Применение оральных антикоагулянтов и антиагрегантов в терапии антифосфолипидного синдрома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Кондратьева, Любовь Валерьевна

• Кондратьева, Любовь Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кондратьева, Любовь Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Варфарин: фармакокинетика, фармакодинамика, мониторинг терапии

1.2. Варфарин в терапии АФС

1.3. Аспирин: механизм антитромботического действия и фармакокинетические параметры

1.4. Аспирин при АФС

1.5. Резистентность к аспирину

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Оценка традиционных факторов риска тромбозов

2.3. Оценка эффективности и безопасности терапии

2.4. Лабораторные методы исследования

2.4.1. Определение антифосфолипидных антител

2.4.2. Исследование MHO, II и VII факторов свертывания

2.4.3. Исследование генетических мутаций G20210A в гене протромбина, мутации G1691А в гене V фактора свертывания (Leiden) и С677Т в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР)

2.4.4. Исследование генетических вариантов цитохрома Р450 (CYP2C9)

2.5. Инструментальные методы обследования

2.6. Статистическая обработка материала

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Частота тромботических и геморрагических осложнений

3.2. Влияние эндогенных и экзогенных факторов на частоту тромбозов и геморрагий на фоне терапии варфарином

3.2.1. Влияние пола, возраста и различных проявлений АФС на рецидивы тромбозов и геморрагии на фоне терапии варфарином

3.2.2. Влияние СКВ на рецидивы тромбозов и геморрагии на фоне терапии варфарином

3.2.3. Влияние аКЛ в крови на рецидивы тромбозов и геморрагии на фоне терапии варфарином

3.2.4. Влияние аПТ в крови на рецидивы тромбозов и геморрагии на фоне терапии варфарином

3.2.5. Проспективный анализ влияния предшествующей антикоагулянтной терапии и сопутствующей лекарственной терапии на рецидивы тромбозов и кровотечения на фоне приема варфарина

3.2.6. Влияние традиционных факторов риска тромботических осложнений на рецидивы тромбозов и геморрагии на фоне терапии варфарином

3.2.7. Влияние генетических вариантов CYP2C9 на эффективность и безопасность терапии варфарином у пациентов с АФС

3.3. Лабораторный контроль эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии во время исследования

3.4. Факторы свертывания и MHO у пациентов с АФС

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Частота тромботических и геморрагических осложнений

4.2. Влияние эндогенных и экзогенных факторов на частоту тромбозов и геморрагий на фоне терапии варфарином

4.3. Лабораторный контроль эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии во время исследования

4.4.Факторы свертывания и MHO у пациентов с АФС

ВЫВОДЫ

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение оральных антикоагулянтов и антиагрегантов в терапии антифосфолипидного синдрома»

Актуальность проблемы

Тромбозы, затрагивающие как венозное, так и артериальное русло — одно из основных проявлений антифосфолипидного синдрома (АФС). Частота их рецидивов у пациентов с АФС составляет по разным данным 19-29 % в год [1-3], что значительно выше по сравнению с так называемыми идиопатическими тромбозами [4,5].

Причина и механизмы развития АФС остаются до конца не ясными, что затрудняет разработку этиологического лечения заболевания, поэтому терапия АФС сводится в основном к профилактике повторных тромбозов, для чего используются две основные группы препаратов: оральные антикоагулянты (OAK) и антиагреганты.

Среди препаратов первой группы наибольшее распространение получил варфарин - производное кумарина, механизм антикоагулянтного действия которого заключается в конкурентном блокировании образования витамин К — зависимых факторов свертывания крови (II, УП, IX, X), при этом также прекращается продукция белка Z, необходимого для взаимодействия тромбина с фос-фолипидными мембранами, и двух естественных антикоагулянтов (протеина С и S) [6,7]. Мониторинг терапии OA, в том числе варфарином, осуществляется по протромбиновому времени, которое по рекомендации ВОЗ 1983 г. выражается международным нормализованным отношением (MHO). Индивидуальную дозу варфарина подбирают по уровню MHO. Терапию, при которой MHO находится пределах 1,5-2,0, принято называть «низкоинтенсивной», 2,0-3,0 — «среднеинтенсивной» или «стандартной», более 3,0 - «высокоинтенсивной» [810].

Уровень MHO не всегда соответствует степени подавления коагуляции [7,11-14]. При АФС некоторые антифосфолипидные антитела (аФЛ), взаимодействуя с протромбином, могут «завышать» показатель [15-19]. В этой связи более оправданным для контроля терапии представляется определение VII и П факторов свертывания, подавление синтеза которых при приеме варфарина происходит соответственно в первую и в последнюю очередь.

До сих пор нет четких рекомендаций о выборе режима терапии варфари-ном у пациентов с АФС. Главная проблема заключается в оценке соотношения эффективности и безопасности этих лекарственных препаратов. Известно, что частота серьезных кровотечений при поддержании MHO в интервале 2,0-3,0 составляет 2% год [20] и при повышении уровня MHO на каждую единицу увеличивается на 42% [21]. В 2-х ретроспективных работах М. A. Khamashta и соавт. [3] и R.H.W.M.Derksen и соавт. [22] было показано, что у пациентов с АФС для предупреждения рецидивов как артериальных, так и венозных тромбозов наиболее эффективна высокоинтенсивная антикоагуляция. Однако в связи с опасностью побочных действий большинство интернистов отдают предпочтение «стандартной» схеме (MHO 2,0-3,0), эффективность которой смогли подтвердить дальнейшие ретроспективные [1,2] и проспективные исследования [23-25].

Ни в одной из проспективных работ не анализировалась возможность сочетания варфарина с аспирином при АФС, несмотря на то, что в кардиологической и неврологической практике аспирин остается препаратом выбора для профилактики повторных артериальных тромбозов. Более того, в исследовании WARSS частота рецидивов ишемических инсультов у аФЛ-позитивных больных, получающих варфарин и аспирин, оказалась сходной [26-28]. Возможно, для профилактики ретромбозов целесообразнее использовать сочетание двух групп антитромботических препаратов, хотя возникает проблема потенцирования их побочных действий.

Открытым остается вопрос о причинах неэффективности варфарина у отдельных пациентов с АФС, о влиянии на нее других лекарственных препаратов, в частности применяемых при системной красной волчанке (СКВ), на фоне которой часто развивается АФС, а также о роли традиционных факторов риска тромбозов. С другой стороны не менее значимой является проблема безопасности антикоагулянтной терапии, и поиск возможностей предсказывать вероятность геморрагических осложнений до ее начала.

Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель работы

Оценить эффективность и безопасность среднеинтенсивной терапии оральными антикоагулянтами с и без антиагрегантов при АФС.

Задачи исследования

1. Ретроспективно установить частоту рецидивов тромботических осложнений при АФС до подбора индивидуальной дозы варфарина, поддерживающей MHO на средних и низких уровнях.

2. Оценить частоту тромбозов и преходящих нарушений мозгового кровообращения (ПНМК) на фоне терапии варфарином и его сочетания с аспирином при поддержании MHO на средних и низких уровнях для профилактики тромбозов у пациентов с АФС при проспективном наблюдении.

3. Определить факторы, влияющие на эффективность и безопасность антитромботической терапии, при первичном АФС и СКВ с АФС.

4. Исследовать частоту носительства различных генотипов изомера CYP2C9 цитохрома Р450 у больных АФС и их влияние на антикоагулянтную терапию.

5. Выявить наиболее значимый показатель эффективности варфарина (MHO, уровень VII или II факторов свертывания) при АФС.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике определена частота тромбозов и кровотечений у пациентов с АФС на фоне среднеинтенсивной антикоагулянтной терапии с и без низких доз аспирина.

Проспективно проанализированы факторы, влияющие на эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии при первичном и вторичном АФС.

Впервые в России исследована частота мутантных форм изомера CYP2C9 (CYP2C9*3 и CYP2C9*2) цитохрома Р450 и продемонстрирована значимость полиморфизма его гена для терапии варфарином у больных АФС.

Изучено значение различных лабораторных показателей свертывания крови в зависимости от наличия и продолжительности антикоагулянтной терапии и их связь с эффективностью профилактики тромбозов у пациентов с АФС.

Практическая значимость

1. Определена эффективность и безопасность профилактики тромботических осложнений у больных АФС с помощью среднеинтенсивной терапии варфарином с и без аспирина.

2. Проведен сравнительный анализ использования двух схем терапии для профилактики рецидивов тромбозов при АФС: монотерапи варфарином (MHO 2,0-3,0) и комбинированной терапии варфарином (MHO 2,0-3,0) и аспирином.

3. Выявлены факторы, способствующие неэффективности среднеинтенсивной терапии варфарином с и без аспирина у пациентов с АФС: инфаркты миокарда и ишемические инсульты в анамнезе, наличие порока сердца, высокая активность СКВ (>20 баллов по SLEDAI), высокие уровни IgG и IgM анти-кардиолипиновых антител (aKJI) или антипротромбиновых антител (аПТ) в крови, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП).

4. Установлены факторы, влияющие на развитие при АФС геморрагических осложнений на фоне антикоагулянтной терапии (MHO 2,0-3,0) с и без аспирина: пол, наличие СКВ, продолжительность посттромботического периода, длительность приема антикоагулянтов, рецидивирование тромбозов на фоне терапии OAK в анамнезе, проведете хирургических операций и серьезные травмы.

5. Показана связь определенных видов кровотечений на фоне анти-коагулянтной терапии и поддерживающей дозы варфарина с генотипами CYP2C9*3 и CYP2C9*2 у больных АФС.

6. Определен лабораторный показатель эффективности варфарина при длительной антикоагулянтной терапии у пациентов с АФС (уровень II фактора).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Конгрессе ревматологов России (Казань, 2005), на научно-практической конференции «Проблема тромбозов в ревматологии» (Москва, 2004). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ГУ Института ревматологии РАМН 13 июня 2006 года.

Внедрение в практику

Основные результаты работы используются в клинике ГУ Института ревматологии РАМН.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Кондратьева, Любовь Валерьевна

139 ВЫВОДЫ

1. Выявлена высокая частота рецидивов тромботических осложнений у больных с АФС до подбора индивидуальной дозы варфарина, составляющая 27,6 случаев на 100 пациенто-лет.

2. Проведение среднеинтенсивной терапии варфарином (MHO 2,0-3,0) с и без аспирина позволяет снизить частоту рецидивов у пациентов с АФС в 2,6 раза, а частоту всех тромботических осложнений (тромбозов и ПНМК) — в 1,8 раз.

3. Сочетание варфарина (MHO 2,0-3,0) с низкими дозами аспирина у больных АФС сопровождается ростом частоты больших геморрагических осложнений и не ведет к увеличению эффективности профилактики тромбозов по сравнению с монотерапией варфарином (MHO 2,0-3,0).

4. 15% пациентов с АФС были резистентны к среднеинтенсивной терапии варфарином независимо от приема аспирина. Резистентность к терапии ассоциировалась с исходно высокими уровнями аФЛ в крови [IgG- и IgM-аКЛ (ОР=12,4, 95%ДИ 1,4-111), аПТ (ОР=5,6, 95%ДИ 1,1-27,8)], низким уровнем ХС ЛВП (р=0,027), возрастом старше 30 лет (р=0,047), ИМ в анамнезе (ОР=4, 95%ДИ 1,18-13,6), перенесенными ОНМК (р=0,026), наличием поражения клапанов сердца (ОР=6,5, 95%ДИ 1,4-30,1), активностью СКВ по шкале SLEDAI >20 баллов (ОР=5,75, 95%ДИ 1,02-32,5).

5. При использовании среднеинтенсивной терапии варфарином с и без аспирина у больных АФС кровотечения наблюдались у 53,3% пациентов. Развитие больших кровотечений ассоциировалась с длительным приемом антикоагулянтов (р=0,02), хирургическими операциями и серьезными травмами (р=0,001). Малые кровотечения чаще встречались у женщин (64,4%) по сравнению с мужчинами (20%, р=0,006, ОР=3,2, 95%ДИ 1,1-9,3), у пациентов с АФС на фоне СКВ (70,4%) по сравнению с больными ПАФС (39,4%, р=0,02, ОР=1,8, 95%ДИ 1,1-2,9). Риск малых кровотечений возрастал при длительности посттромботического периода более 1 года (ОР=2,1, 95%ДИ 1,2-3,7) и при наличии в анамнезе рецидивов тромбозов на фоне терапии оральными антикоагулянтами (ОР=2,95%ДИ 1-4).

6. Суммарная часто носительства генотипов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 цитохрома Р450 у пациентов с АФС составила 36,7%. Наличие обоих мутантных вариантов ассоциировалось с определенными видами геморрагических осложнений антикоагулянтной терапии (носовыми кровотечениями, кровотечениями из десен, меноррагиями), а носительство CYP2C9*3 - с развитием эпизодов выраженной избыточной гипокоагуляции (с MHO более 5,0) и потребностью в меньших поддерживающих дозах варфарина.

7. Выявлена взаимосвязь между уровнем II фактора и эффективностью длительной антикоагулянтной терапии при АФС: активность протромбина в крови выше у больных, у которых в дальнейшем в течение 1 года развиваются тромботические осложнения, по сравнению с пациентами без рецидивов (р=0,035).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Для профилактики повторных тромбозов у больных АФС должна использоваться монотерапия варфарином с поддержанием MHO в интервале 2,0-3,0.

2. При выборе режима интенсивности антикоагулянтной терапии следует учитывать клинические и лабораторные показатели течения АФС и генетические факторы.

3. Сочетание варфарина с низкими дозами аспирина у больных АФС для профилактики рецидивов тромбозов целесообразно в тех случаях, когда невозможно поддерживать уровень MHO >2,0.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные АФС нуждаются в профилактике повторных тромбозов и ПНМК. Большинству пациентов может быть рекомендована монотерапия варфарином с поддержанием MHO в интервале 2,0-3,0.

2. Перед началом профилактики тромботических осложнений необходимо обязательное проведение всем пациентам с АФС следующих методов обследования: ЭКГ, ЭХОКГ, МРТ головного мозга, определение уровней аКЛ и аПТ, липидного профиля. Пациентам с ИМ или ОНМК в анамнезе, с вальвуло-патиями, с активностью СКВ более 20 баллов по шкале SLEDAI, высокопозитивным по IgG- и IgM-аКЛ или аПТ, больным с низким уровнем ХС-ЛВП при отсутствии противопоказаний желательно назначение более интенсивной терапии варфарином (MHO 2,5-3,5).

3. Женщинам репродуктивного возраста, а также всем больным АФС при наличии СКВ, пациентам с посттромботическим периодом более 1 года, длительным приемом антикоагулянтов при отсутствии дополнительных показаний не желательно повышение уровня MHO более 2,5 или сочетание варфарин с антиагрегантами.

4. Планирование проведения антикоагулянтной терапии у пациентов с АФС является показанием для определения генетического варианта CYP2C9 цитохрома Р450. У носителей CYP2C9*3 генотипа начальная доза варфарина должна быть не более 2,5 мг/сут, а контроль MHO более частым, так как возможны эпизоды избыточной гипокоагуляции.

5. Возникновение кровотечений из носа, десен и меноррагий у больных АФС, получающих варфарин, служит показанием для определения генетического варианта CYP2C9 и требует временного снижения дозы варфарина.

6. При длительной антикоагулянтной терапии у больных АФС желательно определение не только MHO, но и уровня П фактора (не реже 1 раза/год).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кондратьева, Любовь Валерьевна, 2006 год

1. Rosove М.Н., Brewer Р.М.С. Antiphospholipid thrombosis: clinical course after the first thrombotic event in 70 patients // Ann. Int. Med. — 1992. -№ 117.-P. 303-308.

2. Krnic-Barrie S., O'Connor CIR., Looney S.W. et al. A retrospective review of 61 patients with antiphospholipid syndrome. Analysis of influencing recurrent thrombosis // Arch. Intern. Med. 1997. - № 157. - P. 2101-2108.

3. Khamashta M.A., Cuadrado M.J., Mujic F. et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome // N. Engl. J. Med. 1995. -№332.-P. 993-997.

4. Linkins L.A., Weitz J.I. New anticoagulants // Semin. Thromb. Hemost. -2003.-№29.-P. 619-631.

5. Schulman S., Svenungsson E., Granqvist S. Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembolism and death among patients with venous thromboembolism following anticoagulant therapy // Am. J. Med. 1998. - № 104. -P. 332-338.

6. Ansell J., Hirsh J., Poller L. et al. The pharmacology and management of the vitamin К antagonists: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy // Chest. 2004. - № 126. - P. 204 - 233.

7. Hirsh J., Fuster V., Ansell J., Halperin J. L. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Guide to warfarin therapy // Circulation. 2003. - № 107. - P. 1692 - 1711.

8. Лечение оральными антикоагулянтами: Рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А.А.Шмидта Б.А.Кудряшова. - М.: РКИ Соверо пресс, 2002. — 36 с.

9. Wessler S., Gitel S.N. Warfarin: from bedside to bench // N. Engl. J. Med. 1984. - № 311. - P. 645-652.

10. Zivelin A., Rao L.V., Rapaport S.I. Mechanism of the anticoagulant effect of warfarin as evaluated in rabbits by selective depression of individual ptocoagulant vitamin-K dependent clotting factors // J. Clin. Invest. 1993. - № 92. -P. 2131-2140.

11. Patel P., Weitz J., Brooker L.A. et al. Decreased thrombin activity of fibrin clots prepared in cord plasma compared to adult plasma // Pediatr. Res. — 1996. № 39. - P. 826-830.

12. Furie В., Diuguid C.F., Jacobs M. et al. Randomized prospective trial comparing the native prothrombin antigen with the prothrombin time for monitoring anticoagulant therapy // Blood. 1990. - № 75. - P. 344-349.

13. Loeliger A. Prothrombin as co-factor of the circulating anticoagulant in systemic lupus eiytematosus // Thromb. Diath. Haemorrh. 1959. - № 3. - P. 237256.

14. Amengual O., Atsuni Т., Koike T. Specificities, properties, and clinical significance of antiprothrombin antibodies // Arthritis Rheum. 2003. - № 48. -P. 886-895.

15. Galli M., Barbui T. Anti-prothrombin antibodies: detection and clinical significance // Blood. 1999. - № 93. - P. 2149-2157.

16. Horbach D., van Oort E., Derksen R. et al. The contribution of antiprothrombin antibodies to lupus anticoagulant activity discrimination between functional and non-functional anti-prothrombin antibodies // Thromb.Haemost. -1998.-№79.-P. 790-795.

17. Moll S., Ortel T.L. Monitoring warfarin therapy in patients with lupus anticoagulants // Ann. Intern. Med. 1997. - № 127. - P. 177-185.

18. Derksen R.H.W.M., de Groot Ph.G., Kater L. et al. Patients with antiphospholipid antibodies and venous thrombosis should receive long term anticoagulant treatment // Ann. Rheum. Dis. 1993. - № 52. - P. 689-692.

19. Ginsberg J.S., Wells P.S., Brill-Edwards P. et al. Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism // Blood. 1995. - № 86. - P. 3685-3691.

20. Ames P.R.J., Ciampa A., Grandone E. et al. Conventional oral anticoagulation (INR 2-3) effectively prevents rethrombosis in primary antiphospholipid antibody syndrome (abstract) // Lupus. 2002. - №9. - P. 624.

21. Crowther M.A., Ginsberg J.S., Julian J. et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome // N. Engl. J. Med. 2003. - № 349. - P. 11331138.

22. Brey R.L., Chapman J., Levine S.R. et al. Stroke and the antiphospholipid syndrome: consensus meeting Taormina 2002 // Lupus. 2003. -№12.-P. 508-513.

23. Brey R.L., Levine S.R. APL and the brain: treatment (abstract) // Lupus. -2002.-№9.-P. 559.

24. Levine S.R., Brey R.L., Tilley B.C. et al. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke // JAMA. -2004.-№291.-P. 576-584.

25. Hughes G.R.V. Trombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant //BMJ. 1983. - № 187.-P. 1088-1089.

26. Hughes G.R.V., Harris E.N., Charavi A.E. The anticardiolipin syndrome // J. Rheumatol. 1986. - № 13. - P. 486-489.

27. Насонов E.JI. Антифосфолипндный синдром: клиническая и иммунологическая характеристка // Клиническая медицина. 1989. - № 1. - С. 5-13.

28. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Кошелева Н.М. и соавт. Антифос-фолипидный синдром при системной красной волчанке: оценка диагностических и классификационных критериев // Клиническая медицина. 1996. - № 6. -С. 39-42.

29. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: клиника, диагностика, вопросы патогенеза. Дисс. . д-ра. мед. наук. Москва, 1999. — 324 с.

30. Asherson R.A., Baguley Е., Hughes G.R.V. Antiphospholipid syndrom: five years follow-up // Ann. Rheum. Dis. 1991. - № 50. - P. 805-810.

31. Wood A. Drug therapy // N. Engl. J. Med. 1994. - № 330. - P. 12871293.

32. Общие сведения о механизмах гемостаза / З.С. Баркаган // Руководство по гематологии: В 3 т. / Под ред. А.И. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2005. -Т.З.-С. 9-28.

33. Palkimas М.Р., Skinner Н.М., Gandhi P.J., Gardner A.J. Polymorphisms induced sensitivity to warfarin: a review of the literature // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. -2003. № 15. - P. 205-212.

34. Takahashi H., Echizen H. Pharmacogenetics of warfarin elimination and its clinical implications // Clin. Pharmacokinet. 2001. - № 40. - P. 587-603.

35. Esmon С. T. Molecular events that control the protein С anticoagulant pathway // Thromb. Haemost. 1993. - № 70. - P. 29-35.

36. Esmon N L., Carrol R.C., Esmon С. T. Thrombomodulin blocks the ability of thrombin to activate platelets // J. Biol. Chem. 1983. - № 258. - P. 1223812242.

37. Esmon С. Т., Esmon N L., Harris K.W. Complex formation between thrombin and thrombomodulin inhibits both thrombin-catalyzed fibrin formation and factor V activation // J. Biol. Chem. 1982. - № 257. - P. 7944-7947.

38. Nesheim M., Wang W., Boffa M. et al. Thrombin, thrombomodulin and TAFI in the molecular link between coagulation and fibrinolysis // Thromb. Haemost. -1997. -№78. -P. 386-391.

39. Overduin M., de Beer T. The pilot thickens: how thrombin modulates blood clotting // Nat. Struct. Biol. 2000. - № 7. - P. 267-269.

40. Weitz J.I., Hudoba M., Massel D. et al. Clot-bound thrombin is protected from inhibition by heparin-antithrombin 1П but is susceptible to inactivation by antithrombin Ill-independent inhibitors // J. Clin. Invest. 1990. - № 86. - P. 385391.

41. Bajzar L., Manuel R., Nesheim M.E. Purification and characterization of TAFI, a thrombin-activable fibrinolysis inhibitor // J.Biol. Chem. 1995. - № 270. -P. 14477-14484.

42. Le D.T., Weibert R.T., Sevilla B.K. et al. The international normalized ratio (INR) for monitoring warfarin therapy: reliability and relation to other monitoring methods // Ann. Intern. Med. 1994. - № 120. - P. 552-558.

43. Lind S.E., Callas P.W., Golden E.A. et al. Plasma levels of factors II, VII and X and their relationship to the international normalized ratio during chronic warfarin therapy // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1997. - №. 8. - P. 48-53.

44. Kornberg A., Francis C.W., Pellegrini V.D. et al. Comparison of native prothrombin antigen with the prothrombin time for monitoring, oral anticoagulant prophylaxis // Circulation. 1993. - № 88. - P. 454-460.

45. Wells P.S., Holbrook A.M., Crowther N.R. et al. Interactions of warfarin with drugs and food // Ann. Intern. Med. 1994. - № 121. - P. 676-683.

46. Чуваева A.B., Балоян Г.М., Згцйтман E.B. и соавт. Диета и варфари-нотерапия (случай из практики) // Тромбоз, гемостаз и реология. 2004. - № 1. -С. 73-74.

47. Readman A. Implications of cytochrome P450 2C9 polymorfism on warfarin metabolism and dosing // Pharmacotherapy. 2001. - № 21. - P. 235-241.

48. Bhasker C.R., Miners J.O., Coulter S. et al. Allelic and functional variability of cytochrome P450 2C9 // Pharmacogenetics. 1997. - № 7. - P. 51-58.

49. Lee C.R., Goldstein J.A., Pieper J.A. Cytochrome P450 2C9 polymorfisms: a comprehensive review of the in-vitro and human date // Pharmacogenetics. 2002. - № 12. - P. 251-263.

50. Aithal G.P., Day C.P., Kesteven P.J., Daly A.K. Association of polymorphisms in cytochrome P450 CYP2C9 withwarfarin dose requirement and risk of bleeding complications // Lancet. 1999. - № 353. - P. 717-719.

51. Taube J., Halsall D., Baglin T. Influence of cytochrome P450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment // Blood. 2000. - № 96. - P. 1816-1819.

52. Higashi M., Veenstra D., Midori Kondo L. et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation related outcomes during warfarin therapy // JAMA. - 2002. - № 287. - P. 1690-1698.

53. Joffe H.V., Xu R., Johnson F.B. et al. Warfarin dosing and cytochrome P450 2C9 polymorphisms // Thromb. Haemost. 2004. - № 91. - P. 1123-1128.

54. Bodin L., Verstuyft C., Tregouet D.A. et al. Cytochrome P4502C9 (CYP2C9) and vitamin К epoxide reductase (VKORC1) genotypes as determinants of acenocoumarol sensitivity // Blood. 2005. - № 106. - P. 135-140.

55. Kearon C., Gent M., Hirsh J. et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 1999. - № 340. - P. 901-907.

56. Landefeld C.S., Beyth R.J. Anticoagulant related bleeding: clinical epidemiology, prediction // Am. J. Med. - 1993. - № 95. - P. 315-328.

57. Hylek E.M., Singer D.E. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin // Ann. Intern. Med. 1994. - № 120. - P. 897-902.

58. Beyth R.J., Quinn L., Landefeld C.S. A multicomponent intervention to prevent major bleeding complications in older patients receiving warfarin: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med, 2000. - № 133. - P. 687-695.

59. Levine M.N., Rascobe G., Landefeld S., Kearon C. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment // Chest. -2001. № 119. - P. 108-121.

60. McCrae K.R. Antiphospholipid antibody associated thrombosis: a consensus for treatment // Lupus. 1996. - № 5. - P. 560-570.

61. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии: Ме-ханимы развития и возможности терапии. М.* Спорт и культура, 1999. - 464 с.

62. Weiss H.J., Aledort L.M. Impaired platelet/connective-tissue reaction in man after aspirin ingestion // Lancet. 1967. - № 2. - P. 495-497.

63. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of aspirin-like drugs // Nature (New Biol.). 1971. - № 231. - P. 232-235.

64. Smith J.H., Willis A.L. Aspirin selectively inhibits prostaglandin production in human platelets // Nature (New Biol.). 1971. - № 231. - P. 235-237.

65. Насонов E.JI. Кардиоваскулярные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов // Научно-практическая ревматология. 2003. № З.-С. 28-31.

66. Crofford L.J., Lipsky Р.Е., Brooks P. et al. Basic biology and clinical application of specific cyclogenase-2 inhibitors // Arthrit. Rheum. 2000. - № 43. -P. 3157-3160.

67. Fitzgerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclogenase-2 //N. Engl. J. Med. 2001. - № 345. - P. 433-442.

68. Smith W.L. Prostanoid biosynthesis and mechanisms of action // Am. J. Physiol. 1992. - № 263. - P. 181-191.

69. Насонов Е.Л., Цветкова E.C., Тов Н.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека // Терапевтический архив. 1998. - № 5. - С. 8-14.

70. Кукес В.Г., Остроумова О.Д. Кардиомагнил: новый взгляд на ацетилсалициловую кислоту: Пособие для врачей. М.: Никомед Россия-СНГ, 2003. - 24 с.

71. Awtry Е.Н., Loscalzo J. Aspirin // Circulation. 2000. - № 101. -P. 1206-1215.

72. Patrono C., Coller В., Dalen J. et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects // Chest. — 2001. № 119. - P. 3963.

73. Speir E., Yu Z.-X., Ferrans V.J. et al. Aspirin attenuates cytomegalovirus infectivity and gene expression mediated by cyclooxygenase-2 in coronary artery smooth muscle cells // Circ. Res. 1998. - № 83. - P. 210-216.

74. Weyand C.M., Kaiser M., Yang H. et al. Therapeutic effects of acetyl-salicylic acid in giant cell arteritis // Arthrit. Rheum. 2002. - № 46. - P. 457-466.

75. Carreras L.D., Machin S.J., Deman R et al. Arterial thrombosis, intrauterine death and lupus anticoagulant: detection of immunoglobulin interfering with prostacycline formation// Lancet. 1981. - № 1. - P. 244-246.

76. Schorer A.E., Wickham N.W. R., Watson K.V. Lupus anticoagulant induces a selective defect in thrombin-mediated endothelial prostacyclin release and platelet aggregation // Brit. J. Haematol. 1989. - №. 71. - P. 399-407.

77. Lellouche F., Martinuzzo M., Said P., et al. Imbalance of thromboxane / prostacyclin biosyntesis in patients with lupus anticoagulant // Blood. 1991. - № 78. -P. 2894-2899.

78. Forastiero R., Martinuzzo M., Carreras L.O., et al. Anti-f32-glycoprotein I antibodies: association with increased urinary excretion of platelet-derived thromboxane urinary metabolites // Thromb. Haemost. 1998. - № 79. - P. 42-45.

79. Ferro D., Basili S., Roccaforte S., et al., Determinants of enhanced thromboxane biosynthesis in patients with systemic lupus erythematosus // Arthrit. Rheum. 1999. - № 42. - P. 2689-2697.

80. Алекберова 3.C., Решетняк T.M., Насонов E.JI. и соавт. Уровни тромбоксана и простациклина у больных системной красной волчанкой с анти-фосфолипидным синдромом //Клиническая медицина. 1994. -№6. - С 31-35.

81. Alarcon-Segovia D., Boffa М.С., Branch W., et al. Prophylaxis of the antiphopholipid syndrome: a consensus report // Lupus. 2003. - № 12. — P. 499503.

82. Erkan D., Merrill J.T., Yazici Y. et al. High thrombosis rate after fetal loss in APS: effective prophylaxis with aspirin // Arthrit. Rheum. 2001. - № 44. — P. 1466-1467.

83. Erkan D., Yazici Y., Peterson M.G. et al. A cross-sectional stady of clinical thrombotic risk factors and preventive treatments in antiphospholipid syndrome // J. Rheumatol. 2002. - № 41. - P. 924-929.

84. Erkan D., Lockshin M.D. How much warfarin is enough in APS related thrombosis? // Thromb. Research. 2004. - 114. - P. 435-442.

85. Cervera R., Piette J.-C., Font J. et al. Antiphospholipid Syndrome clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients // Arthrit. Rheum. 2002. - № 46. - P. 1019-1027.

86. Brey R.L. Management of the neurological manifestations of APS -what do the trials tell us? // Thromb. Research. 2004. - № 114. - P. 489-499.

87. Gatenby P.A., Controversies in the antiphospholipid syndrome and stroke // Thromb. Research. 2004. - № 114. - P. 483-488.

88. Derksen R.H.W.M., de Groot P.G., Kappell L.J. Low dose aspirin after ischemic stroke associated with antiphospholipid syndrome // Neurology. 2003. -№61.-P. 111-114.

89. Lockshin M., Tenedios F., Petri M. et al. Cardiac disease in the antiphospholipid syndrome recommendations for treatment. Committee consensus report//Lupus.-2003. № 12.-P. 518-523.

90. Решетняк T.M., Мач Э.С., Александрова E.H. и соавт. ТромбоАСС в профилактике сосудистых нарушений при антифосфолипидном синдроме // Клиническая медицина. 1999. - № 10. - Р. 30-35.

91. Alarcon-Segovia D., Sahchez-Guerrero.J. Correction of thrombocytopenia with small dose aspirin in the primary antiphospholipid syndrome // J. Rheumatol.-1989.-№ 16.-P. 1359-1361.

92. Derksen R.H.W.M., de Groot P.G., Nieuwenhuis H.K. et al. How to treat women with antiphospholipid antibodies in pregnancy // Ann. Rheum. Dis. — 2001. -№60.-P. 1-3.

93. Derksen R.H.W.M., Khamashta M.A., Branch D.W. Management of the obstetric antiphospholipid syndrom // Arthrit. Rheum. 2004. - № 50. - P. 10281039.

94. Rai R., Cohen H., Dave M., et al. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies // BMJ. 1997. - № 314. - P. 253-257.

95. Khamashta M.A. Hughes Syndrome: antiphospholipid syndrom. London. Springer-Verlag, 2000. - P. 391-396.

96. Wahl D.G., Bounameaux H., de Moerloose Ph. et al. Prophylactic antithrombotic therapy for patients with systemic lupus erythematosus with or withoutantiphospholipid antibodies. A decision analysis // Arch. Intern. Med. 2000. - № 160.-P. 2042-2048.

97. Wajed J., Ahmad Y., Durrington P. N. et al. Prevention of cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus—proposed guidelines for risk factor management //Rheumatology. 2004. - № 43. - P. 7-12.

98. Каратеев A.E. НПВП-индуцированные гастропатии: Методические рекомендации для врачей ревматологов, гастроэнтерологов, терапевтов. М., 2003. - 8с.

99. Weil J., Colin-Jones D., Langman M., et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding // BMJ. 1995. - № 310. - P. 827-830.

100. Caspi D., Lubart E., Graff E. et al. The effect of mini-dose aspirin on renal function and uric acid handling in elderly patients // Arthrit. Rheum. 2000. - № 43.-P. 103-108.

101. Fored C.M., Ejerblad E., Lindblad P. et al. Acetaminophen, aspirin, and chronic renal failure //N. Engl. J. Med. 2001. - № 345. - P. 1801-1808.

102. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal antiinflammatory drugs //N. Engl. J. Med. 1994. - № 331. - P. 1675-1679.

103. Segal R., Lubart E., Leibovitz A. Et al. Early and late effects of low-dose aspirin on renal function in elderly patients // Am. J. Med. 2003. - № 115.-P. 462-466.

104. Curhan G.C., Knight E.L., Rosner B. et al. Lifetime nonnarcotic analgetic use and decline in renal function in women // Arch. Intern. Med. 2004. - № 164.-P. 1519-1524.

105. Harmankaya O., Basturk Т., Ozturk Y. et al. Effect of acetylsalicylic acid and dipiridamole in primary membranoproliferative glomerulonephritis tipe I // Int. Urol. Nephrol. 2001. - № 33. - P. 583-587.

106. He J., Whelton P.K., Vu В., et al. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. 1998. - № 280. -P. 1930-1935.

107. Pass S.E., Simpson R.W. Discontinuation and reinstitution of medications during the perioperative period // Am. J. Health-Syst. Pharm. 2004. - № 61. -P. 899-912.

108. Howard P.A. Aspirin resistance // Ann. Pharmacotherapy. 2002. -№36.-P. 1620-1624.

109. Chamorro A., Escolar G., Revilla M. et al. Ex vivo response to aspirin differs in stroke patients with single or recurrent events: a pilot study // J. Neurol. Sci. 1999.-№171.-P. 110-114.

110. Taylor D.W., Barnett H.J., Haynes R.B. et al. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy (ACE) Trial Collaborators // Lancet. 1999. - № 353. - P. 2179-2184.

111. Johnson E.S., Lanes S.F., Wentworth C.E. et al. Ametaregression analysis of the dose response effect of aspirin in stroke // Arch. Intern. Med. 1999. - № 159.-P. 1248-1253.

112. Berglund U., Wallentin L. Persistent inhibition of platelet function during long-term treatment with 75 mg acetylsalicylic acid daily in men with instable coronary artery disease // Eur. Heart J. 1991. - № 12. - P. 428-433.

113. Kawasaki Т., Ozek Y., Igawa Т., Kambabayashi J. Increased platelet sensitivity to collagen in individuals resistant to low-dose aspirin // Stroke. 2000. -№31.-P. 591-595.

114. Tselepis A.D., Tsoukatos D., Droudes C. et al. Platelet response to the aggregatory effect of platelet activating factor (PAF) ex vivo in patients with acute myocardial infarction // Eur. J. Clin. Invest. 1991. - № 21. - P. 490-496.

115. Catella-Lawson F., Reilly M.P., Kapoor S.C. et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin // N. Engl. J. Med. 2001. - № 345. - P. 1809-1817.

116. Cipollone F., Ciabattoni G., Patrignani P. et al. Oxidant stress and aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in severe unstable angina // Circulation. — 2000.-№102.-P. 1007-1013.

117. Eikelboom J.W., Hirsh J., Weitz J.I. et al. Aspirin resistance and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk of cardiovascular outcomes // Circulation. 2002. - № 105. - P. 1650-1655.

118. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Aspirin resistance // BMJ. 2004. -№328.-P. 477-479.

119. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike T. et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop // Arthrit. Rheum. 1999. - № 42. - P. 1309-1311.

120. Alarcon-Segovia D., Perez-Vazquez M.E., Villa A.R. et al. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome within systemic lupus erythematosus // Semin. Arthritis Rheum. 1992. - №21. -P.275-286.

121. Asherson R.A., Khamashta M.A., Ordi-Ros J. et al. The "primary" antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features // Medicine (Baltimore). 1989. - № 68. - P. 366-374.

122. Hochberg M.C. Updating the American College of Reumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus // Arthrit. Rheum. -1997.-№40.-P. 1725-1734.

123. Насонова В.А. Системная красная волчанка. М.: Медицина, 1972. - 248 с.

124. Bombardier С., Gladman D.D., Urowitz М.В. et al. Derivation of the SLEDAI (a disease activity index for lupus patients) // Arthrit. Rheum. 1992. -№35.-P. 630-640.

125. Gladman D.D., Goldsmith C.H., Urowitz M.B. et al. The Systemic Lupus Erythematosus Collaborating Clinics / American College of Reumatology index for systemic lupus erythematosus international comparison // J. Rheumatol. 2000. -№27.-P. 373-376.

126. Голубев B.JI., Вейн A.M. Неврологические синдромы: Руководство для врачей. М.: Эйдос Медиа, 2002. - 832 с.

127. World Health Organization. International Society of Hypertension Guidelines for management of hypertension. Guidelines Subcommittee // J. Hypertens. 1999. - № 17.-P. 151-183.

128. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев B.B. Эндокринология. М.: Медицина, 2000. - 632 с.

129. Brandt J.T., Barna L.K., Triplett D.A. Laboratory identification of lupus anticoagulants: results of the Second International Workshop for identification of lupus anticoagulants // Thromb. Haemost. 1995. - № 74. - P. 1597-1603.

130. Баркаган 3.C., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. — 285 с.

131. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики // Русский медицинский журнал. 1998. - № 6. - С. 181-185.

132. Wang S.L., Huang J., Lai M.D., Tsai J.J. Detection of CYP2C9 polymorphism based on the polymerase chain reaction in Chinese // Pharmacogenetics. — 1995.- №5. -P. 37-42.

133. Sullivan-Klose Т.Н., Ghanayem B.I., Bell D.A. et al. The role of the CYP2C9-Leu359 allelic variant in the tolbutamide polymorphism // Pharmacogenetics. 1996. - № 6. - P. 341-349.

134. Patrushev L.I., Zykova E.S., Kayushin A.L. et al. New DNA diagnostic system for detection of factor V Leiden // Thromb. Res. 1998. - № 92. - P. 251259.

135. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2002. -312 с.

136. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. М.: МедиаСфера, 2004. - 352 с.

137. Эрдес Ш. Некоторые вопросы статистического анализа результатов клинических исследований // Научно-практическая ревматология. 2000. -№ 2. - С. 74-77.

138. Villani G., Piepoli М., Villani P., Capucci A. Anticoagulation in atrial fibrillation: what is certain and what is to come // Eur. Heart J. 2003. - № 5. — P. 45-50.

139. Папаян Л.П., Князева E.C. Д-димер в клинической практике: Пособие для врачей. М.: ООО Инсайт полиграфик, 2002. - 20 с.

140. Hylek E., Go A., Chang Y. et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2003. -№349.-P. 1019-1026.

141. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. 2002. - № 324. - P. 71-86.

142. Makris M., Watson H.G. The management of coumarin-induced over-coagulation // Br. J. Haematol. 2001. - № 114. - P. 271-280.

143. Fihn S.D., McDonell M., Martin D. et al. Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study warfarin optimized outpatient follow-up study group // Ann. Intern. Med. 1993. - № 118. - P. 511-520.

144. Насонов E.JI., Карпов Ю.А., Алекберова З.С. и соавт. Артериальная гипертония и антифосфолипидный синдром // Терапевтический архив. — 1996. -№2.-С. 37-40.

145. Sangle S.R., D'Cruz D.P., Khamashta М., Hughes G.R.V. Prevalence of hypertension in 600 patients with antiphospholipid syndrome (abstract) // ACR/ARHP Annual Scientific Meeting. 2003. - P. 868.

146. Hypertension in primary antiphospholipid syndrome (abstract) / M.A. Bacon, M.L. Bertolaccini, Y. Karim et al. // ACR/ARHP Annual Scientific Meeting. -2003.-P. 870.

147. Rosendaal F.R. Thrombosis in the young: epidemiology and risk factors. A focus on venous thrombosis // Thromb. Haemost. 1997. - № 78. - P. 1-6.

148. Tsai A.W., Cushman M.3 Rosamond W.D. et al. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism incidence: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology // Arch. Intern. Med. 2002. - № 162. - P. 1182-1189.

149. Rodgers H., Greenaway J., Davis T. et al. Risk factors for first ever stroke in older people in the North East of England. A population - based study // Stroke. - 2004. - № 35. - P. 7-11.

150. Meroni P.L., Moia M., Derksen R.H.W.M. et al. Venous thromboembolism in the antiphospholipid syndrome: management guidelines for secondary prophylaxis // Lupus. 2003. - № 12. - P. 504-507.

151. Ward M.M. Premature morbidity from cardiovascular disease in women with systemic lupus erythematosus // Arthrit. Rheum. 1999. - № 42. -P. 338-346.

152. Esdale J.M., Abrachamowicz M., Grodzicky T. et al. Traditional Fram-ingham risk factor fail to fully account for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus // Arthrit. Rheum. 2001. - № 44. - P. 2331-2337.

153. Petri M. Thrombosis and systemic lupus erythematosus: the Hopkins Lupus Cohort perspective // Scand.J. Rheum. 1996. - № 25. - P. 191-193.

154. Vianna J.L., Khamashta M.A., Ordi-Ros J. et al. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European multicenter study of 114 patients // Am. J. Med. 1994. - № 96. - P. 3-9.

155. Roman M.J., Shanker B.A., Davis A. et al. Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus // N. Engl. J. Med. -2003. № 349. - P. 2399-2406.

156. Redondo S., Santos-Gallego C.G., Ganado P. et al. Acetylsalicilic acid inhibits cell proliferation by transforming growth factor beta // Circulation. - 2003. - № 107.-P. 626-629.

157. Levin S.R., Brey R.L., Joseph C.L.M. et al. Risk of recurrent thromboembolic events in patients with focal cerebral ischemia and antiphospholipid antibodies // Stroke. 1992. - № 23. - P. 29-32.

158. D'Alton J.G., Preston D.N., Bormanis J. et al. Multiple transient ischemic attacks, lupus anticoagulant and verrucous endocarditis // Stroke. 1985. -№ 16.-P. 512-514.

159. Young S.M., Fisher M., Sigsbee A., Errichetti A. Cardiogenic brain embolism and anticoagulant // Ann. Neurol. 1989. - № 26. - P. 390-392.

160. Barbut D., Borer J.S., Wallerson D. et al. Anticardiolipin antibodies and stroke: possible relation of valvular heart disease and embolic events // Cardiology. -1991.-№79.-P. 99-109.

161. Pope J.M., Canny C.L.B., Bell D.A. Cerebral ischemic events associated with endocarditis, retinal vascular disease, and anticoagulant // Am. J. Med. — 1991. -№90.-P. 299-309.

162. Nesher G., Ilany J., Rosenmann D., Abraham A.S. Valvular dysfunction in antiphospholipid syndrome: prevalence, clinical features, and treatment // Sem. Ar-thrit. Rheum. 1997. - № 27. - P. 27-35.

163. Roubey R.A.S. Mechanisms of autoantibody-mediated thrombosis // Lupus. 1998. -№ 7. -P. 114-119.

164. Meroni P.L., Riboldi P. Pathogenic mechanism mediating antiphospholipid syndrome // Curr. Opin. Rheum. 2001. - № 13. - P. 377-382.

165. Ziporen L., Goldberg I., Arad M. et al. Libman-Sacks endocarditis in the antiphospholipid syndrome: immunopathologic finding in deformed heart valves // Lupus. 1996. - № 5. - P. 196-205.

166. Afek A., Shoenfeld Y., Manor R. Et al. Increased endothelial cell expression of alpha3-betal-integrin in cardiac valvulopathy in the primary (Hughes) and secondary antiphospholipid syndrome // Lupus. 1999. - № 8. - P. 502-507.

167. Horbach D.A., van Oort E., Derksen R.H., de Groot P.G. Lupus anticoagulant is the strongest risk factor for both venous and arterial thrombosis in patients with systemic lupus erythematosus // Thromb. Haemost. 1996. - № 76. - P. 916924.

168. Wahl D.G., Guillemin F., de Maistre E. et al. Meta-analysis of the risk of venous thrombosis individuals with antiphospholipid antibodies without autoimmune disease or previous thrombosis // Lupus. 1998. - № 7. - P. 15-22.

169. Galli M., Dlott J., Norbis F. et al. Lupus anticoagulants and thrombosis: clinical association of different coagulation and immunologic tests // Thromb. Haemost. 2000. - № 84. - P. 1012-1016.

170. Galli M., Finazzi G., Norbis F. et al. The risk of thrombosis in patients with lupus anticoagulants is predicted by their specific coagulation profile // Thromb. Haemost. 1999. - № 81. - P. 695-701.

171. Anti-prothrombin antibodies / M. Galli // The antiphospholipid syndrome II: autoimmune thrombosis / Ed. R.A. Asherson, R. Cervera, J. Ch. Piette, Y. Shoenfeld. Elsevier, 2002. - P. 59-69.

172. Pasquier E., Amiral J., de Saint Martin L., Mottier D. A cross sectional study of antiphospholipid-protein antibodies in patients with venous thromboembolism // Thromb. Haemost. 2001. - № 86. - P. 538-542.

173. Vaarala O., Puurunen M., Manttari M. et al. Antibodies to prothrombin imply a risk of myocardial infarction in middle-aged men // Thromb. Haemost. -1996.-№75.-P. 456-459.

174. Palosuo Т., Virtamo J., Taylor P.R. et al. High antibody levels to prothrombin imply a risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in middle-aged men // Thromb. Haemost. 1997. - № 78. - P. 1178-1182.

175. Galli M. Antiphospholipid antibodies and thrombosis: do test patterns identify the patients' risk? // Thromb. Research. 2004. - № 114. - P. 597-601.

176. Vaarala O., Manttari M., Manninen V. et al. Anticardiolipin antibodies and risk of myocardial infarction in a prospective cohort of middle-aged men // Circulation. 1995. -№ 91. -P. 23-27.

177. Vaarala O. Antiphospholipid antibodies and myocardial infarction // Lupus. 1998. - № 7. - P. 132-134.

178. Hamsten A., Norberg R., Bjorkholm M. et al. Antibodies to cardiolipin in young survivors of myocardial infarction: an association with recurrent cardiovascular events // Lancet. 1986. - № 1. - P. 113-116.

179. Bili A., Moss A J., Francis C.W. et al. Anticardiolipin antibodies and recurrent coronary events. A prospective study of 1150 patients // Circulation. 2000. -№ 102.-P. 1258-1263.

180. Sltenes K.E., Smith P., Abedlnoor M. et al. Antiphospholipid antibodies after myocardial infarction and their relation to mortality, reinfarction and non-haemorrhagic stroke // Lancet. 1992. - № 339. - P. 451-453.

181. Phadke K.V., Phillips R.A., Clarke D.T.R. et al. Anticardiolipin antibodies in ischemic heart disease: marker or myth? // Br. Heart J. 1993. - № 69. - P. 391-394.

182. Cortellaro M., Boschetti M., Cardillo M., Barbui T. Antiphospholipid antibodies in patients with previous myocardial infarction // Lancet. 1992. - № 339. - P. 929-930.

183. Muir K.W., Squire I.B., Alwan W., Lees K.R. Anticardiolipin antibodies in an unselected stroke population // Lancet. 1994. - № 344. - P. 452-456.

184. Finazzi G., Brancaccio V., Moia M. et al. Natural history and risk factors for thrombosis in 360 patients with antiphospholipid antibodies: a four-year prospective study from the Italian registry // Am. J. Med. 1996. - №100. - P. 530-536.

185. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988.-528 с.

186. Насонов E.J1., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкуло-патии. Ярославль: Верхняя Волга, 1999. - 616 с.

187. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство для практических врачей / В.А. Насонова, Е.Л. Насонов, Р.Т. Алекперов и др. Под ред. В.А. Насоновой, Е.Л.Насонова. М.: Литтерра, 2003. - 507 с.

188. Diz-Kucukkaya R., Hacihanefloglu A., Yenerel М et al. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome in patients presenting with immune thrombocytopenic purpura: a prospective cohort study // Blood. 2001. - № 98. - P. 1760-1764.

189. Bajaj S.P., Rapaport S.I., Fierer D.S. et al. A mechanism for the hypo-prothrombinemia of the acquired hypoprothrombinemia-lupus anticoagulant syndrome // Blood. 1983. - № 61. - P. 684-692.

190. Erkan D., Bateman H., Lockshin M.D. Lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome associated with systemic lupus erythematosus: report of 2 cases and review of literature // Lupus. 1999. - № 8. - P. 560-564.

191. Edwards M.N., Pierangeli S., Liu X. et al. Hydroxychloroquine reverses thrombogenic properties of antiphospholipid antibodies in mice // Circulation. -1997. № 96. - P. 4380-4384.

192. Wallace D.J., Linker-Israeli M., Metzger A.L., Stecher V.J. The prevalence of antimalarial therapy with regard thrombosis, hypercholesterolemia and cytokines in SLE // Lupus. 1993. - № 2. - P. 13-15.

193. Petri M. Hydroxychloroquine use in the Baltimore Lupus Cohort: effects on lipid, glucose and thrombosis // Lupus. 1996. - № 5. - P. 16-22.

194. Насонов Е.Л., Иванова M.M. Антималярийные (аминохинолино-вые) препараты: новые фармакологические свойства и перспективы клинического применения // Клиническая фармакология и терапия. 1998. - № 3. -С. 65-68.

195. Espinola R.G., Pierangeli S., Ghara A.E., Harris E.N. Hydroxychloroquine reverses platelet activation induced by human IgG antiphospholipid antibodies // Thromb. Haemost. 2002. - № 87. - P. 518-522.

196. Alarcon-Segovia D., Deleze M., Oria C. et al. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus. A prospective analysis of 500 consecutive patients // Medicine. 1989. - № 68. - P. 353-365.

197. Out H.J., van Vliet M., de Groot P.G., Derksen R.H. Prospective study of fluctuations of lupus anticoagulant activity and anticardiolipin antibody titer in patients with systemic lupus erythematosus // Ann. Rheum. Dis. 1992. - № 51. - P. 353-357.

198. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Clinical and laboratory features of 50 patients // Medicine. — 1998. -№77. -P. 195-207.

199. Левшин Н.Ю., Аршинов A.B., Масина И.В., Емануйлов В.И. Влияние пульс-терапии глюкокортикоидами и циклофосфаном на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз при системной красной волчанке (абстракт) // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 73.

200. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литтерра, 2004. - 440 с.

201. River G., Khamashta М.А., Hughes G.R.V. Warfarin and azathioprine: a drug interaction does exist // Am. J. Med. 1993. - № 95. - P. 342.

202. Аршинов A.B., Масина И.В., Левшин Н.Ю., Дешеулин А.С. Влияние терапии цитостатиками на состояние гемостаза у больных системной красной волчанкой // Тезисы международного конгресса «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов». СПб., 2004. - С. 68-69.

203. Walker I.D., Greaves М., Preston F.E. Investigation and management of heritable thrombophilia // Br. J. Haemotol. 2001. - № 114. - P. 512-528.

204. Bauer К.A. The thrombophilias: well-defined risk factors with uncertain therapeutic implications // Ann. Intern. Med. 2001. - № 135. -P. 367-373.

205. Тихонова T.M. Факторы риска тромбозов и состояние гемодинамики при антифосфолипидном синдроме: Дис. .канд-та мед. наук. Москва, 2003.- 174 с.

206. Verhoef P., Meleady R., Daly L. et al. Homocysteine, vitamin status and risk of vascular disease // Eur. Heart J. 1999. - № 20. - P. 1234-1244.

207. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H. et al. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk: results from the PROCAM study in healthy men // Arterioscler. Thromb. 1994. - № 14. - P. 54-59.

208. Svenungsson E., Jensen-Urstad K., Heimburger M. et al. Risk factors for cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus // Circulation. 2001. -№ 104.-P. 1887-1893.

209. Bruce I.N., Urowitz M.B., Glandman D.D., hallett D.C. Natural history of hyperlipidemia in systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol. 1999. - № 26. -P. 2137-2143.

210. Garrido J.A., Peromingo J.A.D., Sesma P., Pia G. More about the link between thrombosis and atherosclerosis in autoimmune disease: triglicerides and risk for thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies // J. Rheumatol. 1994. -№21.-P. 2394.

211. Насонов E.JI. патогенетическое и клиническое обоснование применения статинов при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме // Клиническая фармакология и терапия. — 2004. № 13. - С. 1-8.

212. Roubey R.A.S. New approaches to prevention of thrombosis in antiphospholipid syndrome: hopes, trials, and tribulations // Arthrit. Rheum. 2003. -№48.-P. 3004-3008.

213. Schulman S. Care of receiving long-term anticoagulant therapy // N. Engl. J. Med. 2003. - № 349. - P. 675-683.

214. Wittkowsky A.K., Devine E.B. Frequency and causes of overanticoagu-lation and underanticoagulation in patients treated with warfarin // Pharmacotherapy. 2004. - № 24. - P. 1311-1316.

215. Ansell J.E. Optimizing the efficacy and safety of oral anticoagulant therapy: high-quality dose management, anticoagulation clinics, and patient self-management // Semin. Vase. Med. 2003. - № 3. - P. 261-269.

216. Gurwitz J.H., Avorn J., Ross-Degnan D. et al. Aging and the anticoagulant response to warfarin therapy // Ann. Intern. Med. 1992. - № 116. - P. 901904.

217. James A.H., Britt R.P., Raskino C.L. et al. Factors affecting the maintenance dose of warfarin // J. Clin. Pathol. 1992. - № 45. - P. 704-706.

218. Garcia D., Regan S., Crowther M et al. Warfarin maintenance dosing patterns in clinical practice: implication for safer anticoagulation in the elderly population // Chest. 2005. - № 127. - P. 2049-2056.

219. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботиче-ская терапия в акушерской практике. М.: Триада-Х, 2003. — 904 с.

220. Meade T.W., Mellows S., Brozovic M., et al. Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study // Lancet. 1986. - № 2. - P. 533-537.