическое действие янтарной кислоты и: экстракта восковой моли / Н.А. Спиридонов, В.Ф. Баканева7/ Сб. науч. статей «Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве». Пущино.- 1996. - С. 187-195.

31. Коваленко A.JI. Реамберин новый антигипоксант / A.JI. Коваленко, М.Г. Романцов, Л.Г. Алексеева // Врач. - 1999. -№1. - С. 20-23.

32. Коган А.Х. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их фармакологическая регуляция / А.Х. Коган, А.Н. Кудрин // Пат. физиол. эксперим. терапия. 1992. - №2. - С. 515.

33. Комплексная антиоксидантная терапия реамберином больных с критическими состояниями / С.А. Румянцева, А.И. Федин, И;Е. Гридчик и др. // Сбор. науч. статей. Реамберин: реальность и перспективы. - СПб., 2002. -168 с.

34. Кондрашова М.Н. Взаимодействие процессов переаминирования и окисления карбоиовых кислот при разных функциональных состояниях ткани / М.Н. Кондрашова // Биохимия. 1991Т. 56, вып. 3.- С. 388-405.

35. Кондрашова М.Н. Молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена / М.Н: Кондращова.- Пущино, 1987. 158 с.

36. Коррекция нарушений свободнорадикальных процессов в мозге крыс в, постреанимационном периоде сукцинатом натрия / М.В. Онуфриев, Н.А. Лазарева; С.Л. Михалев и др. // Бюл. эксперим. Биологии и медицины. -1994.-Т. 118, №2.-С. 214-215.

37. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая и др.; Под ред. В.В. Меньшикова; Москва: Медицина, 1987. - 368 с.

38. Ланкин В.З; Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. - №7. - С. 48-61.

39. Лечение болезней внутренних органов: Практ. Руководство: В 3 т. / Под ред. А.Н. Окорокова. Минск: Выш. Шк., Витебск: Белмедкнига, 1996— Т.З, Кн. 1.-464 с.

40. Литвицкий П.Ф. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда / П.Ф. Литвицкий; В .А. Сандриков, Е.А.

41. Демуров Москва: Медицина, 1994. - 136 с.

42. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции / Л.Д. Лукьянова // Бюлл. эксперим. и биологии и медицины.- 1997. -№7.-С. 244-255;

43. Лукьянчук В. Д. Антигипоксанты: состояние и перспективы? / В .Д. Лукьянчук, Л.В. Савченкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998.- том 61, №4. - С. 72-79. .->.,

44. Мазина Н:К. О проблеме универсального энергетического протектора / Н.К. Мазина //Вятский медицинский вестник. 1999; - №3. - С.26-28.

45. Маколкин В.И. Эффективность и переносимость триметазидина приi лечении стабильной стенокардии напряжения: в течение 8 недель,российское исследование ТРИУМФ) / В.И. Маколкин, К.К. Осадчий // Кардиология. 2003. - №6. - С. 18-22.

46. Малюк В.И. Энергетический обмен миокарда при пороках сердца и метаболическая коррекция его нарушений / В;И;.Малюк:, Автореф. дис. . .д-ра мед. наук. Киев, 1977. - 46 с.

47. Мареев В.Ю. Основные достижения в области понимания, диагностики и лечения ХСН в 2003 году / В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. 2004.-Том 5, №1.-С. 2-7.

48. Марчиоли Р. Высокоочищенные омега-3 жирные кислоты как средство вторичной профилактики инфаркта миокарда / Р. Марчиоли, X Рагш.5 Москва, 2006.-82 с.

49. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З/Меерсон. Москва, 1984.-269 с.

50. Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс при ишемии и реперфузионном-повреждении миокарда / Е.Б. Меньщикова, Н.К. Зенков, А.Ф. Сафииа // Успехи сов. биол. 1997. - Т. 117, Вып. 3. - С. 362-373.

51. Метаболические состояния митохондрий при различных физиологических состояниях организма / М.Н. Кондрашова // Материалы всесоюзного симпозиума. Молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена. - Пущино, 1987.- О. 140-153.

52. Митохондриальные болезни. Взгляд цитохимика / Р.Г1. Нарциссов // Сб. науч. Статей. Москва, 1999. -- С.25-28.

53. Митохондрии в патологии / Р.П. Нарциссов // Материалы всероссийского совещания. Пущино, 2001. -258 с.

54. Моирин Р. Новый препарат Предуктал MB ответ на; потребность в непрерывной круглосуточной защите сердца / Р. Моирин, Тк Хенане // . Сердце и Метаболизм. - 2006. - №17. - С. 18-20.

55. Мурашко В.В; Электрокардиография / В.В. Мурашко, А.В. Струтынский. Москва, 2000. - 312 с.

56. Никитин Ю.Г1. Кардиология: краткое руководство / Ю.П. Никитин. -Новосибирск, 2002. 178 с.

57. Оганов Р.Г. Как мы будем лечить стабильную стенокардию. Отдельные положения проекта методических рекомендаций ВНОК / Р.Г. Оганов, Ю.М. Поздняков // Прогресс в кардиологии. 2004. - №7. - С. 1-4.

58. Оганов Р.Г. Проблемы сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации и возможности их решения / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова //Российский кардиологический журнал. 2000. - №4; - С.7-11.

59. Особенности диагностики и терапии: стабильной стенокардии в. . . Российской Федерации (международное исследование АТР) / Р;Г. Оганов;

60. В .К. Лепахин, С.Б. Фитилев и др. //Кардиология. 20031 - №5.- G. 9-15.

61. Патогенетическое обоснование фармакологической коррекции нарушения энергетического гомеостаза головного мозга / В.А. Хазанов, М;Н. Кондрашова // G6op. науч. стат. Механизмы развития патологических процессов. - Кемерово, 1994. - С.117-119.

62. Перспективы применения 1,5%-ного раствора реамберина в педиатрической практике / М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко, А.Ю. Петров, G.А. Дмитриченко//Лечащий врач. 2000. - №10. - С. 10-14;

63. Пивоваренко В.Г. Синтез и антиоксидантная активность изофлавонов, содержащих гидрофильные и липофильные заместители / В.Г. Пивоваренко, А.В. Туганова, Л.Ф. Осинская // Химико-фармацевтический журнал. 1997. - №3. -С.14-18.

64. Пини М. Кардиопротекция: многообещающая роль цитопротекторных препаратов / М. Пини // Сердце и Метаболизм. 2005. - №15. - С. 13-16.

65. Поборский А.Н; Влияние регулятора энергетического обмена «Янтарь-бэби» на адаптивные реакции у школьников / А.Н. Поборский, В.А. Хазанов // Бюл. эксперим. биол. мед. 2002. - Приложение 1. - С. 99-103;

66. Реамберин новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний / С.В. Оболенский7/ сборник научных статей: Реамберин: реальность и перспективы. СПб.- 2002. —168 с.

67. Роль быстрого кластера цикла трикарбоновых кислот в поддержании энергетического гомеостаза головного мозга / В;А. Хазанов // Бюллетень. Томского научного центра АМН СССР. Томск, 1992. - вып.4. - С. 75-82.

68. Савиных Е.А. Влияние регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» на клинико-функциональные и свободно-радикальные особенности течения стабильной стенокардии / Е.А. Савиных: Дис.канд. мед. наук. -Томск, 2004. 75 с.

69. Сайфутдинов Р;Р. Влияние шлемника байкальского на энергетический^ метаболизм головного мозга крыс при гипоксии / P.P. Сайфутдинов: Автореф. дис.кан. мед. наук. Томск, 1997. -46 с.

70. Свободные радикалы в живых системах / Ю.А. Владимиров, О;А. Азизова, А.И. Деев и др. // Биофизика. 1991. - № 29i - С. 25-28;

71. Смирнова Н.Б; Церебропротекторное действие экстракта, действия листа бадана толстолистного при- гипоксии головного мозга: крыс / Н.Б. Смирнова: Дис. канд. мед. наук. Томск, 1999. — 56 с.

72. Сукцинат аммония эффективный корректор циркуляторной гипоксии /

73. B.Х. Ваизов, Т.М. Плотникова,. Т.В; Якимова и др. // Бюл. Эксперим. Биологии и медицины: 1994.- Т. 118, №9.-С.276-278.

74. Суслов Н.И. Патогенетическое обоснование психофармакологических эффектов препаратов природного происхождения / Н.И. Суслов: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Томск, 1995. - 36 с.

75. Терещенко С.Н. Новые возможности в улучшении прогноза больных с;, гострым инфарктом миокарда: результаты исследования: PREAMI / С.Н;.

76. Терещенко, Н.А. Джаиани // Прогресс в кардиологии. 2005. - №6. - С. 14.

77. Трансаминазный цикл окисления субстратов в клетке как механизм: адаптации к: гипоксии / М.Н; Кондрашова // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. Москва, 1989. - С. 51-66.

78. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения / Е.А. Жарова, В.К. Лепахин, С.В. Фитилев и др. // Сердце. 2002; - №1.1. C. 204-206.

79. Фармакологическая регуляция энергетического обмена / В .А. Хазанов // Материалы симп. IX Российский национальный конгресс «Человек и .лекарство», г. Москва, апр; 2002 г. Томск. - 2002. - С. 3-16.

80. Фейгенбаум X. Эхокардиография: Пер. с англ. / X. Фейгенбаум / под ред. В.В. Митькова. М.: Видар, 1999. - 512 с.

81. Хазанов В.А. Кинетические характеристики восстановления пиридиннуклеотидов, как показатель системы энергопродукции / В.А. Хазанов, Н.Б. Смирнова // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1999. -Т. 127, №3; - С. 287-290;

82. Хазанов В.А. Митохондриальные эффекты в механизме церебропротекторного действия экстракта баданам толстолистного / В.А. Хазанов, Н.Б. Смирнова, С.В. Ильюшенко // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2001 - приложение 1. - С.34-39.

83. Хазанов В.А. Препараты регуляторы энергетического обмена: Теоретическое обоснование и опыт клинического применения в кардиологии / В.А. Хазанов, О.Ю. Трифонова, Н.Б. Смирнова. - Томск,2002.-32 с. .

84. Хочачка П. Биохимическая адаптация / П. Хочачка, Дж. Сомеро: -Москва: Изд-во Мир, 1988. 568 с.

85. Целесообразность создания препаратов регуляторов энергетического обмена / В.А. Хазанов // Актуал. проблемы эксперим.и клинич. фармакологии.- Томск. 2001. - С. 165-169.

86. Цитохимическая экспертиза качества жизни вчера, сегодня, завтра / Р.П; Нарциссов, С.В. Петричук, З.Н. Духова и др. // Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском, хозяйстве. - Пущино.-НЦБИ РАН, 1997. - С. 155-164.

87. Чазов Е.И. Молекулярные основы; сердечной недостаточности; / Е.И; Чазов// Кардиология. 1975: - №10; -С. 12-1 в.

88. Шиллер Н. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер. Москва,, 1993.-347 с.

89. Эндотелиальная дисфункция при заболеваниях сердечнососудистой системы и методы ее коррекции / Е.Н. Ющук, Ю.А. Васюк, А.Б. Хадзегова, П.Г. Филиппов // Клиническая фармакология и терапия. -2005.-№3.-С. 85-88.

90. Янтарная кислота в стимуляции энергетики! и функций' миокарда-; и ее пищевое использование / И.Р. Саакян, С.Г. Саакян // Сб. науч. статей. «Янтарная кислота; в медицине, пищевой; промышленности, сельском хозяйстве». Пущино, 1996. - С. 173-186.

91. ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American ■ College of Cardiology /American Heart Association. Task Force on Practice Guidelines//J Am Coll Cardiol.-2003.- №41.-P. 159-168.

92. Afanas'ev I. B. The antioxidant action of flavon / I. B. Afanas'ev // Biochem. Pharmacol. 1989. - Vol. 38, №11. - P. 1763-1769.

93. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease / PEACE Trial investigators. // N Engl J Med. 2004. - №351. - P. 2058-2068.

94. Antianginal and anti-ischemic effects of ivabradine, an If inhibitor in stable angina / J.D. Borer, K. Fox, P; Jaillon et.al. // Circulation. 2003. -№107.-P. 817-823.

95. Antihypertensive utility of perindopril in a large, general practice-based clinical trial / S. Julius, J.N. Cohn, J. Neutel et.al. // J Clin Hypertens. 2004. -№6.-P. 10-17.

96. Aw T.Y. Succinate and oxygen dependence of mitochondrial; functions in neonatal hepatocytes. Integration of mitochondrial functions. / T. Y. Aw,. D.P. Jones // Lemaster J. et al Eds. Plenum Press, N.Y. 1988. - P. 445-450;

97. Belardinelli R. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischaemic cardiomyopathy / R. Belardinelli, A. Pucaro // Eur Heart J. 2001. - №22! -P. 2164-2170.

98. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death. / C.M. Albert, H. Campos, M.J. Stampfer et al. // N Engl J Med. 2002. -№346. — P. 1113-1118. i-v,

99. Chance B. High and low energy states of cytochromes / B. Chance, B. Schroeder//J. Biol. Chem. 1961. - Vol.236. - P. 1534-1542.

100. Chance B. Pyridine nucleotide as an indicator of the oxygen requirements for energy-linked functions of mitochondria / B. Chance //1.■

101. Circulat. Res. 1976. - Vol.36.- P. 31-38. . •

102. Changes in hearts with run-on assays / R. Knoll; M. Arras, R. Zimmermann et.al // Cardiovasc Res. 1994. - №28. - P. 1062-1069:

103. Clinical trials update: highlights of the scientific sessions of the American College of Cardiology 2002: LIFE, DANAMI 2, MADIT 2, MIRACLE-1CD, OVERTURE, OCTAVE, ENABLE 1, CHRISTMAS, AFFIRM, RACE,

104. WIZARD, AWACS, REMATH, BMP trial and HARDBALL / A. Coletta, S. Thackray, N. Nikitin et.al. // Eur J Heart Fail. 2002. - № 4. - P. 381-388.

105. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and' stroke in high risk patients / Antithrombotic Trials Collaboration // BMJ. 2002. - №324. - P. 71-86.

106. Compasion between felodipine and isosorbide mononitrate as adjunct to beta-blokade in patients > 65 years of age with angina pectoris / R.M. De Vries, P. Dunselman, D.J. Van Veldhuisen et.al. // Am J Cardiol. 1994. -№74.-P. 1201-1206.

107. Coordinate interaction between ATP-sensitive К channel and Na, K-ATPase modulates ischemic preconditioning / T. Haruna, M. Horie, I. Kouchi et.al; // Circulation. 1998. - №98. - P. 2905-2910.

108. Coronary bypass surgery with internal-thoracic-artery grafts-effects on survival over a 15 year period / A. Cameron, K.B. Davis, G. Green et.al. // N Engl J Med. 1996. - №334.-P. 216-219. ,,

109. Corti M-C. Coronary heart disease risk factors in older persons / M-C. Corti, J.M. Guralnik, C. Bilato // Aging Clin Exp Res. 1996.- №8. -P.75-89.

110. Crea F. New look to an old symptom: angina pectoris / F. Crea, A. Gaspardone // Circulation. 1997. - № 96. - P. 3773.

111. C-reactive protein in unstable angina: lack of association with ischemic activity or complex lesion morphology / D.J. Patel, C.J. Knight, N.A. Chronos et. al. // Eur Heart J. 1993. - №16. -P. 307 A.T

112. Dietary prevention of sudden cardiac death / M. De Lorgeril, P. Salen, PI Defaye et. al. // Eur Heart J. —2002. №23. - P. 277-285.

113. Dobutamine stress echocardiography / W. ICrahwinkel, T. Ketteler, J. Godke et. al. // Eur Heart J. 1997. - № 18(supplD). - P. D9-D15.

114. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction. Time-course analysis of the results of Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nell Infarto Miocardico (GISSI)

115. Prevenzione / R. Marchioli, F. Barzi, E. Bomba et. al. // Circulation. 2002. -№105.-P. 1897-1903.

116. Effect of amlodipine, atenolol and their, combination; on myocardial ischemia during treadmill; exercise and: ambulatory monitoring / R.F. Davies, H. Ilabibi, W.P. Klinke et. al. // J Am Coll Cardiol. 1995. - №25';.- P. 619625.

117. Effect of antilipolysis on heart and? skeletal: muscle glucose uptake in overnight fasted^humans / P: Nuutila; Mtf; Knuuti; Ms. RJaitakarbet. ah II Am J? Physiol. —1994; №267! -P; 941-946;

118. Effect of lisinopril treatment on; early mortality in patient; with5 acute myocardial infarctions at different risk profile: data from the GISSI-3 study / GISSI-3? investigators// J(Am?Coll:Cardiol. 1996. - 27 (2) Suppl. A: 82A.

119. Effect of substrate availability upon cardiac glucose uptake /. C.K. Stone, J. Holden, W.C. Stanley et.al; // PNuclearMedi -1995; №36. - P- 996-1002!

120. Effects of acute hyperglycemia on myocardial glycolitic activity in humans / J;A. Wisneski;. W.G. Stanley, R.A. Neese et.al. // J Clin Invest. -1990.- №85.-P. 1648-1656.

121. Fabiato A. Effects of pH on the myofilaments and the sarcoplasmic reticulum of skinned cellsfrom cardiace and skeletal muscles / A. Fabiato, F. Fabiato//J Physol. 1978. - №256. - P. 261.

122. Fath-Ordoubadi F. Glucose-insulin-potassium therapy for treatment of acute myocardial infarction. The EGLA Collaborative Group / F. Fath-Ordoubadi, K.L. Beatt // Circulation. 1997. - №98. - P. 2227-2234.

123. Ferrari R. Angiotensin-converting enzyme inhibition in cardiovascular disease: evidence with perindopril. Expert Rev Cardiovascular / R. Ferrari // Ther.-2005.-Vol.3, №1.-P. 15-29.

124. Ferriola P. C. Sympathetic denervation blocks blood pressure elevation in episodic hypoxia / P.C. Ferriola, Z. Cody, E. Middleton // Biochem. Pharmacol. 1989.- Vol. 38, № 10.- P. 1617-1624.

125. Fish and omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women / F.B. Hu, L. Bronner, W.C. Willet et al. // JAMA. 2002. - №287. -P. 1815-1821.

126. Fox K. Selective and specific If channel inhibition in cardiology / K. Fox // SP. 2004. - P. 64.

127. Gabor M. The Anti-inflammotory Action of Flavonoids / M. Gabor, A. Szent-Gyorgyl. Budapest: Akademia Kiado, 1972. - 165 c.

128. Geisman T.A. The chemistry of Flavonoid Compounds / T.A. Geisman. Oxford, London; New York: Pergamon press, 1962. - 204 c.

129. Ghiadoni L. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function / L. Ghiadoni, A. Magagna // Hypertension. 2003. -№41.-P. 1281-1286.

130. Glucose metabolism distal to a critical coronary stenosis in a canine model of low-flow myocardial ischemia / P.H. McNulty, A.J. Sinusas, C.Q. Shi et. al. // J Clin Invest. 1996. - №98. - P. 62-69.

131. Glycolitic inhibition: effects of diastolic relaxtion and intracellular calcium handing in hypertrophied rat ventricular myocytes / Y. Kagaya, E.O. Weinberg, N. Ito et.al. // J Clin Invest. 1995. - №95. - P. 2766-2776.

132. Green D.R. Mitochondria and apoptosis / D.R. Green, J.C. Reed // Science. 1998.-№281.-P. 1309-1312.

133. Herts Ъ. Ion and energy metabolism of the brain on the cellular level / L. Herts, A. Schousbae // Intern. Rev. Neurobiol; 1975. - Vol. 18, P. 141211.

134. Hueb W. The medicine, angioplasty, or surgery study (MASS-II): a . randomized, controlled, clinical trial of three therapeutic strategies for multivessel coronary artery disease: 1 year results / W. Hueb // J Am Coll Cardiol.-2004. -№43.-P. 1743-1751.

135. Hutter J.F. Role of fatty acid metabolites in the development of. myocardial ischemic damage / J:F. Hutter, S. Soboll // Int J Biochem. 1992; -№24.-P. 399-403.

136. Impairment of energy metabolism in intact residual myocardium of rat hearts with chronic myocardial infarction / S. Neubauer, M. Horn, A. Naumann et. al. // J Clin Invest. 1995. - №95. - P. 1092-1100. .

137. Increased calcium loading and inotropy without greater cell death in hypoxic rat cardiomyocytes / R.P. Kondo, C.S. Apstein, F.R. Eberi et.al. // Am J Physiol. 1998. - №275( 6 pt 2 ). - P. H2272-H2282.

138. Intensive medical therapy versus coronary angioplasty for suppression of myocardial infarction. A prospective, randomized pilot study / Н.А. Dakik, N.S. Kleiman, J.A. Farmer et. al. // Circulation. 1998. - №98. - P.2017-2023.

139. Jackson G. A metabolic approach to the management of ischemic heart disease / G. Jackson // Cardiovasc Drugs. -2003. 3 suppl. - №1. - P. 27-33.

140. Jally W.W. Assesment of tissue and cell damage by succinate oxidation /W.W. Jally// J. molec. Cell Cardiol. 1979. -Vol.11, №5. - P. 485-500.

141. Kennedy J.A. Inhibition of carnitine palmitoyltransferase-1 in rat heart and liver by perhexiline and amiodarone / J. A. Kennedy, S.A. Unger, J.D. Horowitz // Biochem Pharmacol. 1996. - №52. - P: 273-280;

142. King L.M. Glucose and glycogen utilization in myocardial; ischemia — changes in metabolism and: consequences for the myocyte / L.M. King, L.H. Opie // Mol Cel Biochem. 1998. - №180. - P. 3-26.

143. Klein W. Efficacy of monotherapy versus combined anti-anginal drugs in the treatment of chronic stable angina pectoris: a meta-analysis / W. Klein, G. Jakson, L. Tavazzi // Goron Artery Dis. 2002. - №13. - P. 427-436.-.

144. Kolbel F. Trimetazidini in geriartric patients with; stable angina pectoris: the TIGER studiy / F. Kolbel, V. Bada // Int Y Clin. Pract. 2003. - №57. - P. 867-870:

145. Kostyuk V.A. Antiradical and chelating effects in flavonoid protection against silica-induced cell injury / V.A. Kostyuk, A.I. Potapovich // Arch Biochem Biophys. 1998. - Vol. 355, № 1. - P. 43-48.

146. Kudo N. 5-AMP- activated protein kinase inhibition of acetyl-CoA carboxylase can explain the high rates of fatty acid oxidation in the reperfused ischemic heart / N. Kudo, A. Barr, R. BarrV/ J Biol Ghem; 1995. - №270; P. 17511-17520.

147. Liedtke A.J. Alterations in carbohudrate and lipid metabolism in acuelty ischemic heart / A.J. Liedtke // Prog Cardovasc Dis. 1981. - №24. - P. 321326.

148. Liu B. Cardiac efficiency is improved after ischemia by altering both theчsource and fate of protons / B. Liu, A.S. Clanachan // Circ Res. 1996. - №79. -P. 940-948.

149. Liu B. Uncoupling of contractile function from mitochondrial TCA cycle activity and MVO during reperfusion of ischemic hearts / B. Liu, Z. Alaoui-Talibi, A.S. Clanachan// Am J Physiol. 1996. - №270. - P. H72-H80.

150. Lombardi F. Chaos heart rate variability and arrhythmic mortality / F. Lombardi // Circulation. 2000. - Vol.101. - P. 8-10.

151. Long term cardioprotective action of trimetazidin and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy / P. Di Napoli, A.A. Taccadi, A. Barsotti et.al. // Heart. 2005. - №91. - P. 161165.

152. Long term prognostic value of resting heart rate in patient with suspected or proven coronary artery disease / A. Diaz, M.G. Bourassa, M.C. Guertin et.al.//Eur Heart J. 2005. - №26. - P. 967-974.

153. Lopaschuk G.D. Alterations in fatty acid oxidation during reperfusion of the heart after myocardial ischemia / G.D. Lopaschuk // Am J Cardiol. 1997. -№80(3 A).-P. 11A-16A.

154. Lopaschuk G.D. Glucose metabolism in the ischemic heart / G.D. Lopaschuk, W.S. Stanley // Circulation. 1997. - №95. - P. 313-315.

155. Metabolic fate of extracted glucose in normal human myocardium / J.A. Wisneski, E.W. Gertz, R.A. Neese et.al. // J Clin Invest. 1985. - №76. - P. 1819-1827.

156. Miura Y.H. Active oxygens generation by flavonoids / Y.H. Miura, I. Tomita, T. Watanabe // Biol Pharm Bull. 1998. - Vol. 21, № 2. - P. 93-96.

157. Molecular basis of electrocardiographic ST-segment elevation / R.A. Li, M. Leppo, T. Miki, S. Seino, E. Marban // Circ Res. 2000. - №87(10). - P. 837-839.

158. Mortality rates in elderly patients who take different ACE inhibitors after AMI: a class effect? / L. Pilote, M. Abrahamowics, E. Rodrigues et. al. // Ann Intern Med. 2004. - № 141.-P. 102-112.

159. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial / Heart Protection Study Collaborative Group // Lancet. 2002. - №360. - P. 23-33.

160. Murphy E. Amiloride delays the ischemia-induced rise in cytosolic free calcium / E. Murphy, M. Perlman, R.E. London // Cir Res. 1991. - №68. - P. 1250-1258. ,

161. Myocardial metabolism of free fatty acids. Studies with 14C~labeled substrates in humans / J.A. Wisneski, E.W. Gertz, R.A. Neese et.al. // J Clin Invest. 1987. - №79.-P. 359-366.

162. Myocardial substrate utilization during exercise in humans. Dual carbon-labeled carbohydrate isotope experiments / E.W. Gertz, J.A. Wisneski, W.C. Stanley et.al. // J Clin Invest. 1988. - №82. - P. 2017-2025.

163. Neely J.R. Myocardial utilization of carbohydrate and lipids / J.R. Neely, M.J. Rovetto, J.F. Oram // Prog Cardiovasc Dis. 1972. - №15. - P. 289-329.

164. Niaudet P. The kidney in mitochondrial cytopathies / P. Niaudet, F. Rotig // Kidney Intern. 1997. - №51. - P. 1000-1007.

165. Oliver M.F. Effects of glucose and fatty acids on myocardial ischemia and arrhythmias / M.F. Oliver, L.H. Opie // Lancet. 1994. - №343. - P. 155158.

166. P-nuclear magnetic resonance spectroscopic imaging of regions of remodeled myocardium in the infracted rat heart / J. Frederich, C.S. Apstein, J.S. Ingwall et.al // Circulation; 1995. - №92. - P. 3527-3538.

167. Prevalance of hibernating myocardium in patients with severely impared ischaemic left ventricles / A. Al-Mohammad, I.R. Mahy, M.Y. Norton, et al. // Heart. 1998. - №80. - P. 559-564.

168. Procoralan , a newselective If current inhibitor / J.P. Vilaine, J.P. Bidouard, L. Lesage et.al. // Euro Heart J; 2003. - №5. - P. G26-G35.

169. Ray S.D. Role of cellular energy status in tocopheryl hemisuccinate cytoprotection against ethyl methanesulfonate-induced toxicity / S.D. Ray, M.W. Fariss // Arch. Biochem. Biophys. 1994. - Vol. 311, №1. - P. 180-190.

170. Regulation of fatty acid oxidation in the mammalian heart' in health and disease / G.D. Lopaschuk, D.D. Belke, J: Gamble et.al. // Biochim Biophys Acta.- 1994.- №1213. P. 263-276.

171. Relation between glycolysis and calcium, homeostasis in post-ischemia myocardium / R. W. Jeremy, Y. Koretsune, E. Marban et.al. // Girc Res. — 1992.-№70.-P. 1180-1190.

172. Relation between work and phosphate metabolites in the in vivo paced mammalian heart / R.S. Balabah, H.L. Kantor, E.A. Katz et.al. /А Science. — 1986.-№232.-P. 1121-1123.

173. Relation; of brachial artery reactivity to nitroglycerin and heart rate recovery following exercise in healthy male volunteers / J.P. Girod, M.J. Garcia, S. Saunders et.al. // Am J Cardiol. 2005. - Vol.96, №3.- P. 447-449;

174. Rosenberg I.H. Fish-food to calm the heart / I.H. Rosenberg // N Engl J

175. Med.-2002:- №346;-P. 1102-1103.210; Russell R.R. Propionyl-L-carnitine-mediated improvement in contractile function of rat hearts oxidizing acetoacetate / R.R. Russell, J.I. Mommessin, H. Taegtmeyer // Am J Physiol. 1995. - №268. - P. H441-H447.

176. Saddik M. Acetyl-CoA carboxylase regulation of fatty acid oxidation in the heart / M. Saddik, J. Gamble, L.A. Witters // J Biol Chem. 1993. - №268. -P. 25836-25845.

177. Scholz T.D. Effect of substrate on mitochondrial NADH; cytosolic redox state, and phosphorylated compounds in isolated hearts / T.D. Scholz, M.R. Laughlin, R.S. Balaban // Am J Physiol. 1995. - Vol: 268; № 1. - P. 82-91.

178. Schonekess B.O. Propionyl-L-carnitine improvement of hypertrophied heart' is accompanied by an increase in carbohydrate oxidation / B.O. Schonekess, M.F. Allard, G.D. Lopaschuk// Girc R.es. 1995.-№77.-P. 726734.

179. Selected major risk; factors and global and regional burden of disease / M. Ezzati, A.D. Lopes, A. Rodgers et. all // Lancet. 2002. - №360. - P. 13471360.

180. Shipp J.C. Fatty acid and glucose metabolism in the perfused heart / J.C. Shipp, L.H. Opie, D* Ghalloner // Nature. 1961, - №189. - P: 1018,1019;

181. Siess M. Some aspects on regulation of carbohydrate and lipid metabolism in cardiac tissue / M. Siess // Basic Res Cardiol. 1980. - №75. — P. 47-56;

182. Stanley W*.S. Decreased myocardial glucose uptake during ischaemia in diabetic swine / W.S. Stanley, L.A. Hernandes, J:L. Hall // Metabolism. -1997,- №46.-P. 168-174.

183. Stanley W.S. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions. Potential; for pharmacological' interventions. / W.S. Stanley, G.D. Lopaschuk, J.L. Hall // Cardiovasc Res. -1997.-P. 243-257.

184. Structural basis for modulation and agonist specificity of HCN pacemaker channels / W.N. Zagotta, N.B. Olivier, K.D. Black et.al; // Nature. -2003.- №425.-P. 200-205.

185. Taegtmeyer H. Metabolic responses to cordiac hypoxia increased production of succinate by rabbit papillary muscles / H. Taegtmeyer // Circulation Research. 1978. -Vol.43, №5.- P. 808-815.

186. Thadani U. Management of patients with chronic stable angina at low risk for serious cardiac events / U. Thadani//Am J Cardiol: 1997. -№79:-P. 24-30.

187. Trasient intermitten lymphocyte activation is responsible^ for theinstability of angina / G.G. Neri Serneri, R. Abbate, A.M. Gori et. al. //• i

188. Circulation. 1992. - №86. - P. 790-797.

189. Trimetazidim improves left ventricular function and quality of life in elderly patients with coronary artery disease / C. Vitale, M. Wajngarten, B; Sposato et. al. // Eur. Heart J. 2004; - №25. - P. 1814-1821.

190. Unifying theory of hypoxia tolerance: molecular/metabolic defense and rescue: mechanisms for surviving oxygen; lack / P.W. Iiochachka, L.T. Buck, C.J. Doll et.al. // Proc Natl Acad Sci USA. 1996. - №93. - P. 9493-9498.

191. Violi F. Antioxidants and atherosclerosis / F. Violi, F. Micheletta, L. Luliano // Eur Heart J Suppl. 2002. - №4 (suppl B). - P. 17-21.

192. Welsh F.A. NADH fluorescence and regional energy metabolites during focal ischemia and reperfusion of rat brain / F.A. Welsh, V.R. Marcy, R.E. Sims // J Cereb Blood Flow Metab. 1991. - Vol. 11, № 3. - P. 459-465.

193. Wojtczak L. Effect of fatty acid on energy coupling process in mitochondria / L. Wojtczak, P. Schonfeld // Biochim Biophys Acta. 1993. -№1183.-P. 41-57.

194. Xu K.Y. Functional coupling between glycolysis and sarcoplasmic reticulum Ca-transport / K.Y. Xu, J.L. Zweier, L.C. Becker // Circ Res. 1995. - №77. - P. 88-97.

195. Yoshimoto T. Endotoxin-induced lung vascular injury: role of platelet activating factor, tumor necrosis factor and neutrophils / T. Yoshimoto, M. Furukawa, S. Yamamoto // Biochem. biophys. Res. Commun. 1983.- Vol. 116.-P. 612.