Факторы прогноза и лечебная тактика при остеосаркоме у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Андреева, Татьяна Викторовна

• Андреева, Татьяна Викторовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Андреева, Татьяна Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Обзор литературы

ГЛАВА II. Материалы и методы

ГЛАВА III. Клинические проявления и ошибки диагностики остеосаркомы у детей

ГЛАВА IV. Результаты лечения детей с остеосаркомой

ГЛАВА У. Факторы прогноза исхода заболевания у детей с

остеосаркомой

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

А - анеуплоидный тип опухоли АДБ - адриабластин

аутоТГСК - аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток БРВ - 5-летняя безрецидивная выживаемость гр. - группа

Д - диплоидный тип опухоли

ИОП - интегральная оптическая плотность

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОВ - 5-летняя общая выживаемость

ПХТ - полихимиотерапия

РОД - разовая очаговая доза

РТПХ - реакция «трансплантант против хозяина»

СОД - суммарная очаговая доза

СРБ - С - реактивный белок

ст. - стадия

табл. - таблица

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

G - степень дифференцировки опухоли

М - наличие метастазов

Mev - милиэлектронвольт

MSTS - Muscular Skeletal Society Tumor Score

PET-KT - позитронно-эмиссионная компьютерная томография

PSMA - простатспецифический мембранный антиген

Rg - рентгенограмма

Sm- самарий

Т - местная распространенность первичной опухоли

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы прогноза и лечебная тактика при остеосаркоме у детей и подростков»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Остеосаркома относится к высокозлокачественным опухолям скелета и составляет до 4-5% от всех злокачественных новообразований у детей (Волков М.В., 1985; Дурнов JI.A. и соавт., 2002; Marulanda G.A. et al., 2008). Большинство случаев заболевания приходится на второе десятилетие жизни. Остеосаркому отличает агрессивное течение с быстрым гематогенным метастазированием, преимущественно в лёгкие и кости (Бизер В.А., 1988; Dorfman H.D. et al., 1995; Ries L.A. et al., 1999).

Значительная часть больных при первичном обследовании в специализированном стационаре имеет отдалённые метастазы или выраженное местное распространение процесса, что существенно ухудшает результаты лечения (Бизер В.А., 1988; Пунанов Ю.А. с соавт., 2004; Dorfman H.D. et al., 1995; Ries L.A. et al., 1999). В связи с этим, до настоящего времени актуальными остаются вопросы ранней диагностики остеосаркомы.

Лечебная тактика при остеосаркоме за последние 20-25 лет существенно изменилась - в настоящее время, практически, перестала использоваться лучевая терапия, лекарственное лечение применяется в режиме неоадъювантной и адъювантной полихимиотерапии (Иванова Н.М. с соавт., 2006; Мачак Г.Н., 2007; Janinis J. et al., 2002; Anninga J.K. et al., 2011). Ведущим же методом лечения остаётся оперативное пособие. Программы химиотерапии, используемые при этой опухоли, различаются, как по набору цитостатиков (чаще других используются различные сочетания антрациклиновых антибиотиков, препаратов платины, высоких доз метотрексата, ифосфамида, этопозида), так и по их дозировкам, и срокам введения (Ferrari S. et al., 2001; Bielack S.S. et al., 2002; Bacci G. et al., 2003; Janinis J. et al., 2002; Anninga J.K. et al., 2011). Таким образом, актуальным остаётся поиск оптимальных схем и режимов химиотерапевтического лечения детей и подростков с остеосаркомой.

Существенную роль в оптимизации лечебных программ у больных с остеосарко-мой может иметь определение статистически значимых факторов прогноза исхода заболевания. На сегодняшний день в литературе дискутируется влияние на прогноз таких факторов как: локализация процесса, размеры первичной опухоли, наличие отдалённых метастазов и их число, возраст больных (Пашков Ю.В. с соавт., 1995; Синюков П.А., 1993; Briccoli A. et al., 1999; Ferrari S. et al., 2001; Ilic I. et al., 2004; Hegyi M. et al., 2011). Неоднозначны также мнения исследователей о корреляции с исходом заболевания гистологического ответа на неоадъювантную химиотерапию (Huvos A.G., 1993; Bielack S. et al., 2002; Okada K. et al., 2003).

В последние годы при некоторых опухолях у детей, таких, как саркома Юинга, нефробластома, показано значение в прогнозе плоидности опухолевых клеток (Новик В.И. с соавт. 2004; 2005; 2011, Niggli F.K. et al., 1994). Подобных работ, касающихся остеосаркомы у детей, нам не встретилось.

Характер выполняемых оперативных вмешательств у детей с остеосаркомой с течением времени также существенно изменился. В настоящее время у ряда больных стало возможным проводить органосохраняющие операции, обеспечивающие хорошие функциональные и косметические результаты и позволяющие вести более активный образ жизни (Ayerza M.A. et al., 2010; Dotan A. et al., 2010; El-Gammal T.A. et al., 2003; Grimer R.J. et al., 2002; Ozger H. et al., 2010; Ramseier L.E. et al., 2006). Однако, среди онкологов нет единого мнения о возможной частоте их выполнения, влиянии на развитие рецидивов заболевания, частоте и характере осложнений, выборе варианта органосохраняющей операции (эндопротезирование, пластика дефекта аутотрансплантантом и т.д.).

Все вышеуказанное послужило основанием для выполнения настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Улучшение ранней диагностики и оптимизация лечебной тактики у детей и подростков с остеосаркомой.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. По данным амбулаторных поликлинических карт и стационарных историй болезни изучить ранние и развернутые клинические проявления остеосаркомы у детей.

2. Определить спектр заболеваний, с которыми необходимо дифференцировать остеосаркому, причины ошибок и поздней диагностики этих опухолей у детей.

3. Провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения детей с остеосаркомой в зависимости от используемых схем полихимиотерапии.

4. Оценить возможность проведения органосохраняющих операций у детей с остеосаркомой, их эффективность и осложнения.

5. С помощью компьютерной денсито - морфометрии провести определение содержания ядерной ДНК и плоидности опухолевых клеток для оценки степени злокачественности и прогнозирования течения остеосарком.

6. На основании одно- и многофакторного анализа определить факторы, коррелирующие с исходом заболевания у детей и подростков с остеосаркомой.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА На основании ретро - и проспективного изучения данных о лечении в одном лечебном учреждении 146 детей с остеосаркомой проведен сравнительный анализ эффективности различных схем полихимиотерапии.

Определены характеристики течения остеосарком у детей (длительность анамнеза, ранняя и развернутая симптоматика, наличие травмы, патологического перелома кости, срок обращения за врачебной помощью) и спектр заболеваний, «маскирующих» их.

На репрезентативном клиническом материале, наряду с другими факторами прогноза, показана возможность прогнозирования исхода заболевания на основании определения плоидности опухолевых клеток.

Показана возможность выполнения органосохраняющих оперативных вмешательств у большей части детей с остеосаркомой конечностей без увеличения частоты местных рецидивов и ухудшения отдельных результатов лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Результаты исследования внедрены в практику работы отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России и могут быть использованы врачами педиатрических специальностей других детских онкологических, хирургических и соматических отделений страны.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. При использовании современных схем неоадъювантной и адъювантной полихимиотерапии органосохраняющие операции выполнимы у большинства больных с остеосаркомой конечностей.

2. Плоидность опухолевых клеток является важным прогностическим фактором, коррелирующим с выживаемостью детей и подростков с остеосаркомой.

3. Факторами, достоверно коррелирующими с исходом остеосарком, являются: стадия заболевания, плоидность опухолевых клеток, размер опухоли по длиннику кости, лечебный патоморфоз, объем опухоли и ее локализация.

ГЛАВА I.

Обзор литературы.

Остеосаркома относится к высокозлокачественным опухолям скелета (Волков М.В., 1985; Дурнов Л.А. с соавт., 2002; Marulanda G.A. et al., 2008). Она занимает по частоте первое место среди злокачественных опухолей костей у детей и отличается агрессивным течением в связи с быстрым гематогенным метастазированием преимущественно в легкие и кости (Алиев Д.А. с соавт., 1987; Бизер В.А., 1988; Иванова Н.М. с соавт., 2006; Пунанов Ю.А. с соавт., 2004; Dorfman H.D. et al., 1995; Ries L.A. et al., 1999).

Термин «саркома» был введен английским хирургом J.Abernethy в 1804 году. Он происходит от греческого корня «sarx» или «sarcos», что означает «мясистый нарост» и окончания «ома», употребляемого для обозначения опухоли. В 1805 году французский хирург А. Boyer (личный хирург Наполеона) впервые применил термин «остеосаркома» (Peltier L.F., 1993; Rutkow I.M., 1993). A. Boyer понял, что остеосаркома является самостоятельным видом поражения костей. В 1921 году под эгидой Американского колледжа хирургов, Е.А. Codman совместно с J.Ewing и I. Bloodgood создали первый реестр костных сарком, что стало значительным шагом в изучении этих злокачественных опухолей. (Mal-lon W.J. 2000).

В 1922 г. J.Ewing предложил называть саркомы, происходящие из костных клеток, «остеогенными саркомами». В эту группу опухолей, кроме остеосаркомы, включали паро-стальную саркому и хондросаркому.

В США заболеваемость остеосаркомой у пациентов в возрасте до 20 лет составляет 8,7 на 1 млн. (Gurney J.G., 1999; Caudill J.S., 2007). По данным популяционного ракового регистра Англии эти опухоли встречаются в 2,63 случаев на 1.000.000 населения в год (Eyre R., 2009). Реже эта опухоль встречается в Скандинавских странах. Так, по данным финского ракового регистра заболеваемость остеосаркомой в 1971-2005 гг. составила 1,8 первичных случаев на 1.000.000 населения (Sampo M., 2011).

Остеосаркома встречается главным образом у подростков во втором десятилетии жизни, в возрасте пубертатного «ростового скачка» (Трапезников H.H. с соавт., 2001; Baldini N. et al., 1995; Marina N. et al., 2004; Ottaviani G. et al., 2009). Крайне редко эта опухоль диагностируется у детей младше 5 лет и имеет более агрессивное течение с очень высоким процентом выполняемых калечащих оперативных пособий (Abate М.Е. et al., 2010; Kager L. et al., 2010; Guillon M.A. et al., 2011). Такого же мнения придерживается G. Bacci с соавторами (2003), которые лечили 133 ребенка с остеосаркомой в возрасте до 10 лет в Rizzole Insitute в 1983-1999 гг., и выяснили, что в сравнении со старшей возрастной группой, в младшей было больше девочек, а в лечении приемущественно применялись калечащие операции. 5- ти летняя общая и безрецидивная выживаемость пациентов составила, соответственно, 63% и 71%, 60% и 70%. Авторы пришли к выводу, что дети в возрасте до 10 лет нуждаются в более агрессивной терапии.

У лиц мужского пола остеосаркому диагностируют чаще, чем у лиц женского пола (М:Ж = 1,4:1) (Давыдов М.И. с соавт., 2007; Мачак Г.Н. с соавт., 2007; Gurney J.G. et al., 1999; Lanzkowsky P. et al., 2000).

Опухоль чаще поражает метадиафизарные отделы длинных трубчатых костей. Излюбленной локализацией являются кости формирующие коленный сустав - дистальный метадиафиз бедренной кости и проксимальный болыпеберцовой (Lanzkowsky P. et al., 2000; Martin M. et al., 2001; Athanasou N. et al., 2010). Поражение остеосаркомой плоских костей выявляется у 1,6 - 11,3% больных и наиболее характерно для детей в возрасте до 56 лет (Baldini N. et al., 1993; Duffaud F. et al., 2000; Minard-Colin V. et al., 2004). Мультифо-кальное поражение костей скелета (синхронное и метахронное) встречается редко (от 0,5 до 4% случаев), трудно диагностируется и имеет крайне неблагоприятный прогноз (Corradi D. et al, 2011; Kunze В. et al., 2009; Tsai M.H. et al., 2006). При таком поражении в пользу агрессивности процесса свидетельствует поражение суставов, эпифизов, обильная

васкуляризация костей, отмечаемая при операции, но в то же время при мультифокальных остеосаркомах редко диагностируется метастатическое поражение лёгких.

Точная причина возникновения остеосарком до настоящего времени неизвестна. Радиационное воздействие является единственным доказанным фактором риска развития остеосаркомы. При этом, интервал между воздействием радиации и возникновением остеосаркомы может колебаться от 4 до 40 лет, составляя в среднем 12-16 лет (Huvos A.G., 1991; Tucker М.А. et al., 1990).

В ряде исследований описаны цитогенетические аномалии хромосом при остеосаркоме. Большинство образцов содержат аномальное число клонов (Boehm А.К. et al., 2000; Bridge J.A. et al., 1997), у одного и того же пациента. Кроме того, более чем в одной трети случаев имеются данные о геномной амплификации. Наиболее частые аномалии числа хромосом включают: удвоение хромосомы 1, потерю хромосомы 9, 10, 13, и 17, а также частичную или полную потерю длинного плеча хромосомы 6 (Bridge J.A. et al., 1997; Boehm А.К. et al., 2000; Sandberg A.A. et al., 2003; Raymond А.К. et al., 2002). Другими частыми структурными аномалиями являются перестройки хромосом 11, 19 и 20 (Bridge J.A. et al., 1997; Boehm А.К. et al., 2000; Sandberg A.A. et al., 2003, Raymond A.K. et al., 2002; Bayani J. et al., 2003). F. Tesser-Gamba с соавторами (2012) исследовали 10 генов, располагающихся в аномальных хромосомах 1р36, 17р и 19 и выделили 2 гена МАРК7 и МАР2К4, гиперэкспрессия которых статистически достоверно (р=0,0001) коррелировала с плохим ответом на лечение, опухолевой прогрессией и низкой общей выживаемостью (р=0,0052 и р=0,0085), соответственно.

Важную роль в патогенезе остеосаркомы может играть мутация опухоль-супрессирующего гена р53 или инактивация гена-супрессора rbl, являющегося общим для больных наследственной формой ретинобластомы и остеосаркомы (Mitelman F. et al., 2000). Подтверждением этому является тот факт, что у пациентов, излеченных от ретино-

бластомы, отмечается высокая частота развития вторых злокачественных опухолей и особенно остеосаркомы (Smith L.M., et al. 1989).

Опыт отечественных и зарубежных онкологов показывает, что до настоящего времени остеосаркома является до конца не изученной опухолью. Ошибки её диагностики регистрируются в 60-90% случаев (Трапезников Н.Н. с соавт., 1993) и, вследствие этого, значительная часть больных имеет распространенные формы опухоли на момент специфического лечения (Семиглазов В.В. с соавт., 1996).

Ряд авторов обращает внимание на трудности постановки диагноза злокачественных опухолей у детей и запущенность онкологических заболеваний, в частности, костных сарком (Алиев Д.А. с соавт., 1987; Дурнов JT.A. с соавт., 2002; Поляков В.Г. с соавт., 2008; Dhanoa A. et al., 2010). Причиной этого, отчасти, является тот факт, что частота воспалительных заболеваний и доброкачественных новообразований костей у детей во много раз превосходит частоту злокачественных опухолей. Ряд авторов связывает запущенность с многообразием проявлений и отсутствием патогомоничных симптомов костных опухолей (Семиглазов В.В. с соавт., 1996; Кочергина Н.В. с соавт., 2000; Ayerza М.А. et al., 2006; Dowdy P.A. et al., 1998). Кроме того, следует отметить, что в отечественной и зарубежной литературе существует крайне малое число работ посвященных анализу трудностей диагностики остеосарком у детей и значительная часть публикаций содержит сведения о смешанных группах больных - детей и взрослых, что, на наш взгляд, существенно снижает ценность исследований. В связи с этим, ряд онколов продолжает анализировать раннюю симптоматику злокачественных опухолей костей у детей и выяснять причины постановки ошибочных диагнозов, а также вносить соответствующие коррективы (Kim M.S. et al., 2009; Pan K.L. et al., 2010; Yang J.Y. et al., 2009).

Известно, что для типичной развернутой картины остеосаркомы характерна триада симптомов - наличие боли, опухоли и нарушение функции близлежащего сустава. Однако, частота и выраженность этих симптомов в начале заболевания бывает различной. Многие

онкологи считают, что у большинства пациентов заболевание начинается с боли в области пораженной кости. В публикации В.В. Семиглазова и В.И. Столярова (1996), основанной на анализе 150 больных, из которых 111 были в возрасте до 20 лет, боль в дебюте заболевания отмечена у 76 % больных. J.Y.Yang с соавторами (2009) и K.L. Pan с соавторами (2010) наблюдали боль у всех детей, при этом у 37% больных боль была более выражена в ночное время. Почти в половине случаев (40-50%) пациенты связывают появление боли с травмой в анамнезе (Семиглазов В.В. с соавт., 1996; Pan K.L. et al., 2010).

Ряд исследователей, характеризуя темпы течения процесса, анализируют сроки, которые проходят от начала заболевания до обращения за врачебной помощью или постановки правильного диагноза. Так, В.А. Бизер (1988) указывал, что дети с остеосаркомой в большинстве случаев поступают в онкологический стационар не в начале заболевания, а в разгар болезни, через 3-6 месяцев от появления первых признаков заболевания с обширным разрушением кости и нередко отдаленными метастазами. М.В. Волков (1985) отмечал, что со времени появления первых симптомов болезни до постановки диагноза опухоли проходит у детей в среднем 3,7 месяцев, а у взрослых - до 6 месяцев. В смешанной группе из 150 детей и взрослых с остеосаркомой В.В. Семиглазов и В.И. Столяров (1996) отметили, что у большинства пациентов (78 человек) длительность анамнеза колебалась от 3 до 12 месяцев. R.B. Guerra с соавторами (2006) показали, что среднее время от появления первых симптомов до постановки диагноза остеосаркомы составляет 5,2 месяца. K.L. Pan с соавторами (2010) считают, что наиболее часто подозрение на наличие опухоли возникает у врачей при длительности анамнеза от одного до 4 месяцев после рентгенологического обследования и, чаще всего, в связи с безуспешностью противовоспалительной терапии. Понятно, что увеличение сроков диагностики любого онкологического заболевания у детей не может способствовать улучшению результатов лечения. Это положение должно в полной мере относиться и к такому агрессивному процессу, как остеосаркома, но нам встретились лишь единичные работы посвященные этой проблеме. M.S Kim. с со-

авторами (2009) наблюдали 26 больных с «поздно» диагностированной остеосаркомой. Ошибочные начальные клинические диагнозы у них были связаны: с наличием доброкачественных костных опухолей - у 15 больных, переломов - у 8, инфекций - у 3 пациентов. Авторы отметили, что к увеличению сроков постановки диагноза остеосаркома могут приводить не только клинико-рентгенологические ошибки с последующим неправильным лечением (в том числе и хирургическим), но и морфологические ошибки, связанные, как с некачественным выполнением биопсии, так и с некорректным заключением морфологов.

Анализ данных литературы свидетельствует о многообразии проявлений остеосар-комы у детей и подростков. Позднее выявление этих опухолей может быть связано с ошибочной диагностикой воспалительных поражений кости (Gebhardt М.С. et al., 1990; Dhanoa A. et al., 2010; Kim M.S. et al., 2009), радикулитом, доброкачественными новообразованиями (Kim M.S. et al., 2009; Dowdy P.A. et al., 1998) и посттравматическими изменениями костей, в частности, переломами, асептическим некрозом (Dowdy P.A. et al., 1998), оссифицирующим миозитом (Koob M. et al., 2010), аневризмальными костными кистами (Saito T. et al., 2005).

Не только поздняя диагностика, но и ошибочно выбранная лечебная тактика может быть причиной неудовлетворительных результатов лечения у детей с остеосаркомой. Нам встретились лишь единичные публикации, в которых проведен анализ лечебных ошибок. T.I. Wang с соавторами (2011) в группе из 134 больных (дети и взрослые), отмечают 16 пациентов с ошибочно выполненными (неадекватными для остеосаркомы) оперативными пособиями. Авторы показали, что эти больные имели сравнительно меньший объем опухоли и более старший возраст. У них статистически достоверно (р=0,024) зарегистрирована большая частота местных рецидивов опухоли и более короткие сроки их возникновения, несмотря на то, что эти больные сравнительно реже подвергались органосохраняю-щим операциям. Кроме того, у пациентов получавших неадекватное первичное лечение отмечались более ранние сроки появления отдалённых метастазов в лёгкие (р=0,036). К

такому же выводу, о том, что больные, подвергавшиеся первично неадекватным операциям, в частности кюретажу очага в кости, имеют более высокий риск местного рецидива и более низкие результаты лечения, приходит Р.В.Васев (2006) и М.А. Ayerza с соавторами (2006).

Не менее важным остается вопрос о выборе лечебной тактики при остеосаркоме у детей и подростков в зависимости от возраста пациента, локализации опухоли, ее местного распространения, осложнений лечения болезни и стадии заболевания.

До 70-х годов прошлого века общепринятым и, практически, единственным методом лечения больных с остеосаркомой было хирургическое пособие. При этом, использование только хирургического лечения, а в те годы это были лишь калечащие операции -ампутации и экзартикуляции конечностей, позволяло добиться выздоровления только небольшого числа больных. 5-ти летняя выживаемость не превышала 10-20%, а остальные больные погибали от прогрессирования отдаленных метастазов (Glasser D.B. et al., 1992; Ger L.P. et. al., 1993). Так, L. Foster с соавторами (2007) обобщили данные ракового регистра Великобритании за период с 1933 по 2004 годы и выяснили, что общая 5-ти летняя выживаемость детей и подростков до 18 лет с остеосаркомой, в период с 1933 по 1959 год, составляла лишь 21%. А в период с 1990 по 1999 годы, когда в лечении стала использоваться цикловая до- и послеоперационная полихимиотерапия, выживаемость пациентов выросла до 65-70%.

В настоящее время оперативное пособие, по-прежнему, играет ведущую роль в лечении больных с остеосаркомой, однако, у значительной части пациентов в плане комбинированного лечения могут быть выполнены органосохраняющие операции с замещением резецированного участка эндопротезом, ауто- или аллотрансплантатом (Ayerza М.А. et al., 2010; Dotan A. et al., 2010; El-Gammal T.A. et al., 2003; Grimer R.J. et al., 2002; Ozger H. et al., 2010; Ramseier L.E. et al., 2006).

Выбор метода оперативного вмешательства у больных с остеосаркомой зависит, главным образом, от анатомической локализации и местной распространенности опухоли. Наличие отдаленных метастазов не является противопоказанием к органосохраняющему лечению. Основным требованием к оперативному вмешательству остается радикальность его выполнения, оцениваемая не только визуально (хирургом во время операции, врачом лучевой диагностики - после её выполнения), но, главное, морфологом при гистологическом исследовании удаленного препарата (Enneking W.F. et al., 1980; Huvos A.G., 1991, de Andrea C.E., et al. 2011; Li X. et al., 2011). Кроме того, в отличие от взрослых больных, при органосохраняющих операциях у детей и подростков следует учитывать необходимость коррекции длины конечности по мере роста пациента. Для решения этой проблемы могут быть использованы, так называемые, «растущие протезы» различных фирм, позволяющие с ростом пациента увеличивать длину конечности, избегая множества хирургических вмешательств (Алиев М.Д., 2005; Иванова Н.М. с соавт., 2006; Dotan A. et al., 2010; Nystrom L.M. et al., 2010; Yoshida Y. et al., 2011). Ряд онкологов в органосохраняющем лечении у детей с незрелым скелетом используют комбинированные замещения дефекта -аутокостью с последующей постановкой «растущего» эндопротеза (El-Gammal Т.А. et al., 2003; Manfrini М. et al., 2011; Vijayan S. et al, 2011).

К сожалению, в значительной части встретившихся нам публикаций, авторы анализируют результаты эндопротезирования у небольшого числа больных, часто смешанных групп и имеющих разные нозологические формы опухолей костей. Так, A.Dotan с соавторами (2010) проводит ретроспективный анализ выполнения органосохраняющих операций у 38 пациентов с незрелым скелетом (дети младше 14 лет). Остеосаркомой страдали 26 детей, опухолью Юинга - 12. Выжило 55% больных со средней длительностью наблюдения 113 мес. Все выжившие достигли зрелости скелета после окончания лечения. Удовлетворительная функция конечности отмечена у 71% пациентов. Наиболее частыми были инфекционные осложнения после оперативных пособий, которые зарегистрированы у

58% больных. Местный рецидив опухоли был у 3 детей. Авторы отметили, что осложнения чаще возникают у более молодых больных. Кроме того, заключают, что для улучшения результатов органосохраняющих операций у детей с незрелым скелетом необходимо использование новых неинвазивных протезов, позволяющих уменьшить число операций или выполнить биологическую реконструкцию дефектов костей.

В настоящее время зарубежные и отечественные исследователи отмечают, что от 50 до 93 % больных с остеосаркомой могут быть подвергнуты органосохраняющим операциям (Иванова Н.М. с соавт., 2006; Hegyi М. et al., 2011; Ayerza М.А. et al., 2010). В западных публикациях указания на большую частоту выполнения органосохраняющих операций у детей с использованием эндопротезирования появились ещё в 80-90-е годы прошлого века. Так, Winkler К. с соавторами (1991), приводят данные немецкой группы по изучению остеосаркомы и указывают, что число калечащих операций уменьшилось с 90% до 34% в последние годы. В большинстве случаев при этих операциях используются эн-допротезы, особенно при опухолях бедренной, болыпеберцовой и плечевой кости.

Сторонниками органосохраняющих операций с использованием, так называемого, «биологического» протезирования являются Т.A. El-Gammal с соавторами (2003) и A.D. Bach с соавторами (2004), применяющие резекции пораженной кости с реконструкцией дефектов собственной малоберцовой костью на сосудистой ножке. Авторы отмечают при данном виде оперативного пособия, низкое число осложнений и хорошие функциональные результаты.

Ряд исследователей пропагандируют использование замещение дефектов костей у «растущих» детей аллокостью (Muscolo D.L. et al., 2008; Ramseir L.E., et al., 2006; Su A.W. et al., 2009). Так, L.E.Ramseier с совторами (2006) выполнили реконструкции аллокостью у 19 детей от 7 до 17 лет с незакрытыми зонами роста костей. Из них 16 пациентов страдали остеосаркомой. После данного оперативного лечения живы 14 (66,7%) больных. При этом, 6 (42,9%) выживших имеют хороший функциональный эффект конечности при средней

длительности наблюдения 59 месяцев. У одного ребенка отмечен плохой эффект, а у остальных 7 больных хороший функциональный эффект достигнут последующей заменой аллокости ревизионным эндопротезом. Повторные операции проводились в срок от 20 до 84 месяцев (среднее 47 месяцев) после первой реконструкции.

Австрийские исследователи сравнили результаты эндопротезирования и «биологических» реконструкций дефектов костей у 28 больных остеосаркомой (средний возраст 27 лет) и не выявили статистически достоверных различий между методами по частоте местных рецидивов, частоте метастазирования после операции и функциональным эффектом. Но, авторы отмечают, что больные с эндопротезированием имели статистически достоверно большее число оперативных вмешательств (Funovics Р.Т. et al., 2011).

Анализ современной литературы, касающийся лечения больных остеосаркомой четко показывает, что, в настоящее время, ампутации конечностей выполняются лишь в тех случаях, когда первичная опухоль оказывается радикально нерезектабельной (Kaste S. et al., 2004). Однако, часть из этих больных может быть оперирована с использованием широкой резекции с артродезированием (Shih H.N. et al., 2005), либо «ротационной» пластики (Hillmann А. et al., 2000; Hahn S.B. et al., 2003). При этом, исследователи отмечают, что артродез сопряжен с большим числом инфекционных осложнений и переломов трансплантата, а также значительно более низкими функциональными результатами. Частота местных рецидивов опухоли оказалась более низкой у пациентов с ампутациями - 6,7%. У больных с эндопротезированием и артродезом она составила 11,4% и 11,1%, соответственно. Операции типа «ротационной» пластики, широко выполняются преимущественно немецкими онкологами, как первично - у пациентов с большим местным распространением процесса, так, и случаях неудач при эндопротезировании. К сожалению, в нашей стране эти операции до настоящего времени не получили распространения, на наш взгляд, в основном, из-за слабого развития технологии последующего экзопротезирования этих больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Андреева, Татьяна Викторовна, 2014 год

Список литературы.

1. Алиев Д.А., Алиев А.Ю. Ошибки диагностики остеогенной саркомы//Хирургия.-1987.-№ 10.-С.117-119.

2. Алиев М.Д. Становление и современное состояние отечественной онкологической ортопедии// Вопр.онкол.-2005.-Т.51 ,№3.-С.283-287.

3. Аннамухаммедов A.A. Мырадов Г.П. О результатах лечения остеогенной саркомы// Материалы IV Съезда онкологов и радиологов стран СНГ 1-4 октября 2010г. г.Душанбе.- С.213.

4. Бизер В.А. Комбинированные методы лечения остеосаркомы у детей и перспективы их применения//Материалы II Всесоюзной конференции по детской онкологии.- Душанбе,- 1988.- С.83-87.

5. Васев Р.В. Костные саркомы (эпидемиология, состояние помощи больным и пути ее совершенствования по материалам Свердловской области)// Автореферат дис. канд. мед. наук - Уфа-2006.

6. Волков М.В. Болезни костей у детей//М.-Медицина.-1985.-510 с.

7. Голдобенко Г.В., Дурнов JI.A., Абдрахманов Ж., Детская онкологическая радиология.-Алма-Ата,-1991 .-С.54-63.

8. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г.// Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.-2007.-Т.18,№ 2.-С.10.

9. Дурнов JI.A., Бондарь И.В. Современные пути организации детской онкологической службы России// Материалы рабочего совещания главных детских онкологов регионов России,- 2002.-С.7-8.

10. Иванова Н.М., Савлаев К.Ф., Шварова A.B. и др. Предварительные результаты высо-кодозной терапии метотрексатом остеосаркомы у детей// Детская онкология.-2006,-№4.-С.30-35.

11. Ковалев В.И., Стрыков В.А., Быстрое A.B. и др. Органосохраняющие операции в комбинированном лечении остеогенной саркомы у детей//Детская хирургия,- 2002.- №3.-С.16-21.

12. Кочергина Н.В., Лукьянченко А.Б., Зимина О.Г. и др. Ошибки и трудности диагностики первичных злокачественных опухолей костей// Медицинская визуализация- 2000.-№4,- С.92-97.

13. Мачак Г.Н., Соколовский В.А., Соловьев Ю.Н., и др. Роль предоперационной химиотерапии в органосохраняющем лечении остеосарком конечностей//Вместе против рака.- 2007.-№3-4,- С.9-16.

14. Мурадов Х.К., Садыхова Г.Г., Алиева И.О. Проточно-цитометрические исследования при остеосаркомах// Материалы IV Съезда онкологов и радиологов стран СНГ 1-4 октября 2010г. г. Душанбе,- С.88.

15. Новик В.И., Иванова Т.В., Красильникова Л.А., Пунанов Ю.А. Оценка прогностической значимости плоидности ДНК ядер опухолевых клеток у детей и подростков // Материалы I научно-практической конференции детских онкологов Северо-Западного региона России «Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и перспективы развития» 21 сентября 2011г., СПб-С.71-72.

16. Новик В.И., Красильникова Л.А.ДСолыгин Б.А. и др. Сопоставления данных цитологического исследования и определения плоидности ДНК с прогнозом опухоли Вильмса у детей//Вопр.онкол.-2004.-Т.50,№2.-С.94-98.

17. Новик В.И., Красильникова Л.А.,Колыгин Б.А. и др. Цитологическая диагностика и прогнозирование течения саркомы Юинга у детей//Арх.пат.-2005.-Т.67,№2.-С.22-25.

18. Пашков Ю.В., Иванова Н.М., Глеков И.В. Костные саркомы у детей// Вопр.онкол.-1995.-Т41,№2.-С.75-78.

19. Петросян A.C., Иванова Н.М., Пашков Ю.В. и др. Прогностические факторы при остеосаркоме у детей//Детская онкология - 2003.-№2.-С. 38-40.

20. Поляков В.Г., Мень Т.Х., Заболеваемость злокачественными новообразованиями детей в России в 1990-2005гг// Российский онкологический журнал.- 2008.-№2.-С.30-33.

21. Пунанов Ю.А., Сафонова С.А., Крживицкий П.И. и др. Опыт лечения детей с остео-генной саркомой//Детская онкология.-2004,- ЖЗ-4.-С.75-78.

22. Савлаев К.Ф. Высокодозная терапия метотрексатом остеосаркомы у детей (обзор литературы// Детская онкол,- 2007.- №3-4.-С.41-52.

23. Семиглазов В.В., Столяров В.И. Ошибки первичной диагностики остеогенной саркомы// Вопр. онкол,-1996.- Т42,№5.- С.103-105.

24. Синюков П.А. Современные подходы к химиотерапии остеогенной саркомы// Авто-реф. дис.докт. мед.наук-Москва.- 1993,- С.49.

25. Трапезников H.H. Соловьев Ю.Н., Еремина Л.А., и др. Прогресс в лечении остеогенной саркомы // Вестник ОНЦ РАМН. -1993.- №1. - С.3-9.

26. Трапезников Н.Н., Алиев М.Д., Соловьев Ю.Н. с соавт. Лечение остеосаркомы конечностей на рубеже столетий (полувековой опыт исследований)// Вестник РАМН.- 2001.-№9.-С.46-49.

27. Трапезников Н.Н., Соловьев Ю.Н., Кушлинский Н.Е. и др. Прогресс и перспективы развития методов лечения остеосарком костей//Российский Онколгический Журнал.-1998.-№3.-С.21-25.

28. Abate М.Е., Loughi A., Galletti S., et al. Non-metastatic osteosarcoma of the extremities in children aged 5 years or younger// Pediatr. Blood. Cancer.- 2010.- Vol.55, №4.-P. 652-654.

29. Akyuz C., Ilhan I., Kutluk Т., Buyukpamukcu M. Primary osteosarcoma presenting in axial bones in childhood// Turk.J.Pediatr.-1995.-Vol.37,№4.-P.375-381.

30. Albert В., Ferguson S. The present trend in treatment of osteosarcoma// Clin. Orthop. Relat. Res. -2009,- № 467. - P.3038-3039.

31. Anderson P.M., Wiseman G.A., DispenzieriA et al. High-dose samarium-153 ethylene dia-minetetramethylenephosphonate: low toxicity of skeletal irradiation in patients with osteosarcoma and bone metastases// J. Clin.0ncol.-2002.-Vol.20.-P.189 -196.

32. Anninga J.K., Gelderblom H., Fiocco M. et al. Chemotherapeutic adjuvant treatment of osteosarcoma: where do we stand// Eur. J.Cancer-2011,-Vol.47,№16.-P.2431-2445.

33. Arpaci F., Ataergin S., Ozet A., et al. The feasibility of neoadjuvant high-dose chemotherapy and autologous periphereal blood stem cell transplantation in patients with non-metastatic high grade localized osteosarcoma: results of a phase II study//Cancer.-2005.-Vol.l04,№5.-P.1058-1065.

34. Athanasou N., Bielack S., De Alava E. (2010) Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.- P.34.

35. Avan I., Kabuki R., Ozgur H. Childhood osteosarcoma: multimodal therapy in a singleinstitution Turkish series// Cancer Treat.Res.-2009.-Vol.l52.-P.319-338.

36. Ayerza M.A., German L. Farfalli G.L.et al. Does increased rate of limb-sparing surgery affect survival in osteosarcoma// Clin. Orthop. Relat. Res.- 2010.-Vol.468,№l l-P.2854-2859.

37. Ayerza M.A., Muscolo D.L, Aponte-Tinao L.A. et al. Effect of erroneous surgical procedures on recurrence and survival rates for patients with osteosarcoma// Clin.Orthop.Relat.Res.-2006.- №452.- P.231-235.

38. Bacci G., Bertoni F., Longhi A. Neoadjuvant chemotherapy for high-grade osteosarcoma of the extremity .Histologic response to preoperative chemotherapy correlates with histologic subtype of the tumor// Cancer.-2003.-Vol.97,№12.-P.3068-3075.

39. Bacci G., Briccoli A., Rocca M., et al. Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremities with metastases at presentation: recent experience at the Rizzoli Institute in 57 patients treated with cisplatin, doxorubicin and high dose of methotrexate and ifosfamide// Ann. Oncol.- 2003,-Vol. 14,- P. 1126-1134.

40. Bacci G., Ferrari S., Bertoni F. et al. Long term outcome for patients with nonmetastatic osteosarcoma of the extremity treated at the IstitutoOrtopedico Rizzoli according to the Isti-tutoOrtopedico Rizzoli / osteosarcoma 2 protocol: an updated report// J. Clin. Oncol.- 2000.-Vol. 18,№-24.-P. 4016-4027.

41. Bacci G., Ferrari S., Longhi A. et al. Nonmetastatic osteosarcoma of the extremity with pathologic fracture at presentation: local and systemic control by amputation or limb salvage after preoperative chemotherapy// Ortop. Scand.-2003.- Vol. 74,№ 4.-P. 449-454.

42. Bacci G., Ferrari S., Tienghi A. et al. A comparison of methods of locoregional chemotherapy combined with systemic chemotherapy as neoadjuvant treatment of osteosarcoma of the extremity// Eur. J. Surg. 0ncol.-2001.- Vol. 27,№ l.-P. 98-104.

43. Bacci G., Longhi A., Cersari M. Prognostic factors for osteosarcoma of the extremity treated with neoadjuvant chemotherapy: 15-year experience in 789 patients treated at a single institution// Cancer.-2006.-Vol. 106.-P. 1154-1161.

44. Bacci G., Picci P., Ferrari S. et al. Neoadjuvant chemotherapy for the treatment of osteosarcoma of the extremities: excellent response of the primary tumor to preoperative treatment with methotrexate, cisplatin, adriamycin, and ifosfamide. Preliminary results// Chir. Organi. Mov.-1995.- Vol. 80,№ l.-P. 1-10.

45. Bacci G., Picci P., Ferrari S. et al. Primary chemotherapy and delayed surgery for nonmetastatic osteosarcoma of the extremities// Cancer.-1993.-Vol. 72,№ 3.-P. 3227-3238.

46. Bacci G., Rocca M., Salone M., et al. High grade osteosarcoma of the extremities with lung metastases at presentation: treatment with neoadjuvant chemotherapy and simultaneous resection of primary and metastatic lesions// J. Surg. Oncol.- 2008.- Vol.96,№6.-P.415-420.

47. Bacci G., Longhi A., Cersari M. Influence of local recurrence on survival in patients with extremity osteosarcoma treated with neoadjuvant chemotherapy: the experience of a single institution with 44 patients// Cancer.-2006.-Vol.l 06,№12.-P.2701-2706.

48. Bach A.D., Kopp J., Stark G.B., et al. The versatility of the free osteocutaneus fibula flap in the reconstruction of extremities after sarcoma resection// World J.Surg.Oncol.-2004.-Vol.2.-P.22.

49. Baldini N., Manara M.C., Scotlandi K. et al. Analysis of DNA content in high-grade osteosarcoma// Frontiers of Osteosarcoma Research.Hogrefe& Huber Publishers.- 1993. -P. 243244.

50. Baldini N., Scotlandi K., Barbanti-Brodano G. Expression of P-glycoprotein in high-grade osteosarcoma in relation to outcome // N. Engl. J. Med. -1995. - Vol. 333,- P. 1380-1385.

51. Baldini N., Scotlandi K., Manara M.C. et al. Biologic markers of prognosis in high-grade osteosarcoma: Proc. EMSOS-AMSTS joint meeting. Florence.- 1995-. P.27.

52. Baldini N., Longhi A, Sottili S et al. Tumor size and prognosis in osteosarcoma: Proc. Combined Meeting of the American and European musculoskeletal tumor societies. Washington, USA- 1998. -P. 83.

53. Bayani J., Zielenska M., Pandita A. et al. Spectral karyotyping identifies recurrent complex rearrangements of chromosomes 8, 17, and 20 in osteosarcomas// Genes Chromosomes Cancer.- 2003.-Vol.36.-P.7 -16.

54. Bielack S.S., Kempf-Bielack B., Delling G. et al. Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols//.!. Clin. Oncol.-2002.-Vol. 20.- P.776 -790.

55. Bieling P., Rehan N., Winkler P. et al. Tumor size and prognosis in aggressively treated osteosarcoma// J.Clin.Oncol.- 1996,- Vol. 14,№3,- P.848-58.

56. Bispo Junior R.Z., Camargo O.P. Prognostic factors in the survival of patients diagnosed with primary non-metastatic osteosarcoma with a poor response to neoadjuvant chemotherapy// Clinics.-2009,-Vol.64,№ 12.-P. 1177-1186.

57. Boehm AK, Neff JR, Squire JA et al. Cytogenetic findings in 36 osteosarcoma specimens and a review of the literature// Pediatr. Pathol. Mol. Med.- 2000.- Vol.19.-P.359 -376.

58. Briccoli A., Ferrari S., Picci P. et al. Le traitement chirurgical ded metastases pulmonaires d,osteosarcoma//Ann.Chir.-1999.-Vol.53,№3.-P.207-214.

59. Bridge JA, Nelson M, McComb E et al. Cytogenetic findings in 73 osteosarcoma specimens and a review of the literature// Cancer Genet. Cytogenet.- 1997.- Vol.95.-P.74 -87.

60. Campanacci M., Cervellati G. Osteosarcoma: A review of 345 cases// Ital. J. Orthop. Trau-matol.-1975.-Vol. 1,№ 1.-P.5-22.

61. Carrie B., Bielack S. Current strategies of chemotherapy in osteosarcoma// Int.Orthop.-2006.-Vol.-30.-P.445-451.

62. Caudill J.S., Arndt C.A. Diagnosis and management of bone malignancy in adolescence// Adolesc. Med. State Art.Rev.- 2007.-Vol.l8,№l.- P.62-78.

63. Cerfolio R.J., McCarty T., Bryant A.S. Non-imaged pulmonary nodules discovered during thoracotomy for metastas ectomy by lung palpation// Eur.J.Cardiothorac.Surg.-2009.-Vol.35,№5.-P. 786-791.

64. Chen F., Miyahara R., Bondo T., et al. Repeat resection of pulmonary metastasis is beneficial for patients with osteosarcoma of the extremities// Interact.Cardiovasc.Thorac.Surg.-2009.-Vol.9,№4.-P. 649-653.

65. Chin T.J., Wang J.W., Chen Y.J. Intraarterial cisplatin and intravenous adriamycin in non-metastatic osteosarcoma of the extremities: a single institution experience in Taiwan// Chang. Gung. Med. J.-2009.-Vol.32,№1.-P. 72-80.

66. Cho Y., Jung G.N., Chung S.H. et al. Long-term survivals of stage lib osteosarcoma: a 20-year experience in a single institution// Clin.Orthop.Surg.-2011.-Vol.3,№l.-P.48-54.

67. Chou A.J., Merola P.R., Wexler L.H. et al. Treatment of osteosarcoma at first recurrence after contemporary therapy: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience// Can-cer.-2005.-Vol. 104,№ 10.-P.2214-2221.

68. Corradi D., Wenger D.E., Bertoni F., et al. Multicentric osteosarcoma: clinic-patologic and radiographic study of 56 cases// Ann.J.Clin.Pathol.-2011,- Vol.136,№5,- P. 799-807.

69. Davis A.M., Bell R.S., Goodwin P.J. Prognostic factors in osteosarcoma: A critical review//J. Clin. Oncol.-1994,-Vol. 12.-P.423-431.

70. Daw N.C., Billups C.A., Rodrigues-Galindo C. et al. Metastatic osteosarcoma// Cancer. -2006,-Vol. 106,№2.-P.403-412.

71. Daw N.C., Neel M.D., Rao B.N. et al. Frontline treatment of localised osteosarcoma without methotrexate: results of the St. Jude Childrens Research Hospital OS99 trial// Cancer.-2011,-Vol.l 17,№12.-P.2770-2778.

72. De Andrea C.E., Petrilli A.S., Jesus-Garcia R. et al. Large and round nuclei in osteosarcoma: good clinical outcome// Int.J.Clin.Exp.Pathol.-2011.- Vol.4,№2,- P. 169-174.

73. Delepine N., Delepin G., Bacci G. et al. Influence of methotrexate dose intensity on outcome of patients with high grade osteosarcoma// Cancer.- 1996.-Vol.-78,№10.-P.-2127-2135.

74. Dhanoa A., Singh V.A. Subacute osteomyelitis masquerading as primary bone sarcoma: report of six cases// Surg.Infect.-2010.-Vol.l l,№5.-P.475-478.

75. Dicbas F.O., Koca S., Mandel N.M., et al. The role of preoperative radiotherapy in nonmet-astatic high-grade osteosarcoma of the extremities for limb-sparing surgery// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-2005.-Vol.3,№62,- P.820-828.

76. Dorfman H.A., Czerniak B. Bone cancers// Cancer.-1995.- Vol.75 -1 suppl.-P.203-210.

77. Dotan A., Dadia S., Bickels J., et al. Expandable endoprosthesis for limb-sparing surgery in children: long-term results// J. Child 0rthop.-2010.-Vol.4,№5.-P.391^l00.

78. Dowdy P.A., Griffin A.M., White L.M. Bone sarcoma diagnosed at the time of reconstructive hip surgery// Can.J.Surg.-1998.-Vol.41 ,№ 4.-P.273-282.

79. Duffaud F., Dique L., Baciuchka-Palmaro M. et al. Osteosarcomas of flat bones in adolescents and adults// Cancer.-2000.-Vol.88,№2.- P.324-332.

80. El-Gammal T.A., El-Saved A., Kotb M.M. Reconstruction of lower limb bone defects after sarcoma resection in children and adolescents using free vascularised fibular transfer// J. Pe-diatr. Orthop.-2003.-Vol. 12,№4.-P.233-243.

81. Enneking W.F. A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma// Clin. Orthop. Relat. Res.- 1980.-Vol.153. -P. 106-120.

82. Eyre R., Feltbower R.G., Mubwandarikwa E. et al. Incidence and survival of childhood bone cancer in northern England and the West Midlands, 1981-2002// Br.J.Cancer.-2009. -Vol.100.-P. 188-193.

83. Ferguson P.C., McLaughlin C.E., Griffin A.M., et al. Clinical and functional outcomes of patients with a pathologic fracture in high - grade osteosarcoma// J.Surg.Oncol.-2010.-Vol.l02,№12.- P. 120-124.

84. Ferrari S., Bertoni F., Mercuri M., Picci P. et al. Predictive factors of disease-free survival for non-metastatic osteosarcoma of the extremity: an analysis of 300 patients treated at the Riz-zoli Institute// Annals of Oncology.-2001.-Vol.l2.-P.l 145-1150.

85. Foster L., Dall G.F., Reid R., et al. Twentieth-century survival from osteosarcoma in childhood/ Trends from 1933 to 2004// J. Bone Joint Surg.Br.- 2007,- Vol.89,№9, P.1234-1238.

86. Fuchs B., Hoekzema N., Larson D.R. Osteosarcoma of the Pelvis: outcome analysis of surgical treatment// Clin. Orthop.Relat. Res.-2009.- №467.-P.510-518.

87. Funovics P.T., Bucher F., Toma C.D., et al. Treatment and outcome of parosteal osteosarcoma: biological versus endoprosthetic reconstruction// J. Surg. 0ncol.-2011.- Vol. 103,№8.-P.782-789.

88. Gelderblom H., Jinks R.C., Sydes M. et al. Survival after reccurent osteosarcoma: data from 3 European Osteosarcoma Intergroup (EOI) randomized controlled trials// Eur. J. Cancer. -2011.-Vol.46,№6.-P.895-902.

89. Geller D.S., Gorlick R. Osteosarcoma: a review of diagnosis, management and treatment strategies// Clin. Hematol.0ncol.-2010.-Vol.8,№10.-P.705-718.

90. Ger L.P., Wang J.W., Lui C.C. et al. Prognostics factors in 43 cases of osteosarcoma// J. Formos. Med.Assoc.-1993.-Vol.92,№ 11 .-P.962-968.

91. Glasser D.B., Lane J.M., Huvos A.G.et al. Survival, prognosis and therapeutic response in osteosarcoma: the Memorial Hospital Experience// Cancer.-1992.-Vol.69.-P698-708.

92. Grimer R.J., Taminiau M.A., Cannon S.R. Surgical outcomes in osteosarcoma// J.Bone Joint. Surg. Br.- 2002.-Vol.84,№3.-P.395-400.

93. Guerra R.B., Tostes M.D., da Costa Miranda L. et al. Comparative analysis beetwen osteosarcoma and Ewings sarcoma evaluation of signs and symptoms until diagnosis// Clinics.-2006.-Vol.61,№12.-P.99-106.

94. Guillon M.A., Mary P.M., Brugiere L., et al. Clinical characteristics and prognosis of osteosarcoma in joung children: a retrospective series of 15 cases// BMC Cancer.- 2011,- Vol.11.-P. 407.

95. Guo W., Ji T., Yant Y., et al. Endaprosthetic reconstruction wide resection of sarcoma in lower extremities// ZongquoXiu Fu Chong JianWaiKeZa Zhi.-2006.- Vol.20,№10,- P. 970974.

96. Gupta G.R., Meswania J., Pollock R. Non-invasive distal femoral expandable endoprosthesis for limb-salvage surgery in paediatric tumours//J. Bone Joint Surg. Br.-2006.-Vol.88,№5-P.649-654.

97. Gurney JG, Swensen A.R, Bulterys M. Malignant bone tumors. In: Ries LAG, Smith MA, Gurney JG et al., eds. Cancer Incidence and Survival Among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, MD: National Cancer Institute, SEER Program- 1999.-P.99-110.

98. Hagleitner M.M., Hoogerbrugge P.M., van der Graaf W.T. et al. Age as prognostic factor in patients with osteosarcoma// Bone.-2011.-Vol.49,№6.-P. 1173-1177.

99. Hahn S.B., Park H.J., Kim H.S. et al Surgical treatment of malignant and aggressive bone tumors around the knee by segmental resection and rotationplasty// Yonsei Med.J.-2003.-Vol.33,№3.-P.485-492.

100. Haidar R., Sagghieh S., Muwakitt S. et al. Limb salvage surgery for children and adolescents with malignant bone tymors in a developing country// Pediatr.Blood.Cancer.-2008.-Vol.51,№6.-P. 787-791.

101. Hawkins D.S., Arndt C.A. Pattern of disease recurrence and prognostic factors in patients with osteosarcoma treated with contemporary chemotherapy// cancer.-2003.- Vol.98,№11.-P. 2447-2456.

102. Hegyi M., Semsei A.F., Jakab Z. et al. Good prognostic of localized osteosarcoma in young patients treated with limb-salvage surgery// Pediatr. Blood Cancer.-201 l.-Vol.57,№3.-P.415-422.

103. Hegyi M., Semsei A.F., Jakab Z. et al. Results of the treatment of pediatric osteosarcoma in the Hungarian population// Magy 0ncol.-2012.- Vol.56,№1.-P. 30-37.

104. Hernberg M.M., Kivioja A.H., Bohling et al. Chemoradiotherapy in the treatment of inoperable high-grade osteosarcoma// Med.0ncol.-2010.-Vol 56,№2.-P.45-49.

105. Hillmann A., Gosheger G., Hoffman C. et al. Rotationplasty-surgical treatment modality after failed limb salvage procedure// Arch. Orthop. Trauma. Surg.-2000.-Vol.120,№10.-P.555-558.

106. Holmstrom T., Bohling T., Akerman M. et al. Diagnosis and tumor response in osteosarcoma and Ewing's sarcoma, according to treatment protocols SSG II, SSG VIII, ISG/SSG I, SSG IV and SSG IX//Acta Orthop. Scand.-1999.- Suppl.-Vol. 285.-P. 27-29.

107. Hong S., Shin S.J., Jung M. et al. Comparision of long-term outcome between doublet and triplet neoadjuvant chemotherapy in non-metastatic osteosarcoma of extremity// Oncology.-2011.-Vol.80,№ 1-2.- P. 107-117.

108. Hudson M., Jaffe M.R, Jaffe N., et al. Pediatric osteosarcoma: therapeutic strategies, results, and prognostic factors derived from a 10-year experience// J. Clin.Oncol. -1990.-Vol.8,№ 12.-P. 1988-97.

109. Huvos A.G. Bone tumors diagnosis treatment and prognosis, 42nd edition// Philadelphia.-W.B. Saunders.-1991.

110. Huvos A.G. Bone Tumors W.B. Saunders Company.- 1993.

111. Ilic I., Manojlovic S., Cepulic M. Et al. Osteosarcoma in children and adolescents : retrospective clinicopathological study// Croat.Med.J.-2004.-Vol.45,№6.-P.740-745.

112. Janinis J., McTiernan, Driver D. et al. A pilot study of short-course intensive multiagent chemotherapy in metastatic and axial skeletal osteosarcoma// Ann.0ncol.-2002.-Vol.l3,№12.-P. 1935-1944.

113. Jeys L.M., Grimer R.J., Carter S.R. et al. Postoperative infection and increased survival in osteosarcoma patients : are they associated?// Ann Oncol.-2007.-Vol. 14,№10.-P. 28872895.

114. Kager L., Zoubek A., Dominkus M. et al. Osteosarcoma in very young children: experience of the Cooperative Osteosarcoma Study Group// Cancer.-2010.-Vol.l 16,№22.-P. 53165324.

115. Kaste S.C., Liu T, Billups C.A. et al. Tumor size as a predictor of outcome in pediatric non-metastatic osteosarcoma of the extremity// Pediatr. Blood Cancer.-2004.-Vol.43,№7.-P. 723-728.

116. Kim M.S., Lee S.Y., Cho W.F., Song W.S. et al. Prognostic effects of doctor-associated diagnostic delays in osteosarcoma// Arch. Orthop. Trauma Surg.-2009.- Vol.5.-P.34-39.

117. Kim M.S., Lee S.Y., Cho W.H. et al. Tumor necrosis rate adjusted by tumor volume change is a better predictor of survival of localized osteosarcoma patients// Ann. Surg.0ncol.-2008.-Vol. 15,№3 .-P.906-914.

118. Kong C.B., Kim M.S., lee S.Y., Cho W.H., Song W.S., et al. prognostic effect of diaphyseal location in osteosarcoma: a cohort case-control study at a single institute. Ann Surg.0ncol.-2009.- Vol.16,№11,- P.3094-3100.

119. Kong C.B., Lee S.Y., Jeon D.G. Staged lengthening arthroplasty for pediatric osteosarcoma around the knee// Clin. Orthop. Relat.-2010.-Vol.468,№6.-P. 1660-1668.

120. Koob M., Durckel J., Dosch J. et al. Intercostal myositis ossificans misdiagnosed as osteosarcoma in a 10-year-old child// Pediatr.Radiol.-2010.-Vol.40.-suppll.-P. 34-37.

121. Ko S.C., Cheon J., Kao C. et al. Osteocalcin promoter-based toxic gene therapy for the treatment of osteosarcoma in experimental models// Cancer Res.-1996.-Vol. 56.-P.4614 -4619.

122. Kunze B., Burke S., Kluba T. Multifocal osteosarcoma in childhood// Chir. Organi Mov.-2009,- Vol.93,№1.-P. 27-31.

123. Kusuzaki K., Takeshita H., Murata H. et al. Prognostic value of DNA ploidy response to chemotherapy in human osteosarcomas// Cancer Lett.-1999.-Vol. 141,№ 1-2,- P. 131-138.

124. Lanzkowsky P. Pediatric Hematology and 0ncology.-2000.- 3 ed.- P. 545-552.

125. Lee J.W., Kim H., Kong H.J. et al. Clinical characteristics and treatment results of pediatric osteosarcoma: the role of high dose chemotherapy with autologus stem cell transplantation// Cancer Res.Treat.-2008.-Vol.40,№4.-P. 172-177.

126. Letourneau P.A., Xiao L., Harting M.T. Location of pulmonary metastasis in pediatric osteosarcoma in predictive of outcome//J.Pediatr.Surg.-2011.-Vol.46,№7.-P.1333-1337.

127. Lewis I.J., Nooij M.A., Whelan J. et al. Improvement in histologic response but not survival in osteosarcoma patients treated with intensified chemotherapy: a randomized phase III trial of the European Osteosarcoma Intergroup // J. Natl .Cancer Inst.-2007.-Vol.99,№2.-P.112-128.

128. Li X., Moretti V.M., Ashana A.O., Lackman R.D. et al. Perioperative infection rate in patients with osteosarcomas treated with resection and prosthetic reconstruction// Clin. Orthop. Relat.Res.-2011.-Vol.469,№10.- P.2889-2894.

129. Lowrence J.A., Babyn P.S., Chan H.S. et al. Extremity osteosarcoma in childhood prognostic value of radiologic imaging// Radiology.-1993.-Vol.l89,№l.-P.43-47.

130. Mallon WJ. The registry of bone sarcoma. Ernest Amory Codman: The End Result of a Life in Medicine. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co.- 2000.-P.107-121.

131. Manfrini M., Tiwari A., Ham J., et al. Evolution of surgical treatment for sarcomas of proximal humerus in children: retrospective review at a single institute over 30 years// J.Pediatr.Orthop.-2011 .-Vol.31 ,№ 1 .-P.56-64.

132. Marina N., Gebhardt M., Teot L. et al. Biology and therapeutic advances for pediatric osteosarcoma// Oncologist.-2004.-Vol.9,№4.-P. 422-441.

133. Martin M.M., Sugarbaker P.H. et al. Musculoskeletal Cancer Surgery. Treatment of Sarcomas and Allied Diseases Kluwer Academic Publishers. -2001.- P.608.

134. Marulanda G.A., Henderson E.R., Johnson D.A. et al. Orthopedic Surgery Options for the treatment of Primary Osteosarcoma// Cancer Control.- 2008.- Vol.15,№l.-P.13-20.

135. Meyers P.A., Gorlick R., Heller G. et al. Intensification of preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma: Results of the Memorial Sloan Kettering (T12) protocol.// J. Clin. Oncol.-1998,- Vol.16,№ 7.-P. 2452-2458.

136. Mialon V., Philip T., Kalifa C.et al. Metastatic osteosarcoma at diagnosis: prognostic factor and long-term outcome-the French pediatric experience// Cancer.-2005.-Vol.-104,№5.-P.l 100-1109.

137. Minard-Colin V., Kalifa C., Guinebretiere J.M. et al. Outcome of flat bone sarcomas (other than Ewing's) in children and adolescents: a study of 25 cases// Br.J.Cancer.-2004.-Vol.-90,№3.-P.613-619.

138. Mitelman F. Recurrent chromosome aberrations in cancer//Mutat. Res.- 2000.-Vol. 462.-P.247 —253.

139. Moon S.H., Shin K.H., Suh J.S. et al. Tumor volume change after chemotherapy as a predictive factor of disease free survival for osteosarcoma// Yonsei Med. J.-2005.-Vol.46,№1.-P. 119-124.

140. Munajat I., Zulmi W., Norazman M.Z. et al. Tumor volume and lung metastasis in patients with osteosarcoma//J.Orthop.Surg.-2008.-Vol.l6,№2.-P. 182-185.

141. Muscolo D.L. D., Ayerza M.A., Aponte-Tinao L., Farfalli G. Allograft Reconstruction After Sarcoma Resection in Children Younger Than 10 Years Old// Clin. Orthop.Relat. Res.-2008,-Vol. 466,- P.1856-1862.

142. Natarajan M.V., Balasubramanian N., Jayasankar V. et al. Endoprostetic reconstruction using total femoral custom megaprosthesis in malignant bone tumors// Int.0rthop.-2009.-Vol.33,№5.- P. 1359-1363.

143. Niggli F.K., Powell J.E., Parkes S.E. et al. DNA ploidy and proliferative activity (s-phase) in childhood soft-tissue sarcomas: their value as prognostic indicators// Br.J.Cancer.-1994.-Vol.69,№6.-P. 1106-1010.

144. Nystrom L.M., Moreuendej.A. Expanding endoprosthesis for pediatric musculoskeletal malignancy : current concept and results// Iowa Orthop.J.-2010.-Vol.30.-P. 141-149.

145. Oertel S., Blattman C., Rieken S. et al. Radiotherapy in the treatment of primary osteosarcoma-a single centre experience//Tumori.-2010.- Vol.96,№5.-P.582-588.

146. Okada K.,Hsegawa T.,Yokoyama R. et al. Prognostic relevance of rosette-like features in osteosarcoma//J.Clin. Pathol.-2003.- Vol.56,№11.-P. 831-834.

147. Ottaviani G., Jaffe N. The epidemiology of osteosarcoma//Cancer Treat.Res.-2009.-Vol.152.-P.3-13.

148. Ozger H., Bulbul M., Eralp L. Complications of limb salvage surgery in childhood tumors and recommended solutions// Strat. Traum.Limb. Recon.-2010.- Vol.5.-P.ll-15.

149. Pakos E.E., Nearchou A.D., Grimer R.J. Prognostic factors and outcomes for osteosarcoma: an international collaboration// Eur. J. Cancer.-2009.-Vol.45,№13.-P2367-2375.

150. Pan K.L., Chan W.H., Chia Y.Y. Initial symptoms and delayed diagnosis of osteosarcoma around the knee joint//J.Orthop.Surg.-2010.-Vol.l8,№l.-P.55-57.

151. Peltier L.F. Tumors of bone and soft tissues. Orthopedics: A History and Iconography// San Francisco, Calif: Norman Publishing.- 1993.-P.264-91.

152. Petrilli A.S., de Camargo B., Filho V.O. et al. Results of the Brasilian Osteosarcoma Treatment Group Studies III and IV: prognostic factors and impact on survival// J.ciin.0ncol.-2006.- Vol.24,№7.-P. 1161-1168.

153. Picci P. Osteosarcoma//Orphanet Journal of Rare Diseases.-2007.-Vol.2,№6.-P.1750-1753.

154. Pochanugool L., Subhadharaphandou T., Dhanachai M., et al. Prognostic factors among 130 patients with osteosarcoma// Clin.Orthop.Relat. Res.- 1997.-Vol.345.-P.206-14.

155. Ramseier L.E., Malinin T.I., Temple H.T. et al. Allograft reconstruction for bone sarcoma of the tibia in the growing child// J. Bone Joint Surg.Br.-2006.-Vol.88,№l.-P.95-99.

156. Raymond A.K., Ayala A.G., Knuutila S. Conventional osteosarcoma. In: Kleihues P, Sobin L, Fletcher C et al., eds. WHO Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone. Lyon, France: IARC Press- 2002.- P.264-270.

157. Rehan N., Bieling P., Winkler P., et al. The prognostic significance of tumour volume in osteosarcoma with neoadjuvant chemotherapy//Clin.Pediatr.-1993.-Vol.205.-P.200-209.

158. Ries L.A.G, Smith M.A., Gurney J.G. et al. Cancer Incidence and Survival among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975-1995. NIH Pub. No. 99-4649. Be-thesda, MD: National Cancer Institute, 1999.

159. Rodriguez-Galindo C., Shah N., Mc Carville M.B. et al. Outcome after local recurrence of osteosarcoma: the St. Jude Childrens Research Hospital experience (1970-2000)// Cancer. -2004.-Vol.l00,№9.-P. 1928-1935.

160. Rutkow I.M. The nineteenth century. Surgery: An Illustrated History. St Louis, Mo: Mosby-Year Book.- 1993.-P.321-504.

161. Saito T., Oda Y., Kawaguchi K et al. Five-year evolution of a teleangiectatic osteosarcoma initially managet as an aneurismal bone cyst// Skeletal Radiol.-2005.-Vol.34,№5.-P 290-294.

162. Sakamoto A., Iwamoto Y.K. Current status and perspectives regarding the treatment of osteosarcoma: chemotherapy//Reviews on Recent Clinical Trials.-2008.-Vol.3.-P.228-231.

163. Sampo M.M., Koivikko M., Taskinen M. et al. Incedence, epidemioligy and treatment results of osteosarcoma in Finland - a nation vide population - based study// Acta Orthop.-2011.-Vol.50,№8.-P. 1206-1214.

164. Sandberg A.A., Bridge J. A. Updates on the cytogenetics and molecular genetics of bone and soft tissue tumors: osteosarcoma and related tumors//Cancer Genet.Cytogenet.-2003.-Vol.145.-P.l-30.

165. Shih H.N., Shih L.Y. Resection arthrodesis of the knee for osteosarcoma: an alternative when mobile joint reconstruction in not freasible// Chang Gung Med.J.-2005.-Vol.28,№6.-P. 411-420.

166. Sluga M, Windhager R, Lang S et al. Local and systemic control after ablative and limb sparing surgery in patients with osteosarcoma // ClinOrthop. 1999 Jan. -Vol. 358.-P. 120127.

167. Smeland S., Bruland O.S., Hjorth L. et al. Results of the Scandinavian Sarcoma Group XIV protocol for classic osteosarcoma 63 patients with a minimum follow-up of 4 years// Acta 0rthop.-2011.-Vol.82,№2.-P. 211-216.

168. Smeland S., Muller C., Alvegard T.A. et al Scandinavian Sarcoma Group Osteosarcoma Study SSG VII: prognostic factors for outcome and the role of replacement salvage chemotherapy for poor histological responders// Eur. J. Cancer.- 2003.-Vol. 39,№4. -P.488-494.

169. Smith L.M., Donaldson S.S., Egbert P.R. et al. Aggressive management of second primary tumors in survivors of hereditary retinoblastoma// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989.-Vol.17.-P.499-505.

170. Song W.S., Jeon D.G., Kong C.B. et al. Tumor volume increase during preoperative chemotherapy as a novel predictor of local reccurrence in extremity osteosarcoma// Ann Surg.oncol.-2011.-Vol 18,№6.-P.1710-1716.

171. Stokkel M.P., Linthorst M.F., Borm J. J., et al A reassessment of bone scintigraphy and and commonly tested pretreatment biochemical parameters in newly diagnosed osteosarcoma// J. Cancer Res. Clin. Oncol.- 2002,- Vol.128,№7.-P.393-399.

172. Su A.W., Chen W.M., Chen C.F. et al. Innovative trident fixation technique for allograft клее arthrodesis for high-grade osteosarcoma around the knee//jpn.j.0in.0ncol.-2009.-Vol.39,№l 1.-P.739-744.

173. Suzuki M., Iwata Т., Ando S., et al. Predictors of long-term survival with pulmonary me-tastasectomy for osteosarcoma and soft tissue sarcomas// J. Cardiovasc. Surg.- 2006.-Vol. 47,№5.- P.603-608.

174. Tesser-Gamba F., Petrilli A.S., de Seixas Alves M.T. et al. MAPK7 and MAP2K4 as prognostic markers in osteosarcoma //Hum.Pathol.-2012.-Vol.43,№7.-P.994-1002.

175. Tronc F., Conter C., Marec-Berard P. et al. Prognostic factors and longterm results of pulmonary metastasectomy for pediatric histologes// Eur. J. Cardiothorac. Surg.-2008.-Vol.34,№6.-P. 1240-1246.

176. Tsai M.H., Yang C.P., Jaing Т.Н., Shin H.N. Syndronous multifocal osteosarcoma: repost of one case//Acta Paediatr.Taiwan.-2006.-Vol.-47,№3.-P.146-149.

177. Tsuchiya H., Abdel-Wanis M.E., Sakurakichi K. et al. Osteosarcoma around the Knee: Intraephyseal excision and biological reconstruction with distraction osteogenesis// J.Bone Joint Burg. Br. -2002,- Vol.84.- P. 1162-1166.

178. Tucker MA. Risk factors for the occurrence of leukemia and bone sarcomas as second malignant tumors. International Conference on Complications of Treatment of Children// 1990.- P.13.

179. Tunn P.U., Reichardt P. Chemotherapy for osteosarcoma without high-dose methotrexate: a 12-year follow-up on 53 patients// Oncologie.-2007.-Vol.30,№5.-P. 228-232.

180. Van Dalen E.C., Van As J.W., de Camargo B. Methotrexate for high-grade osteosarcoma in children and young adults// Cochrane Database Syst.Rev.-201l.-Vol.11,№5.-CD006325.

181. Vijayan S., Bartlett W., Lee R. Et al. Use of irradiated autologous bone in joint sparing endoprosthetic femoral replacement tumor surgery// Indian J.0rthop.-2011.-Vol.45,№2.-P.161-167.

182. Wang T.I, Wu P.K., Chen C.F. et al. The prognosis of patients with primary osteosarcoma who have undergone unplanned therapy// JpnJ.Clin.Oncol.-2011.-Vol.41,№11.-P.1244-1250.

183. Weber K., Damron T.A., Frassica F.J. et al. Malignant bone tumors// Instr. Course Lect.-2008.-Vol.57.-P.673-688.

184. Whelan J. Bone tumors: diagnosis, management and prognosis//Curr. Paediat.- 1998.-Vol.-8,№l.- P.31-36.

185. Widemann B.C., Fox E., Adamson P.C. et al. Phase I study of sorafenib in children with refractory solid tumors: A Children's Oncology Group Phase I Consortium trial// J. Clin. On-CO1.-2009.- Vol. 27,№15.-P. 2008-2009.

186. Winkler K., Bieling P., Bielack S., et al. Local control and survival from the cooperative osteosarcoma study group studies of the German Society of Pediatric Oncology and the Vienna Bone Tumor Registry // Clin.Orthop.- 1991. - Vol. 270. - P. 79-86.

187. Winkler K., Bielack S., Delling G. et al. Effect of intraarterial versus intravenous cispla-tin in addition to systemic doxorubicin,high dose methotrexate and ifosfamide on histologic tumor response in osteosarcoma (study COSS 86)// Cancer. -1990,- Vol. 66.-P. 1703-1710.

188. Wu P.K., Chen W.M., Chen C.F. et al. Primary osteogenic sarcoma pulmonary metastasis: clinical results and prognostic factors in 91 patients// Jpn.J.Clin.Oncol.-2009.-Vol.39,№8.-P.514-522.

189. Yang J.Y., Cheng F.W., Wong K.C. et al. Initial presentation and management of osteosarcoma, and its impact on disease outcome// Hong Kong Med.Y.-2009.-Vol.l5,№6.-P.434-439.

190. Yoshida Y., Osaka S., Tokuhashi Y. Expirience with extendable prostheses for malignant bone tumors in children// J. Formos Med.Assoc.-2011.-Vol.110,№1 l.-P. 711-715.

191. Zalupski M.M., Rankin G., Ryan J.R. et al. Adjuvant therapy of osteosarcoma a phase II trial: Southwest Oncology Group study: 9139// Cancer.-2004.- Vol. 100,№4.-P.818-825.

192. Zeng C., Ke Z.F., Yang Z., et al. Prostate-specific membrane antigen: a new potential prognostic maker of osteosarcoma//Med.Oncol.-2012.-Vol. 29,№3.-P. 2234-2239.

193. Zhao H., Yao Y., Wang Z. et al. Therapeutic effect of pirarubicin - based chemotherapy for osteosarcoma patients with lung metastasis// J.Chemother.-2010.-Vol.22,№2.-P.l 19-124.