Клинические эффекты и механизмы действия растительных коронаролитиков в терапии ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Тарасова, Ирина Вадимовна

• Тарасова, Ирина Вадимовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тарасова, Ирина Вадимовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ В ИСПОЛЬЗОВАНИИ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ НАПРЯЖЕНИЯ. (Обзор литературы).

1.1.Некоторые аспекты патогенеза ИБС.

1.2.Преимущества и недостатки применения основных групп антиангинальных средств.

1.3.Фитотерапия ИБС.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1.Клиническая характеристика больных.

2.2.Методы исследования.

2.2.1.Ультразвуковое исследование сердца.

2.2.2.Велоэргометри я.

2.2.3.Суточное мониторирование ЭКГ.

2.2.4. Вариабельность ритма сердца.

2.2.5. Ортостатическая проба.

2.2.6.Методы исследования системы гемостаза.

2.2.6.1 .Оценка тромбоцитарно-сосудистого компонента гемостаза.

2.2.6.2.Методы исследования коагуляционного звена системы гемостаза и суммарной литической активности крови.

2.2.7.0пределение типа адаптационной реакции.

2.2.8.Методы математической обработки результатов.

ГЛАВА 3. ЭФФЕКТЫ КУРСОВОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА КОРОНАТЕРА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА: СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ НАПРЯЖЕНИЯ II - III ФК (РЕЗУЛЬТАТЫ

ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ).

3.1 .Динамика анализируемых клинических характеристик проявлений заболевания в ходе сравниваемых видов комплексной терапии.

3.2. Изменение показателей центральной и внутрисердечной гемодинамики у пациентов сравниваемых групп при различных вариантах комплексной терапии.

3.3.Изменения оцениваемых параметров велоэргометрической пробы при сравниваемых вариантах комплексной медикаментозной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II - III ФК.

3.4.Изменение показателей суточного мониторирования ЭКГ у пациентов сравниваемых групп при различных вариантах комплексной терапии.

3.5.Изменение показателей вариабельности и циркадного профиля ритма сердца у пациентов сравниваемых групп при различных вариантах комплексной терапии.

3.6.Изменение параметров вегетативного обеспечения функций у пациентов сравниваемых групп при различных вариантах комплексной терапии.

3.7. Состояние системы гемостаза и его изменение в ходе сравниваемых вариантов комплексного лечения ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК.

3.7.1.Сравнительная оценка функционального состояния системы гемостаза и суммарной литической активности крови у здоровых лиц и пациентов с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

3.7.2.Состояние системы гемостаза и суммарной литической активности крови в сравниваемых группах после проведенной комплексной терапии.

3.7.3.Сравнительная оценка функционального состояния системы гемостаза и суммарной литической активности крови в сравниваемых группах после проведенной комплексной терапии.

3.8. Состояние и изменение приспособительных реакций у пациентов сравниваемых групп при различных вариантах комплексной терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические эффекты и механизмы действия растительных коронаролитиков в терапии ишемической болезни сердца»

Сердечно-сосудистые заболевания и, в первую очередь ишемическая болезнь сердца (ИБС), наиболее частая причина смерти мужчин старше 45 лет и женщин старше 65 лет во многих странах Европы, в том числе и в России [35, 78, 102, 107, 148]. Более того, в России, в отличие от стран Запада, не наблюдается тенденции к снижению смертности от сердечнососудистых заболеваний, в частности от ИБС [2, 35, 78]. Причина этого видится в том, что в последние десятилетия в развитых странах интенсивно проводятся мероприятия по профилактике этих заболеваний [49, 78]. Действительно, ежегодные финансовые затраты, связанные с профилактикой и лечением ИБС, в США приближаются к 80 миллиардам долларов, что составляет не менее 15% бюджета здравоохранения [78]. За последние три десятилетия реализуемые государственные программы позволили снизить заболеваемость ИБС почти на 30% (примерно на 1% в год), а смертность от этой нозологии снижается - на 2%-4% ежегодно [78]. Эти тенденции обусловлены как реализацией мер первичной и вторичной профилактики ИБС, так и совершенствованием ее лечения. Приведенные данные обусловливает социально-экономическую значимость поиска эффективных лекарственных средств лечения этого заболевания.

Результаты ряда крупных международных исследований подтверждают, что смертность при этой нозологии находится в прямой зависимости от выраженности преходящей ишемии миокарда [172, 182]. Именно поэтому целевой установкой лечения больных ИБС является полное устранение всех эпизодов ишемии миокарда, как болевых, так и безболевых. Только такой подход к терапии данного заболевания определяет действенность профилактики возникновения инфаркта миокарда и внезапной смерти. [26, 185]. Одним из ведущих мероприятий подобного «профилактического» подхода в лечении ИБС является назначение антиангинальной терапии. Несмотря на то, что вопросы, посвященные изучению влияния антиангинальной терапии на развитие болезни, до сих пор остаются открытыми, ряд проспективных исследований содержит убедительные данные в пользу существенного улучшения прогноза заболевания путем предупреждения эпизодов преходящей ишемии миокарда. Так, в исследовании Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS) [194] было показано, что у больных, у которых под влиянием антиангинальных препаратов происходит полное исчезновение эпизодов ишемии миокарда, смертность оказалась существенно ниже, чем у больных, у которых такой эффект не был достигнут. При этом арсенал антиангинальных средств достаточно ограничен и представлен по сути тремя группами (нитратами, бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция) [38, 47, 58-63, 122, 194]. Нитраты, препараты, фактически возмещающие существующий у этих больных недостаток эндотелиального расслабляющего фактора, действие которых приводит к коронародилатации и угнетению агрегации тромбоцитов [18-19, 86, 157]. Кроме того, нитраты, благодаря периферическому вазодилатирующему действию, уменьшают пред- и постнагрузку на сердце снижая потребность миокарда в кислороде [34, 51, 86, 157, 171]. Бета-адреноблокаторы, блокируя положительный инотропный и хронотропный эффекты катехоламинов, уменьшают потребность миокарда в кислороде, обладают еще и кардиопротекторным действием [24, 69, 137]. И, наконец, антагонисты кальция, эффекты которых реализуются за счет снижения энергозатрат миокарда, уменьшения тонуса гладкой мускулатуры сосудов, коронарной вазодилатации и улучшения кровоснабжения миокарда [1, 15, 197].

В рамках обсуждаемых «профилактических» программ больные стенокардией напряжения вынуждены пожизненно принимать антиангинальные средства. На этом «фоне», неизбежное прогрессирование заболевания предопределяет и увеличения доз препаратов. Это, в свою очередь, создает новые проблемы в тактике лечения. Основное, - это по сей день открытая проблема толерантности к разным группам антиангинальных средств и, конечно же, повышение риска развития побочных эффектов их действия [73, 122]. Действительно, «привыкание» к нитратам и дигидропиридиновым антагонистам кальция требует увеличения дозы и даже последующей их отмены [72, 77, 90, 187]. Именно поэтому, там, где требуется длительное применение лекарств, снижение нежелательного побочного их действия, повышение эффективности комплексного лечения, вполне резонно и оправдано квалифицированное назначение фитопрепаратов с подобными свойствами.

На сегодняшний день эффективность применения лекарственных средств из биологического сырья не оспаривается. Действительно, популярность лечения фитопрепаратами имеет объективную основу:' это не ксенобиотики и, следовательно, менее токсичные вещества, а побочные эффекты от них развиваются гораздо реже, чем от средств химического синтеза [20, 80-83]. При этом вероятность развития толерантности, поскольку это, как правило, комплексные препараты, низка [20, 99]. Обозначенные преимущества растительных препаратов дают основание считать целесообразным их применение в комплексной терапии для повышения эффективности лечения больных ИБС и уменьшения нежелательных побочных эффектов лекарственных средств химического синтеза.

Данные литературы позволяют рассматривать в качестве одного из антиангинальных средств растительный препарат коронатера [20, 44, 80, 120, 121, 181]. Коронатера представляет собой смесь любистока сычуаньского и борнеола в пеллетах, каждая из которых содержит 39 мг активного вещества. В КНР коронатера применяется для лечения ИБС, профилактики острых нарушений коронарного кровообращения, инфаркта миокарда и занимает ведущее место среди традиционных и химических лекарственных препаратов, применяемых при приступах стенокардии.

Однако клинические исследования, позволяющие верифицировать возможные механизмы его действия при ишемической болезни сердца единичны и не систематизированы.

Цель исследования: Оценить эффективность и вскрыть механизмы действия препарата коронатера в комплексной терапии ишемической болезни сердца: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса. Задачи исследования:

1. Оценить состояние и изменения параметров центральной и внутрисердечной гемодинамики при курсовом применении препарата коронатера в составе комплексной терапии стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса;

2. Изучить влияние препарата коронатера на толерантность к физической нагрузке пациентов с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса;

3. Оценить антиишемический эффект и влияние на систему регуляции агрегатного состояния крови курсового применения препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса;

4. Оценить состояние и изменения параметров вегетативного обеспечения функций, компенсаторно-приспособительных реакций и неспецифической резистентности при курсовом применении препарата коронатера в составе комплексной терапии стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса;

5. Определить точки приложения и вскрыть вероятные механизмы действия препарата коронатера в комплексной терапии ишемической болезни сердца: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса.

Научная новизна. В работе впервые, методом открытого, сравнительного контролируемого исследования изучено влияние курсового применения препарата коронатера на показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики, физическую работоспособность, состояние вегетативного обеспечения функций и компенсаторно-приспособительных реакций, ряд параметров неспецифической резистентности и систему регуляции агрегатного состояния крови у пациентов с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. Показано, что позитивные клинические результаты курсового приема препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК реализуются за счет суммации кардиотонического, коронаролитического, вегетостабилизирующего и адаптогенного эффектов. При этом вскрыто влияние курсового приема препарата в основном на тромбоцитарно-сосудистое звено системы регуляции агрегатного состояния крови, характеризующееся снижением спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Кардиотонические эффекты препарата, содержащего монотерпеновый спирт борнеол, характеризуются значимым приростом фракции выброса левого желудочка и уменьшением конечно-диастолического его объема. Коронаролитический и антиагрегационный эффекты препарата, содержащего фталиды и алкалоид тетраметилпиразин, характеризуются, помимо повышения пороговой мощности нагрузки и продолжительности нагрузочного теста, снижением среднего числа и длительности эпизодов депрессии сегмента ST при холтеровском мониторировании ЭКГ и уменьшением потребности в приеме специфических препаратов. Вегетостабилизирующие и адаптогенные эффекты препарата подтверждаются формированием приоритета сбалансированности симпато- парасимпатических влияний, «нормальных» значений циркадного индекса и физиологически оптимальных типов адаптационных реакций.

Практическая значимость. Полученные данные по коронаролитическому, кардиотоническому, вегетостабилизирующему и адаптогенному эффектам препарата коронатера позволяют считать целесообразным его применение в комплексной терапии ишемической болезни сердца: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса.

Положения, выносимые на защиту:

1. Курсовой прием препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса сопровождается специфическими кардиотоническими и коронаролитическими эффектами, обусловленными присутствием в лекарственном средстве монотерпенового спирта борнеола, фталидов и алкалоида тетраметилпиразина.

2. В механизмах формирования позитивных клинических результатов комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения- II-III функционального класса, дополненной курсовым приемом препарата коронатера значительна роль неспецифических вегетостабилизирующих и адаптогенных эффектов лечения.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: научной конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической кардиологии» (Томск, 2000 г.); национальной научно-практической конференции с международным участием «Охрана и укрепление здоровья населения. Международный и отечественный опыт» (Москва, 2001 г.); Всероссийской конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2001 г.); заседаниях Томского областного научно-практического общества врачей физиологов (2002 г.); конференциях: «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2002, 2003 гг.)

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 8 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, иллюстрирована 2 рисунками, 18 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, главы по собственным результатам исследования и их обсуждению, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 198 источников (107 отечественных и 91 иностранных авторов).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Тарасова, Ирина Вадимовна

108 ВЫВОДЫ

1. Курсовой прием препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК сопровождается значимым увеличением фракции выброса левого желудочка с 56,3±1,2% исходно, до 60,9±1,1% и уменьшением конечно-систолического его объема с 46,9±1,3 мл исходно до 41,5±2,6 мл к окончанию лечения.

2. На фоне курсового приема препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК зарегистрировано повышение пороговой мощности нагрузки велоэргометрической пробы с 70,2±5,6 Вт исходно, до 9б,1±7,5 Вт и продолжительности нагрузочного теста с 14,7±0,9 минут исходно, до 18,4±0,7 минут к окончанию лечения.

3. Результатом дополнения препаратом коронатера комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК явилось снижение клинически регистрируемых в неделю приступов стенокардии с 11,8±1,26 исходно, до 3,89±0,92, потребности в приеме нитроглицерина с 8,25±1,17 таблеток в неделю исходно, до 3,0±0,71 таблеток к окончанию терапии, количества и длительности эпизодов депрессии сегмента ST с 4,3±0,36 и 4,1±0,2 минут соответственно исходно до 3,6±0,17 и 4,0±0,1 минут при суточном мониторировании ЭКГ к завершению лечения.

4. Дополнение комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК курсовым приемом препарата коронатера сопровождается перераспределением оцениваемых адаптационных реакций с формированием к окончанию лечения приоритета за энергосохранными и физиологически оптимальными реакциями типа спокойной активации до 50% в сравнении с исходным их уровнем в 23,9% .

5. Регистрируемые вегетостабилизирующие эффекты комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК, характеризуясь формированием приоритета парасимпатических влияний, усиливаются на фоне курсового приема препарата коронатера, приводя к сбалансированности симпато- парасимпатических влияний (с 12,9% исходно, до 54,3% к окончанию лечения) и «нормальным» значениям циркадного индекса по данным суточного мониторирования ЭКГ (с 45,8% исходно и до 67,4% после курса терапии).

6. Дополнение базисной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК курсовым приемом препарата коронатера вызывает снижение исходно повышенной агрегации тромбоцитов (увеличение на 41,7% времени начала реакции и снижение на 10,8% максимальной амплитуды агрегатограммы), гипокоагуляционный сдвиг гемостатического потенциала и увеличение суммарной литической активности крови на 27,8%.

7. В основе механизмов формирования позитивных изменений ряда клинических, лабораторных и электрофизиологических характеристик течения заболевания лежат зарегистрированные кардиотонический, коронаролитический, вегетостабилизирующий и адаптогенный эффекты действия курсового приема препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК.

Заключение

Несмотря на большие успехи, достигнутые в лечении ИБС, многие вопросы в этой области остаются нерешенными. В первую очередь это по сей день открытая проблема толерантности к разным группам антиангинальных средств и, конечно же, повышение риска развития побочных эффектов [73, 122]. Действительно, «привыкание» к нитратам и дигидропиридиновым антагонистам кальция требует увеличения дозы и даже последующей их отмены [72, 77, 90, 187]. Неизбежное прогрессирование заболевания требует периодического увеличения дозы препаратов, что приводит к повышению риска развития побочных эффектов от лечения. Именно поэтому, там, где требуется длительное применение лекарств, снижение нежелательного побочного их действия, повышение эффективности комплексного лечения, свою положительную роль может сыграть добавление к основной терапии препарата из лекарственных растений.

В последнее время в медицинской практике использовалось небольшое количество различных лекарственных растений [80, 83]. Однако, их преимущества перед синтетическими препаратами в большинстве случаев очевидны: это не ксенобиотики и, следовательно, менее токсичные вещества, а побочные эффекты от них развиваются гораздо реже, чем от средств химического синтеза [20, 80, 82]. При этом вероятность развития толерантности, поскольку это, как правило, комплексные препараты, низка [20, 99]. Обозначенные преимущества растительных препаратов дают основание считать целесообразным их применение в комплексной терапии для повышения эффективности лечения больных ИБС и уменьшения нежелательных побочных эффектов лекарственных средств химического синтеза.

Данные литературы позволяют рассматривать в качестве одного из антиангинальных средств растительный препарат коронатера [20, 44, 80, 120,

121, 181]. Коронатера представляет собой смесь любистока сычуаньского и борнеола в пеллетах, каждая из которых содержит 39 мг активного вещества.

В КНР коронатера применяется для лечения ИБС, профилактики острых нарушений коронарного кровообращения, инфаркта миокарда и занимает ведущее место среди традиционных и химических лекарственных препаратов, применяемых при приступах стенокардии.

Однако клинические исследования, позволяющие верифицировать возможные механизмы его действия при ишемической болезни сердца единичны и не систематизированы.

Настоящее исследование посвящено изучению влияния на сердечнососудистую систему применения растительного препарата коронатера в составе комплексной терапии пациентов с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

Исследования проведены у 70 пациентов (мужчины в возрасте 39-60 лет) с верифицированным диагнозом ИБС: стабильная стенокардия напряжения 2-3 ФК, НК 0-2А (по классификации Стражеско - Василенко), составивших две разные по колличеству больных клинические группы. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, давности заболевания, наличию в анамнезе инфаркта миокарда с давностью более 6 месяцев, а также по исходному уровню большинства исследованных показателей. Поскольку мы оценивали антиишемический эффект препарата коронатера, обязательным условием включения пациентов в натоящее исследование было наличие воспроизводимой депрессии сегмента ST электрокардиограммы при велоэргометрии, либо причиной ограничивающей физическую работоспособность было возникновение типичного приступа стенокардии.

Пациенты обеих групп получали схожую базисную терапию, подобранную не позднее 3 недель до начала исследования, включавшую moho- или комбинированную терапию антианганальными препаратами: (3-адреноблокаторами, пролонгированными нитратами и ингибиторами АПФ в сочетании антиагрегантом аспирином-кардио.

В основной группе к лечению добавлялся исследуемый препарат коронатера, в дозе 5-15 пеллет три раза в сутки.

Всем больным, включенным в исследование, проводили подробное клинико-инструментальное исследование. Пациенты заполняли дневники самонаблюдения, где ежедневно фиксировали количество приступов стенокардии и таблеток нитроглицерина, принимаемых в дополнение к плановой терапии. На всех этапах наблюдения оценивалась переносимость препарата и побочные эффекты. С целью оценки функциональных резервов сердечно-сосудистой системы, всем больным проводилось ультразвуковое исследование сердца, функциональная нагрузочная проба, суточное мониторирование ЭКГ, изучались показатели вариабельности ритма и циркадный профиль ритма сердца, функциональное состояние вегетативной нервной системы у исследуемых больных, гематологические параметры, характеризующие состояние системы адаптации организма. Изучаемые параметры оценивались до лечения и в конце третьей недели терапии.

В ходе исследования не было зарегистрировано каких-либо побочных эффектов препарата коронатера.

Субъективно стенокардия напряжения проявляется ангинозными приступами. Именно эти приступы, красочно описанные Геберденом еще в 1772 году [45], приводят к изменению физического, психологического, эмоционального состояния больного, его социального статуса.

В нашем исследовании к окончанию курса лечения, подавляющее большинство пациентов отмечали субъективное улучшение самочувствия. В обеих клинических группах достоверно уменьшилось число приступов стенокардии и количество принимаемых таблеток нитроглицерина в неделю. Однако, в группе больных, получавших препарат коронатера мы достигли более вараженной динамики: частота ангинозных приступов уменьшилась на 67%, недельная потребность в нитроглицерине снизилась на 64%. В группе сравнения эти показатели снизились- на 32% и 31% соответственно. Это свидетельствует в пользу антиангинального эффекта коронатеры.

При анализе динамики параметров диастолической функции сердца мы не обнаружили достоверных изменений в соотношении скоростей раннего и позднего диастолического наполнения по окончании курса лечения у пациентов обеих групп. Что касается времени изоволюметрического расслабления, до лечения величина этого показателя незначительно превышала нормальное значение у пациентов первой группы. По окончании курса терапии ВИР снизилось до нормального уровня, однако, эти изменения не носили характера статистически значимых.

При анализе показателей внутрисердечной гемодинамики после курса лечения, достоверные изменения, по сравнению с исходными данными, мы выявили только у пациентов первой клинической группы: достоверно улучшилась систолическая функция ЛЖ, хотя сократимость сегментов с исходной асинергией и их количество не изменились. Наблюдаемое у пациентов первой группы уменьшение объемов ЛЖ (в большей степени КСО)- на 11,5%, сопровождавшееся, соответственно, увеличением на 7,6% ФВ ЛЖ, достоверно свидетельствует об улучшении центральной гемодинамики.

Обращает на себя внимание тот факт, что у больных, получавших в дополнение к основной терапии исследуемый препарат, улучшение сократимости ЛЖ происходило на фоне отсутствия изменений в сократимости сегментов с исходной асинергией и их количестве. Насосная функция зависит от сократимости разных отделов миокарда, и благодаря наличию ряда резервных механизмов компенсации, даже при нарушении регионарной сократимости до опредленного предела, общая насосная функция сердца может сохраняться на нормальном уровне за счет повышения сократимости интактных отделов сердца [96]. Факт улучшения сократительной способности миокарда у пациентов первой группы, вероятно связан с кардиотоническим действием борнеола, входящего в состав исследуемого препарата коронатера. Борнеол, действуя на интактные участки миокарда левого желудочка, приводит к улучшению показателей его систолической функции.

Таким образом, зарегистрированные изменения в данных эхо-кардиографии свидетельствуют о том, что добавление к стандартной схеме лечения стенокардии напряжения препарата коронатера не влияет на диастолическую функцию больных, но вызывает достоверное улучшение сократительной функции ЛЖ, а именно увеличение ФВ и уменьшение КСО.

Во многих исследованиях указывается на большое значение нагрузочных проб в определении прогноза заболевания у больных со стенокардией напряжения [26, 48, 93, 116, 127]. Применение велоэргометрии в обследовании этих больных позволяет объективизировать оценку их функционального состояния.

Считается, что толерантность к физической нагрузке дает возможность точно определить как степень недостаточности коронарного кровообращения, так и состояние адаптации кровообращения миокарда [4, 5,31].

При проведении повторной велоэргометрии, в группе пациентов у которых к стандартной схеме терапии был добавлен изучаемый препарат, мы наблюдали достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке на 37%, общей мощности нагрузки на 42% и на 25%- общей продолжительности нагрузочной пробы на велоэргометре, при снижении величины ДП на стандартных ступенях нагрузки, данный факт косвенно свидетельствует о повышении адаптации к кислородной недостаточности [40].

Критерием эффективности препарата мы считали увеличение продолжительности велоэргометрической пробы более чем на 120 секунд. Согласно этому, в нашем исследовании препарат оказался эффективным у 86,5% пациентов.

В группе сравнения эти показатели так же имели тенденцию к увеличению, но эти изменения не носили характера статистически значимых. Более того, продолжительность велоэргометрической пробы в этой группе увеличилось более чем на 120 секунд только у 9 (38%) пациентов.

Антиишемический эффект исследуемого препарата мы объясням тем, что в любистоке, входящем в состав коронатеры, содержится алкалоид тетраметилпиразин (ТМП), который через активацию N0-синтетазы, стимулирует продукцию окиси азота, обладающей коронародилатирующим действием. Кроме того, в ответ на увеличение синтеза окиси азота увеличивается продукция циклического ГМФ, обладающего, помимо вазодилатирующих, антиагрегационными свойствами. В любистоке содержатся еще и фталиды, которые также обладают противоишемическим действием [120, 121, 181, 192].

Кроме того, в состав исследуемого препарата входит монотерпеновый спирт борнеол, который тоже обладает коронарорасширяющим действием [44, 80].

Динамика показателей нагрузочной пробы свидетельствует о том, что исследуемый препарат коронатера, обладая антиишемическим действием, повышает физическую работоспособность больных, при добавлении его к стандартной схеме лечения стенокардии напряжения.

Для оценки антиишемического действия исследуемого препарата коронатера всем пациентам, включенным в исследование проводили также суточное мониторирование ЭКГ [4, 28, 43, 84, 105, 125], однако следует сказать, что чувствительность и специфичность изменений сегмента ST как критерия ишемии миокарда при холтеровском мониторировании ниже, чем у теста с физической нагрузкой [31].

После курса терапии, дополненной изучаемым препаратом коронатера, в первой группе хотя и наблюдалось уменьшение преходящих ишемических изменений на ЭКГ на 26%, но оно не было статистически значимым. В группе сравнения среднее количество эпизодов ишемии миокарда, по сравнению с исходным значением, практически не изменилось. Длительность эпизодов ишемии за время наблюдения существенно не изменилась и была одинаковой у больных первой и второй групп.

Вероятно, отсутствие достоверных различий в количестве и длительности эпизодов ишемии при анализе суточной записи ЭКГ, связано с тем, что испытуемые, во время проведения исследования, не достигали уровня ЧСС необходимого для появления ишемических изменений на ЭКГ.

Изучение показателей вегетативной нервной системы-вариабельности ритма сердца проводилось с целью оценки состояния вегетативного тонуса исходно и в процессе терапии.

Во многих современных исследованиях установлено, что анализ вариабельности ритма сердца является важным методом оценки функции автономной вегетативной системы сердца, а также ценным прогностическим показателем [158-161]. Оценка суточной холтеровской записи позволяет проводить анализ ВСР в условиях естественной активности человека.

Сердце в норме получает как симпатическую, так и парасимпатическую иннервацию, при этом электрическая стабильность миокарда зависит от синергизма этих двух отделов вегетативной нервной системы [28, 76]. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что парасимпатические влияния оказывают протективное действие на электрическую стабильность, тогда как повышенная симпатическая активность- противоположное действие [118, 160]. Кроме того, снижение вагусной активности в отношении сердца способствует усилению симпатических влияний [84, 158], а гиперсимпатикотония через избыточную а-адренергическую стимуляцию усиливает недостаточность кровоснабжения миокарда при ишемической болезни сердца, вызывая спазм во время нагрузки или при провокации холодом атеросклеротически измененных артерий. Наконец а-адренергическая активация клеток крови способствует их агрегации во время стресса у больных ишемической болезнью сердца [184].

В нашем исследовании усиление влияния со стороны парасимпатического компонента вегетативной нервной системы к окончанию курса лечения наблюдалось у 54% больных получавших препарат коронатера в дополнение к стандартной схеме терапии; в то время как в группе сравнения такие потенциально полезные для больных ИБС изменения тонуса ВНС выявлены только в 8,3% случаев.

У 21,7% больных из первой группы и 29,2%- из второй группы, по окончании курса лечения, определялось ослабление парасимпатического влияния.

Не выявлено существенных изменений показателей вариабельности ритма сердца по сравнению с исходными их значениями в 24% случаев у больных получавших препарат коронатера. А в группе сравнения более половины пациентов (62,5%) не имели изменений в значении этих показателей.

Анализируя динамику значения циркадного индекса, по данным суточного мониторирования ЭКГ, следут сказать, что превышения нормального значения ЦИ не было обнаружено ни у одного из обследуемых пациентов. Нормальные значения ЦИ выявлены исходно у 45,7% больных первой группы и у 45,8%- второй группы; снижение этого показателя ниже нормального уровня определялось у 54,3% пациентов основной группы и у 54,2%- группы сравнения.

В основе патогенеза снижения ЦИ лежит прогрессирование вегетативной денервации сердца: при изолированном поражении парасимпатического или симпатического звена регуляции отмечается снижение данного показателя (ниже 1,25) [28]. Возможно, что исходно низкое значение ЦИ у половины обследованных больных связано с длительным приемом бета-адреноблокаторов большинством пациентов, включенных в исследование [53].

После проведенного курса терапии, дополненного препаратом коронатера, количество пациентов с нормальным значением ЦИ увеличилось до 67,4%. Соответственно сниженное значение ЦИ к концу курса лечения определялось у 32,6% пациентов первой группы. В то время, как в группе сравнения не наблюдалось существенных изменений в значении ЦИ до и после лечения: к концу курса терапии в группе сравнения у 50% больных выявлено нормальное значение ЦИ; снижение ЦИ ниже нормы обнаружено также у 50% испытуемых группы контроля.

Тенденция к нормализации ЦИ у больных на фоне добавления к стандартной схеме лечения ИБС исследуемого препарата коронатера, вероятно связана с усилением парасимпатического влияния на сердце.

Известно, что входящие в состав исследуемого препарата любисток и борнеол обладают седативным эффектом, воздействуя на центральную нервную систему [80, 120, 121]. Динамику показателей вариабельности ритма сердца, на наш взгляд, можно объяснить вегетостабилизирующим действием исследуемого препарата коронатера.

Достаточно значимыми в развитии изучаемого заболевания являются нарушения в системе регуляции агрегатного состояния крови [56, 86, 109].

Именно поэтому в исследовании пристальное внимание было уделено изучению гемостатического потенциала в сравниваемых группах и проводилась оценка его изменения в процессе лечения. По результатам исследования было установлено, что система гемостаза больных стабильной стенокардией II-III функционального класса характеризуется тенденцией к усилению АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов и достоверным увеличением скорости образования тромбоцитарных агрегатов. Структурная и хронометрическая гиперкоагуляция, выявленная методом ТЭГ, свидетельствует об активации I, II и III фаз свертывания крови. На этом фоне не выявлено существенных изменений суммарной литической активности крови. Полученные результаты подтверждают данные ряда исследователей по оценке состояния гемокоагуляции и суммарной литической активности крови при ишемической болезни сердца [8, 36, 56, 109]. При этом сделать вывод о степени адаптации системы гемостаза больных ИБС к условиям редуцированного коронарного кровотока невозможно, поскольку однократное исследование проб венозной крови не дает информации о степени напряжения компенсаторных возможностей исследуемой системы в поддержании адекватного гемостатического потенциала крови при стабильной стенокардии II - III функционального класса. Именно поэтому мы использовали косвенный метод оценки простациклингенерирующей активности сосудистого эндотелия путем использования функциональной пробы с двукратной локальной гипоксией верхней конечности, как метода, позволяющего оценить состояние резервных возможностей тромбоцитарно-сосудистого, коагуляционного компонентов системы гемостаза и суммарной литической активности крови [95]. По результатам выполненного анализа было установлено, что у больных стабильной стенокардией II-III функционального класса воздействие локальной гипоксии вызывало усиление агрегационной активности тромбоцитов, гиперкоагуляцию и повышение суммарной литической активности крови. Усиление кинетики процесса образования тромбоцитарных агрегатов отражало сокращение времени начала агрегации на 32,4 % и времени достижения максимальной агрегационной активности тромбоцитов -на 22,4% от фоновых значений. При этом, на 10-й и 20-й минутах регистрации процесса агрегационная активность тромбоцитов превышала фоновые значения на 17,9% и 27,4%, соответственно. Максимальная амплитуда агрегатограммы увеличивалась на 12,3%, а индекс дезагрегации - на 14,8% по сравнению со значениями до пробы. Ретрактильная способность тромбоцитов, по данным ТЭГ, усиливалась, о чем свидетельствовало сокращение времени формирования фибрин-тромбоцитарной структуры сгустка на 39,9%. Изменения в коагуляционном звене системы гемостаза больных стенокардией II-III функционального класса в условиях функциональной пробы характеризовались усилением активности I, II и III фаз свертывания крови. Повышение скорости свертывания крови демонстрировало укорочение времени реакции на 39%. Динамика показателя ИТП свидетельствовала об усилении структурных свойств сгустка на 36,9%. Структурная гиперкоагуляция подтверждалась укорочением времени формирования фибрин - тромбоцитарной структуры сгустка на 39,9% и увеличением максимальной амплитуды ТЭГ на 15,5%. Наряду с этим, у больных стабильной стенокардией II-III функционального класса проба индуцировала усиление суммарной литической активности крови на 79,9%.

Таким образом, система гемостаза больных стабильной стенокардией II-III функционального класса, оцененная в условиях пробы характеризуется: усилением АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов и скорости образования тромбоцитарных агрегатов; структурной и хронометрической гиперкоагуляцией и повышением суммарной литической активности крови.

Анализ фоновых характеристик системы регуляции агрегатного состояния крови после обоих вариантов комплексного лечения позволил установить, что имеет место снижение АДФ - индуцированной агрегационной активности тромбоцитов и скорости образования тромбоцитарных агрегатов, увеличение времени образования сгустка и структурная гипокоагуляция. При этом, суммарная литическая активность крови после обоих видов лечения достоверно повышается. Для детализации зарегистрированных позитивных изменений в системе регуляции агрегатного состояния крови опять же была проведена оценка гемостатического потенциала крови при проведении функциональной нагрузочной пробы.

В результате этого исследования было установлено, что только в основной группе, т.е. там, где комплексная терапия была дополнена курсовым приемом препарата коронатера зарегистрировано снижение кинетики процесса агрегации, что наглядно иллюстрирует статистически значимое увеличение времени начала реакции на 41,7% и времени достижения максимальной амплитуды агрегатограммы - на 15,8% от значений до пробы. Максимальная амплитуда агрегатограммы снижается на 10,8% от значений, выявленных до пробы, при отсутствии изменений в величинах индекса дезагрегации. Наряду с этим, агрегационная активность тромбоцитов на 2-й (А2), 10-й (Аю) и 20-й (Аго) минутах регистрации процесса характеризовалась тенденцией к снижению, что наглядно демонстрирует отсутствие достоверных различий амплитуды агрегатограмм до и после комплексного лечения коронатера. В коагуляционном звене системы гемостаза выявлен гипокоагуляционный сдвиг гемостатического потенциала и усиление суммарной литической активности крови. Так, время начала реакции увеличивалось на 16,6%, константа тромбина - на 15,6%, а время формирования фибрин - тромбоцитарной структуры сгустка - на 19,6% по сравнению с показателями до лечения. Вместе с тем, максимальная амплитуда тромбоэластограммы и показатель структурных свойств сгустка - индекс тромбодинамического потенциала достоверно снижались на 10,6% и 18,3%, соответственно. При этом, суммарная литическая активность крови в условиях пробы увеличивалась на 27,8% от значений таковой, оцененной до комплексного лечения, дополненного препаратом коронатера.

Таким образом у пациентов с ИБС: стенокардией напряжения II-III ФК в результате проведенной комплексной терапии, дополненной курсовым приемом препарата коронатера терапии формируются позитивные изменения в системе регуляции агрегатного состояния крови. Несмотря на то, что более выраженные изменения зарегистрированы в состоянии тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза, позитивный ответ определен и для его коагуляционной и фибринолитической составляющей. Совокупность сформировавшихся и выявленных изменений системы регуляции агрегатного состояния крови можно охарактеризовать, как возросшие её функциональные резервы.

Детерминированную оцениваемыми вариантами комплексной терапии совокупность зарегистрированных изменений мониторируемых параметров анализируемых систем организма можно расценить, как повышение его адаптированности к ряду проявлений собственно заболевания. При этом, как показали результаты выполненного исследования, возрастание адаптационных резервов анализируемых систем организма было несколько выше в группе пациентов, где комплексная терапия дополнялась курсовым приемом препарата коронатера. Эти моменты явились основанием для изучения тех характеристик гомеостаза, которые собственно и несут информацию о состоянии и изменении компенсаторно-приспособительных реакций организма. В этом плане, наиболее приемлемым вариантом получения такой информации явилась оценка динамики фаз общего адаптационного синдрома.

В ходе исследования обратил на себя внимание тот факт, что при использовании коронатеры к окончанию лечения происходит заметное перераспределение представительства фаз общего адаптационного синдрома. Так в основной группе, исходно типы адаптационной реакции были представлены следующим образом: реакция тренировки- 32,9%, зона спокойной активации- 23,9%, зона повышенной активации-50%, а 2,2% испытуемых имели характеристики периферической крови, которые могли быть расценены, как стресс реакция (хронический стресс). К концу курса лечения у больных первой группы перестали определяться изменения показателей периферической крови, характеризуемые как хронический стресс. Кроме того, выраженно уменьшилось представительство зоны повышенной активации- до 23,9%, а зоны спокойной активации-возросло до 50%. Не претерпело выраженных изменений представительство реакций по типу тренировки, определяемое у 26,1% больных.

В контрольной группе, исходно фазность ОАС были представлены следующим образом: реакция тренировки- 8,3%, зона спокойной активации- 20,8%, зона повышенной активации- 66,7%, и 4,2% реакций, характеризующихся как хронический стресс. После лечения у больных во второй группе не претерпело выраженных изменений представительство типов адаптационной реакции: реакция тренировки выявлена у 12,5% пациентов, ЗСА- в 16,7%, а ЗПА в 70,8%) случаев; реакций, характеризующихся как хронический сресс, выявлено не было.

Полученные результаты свидетельствуют в пользу того, что добавление к комплексной терапии больных ИБС растительного препарата коронатера способствует физиологически оптимальному перераспределению представительства фаз общего адаптационного синдрома, что представляется значимым свойством исследуемого препарата в свете проблемы экономизации адаптационных и компенсаторных механизмов при патологии [21, 66].

Результаты использования растительного препарата коронатера в качестве дополнения к основной терапии ИБС полученные в нашем исследовании, свидетельствуют о возможности его применения для повышения работоспособности больных ИБС, улучшения у них насосной функции ЛЖ и уменьшения выраженности ишемических изменений в миокарде; для коррекции вегетативного дисбаланса и положительного влияния на механизмы адаптации. Благодаря этому, коронатеру можно рекомендовать к применению в дозе 5-15 пеллет три раза в день у больных с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II- III ФК как вспомогательное средство комплексной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тарасова, Ирина Вадимовна, 2004 год

1. Андреев Н.А., Моисеев B.C. Антагонисты кальция в клинической медицине.-М.: Фарммединфо 1995; 162с.

2. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза.- М., Издательство «Триада-Х», 2000.- 412 С.

3. Аронов Д.М. Роль Р-адреноблокаторов в лечении стабильной стенокардии // Рус мед журн 2000; 8; 2:71-77.

4. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии.-М.: МЕДпресс- информ, 2002.- 296с.

5. Аронов Д.М., Сидоренко Б.А., Лупанов В.П. и др. Актуальные вопросы классификации функционального состояния больных ишемической болезнью сердца//Кардиология.-1982.-№1.-С.5-10.

6. Баркаган 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы.- М.: Медицина, 1988. 528 с.

7. Баркаган 3. С. Клинико лабораторная диагностика претромбоза и тромботических состояний.- СПб., 1991. - 315 с.

8. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию М.: Ньюдиамед, 1998.- 56 с.

9. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза.- М.: Ньюдиамед, 1999.- 224 с.

10. П.Барнаулов О.Д. Введение в фитотерапию (Серия «Мир медицины») СПб.: Издательство «Лань», 1999.- 160 с.

11. Беленков Ю.Н. Неинвазивные методы диагностики ишемической болезни сердца // Кардиология.- 1996.-№ 1.- с.4-11.

12. И.Беленков Ю.Н., Атьков О.Ю. Методы исследования.// Руководство по внутренним болезням. Болезни органов кровообращения./ Под общ. ред. Е.И. Чазова.- М.: Медицина, 1997.- с.90-224.

13. Бета-адреноблокаторы: современные аспекты применения в кардиологии (Научно-практическая конференция) // Кардиология.- 1998.- №2.- с.84-96.

14. Вейн A.M., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л. Заболевания вегетативной нервной системы.- М.: Медицина, 1991.- 622 с.

15. Верткин А. Л., Мартынов А.И., Фищенко А. Д. Клиническая фармакология нитратов//Харьковский мед журн 1996;4:36-41.

16. Волков Н.Ф., Снежицкий В.А., Борейшо Д.Е. и др. Гемодинамическое действие эффективных доз сустака у больных стенокардией напряжения //Тер арх 1990;9:41-43.

17. Гажёв Б.Н., Виноградова Т.А., Мартынов В.К., Виноградов В.М. Лечение атеросклероза и ишемической болезни сердца.-СПб.: ИКФ «МиМ-Экспресс», 1996- 256с.

18. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма.- 2-е изд.- Ростов: Изд-во Ростовского ун-та, 1979.- 128 с.

19. Гасилин B.C., Кранута Г.Г., Чернышева Г.В., Гороховская Г.Н. Подходы к применению ß-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности // Кардиология 1998; 11:75-80.

20. Гасилин B.C., Мелентьев A.C., Круглов В.А. Некоторые вопросы классификации ишемической болезни сердца и формолировки диагноза заболевания // Кардиология.-1991.-№7.-С.77-80.

21. Гасилин B.C., Сидоренко Б.А. Стенокардия.-М.: Медицина, 1987.-240 с.

22. Грацианский H.A., Маевская Е.Г. Спазм органически измененных коронарных артерий//Тер. Архив.-1985.-№4.-С.86-92.

23. Григорьянц P.A., Лупанов В.П., Хадарцев A.A. Диагностика, лечение и прогноз больных ишемической болезнью сердца.- Тула: НИИ новых медицинских технологий, ТППО, 1996.- 327 с.

24. Гурбанов К.К., Ковалев Г.В., Паперно A.A. Сравнительная оценка антиишемического действия верапамила на различных моделях ишемии миокарда//Фармакол и токсикол-1991; 4: 21-23.

25. Дамбровски А., Дамбровски Б., Пиотрович Р. Суточное мониторирование ЭКГ. М.: Медпрактика 1999.-208.

26. Добровольский А.Б., Панченко Е.П., Лагуста П.С. и др. Влияние изосорбид-5-мононитрата на функцию тромбоцитов, фибринолиз и переносимость физической нагрузки у больных стабильной стенокардией//Клин фармакол и терап 1998; 7:1: 48-51.

27. Дощицин В.Л. Клиническая электрокардиография.- М.: Медицинское информационное агентство, 1999.-373.

28. Дудко В.А., Соколов A.A. Моделированная гипоксия в клинической практике.- Томск: STT, 2000.- 352 с.

29. Жаров Е.И., Стырова Т.К., Верткин А.Л. и др. Тромбоцитарно-сосудистый, плазменный гемостаз и преходящая ишемия миокарда // Кардиология 1991; 8: 86-90.

30. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии Минск: Беларусь, 1991-302с.

31. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция- важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы-1)//Тер. арх.- 1997; 6: 77-78.

32. Карпов P.C., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика и лечение.- Томск: SST, 1998.-656 с.

33. Кириченко A.JL, Масенко В.П., Евдокимов А.Г. и др. Влияние нитратов пролонгированного действия на агрегацию тромбоцитов и продукцию простагландинов // Кардиология 1992; 4: 8-10.

34. Колчинская А.З. Использование ступенчатой адаптации к гипоксии в медицине. //Вестн.РАМН.- 1997.- №5.- с.12-19.

35. Корсун В.Ф., Чуйко Т.В. Фитотерапия в кардиологии.- Москва: ООО «Фирма Блок», 2001.- 68 с.

36. Крамер A.A., Гасилин B.C., Самойленко Л.Е. Изменение перфузии миокарда у больных ишемической болезнью сердца под влиянием нитронга // Кардиология 1980; 11:76-79.

37. Кулешова Э.В., Гусаров Г.В., Лоховнина Н.В. и др. Возможность предположительного выявления обструктивного поражения коронарныхартерий у больных стенокардией по данным суточного мониторирования ЭКГ и нагрузочных проб// Тер. арх.- 1997.-№4.-с.26-31.

38. Ладынина Е.А., Морозова P.P. Фитотерапия.-Л.: Медицина, 1987.-208 с.

39. Ламбич И.С., Стожинич С.П. Стенокардия: Пер. с сербско-хорват.-М.: Медицина, 1990.-432 с.

40. Леонова М.В., Гуткина А.Б., Белоусов Ю.Б., Логинова В.А. Сравнительная эффективность бета-адреноблокаторов с различными фармакодинамическими свойствами у больных гипертонической болезнью // Кардиология 1995;35; 1:37-40.

41. Лечение стабильной стенокардии. Рекомендации Специальной Комиссии Европейского Общества Кардиологов// Русский мед журн 1998;6:1:3-28.

42. Лупанов В.П. Значение электрокардиографических проб с физической нагрузкой для прогноза жизни при ишемической болезни сердца. Бюлл. ВКНЦ АМН СССР, 1981.-№1.- с. 110-115.

43. Лупанов В.П. Прогноз больных коронарной (ишемической) болезнью сердца // Рос. кард, журн.- 1997.- №2.- с. 12-17.

44. Лупанов В.П. Применение нитратов при стенокардии // Рус мед журн 2000; 8;2(103): 65-70.

45. Мазур H.A. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии.-М.: Медицина, 1988.-304с.

46. Мазур Н.Ф. Эффективные и безопасные методы лечения больных хронической ишемической болезнью сердца // Рус мед журн 1998;6;14:908-913.

47. Макаров Л.М. Структура циркадного ритма сердца при Холтеровском мониторировании//Кардиология 1999; 11: 34-37.

48. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование (Руководство для врачей по использованию метода у детей и лиц молодого возраста).- М.: изд-во Медпрактика, 2000, с. 216.

49. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время ß-адреноблокаторов // Кардиология 1998;2:12-15.

50. Марков Х.М. Простациклин-тромбоксановый баланс и факторы риска ишемической болезни сердца//Кардиология.-1989.-№9.-С.5-12.

51. Мартынов А.И., Гороховская Г.Н., Карпов И.Е., Соболева В.В. Стенокардия, дисфункция левого желудочка и возраст // Клин, мед.-1999.-№12.- с.4-8.

52. Марцевич С.Ю. Проблема неэффективности длительной терапии антиангинальными препаратами у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология 1996;3:27-34.

53. Марцевич С.Ю. Особенности лечения нифедипином больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиология.- 1999.- №9.- с.91-96

54. Марцевич С.Ю. Лечение антагонистами кальция больных ишемической болезнью сердца // Рус мед журн 2000;8; 2(103):78-82.

55. Марцевич С.Ю. Нифедипин. Роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. М 2000; 11.

56. Марцевич С.Ю. Применение изосорбид-5-мононитрата для лечения ишемической болезни сердца // Кардиология.- 2000.- №4.- с.87-90.

57. Марцевич С.Ю. ß-Адреноблокаторы: принципы терапии с позиции доказательной медицины // Кардиология.- 2002.- №4.- с.82-85.

58. Марцевич С.Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стратегия диагностики и лечения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2002.- №1.- с.76-83.

59. Марцевич С.Ю., Загребельный A.B., Кутишенко Н.П. и др. Преходящая ишемия миокарда у больных хронической ишемической болезнью сердца: сравнение различных признаков и методов выявления // Кардиология.- 2000.- №11.- с.9-12.

60. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации.- М.: Медицина, 1993.- 331 с.

61. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим нагрузкам.- М.: Медицина, 1988.- 256 с.

62. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств.- М.: Издательство «Медпрактика», 1996.- 784 стр.

63. Метелица В.И. Современная фармакотерапия в кардиологии // Кардиология.- 1997.- №5.- С.77-91.

64. Метелица В.И., Давыдов А.Б. Препараты нитратов в кардиологии.-М.: Медицина, 1989.- 256с.

65. Метелица В.И., Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В. и др. Профилактическая фармакология в кардиологии: современное состояние // Кардиология,-1996.-№2.-С.4-16.

66. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Козырева М.П. и др. Клиническая значимость толерантности и рефрактерности к нитратам и различные способы их предупреждения//Кардиология.- 1995.-№4.-с.71-72.

67. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Козырева М.П. Толерантность к нитратам: новые данные о механизме развития и возможностях коррекции//Кардиология 1998; 12:56-63.

68. Моисеев B.C. Антиангинальные средства // Клин, фармакол. тер.-1996.-№3.-С.4-13.

69. Никитин Ю.П., Кузнецов A.A., Малютина С.К., Симонова Г.И. Прогностическое значение длительности и вариабельности интервалов

70. Q-T и R-R в общей популяции Новосибирска // Кардиология.- 2002.-№2,- с.76-83.

71. Кардиология.- 1999.- №2.- с.4-10. 80.0стапчук И.Ф. Фитотерапия сердечно-сосудистых заболеваний.- К.: «Украинская Советская Энциклопедия» им. М.П. Бажана, 1991.- 22 с.

72. Пашинский В.Г. Использование лекарственных растений в комплексной терапии заболеваний. Томск: Б.И., 1988.- 99 с.

73. Пашинский В.Г. Лечение травами. Новосибирск: Наука, 1989.- 145 с.

74. Пашинский В.Г. Растения в терапии и профилактике болезней.- Томск: Изд-во Том. ун-та, 1989.- 206 с.

75. Рыбкина Г.В. Методические рекомендации по практическому использованию холтеровского мониторирования ЭКГ. Основные принципы устройства систем для холтеровского мониторирования ЭКГ. Показания к холтеровскому мониторированию // Кардиология 2002; 5.

76. Селье Г. Неспецифическая резистентность // Пат. Физиол. И эксперим. Терапия.-1961.- №5.- с. 3-15.

77. Сидоренко Б.А., Грацианский H.A. Хроническая ишемическая болезнь сердца // Болезни сердца и сосудов: Руководство для врачей / Под ред. Е.И. Чазова.-М.: Медицина, 1992.-Т.2.-С.5-52.

78. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. 30 лет клинического применения бета-адреноблокаторов: достижения и перспективы // Тер. архив.- 1995.-№12,- с.3-8.

79. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция.-М.: АОЗТ «Информатик», 1997.-176 с.

80. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть I. Русс мед ж 1999; 6: 33-37.

81. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикин С.Ю. Толерантность к нитратам: механизмы развития, клиническое значение и возможные способы преодоления // Кардиология 1998;9:84-91.

82. Сидоренко Г.И., Гурин A.B. Феномен прерывистой ишемии у человека и его роль в клинических проявлениях ишемической болезни сердца// Кардиология.- 1997.- №10.- с.4-15.

83. Современные препараты из лекарственных растений: Справочник / И.В. Михайлов.- М.: ООО «Издательство Астрель»: ООО «Издательство ACT», 2003.-319 с.

84. Сумароков А.Б. Риск-стратификация больных ишемической болезнью сердца // Рус. мед. журн.- 1998.- Т.6.- №14.- с.896-907.

85. Трубецкой A.B. Коронарное кровообращение // Болезни сердца и сосудов: Руководство для врачей / Под ред. Е.И. Чазова.-М.: Медицина, 1992.-Т.1.-С.104-113.

86. Удут В.В. Оценка тромбоопасности больных раком желудка и легких III и IV стадии: Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Томск, 1985.- 20 с.

87. Фитилева Л.М., Барвынь О.В., Власов Г.П. и др. Компенсаторная сегментарная гиперфункция у больных ишемической болезнью сердца с различной сократимостью левого желудочка в оценке миокардиального резерва // Кардиология.- 1994.- №2.- с. 115-117.

88. Фуркало Н.К., Воронков Л.Г., Соколов Н.Ф. и др. Антиангинальный эффект длительного применения обзидана, коринфара и финоптина у больных со стабильной стенокардией напряжения//Клин мед 1991; 1:6366.

89. Фуркало Н.К., Яновский Г.В., Следзевская И.К. Клинико-инструментальная диагностика поражений сердца и венечных сосудов.-Киев: Здоров'я, 1990.- 192 с.

90. Фурса Н.С., Соленникова С.Н., Дмитрук С.Е. Валериана в кардиологии (Обобщение возможностей и особенностей применения валерианы лекарственной в профилактике и лечении болезней сердца).- Томск: Изд-во НТЛ, 2002.- 43-67 с.

91. Хельсинская декларация всемирной медицинской ассоциации: рекомендации для врачей по проведению биомедицинских исследований на людях // Клин, мед.- 2000.- №9.- с. 13-14.

92. Чазов Е.И. Пути повышения эффективности лечения больных хронической ишемической болезнью сердца//Тер архив 1997; 9:5-10.

93. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца и возможности повышения эффективности ее лечения. Форум. Ишемическая болезнь сердца.- 2000.-№1.- с.2-5.

94. Шестакова Н.В., Шестаков В.А. Методы диагностики преходящей ишемии миокарда у больных ИБС // Рус. мед. журн.- 1998.- Т.6.- №14.-с.888-895.

95. Шиллер И., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография.- м., 1993.347 с.

96. Шипилова Т., Пшеничников И., Лаане П. Значение амбулаторного мониторирования ЭКГ для определения прогноза у больных стабильной стенокардией // Тер. арх.- 1997.- №4.- с.31-34.

97. Шустерман В.Р. О роли вазоспазма в генезе различных вариантов стенокардии // Кардиология.- 1992.- №2.- с.98-100.

98. Эпидемиология неинфекционных заболеваний. Под ред. A.M. Вихерта, A.B. Чаклина. М: Медицина 1990; 272.

99. Abrams J. Beneficial actions of nitrates in cardiovascular disease. Am J Cardiol.- 1996;77:31-37.

100. Adams M.R., Jessup W., Hailstones D., Celermajer D. L-arginine reduces human monocyte adhesion to vascular endothelium and endothelial expression of cell adhesion molecules. Circulation.- 1997; 95: 430-437.

101. Acanfora D., De Caprio 1., Di Palma A. et al. Age-related changes of atianginal effects of verapamil in patients with stable effort angina. A medium term randomized double-blind placebo-controlled trial. G Ital Cardiol.- 1993; 23; 5: 451-458.

102. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol.- 1999;33:2092-2098.

103. Anon. S. Diltiazem prescribing information US, 1992.

104. Antman E.M., Fox K.M. Guidelines for the diagnosis and management of unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: proposed revisions. International Cardiology Forum. Am Heart J.- 2000; 139;3:461-475.

105. Aronow W.S. Postinfarction use of beta-blockers in elderly patients. Drugs Aging.- 1997; ll;6:424-432.

106. Bassan M.M., Weiler-Ravell D., Shalev O. Comparison of the antianginal effectiveness of nifedipine, verapamil, and isosorbide dinitrate in patients receiving propranolol: a double-blind stude. Circulation.- 1983; 68: 568-575.

107. Beller G.A., Gibson R.S. Sensitivity, specificity, and prognostic significance of noninvasive testing for occult or know coronary disease. // Progr. In Cardiovasc. Dis.-1987.- Vol.XXIX.- №4.- p.241-270.

108. Bigger J.T., Fleiss J.L.: Time course of recovery of heart period variability after myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol.- 1991; 18: 16431647.

109. Bigger J.T., Kleiger R.E.: Components of heart rate variability measured during healing of acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol.- 1988; 61: 208214.

110. Boger R.H., Bode-Boger S.M., Frolich V.C. The L-arginin-nitric oxide pathway: role in atherosclerosis and therapeutic implications. Atherosclerosis.- 1996; 127:1-11.

111. Chen DR. Clinical and experimental study of Ligusticum wallichii and aspirin in the treatment of transient ischemic attack. Chung Kuo Chung Hsi I Chieh Ho Tsa Chih.- 1992;12:672-674.

112. Chen KJ, Chen K. Ischemic stroke treated with Ligusticum chuanxiong. Chin Med J.- 1992;105: 870-873.

113. Chirkov Y., Chirkova L., Horowitz J. Nitroglycerin tolerance at the platelet level in patients with angina pectoris // Amer. J. Cardiol.- 1997.-Vol.80.- p.128-131.

114. Conti C. (Ed.) Coronary artery spasm. Pathophysiology, diagnostic and treatment.-New York.-Basel: M.Dekker Inc., 1986.-347 p.

115. Curzen N.P., Kaddura S. Endothelin-I and the cardiovascular system. British J Cardiol 1996; 4: 75-82.

116. Crowford M.H., Bemshein S.J., Deedwania P.C. et al. AHA guidelines for ambulatori electrocardiography: a report of the American College of Cardiology.// J Am Coll Cardiol 1999; 34: 912-948.

117. El-Harari M., Albers C., Adams P.S., Bourke J.P. Failure of heart rate variability measurement to predict all cause cardiac mortality postinfarction.// Eur Heart J 1999; 20: 336.

118. Ellestad M.H. (ed.) Stress Testing: Principles and Practice, ed4.-Philadelphia: FA Davis Co., 1996.

119. Epstein S.,Cannon R., Talbolt T. Haemodinamic principles in the control blood flow //Amen J.Cardiol.-1985.-Vol.56.-№9.-P.4-10.

120. Fei L., Camm A.J., Malik M. Short- and long-term assessment of heart rate variability for postinfarction risk stratification. Eur Heart J 1995; 16: 444.

121. Feigenbaum H. Echocardiography. Third Edition.- Phyladelphia: Lea Febiger, 1981.- 248 p.

122. Fox K.M., Jespersen C.M., Ferrari R., Rehnqvist N. How European cardiologists perceive the role of calcium antagonists in the treatment of stable angina. Eur Heart J 1997; 18 Suppl A: A113-A116.

123. Fremantle N., Cleland J., Young P. et al. b-Blocade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. Br Med J 1999; 18: 1730-1737.

124. Fugit M.D., Rubal B.J., Donovan D.J. Effects of intracoronary nicardipine, diltiazem, and verapamil on coronary blood flow. J Invasive Cardiol 2000; 12;2: 80-85.

125. Furberg C., Psaty B., Meyer J. Nifedipine: dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease // Circulation.- 1995.-Vol.92.- p. 1326-1331.

126. Furchgott R.F., Zavadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-376.

127. Goldstein S. Beta-blocking drugs and coronary heart disease. Cardiovasc Drugs Ther 1997;71:219-225.

128. Harrison D.G. Endothelial function and oxidant stress. Clin Cardiol 1997; 20: Suppl 11:11-11-11-17.

129. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task Force of the European Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 1996; 17:354-381.

130. Held P., Teo K., Yusuf S. Effects of beta-blockers, calcium channel blockers and nitrates in acute myocardial infarction and unstable angina pectoris. In: Topol E.(ed.). Interventional cardiology. W.B. Saunders, 1990:49-65.

131. Herlitz J., Dellborg M., Karlson B.W. et al. Long-term mortality after acute myocardial infarction in relation to prescribed dosages of a beta-blocer at hospital discharge. Cardiovasc Drugs Ther 2000; 14: 589-595.

132. Huikuri H.V., Makikallio T., Airaksinen K.E.J, et al. Measuremrnt of heart rate variability: A clinical Tool or a Research Toy? J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1878-1883.

133. Hypotension and coronary events on nifedipine: reassessing nifedipine safety. Overview. Prescire Int 1998;7:35:90-91.

134. Inazumi T., Shimizu H., Mine T., Iwasaki T. Changes in autonomic nervous activity prior to spontaneous coronary spasm in patients with variant angina. Jpn Circ J 2000; 64; 197-201.

135. Irgensen L.H., Thaulow E., Refsum H.E. Early hemodynamic effect at rest with acute and chronic isosorbide dinitrate treatment in patients with ischemic heart disease. Clin Cardiol 1995;8:455-459.

136. Kannel W.B., Feinleib M. Natural history of agina pectoris in the Framingham study. Am J Cardiol 1972; 29: 154-163.

137. Katz A.M. Molecular basis of calcium channel blockade. Am J Cardiol 1992; 69: 17E-22E.

138. Kautzner S., Stovicek P., Anger Z. et al. Utility of shot-term heart rate variability for prediction of sudden cardiac death after acute myocardial infarction. Acta Univ Palacki Olomuc Fac Med 1998; 141: 69-73.

139. Kern M.J. Perspective: the cellular influences of calcium antagonists on systemic and coronary hemodynamics. Am J Cardiol 1992; 69; 7; 3B-7B.

140. Kleiger R.E.: Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol.- 1987; 59; 259.

141. Klingenheben T., Zabel M., Hohnloser S.H. Brief analysis of heart rate variability in for determining prognosis inthe post-myocardial infarct period: methodologically, reliable alternative to long-term ECG? Z Cardiol 1998; 87: 128-133.

142. Krausz M.M. i sarad. Prostacyclin reversal of lethal endotoxemia in dogs.- J. Clin. Invest., 1981, 67, 1118.

143. Lekakis J.P., Papamichael C.M., Vemmos C.N. et al. Peripheral vascular endothelial dysfunction in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms. J Am Coll cardiol 1998; 31: 541-546.

144. Lombardi F. Chaos Theory, Heart Rate Variability, and Arrhythmic Mortality. Circulation 2000; 101: 8-10.

145. Luscher T.F. Endogenous and exogenous nitrates and their role in myocardial ichaemia. Br J Clin Pharmacol 1992; 34: 29S-35S.

146. Malik M., Farrch T.G.: Circadian rhythm of heart rate variability after acute myocardial infarction and its influence on the prognostic value of heart rate variability. Am. J. Cardiol., 1990,66,1049.

147. Malik M., Farrch T.G.: Evaluation of receiver operator Characteristis. Optimal time of day for the assessment of heart rate variability after acute myocardial infarction. Int. J. Biomed. Comput., 1991. 29. 175.

148. Malpas S.C., Maling T.J.B.: Heart rate variability and cardiac autonomic function in diabetes. Diabetes. 1990.41,177.

149. Malpas S.C., Whilesidc E.A.: Heart rate variability and cardiac autonomic function in men with chronic alcohol dependens. Br. Heart J., 1991. 65, 84.

150. McGiff J.C. Prostaglandins in circulatory disorders.- Triangel "Sandoz", 1979, 18, 101.

151. MeEwen T.A., Simma A.A.F.: Autonomic neuropathy in BB rat. Assessment by improved method for measuring heart rate variability. Diabetes, 1987.38.251.

152. Mehta J. Current understanding of the role of platelet function in coronary artery disease//Pract. Cardiol.-1985.-Vol.ll.-№2.-P.166-185.

153. Metelitsa V.I., Kokurina E.V., Martsevich S.Y. Individual choice and long-term administration of the antianginal drugs for secondary prevention of ischemic heart disease: problems, new approaches. Sov Med Rev A Cardiology 1991; 3: 11-134.

154. Miwa K., Igawa A., Miyagi Y. et al. Alterations of autonomic nervous activity preceding nocturnal varian angina: sympathetic augmentation with parasympathetic impairment. Am heart J 1998; 135: 762-771.

155. Nakamura Y., Moss A.J., Brown M.W. etal. Long-term nitrate use may be deleterious in ischemic heart disease: A study using the databases from two large-scale postinfarction studies. Am Heart J 1999;138:577-585.

156. Nayler W. Calcium antagonists.-London: Academic Press, 1988.-347 p.

157. Opie L. Clinical use of calcium channel antagonist drugs.- BostonLondon: Kluwer acad. publ., 1990.-326 p.

158. Opie L., Messerli F. Nifedipine and mortality // Circulation.- 1995.-Vol.92.- P.1068-1073.

159. Parker J.O. Nitrates and angina pectoris. Am J Cardiol 1993; 8: 3C-6C.

160. Pepine K.J., Sharaf B., Andrews T.C. etal. Relation between clinical and ischemic findings at baseline and ischemia-related adverse outcomes at 1 year in the Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot Study. J Amer Coll Cardiol 1997; 29: 1483-1489.

161. Picca M., Azzollini F., Cereda A. et al. Comparison of the antianginal effecacy of four calcium antagonists and propanolol in stable angina pectoris. Eur J Clin Pharmacol 1989;37:325-331.

162. Pitt B. Diversity of calcium antagonists. Clinical Therapeutics 1997; 19: Suppl A: 3-17.

163. Psaty B., Heckberg S., Meyer J. et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies // JAMA- 1995.- Vol.224.-P.620-625.

164. Reinhardt L., Schulte G., Makijarvi M. et al. Cox regressin modeling of long- and short-term heart rate variability for prediction of cardiac deaths and arrhythmic events after myocardial infarction. Eur Heart J 1997; 18:63.

165. Ribeiro L.G.T. i sarad. Prostacyclin in experimental blood flow, infarct size and mortality.- Am. J. Cardiol., 1981,47, 835.

166. Rottman J.N., Steinman R.C.: Efficient estimation of the heart period power spectrum suitable for physiologic or pharmacologic studies. Am. J. Cardiol., 1990. 69, 250.

167. Selye H. A syndrome prodreced by diverse nocious agents. Nature. 1936. 3479.- p. 32.

168. Sheu JR, Kan YC, Hung WC, Lin CH, Yen MH. The antiplatelet activity of tetramethylpyrazine is mediated through activation of NO synthase. Life Sci 2000 Jul 14;67(8):937-47.

169. Taira N. Differences in cardiovascular profile among calcium antagonists Am J Cardiol 1987;85:l:55-58.

170. Takusagawa M., Komori S., Umetani K. et al. Alterations of autonomic nervous activity in recurrence of variant angina. Heart 1999; 82: 75-81.

171. Task force of the Europen Society of Cardiology. Management of stable angina. Eur Heart J 1997; 18:394-413.

172. Teo K.R., Catellier D.J. Long-term nitrate use in chronic coronary artery disease: need for a randomized controlled trial. Am Heart J 1999; 138:400402.

173. Thadani U. Nitrate tolerance. How to prevent it or minimize its effect. Postgrad Med 1992;5:307-318.

174. Thomas J.D., Weyman A.E. Echocardiographic Doppler Evaluation of left ventricular diastolic function//Circulation.-1991.-Vol. 84.-N3.

175. Thonnes W., Stober T.: Altered circadian heart rhythm and arrhythmias in intracranial hemorrhage with brain stem compression. Eur. Heart J., 1989, 10, Abstr Suppl, 237.

176. Tsuji H., Venditti F., Manders E. et al. Reduced heart variability and mortality risk in elderly cohort. The Framinghem heart study. Circulation 1994; 90: 878-883.

177. Verrier R.L.: Mechanisms of behaviorally indused arrhythmias. Circulation, 1987, 76, 1-48.

178. Vane J.R. i sarad. Prostaciclyn in physiology and pathophysiology.- U knjizi: International Review of Experimental Pathology. Vol.23/Eds. Richter, Epstein. New York: Academic Press, 1982,161.

179. Walsh R.A. The effects of calcium entry blockade on normal and ischemic ventricular diastolic function. Circulation 1989; 80; Suppl 6: 52-58.

180. Wang J, Shi YM, Zheng HM. Experimental study of Ligusticum wallichii on cerebrovascular hemodynamic parameters. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi 1993 Jul;13(7):417-9, 389.

181. Winniford M.D., Hillis L.D. Calcium antagonists in patients with cardiovascular disease. Medicine-Baltimor 1985;64; 1:61-73.

182. Yeghiazarians Y., Branstein J.B., Ascari A., Stone P.H. Unstable angina pectoris. N Engl J Med 2000;342;2:101-114.