Факторы прогноза и эффективность лечения больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей у мужчин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Федянин, Михаил Юрьевич

• Федянин, Михаил Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федянин, Михаил Юрьевич

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы В

1.1 Прогностические факторы и системы, использующиеся при стандартной химиотерапии рецидивов герминогенных опухолей

1.2 Прогностические факторы и системы, использующиеся при высоко-дозной химиотерапии рецидивов герминогенных опухолей

1.3 Химиотерапия при рецидивах герминогенных опухолей

1.3.1 Классическая химиотерапия

1.3.2 Новые препараты в лечении рецидивов герминогенных опухолей

1.3.3 Высокодозная химиотерапия

1.4 Лечение поздних рецидивов герминогенных опухолей

Глава 2. Материалы и;методы

Глава 3. Факторы риска развития рецидива после первой линии химиотерапии распространенных несеминомных герминоген- 43 ных опухолей

3.1 Однофакторный анализ признаков на момент начала индукционной химиотерапии, влияющих на риск' возникновения рецидива несемином- 44 ных герминогенных опухолей

3.1.1. Влияние возраста на риск развития рецидива несеминомных герминогенных опухолей

3.1.2. Влияние локализации первичной опухоли на риск развития рецидива несеминомных герминогенных опухолей

3.1.3. Влияние морфологического строения первичной опухоли на риск развития рецидива несеминомных герминогенных опухолей»

3.1.4. Влияние исходного уровня онкомаркеров на риск развития рецидива несеминомных герминогенных опухолей

3.1.5. Влияние количества метастатически пораженных областей на риск развития рецидива несеминомных герминогенных опухолей

3.1.6. Влияние эффективности индукционного лечения на риск развития рецидива несеминомных герминогенных опухолей

3.2 Многофакторный анализ признаков на момент начала индукционной химиотерапии, влияющих на риск развития рецидива несеминомных гер- 50 миногенных опухолей

3.3 Влияние интенсивности дозового режима индукционной химиотерапии на возникновение рецидива у больных с несеминомными гермино-генными опухолями

Глава 4. Оценка эффективности и токсичности химиотерапии больных с рецидивами распространенных несеминомных герминогенных опухолей у мужчин

Глава 5. Факторы прогноза течения рецидивов распространенных несеминомных герминогенных опухолей у мужчин

5.1 Анализ прогностических моделей, представленных в литературе

5.2 Анализ признаков, влияющих на общую выживаемость больных при рецидивах несеминомных герминогенных опухолей 82 Заключение 100 Выводы 105 Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФП а-фетопротеин

БРВ безрецидивная выживаемость

ВГН верхняя граница нормы

ВГО внегонадная герминогенная опухоль

ГО герминогенные опухоли

ДИ доверительный интервал

ИДР интенсивность дозового режима

ЛДГ лактатдегидрогеназа

НВМ нелегочные висцеральные метастазы

НТО несеминомные герминогенные опухоли

НСЭ нейрон-специфическая энолаза

ОВ общая выживаемость

ОШ отношение шансов

ПЛ первичная локализация

ПостХТ постхимиотерапевтический

ПЭ полный эффект

РОНЦ Российский онкологический научный центр

ХГ хорионический р-гонадотропин

ЧР частичная ремиссия

EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer

Европейская организация по изучению и лечению рака)

HR hazard ratio (отношение риска)

IGCCCG International Germ Cell Cancer Collaborative Group международная группа по герминогенным опухолям)

IU Indiana University

MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

MRC Medical Research Council

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы прогноза и эффективность лечения больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей у мужчин»

Герминогенная опухоль (ГО) - редкое заболевание, составляющее около 1% всех злокачественных опухолей у мужчин. В 2006 году абсолютное число заболевших ГО яичка в России составило 1309 человек, 0,59% от всех злокачественных опухолей у мужчин. Средний возраст составил 38,7 лет, медиана возрастного распределения 35,9 года. Стандартизованный показатель заболеваемости на 100000 населения составил 0,92 в России и 0,79 — в мире [1-3].

Большинство больных распространенными ГО могут быть излечены с помощью стандартных режимов химиотерапии (XT) и последующим, при« необходимости, агрессивным хирургическим лечением; Однако прогрессирование болезни разовьется у 20-30% пациентов [4-6]. При стандартном лечении рецидивов удастся достичь полного эффекта лишь у 50% больных, из них длительная безрецидивная выживаемость гарантирована лишь 24% [7].

С 1995 года, когда, был накоплен опыт успешного лечения; больных распространенными формами ГО, стал повышаться интерес исследователей; к тем пациентам, которые не ответили;на.терапию первой линии. В-лечении больных с рецидивами ГО выделено 3 направления: первое - стандартная терапия (VelP, VIP, TIP), второе — стандартная XT в комбинации с высокодозной химиотерапией (В ДХ) с трансплантацией аутологичных стволовых клеток, третье - стандартная XT с добавлением нового препарата.

Первый путь терапии рецидивов ГО (стандартная XT препаратами циспла-тин, ифосфамид); не. эффективен более чем у половины больных, которые в дальнейшем, обречены на прогрессирование и смерть [8; 9]. Таким образом, стандартное назначение всем пациентам «традиционной» XT второй линии не правомочно в настоящее время;

Применение ВДХ определяет общий ответ на уровне 40-5 0%, однако, токсичность, возникающая при ВДХ, превышает пользу. Это особенно актуально у больных, которые получали в=качестве первой линии полихимиотерапию высокотоксичными химиопрепаратами, в составе схемы ВЕР (блеоцин, этопозид и цисплатин) [10-13]. Третье направление лечения больных с рецидивами ГО, в настоящее время является наиболее перспективным, но и наименее изученным.

Таким образом, представляется перспективным проведение XT второй линии, в основе которой лежит определение факторов прогноза и факторов, предсказывающих ответ на терапию второй линии.

При анализе популяции больных с рецидивами ГО было выявлено множество факторов, определяющих ответ на терапию второй линии и общую выживаемость больных. Данные факторы легли в основу прогностических классификаций. Недостатком этих прогностических моделей являлось, недостаточная стратификация исследуемых групп пациентов. В исследованиях объединялись больные, с прогрессированием болезни на фоне XT первой линии, больные с рецидивами, возникшими через некоторое время после окончания XT, а также пациенты с «поздними» рецидивами (все эти группы имеют различное течение злокачественного процесса, различные лечебные подходы). Это же относится к объединению таких гистотипов ГО, как семинома и несеминомные ГО. В ряде работ совместно анализируются больные с гонадной и средостенной локализацией первичной опухоли, с различным прогнозом по системе IGCCCG.

Таким образом, нет общепризнанной классификации больных с рецидивами несеминомных ГО, это и определяет актуальность проведенного нами исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Улучшение результатов лечения больных с рецидивами распространенных" форм несеминомных герминогенных опухолей после проведенной индукционной химиотерапии.

ЗАДАЧИ

1. Изучить частоту возникновения рецидивов у больных распространенной формой герминогенных опухолей, получавших индукционную химиотерапию.

2. Провести анализ факторов, связанных с развитием рецидива у больных распространенными герминогенными опухолями, получавших индукционную химиотерапию.

3. Оценить токсичность и эффективность химиотерапии второй линии у больных с рецидивами герминогенных опухолей.

4. Провести анализ признаков, влияющих на общую выживаемость больных с рецидивами герминогенных опухолей. Разработать на их основе прогностическую модель.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: В настоящей работе проанализирована частота развития рецидивов и факторы, их предсказывающие, у больных распространенными герминогенными опухолями, после проведенной индукционной химиотерапии. Впервые в мире продемонстрировано прогностическое значение морфологических подвариан-тов несеминомных герминогенных опухолей.

Изучен прогноз заболевания у больных с рецидивами герминогенных опухолей. Разработана модель, позволяющая прогнозировать течение первого рецидива заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в практике лечения больных с рецидивами распространенных форм герминогенных опухолей после проведенной индукционной химиотерапии и позволят улучшить результаты лечения этих больных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Федянин, Михаил Юрьевич

выводы

1. Частота рецидивов среди 693 больных с несеминомными герминогенными опухолями, получивших современное индукционное лечение, составила 26,1%, что соответствует данным мировых клиник.

2., В группе благоприятного прогноза по IGCCGG с повышенным риском развития рецидива после индукционной химиотерапии ассоциированы: морфологическая характеристика первичной опухоли (отсутствие элементов эмбрионального рака (р=0,005, HR 3,3), количество>. пораженных метастазами областей (более одной) (р=0,022; HR 2,8): В группе промежуточного прогноза - морфологическая характеристика первичной опухоли (наличие компонента незрелой тератомы р=0,01, HR 1,7). В группе неблагоприятного прогноза — наличие нелегочных висцеральных метастазов (р=0,022, HR 1,4).

3. При наличии хотя бы одного, негативного фактора у больных из группы благоприятного прогноза по IGCCGG, этих больных следует расценивать как пациентов с промежуточным прогнозом и проводить более интенсивную индукционную химиотерапию (4 курса по схеме ВЕР).

4. Поддержание интенсивности дозовых режимов препаратов индукционных схем химиотерапии с включением этопозида и блеомицина на уровне > 80% является одним из основных- факторов снижения частоты рецидива: в группе больных с рецидивами интенсивность.дозового режима этопозида менее 80% была у 45,6%, а блеомицина - у 32,6%; тогда как у больных без рецидива- - лишь у 14,4% и 7% (р<0,0001) соответственно.

5; Включение ифосфамида* в. режимы второй линии- химиотерапии достоверно увеличивает частоту объективных эффектов (у 52%.против. 31%; р=0,02) и. общую выживаемость (3-летняя общая выживаемость 37 и 19% (р=0,02) соответственно.

6. Негативными • факторами прогноза у больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей, получавшими стандартную химиотерапию второй линии с включением ифосфамида являются:

- элементы желточного мешка в первичной опухоли (р=0,014);

- повышенный (свыше 1,5 верхней границы нормы) уровень ЛДГ перед началом индукционной химиотерапии (р=0,001);

- прогрессирование на фоне индукционной химиотерапии (р=0,0001);

- высокий (свыше 2,2 верхней границы нормы) уровень ЛДГ на момент рецидива (р=0,01).

7. Нами разработана прогностическая модель для больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей, которым проводилась химиотерапия второй линии с включением ифосфамида, включающая три прогностические группы:

- группа благоприятного прогноза (отсутствие всех негативных факторов прогноза) - 14% больных, 3-летняя общая выживаемость -100%;

- группа промежуточного прогноза (не более 1 негативного фактора прогноза) - 46,5% больных, 3-летняя общая выживаемость - 50,2%;

- группа неблагоприятного прогноза (2 и более негативных факторов прогноза) — 39,5% больных, 3-летняя общая выживаемость — 6,7%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В первой части нашей работы при анализе историй болезни 693 больных с НТО мы показали, что частота рецидивов была сравнимой с частотой, представленной в литературе. Нами были анализированы факторы, которые позволяют предположить повышенный риск развития рецидива. Учитывая первоначальную разнородность больных с НТО, были изучены клинические факторы в отдельных прогностических группах по IGCCCG. В отличие от других работ, мы включили в анализ гистологическую характеристику первичной опухоли и изучили ее влияние на риск развития рецидива. Проведенный многофакторный анализ позволяет сделать вывод, что< патоморфология опухоли, по-видимому, является одним из определяющих факторов в« развитие рецидива НТО у больных в группах благоприятного и промежуточного прогноза по IGCCCG." Так, нами показана достоверно худшая выживаемость больных из группы благоприятного прогноза по IGCCCG при; отсутствии компонента,эмбрионального рака и/или при поражении более 1 зоны метастазами. При этом ОВ таких больных не отличалась от ОВ'больных из, группы промежуточного прогноза по IGCCCG. По-видимому, эту подгруппу необходимо лечить, более интенсивно на индукционном этапе XT (проводить 4 курса по схеме ВЕР вместо стандартных 3 курсов). Интересно, что в группе промежуточного прогноза по IGCCCG, только наличие незрелой тератомы в первичной опухоли было признаком, повышающим риск рецидива. При неблагоприятном прогнозе диссеминация процесса стирает влияние гистологического признака на развитие рецидива.

Во второй части работы мы изучили характер и эффективность XT в лечении рецидивов • HFO. Проанализированы разнообразные режимы, применявшиеся в 1 нашей клинике в различные временные промежутки. Учитывая разнообразие представленных схем, было решено разделить всех пациентов на две группы: получавших ифосфамид во второй линии XT или не получавших его. По сравнению с ранее опубликованные анализами ведущих клиник, наша группа больных с рецидивами отличалась тем, что практически половина из них получила современную (ифосфамид-содержащую) XT второй линии. Химиотера-певтические режимы второй линии оказались довольно токсичными. Вероятно, предшествующая индукционная XT определила высокий (практически у половины пациентов) процент редукции доз химиопрепаратов во второй линии XT. При назначении ифосфамида у 26,8% развилась фебрильная нейтропения, а у 43,2% - анемия 3-4 степени. В группе больных, не получавших ифосфамид, чаще возникали нефротоксические реакции, что, по-видимому, объясняется применением высоких разовых доз цисплатина. Как и в мировой литературе, нами отмечено, что включение ифосфамида в лечебный режим второй линии увеличивает частоту объективных эффектов и общую выживаемость больных с рецидивами НТО.

Третьим, и наиболее важным, разделом нашей работы явилось изучение прогноза заболевания у больных с рецидивами НТО. На первом этапе мы проверили представленные в литературе классификации течения рецидивов ГО на нашей популяции больных. Оказалось, что, популярная классификация течения рецидивов ГО, предложенная Fossa S. с соавторами, не смогла адекватно прогнозировать их течение среди наших пациентов. Вероятно, неудовлетворительные результаты распределения больных в соответствии с данной классификацией, связаны с тем, что оценка характеристик опухоли на момент начала индукционной XT проводилась по системе MRC, которая не учитывает первичную локализацию опухоли. Также только 14% больным в исследовании Fossa S. проводилась XT второй линии с включением ифосфамида, тогда как в нашей выборке таких больных была половина. В'работе Fossa S. в 23% отмечались поздние рецидивы, плохо отвечающие на XT. Таким образом, представляется затруднительным применение данной прогностической системы в современных условиях.

Применение другой классификации течения рецидивов ГО, предложенной Beyer J. с соавторами, оказалось высоко эффективным на нашей популяции больных с рецидивами НТО. Используя данную классификацию, удается выделить больных, которые отличаются благоприятным течением рецидива и реагируют на «любую» XT второй линии (все 36 больных из группы благоприятного прогноза живы, с медианой наблюдения 22 месяца). К этой группе относятся больные с такими признаками, как пациенты с платино-чувствительными рецидивами, уровнем ХГ на момент рецидива менее 1000 мМЕ/мл, первичная опухоль гонадной локализации. Однако данная классификация создавалась на больных, получавших высокодозную химиотерапию (ВДХ). Кроме того, ее эффективность не была подтверждена при дальнейшем изучении в ряде других клиник. По-видимому, это объясняется особенностями выборки пациентов в. исследовании Beyer J. с соавторами. Кроме этого неполноценностью данной прогностической системы явилось то, что учитывался такой признак как про-грессирование на фоне первых 2х курсов стандартной терапии второй линии (перед ВДХ), то есть сразу производилась отбор пациентов, не реагирующих на терапию второй линии. Тогда как основной задачей каждой прогностической системы, является определение прогноза для пациента, основываясь на признаках, выявляемых до начала терапии. Поэтому мы провели собственный анализ факторов, влияющих на общую выживаемость больных с рецидивами НТО.

При многофакторном анализе всей группы больных самостоятельным негативным влиянием обладают: первичная опухоль средостения, повышенный (более 675Е/л — 1,5 верхней границы нормы) уровень ЛДГ перед началом индукционной XT, прогрессирование на фоне индукционной XT и высокий (1000 и более Е/л - свыше 2,2 верхней границы нормы) уровень ЛДГ на момент рецидива НТО. При анализе распределения данных факторов риска получили три прогностических группы (благоприятного (отсутствуют факторы риска), промежуточного (1 фактор риска) и неблагоприятного прогноза (2 и более факторов риска)). Трехлетняя выживаемость составила 59%, 22% и 13% соответственно. Эти данные схожи с данными, полученными Fossa S. с соавторами — 5-летняя выживаемость больных в группе благоприятного прогноза составила 47%. Такие низкие показатели общей выживаемости в группе больных без факторов риска, как в нашей группе больных, так и у пациентов в исследовании Fossa S., обусловлены влиянием характера второй линии XT. По нашим данным в группе благоприятного прогноза, назначение ифосфамид-содержащей XT увеличивает медиану ОВ в два раза. В группе неблагоприятного прогноза ОВ недостоверно выше в группе больных, не получавших ифосфамид во второй линии XT. Так как стандартным лечением рецидивов НТО является проведение ифосфамид-содержащей XT, то правильным было остановиться на построении прогностической классификации только для этих больных. В группе пациентов, получавших ифосфамид на второй линии, при многофакторном анализе, в качестве признаков неблагоприятно влияющих на ОВ получены: повышенный (более 675 Ё/л) уровень ЛДГ перед началом индукционной XT, наличие опухоли желточного мешка в первичной опухоли, прогрессирование на фоне индукционной XT и высокий (1000 и более Е/л) уровень ЛДГ на момент диагностирования рецидива НТО. Больные были разделены на три группы (благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза) с 3-летней ОВ 100%, 50,2% и 6,7% соответственно.

В отличие от описанных выше работ, на общую выживаемость больных с рецидивами НТО в нашей популяции не влияли уровни АФП и ХГ. Вероятно, это определяется тем, что при рецидивах уровни этих маркеров, как правило, невысокие (менее 1000 мМЕ/мл). Поэтому количества больных с высокими значениями онкомаркеров было недостаточно для анализа.

Таким образом, в группе благоприятного прогноза у больных с рецидивами НТО назначение стандартной ифосфамид-содержащей терапии позволяет излечить всех пациентов. В группах промежуточного и неблагоприятного прогноза у больных с рецидивами НТО, назначение ифосфамид-содержащей терапии не приводит к столь выдающимся результатам, что диктует необходимость поиска новых режимов и подходов в лечении данных групп больных.

Несмотря на достигнутые успехи в лечении рецидивов НТО, только 30% больных удается вылечить. И, по-видимому, это определяется несколько включением новых химиопрепаратов или интенсификации лечения XT второй линии, а, скорее, биологическими особенностями опухоли у данной категории больных. Так, эффект от добавления ифосфамида в режимы второй линии химиотерапии отмечен только в группе благоприятного прогноза. Поэтому вопрос прогнозирования продолжительности жизни больных с рецидивами НТО становится очень острым.

Кроме этого, в современных условиях, учитывая развитие молекулярной биологии, открытие механизмов резистентности к цисплатину, нельзя ориентироваться только на клинические факторы. Необходимо внедрять в лечебную практику и молекулярные маркеры, это и будет являться целью наших дальнейших исследований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федянин, Михаил Юрьевич, 2009 год

1. Тюляндин С.А., Трякин А.А., Буланов А.А. с соавторами. Опыт Российского онкологического центра в лечении пациентов с распространенными герминогенными опухолями // Онкоурология. 2005. №3. С. 60-65.

2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. «Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г.» // Вестник онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН. 2008. т. 19. №2, приложение 1.

3. Матвеев Б.П., Волкова М.И. Герминогенные опухоли яичка. Эпидемиология. Этиология. Классификация. Клиника и диагностика // Андрология и генитальная хирургия. 2001. № 3. С. 35-42.

4. Трякин А.А., Буланов А.А., Тюляндин С.А. Индукционная химиотерапия метастатических герминогенных опухолей // Практическая онкология. 2006. 7(1). С.30-38.

5. Тюляндин С.А. Лечение диссеминированных герминогенных опухолей у мужчин // Материалы VI Росс, онкол. конф. 26-28 ноября 2002 г. М., 2002.

6. Титов Д.А. Химиотерапия больных несеминомными герминогенными опухолями яичка с плохим прогнозом/ Дисс. на соискание степени к. м. н. М. 1999.

7. Bhatia S., et al. High-Dose chemotherapy as initial salvage chemotherapy in patients with relapsed testicular cancer//J. Clin. Oncol. 2000. 18:3346-3351.

8. Проценко С.А. Лечение рецидивов герминогенных опухолей // Практическая онкология. Том 76 №1 -2006.

9. Фигурин К.М. Тактические подходы к лечению рецидивов герминогенных опухолей яичка. Материалы VI Всероссийского, съезда онкологов. 11 — 14 октября 2006 г. Р-Д.

10. Broun E.R., Nichols C.R., Kneebone P., et al. Long-term outcome of patients with relapsed and refractory germ cell tumors treated with high-dose chemotherару and autologous bone marrow rescue // Ann. Intern. Med. 1992 Jul 15;117(2):124-8

11. Kondagunta G., Bacik J., Sheinfeld J., et al. Paclitaxel plus ifosfamide followed by high-dose carboplatin plus etoposide in previously treated germ cell tumors // J. Clin. Oncol. 25:85-90. 2007

12. Margolin K., Doroshow J.H., Ahn C., Hamasaki V. Treatment of germ cell cancer with two cycles of high-dose ifosfamide, carboplatin, and etoposide with autologous stem-cell support // J. Clin. Oncol. 1996 Oct;14(10):2625-6.

13. Motzer R.J., Geller N. L., Tan C.Y. Salvage chemotherapy for patients with germ cell tumors. Cancer// 1991. 67:1305-1310.

14. Donadio A., Sheinfeld J., Bacik J., et al. Treatment for patients (pts) with relapsed testicular germ cell tumors (GCT). Proc Am. Soc. Clin. Oncol. 2003, 1537 (abstr.).

15. Droz J.P., Kramar A., Nichols C.R., et al. Second line chemotherapy with ifosfamide, cisplatin and either etoposide or vinblastine in recurrent germ cell cancer: Assignment of prognostic groups. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 12:229, 1993 (abstr 704).

16. Fossa S.D., Stenning S.P., Horwich A., et al. Prognostic factors for survival in patients with malignant germ cell tumors (GCT) relapsing after cisplatin-based chemotherapy. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 16: 333a, 1997 (abstr).

17. Tryakin A., Tjulandin S., Titov D., et al. C-BOP-3BEP as induction chemotherapy (CT) in nonseminomatous germ cell tumor (NSGCT) patients with poor prognosis // J. Clin. Oncol., ASCO Annual Meeting Proceedings, 22 (14S), 2004: 4748.

18. Hartmann J.T., Einhorn L., Nichols C.R., et al. Second-line chemotherapy in pa. tients with relapsed extragonadal nonseminomatous germ cell tumors: results ofan international multicenter analysis. J. Clin. Oncol., 2001; 19, (6): 1641-1648.

19. Loehrer P.J., Gonin R., Nichols C.R., et al. Vinblastine plus ifosfamide plus cis-platin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor // J. Clin. Oncol., 1998, 16, pp 2500-2504.

20. Gerl A., Clemm C., Schmeller N., et al. Prognosis after salvage treatment for unselected male patients with germ cell tumors // Br. J. Cancer. 1995. 72: 10261032,

21. Beyer J., Kramar A., Mandanas R., et al. High-dose chemotherapy as salvage treatment in germ cell tumors. A multivariate analysis of prognostic variables // J. Clin. Oncol. 1996; 14:2638-45.

22. Vaena D.A., Abonour R., Einhorn L.H. Long-term survival after high-dose salvage chemotherapy for germ cell malignancies with adverse prognostic variables. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003; 1538 (abstr).

23. Porcu P., Bhatia S., Sharma M., Einhorn L.H: Results of treatment after relapse from high-dose chemotherapy in germ cell tumors // J. Clin. Onco. 2000; 18(6): 1181-1186.

24. Greco F.A., Johnson D.H., Hainsworth J.D. Chronic oral etoposide // Cancer.t1991.67:303-309.

25. Loehrer P.J. Etoposide therapy for testicular cancer // Cancer. 1991. 67220-224.

26. Harstrick A., Schmoll H.J., Wilke H., et al. Cisplatin, etoposide, and ifosfamide salvage therapy or refractory or relapsing germ cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 9:1549-1555. 1991.

27. Pizzocaro G., Salvioni R., Piva L., et al. Modified cisplatin, etoposide (or vinblastine) and ifosfamide salvage therapy for male germ-cell tumors. Long-term results // Annals of Oncology. 1992. 3:211-216.

28. McCaffrey J.A., Mazumdar M., Bajorin D.F., et al. Ifosfamide- and cisplatin-containing chemotherapy as first-line salvage therapy in germ cell tumors: response and survival //J. Clin. Oncol. 1997. 15:2559-2563.

29. Shamash J., Oliver R.T., Ong J., et al. Sixty percent salvage rate for germ-cell tumours using sequential m-BOP, surgery and ifosfamide-based chemotherapy // Ann. Oncol. 1999, 10, (6); pp 685-692.

30. Bedano P.M., Brames M.J., Williams S.D., et al. Phase II study of cisplatin plus epirubicin salvage chemotherapy in refractory germ cell tumors // J. Clin. Oncol. 2006. 24:5403-5407.

31. Madani A. A., George D. W., Brames J. M., Einhorn L. E. Phase II study of epirubicin pluse cisplatin in refractory germ cell tumors. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003,1557 (abstr.).

32. Motzer R.J., Chou T.C., Schwartz L., et al. Paclitaxel in germ cell cancer // Semin. Oncol. 1995;22:12-5.S.

33. Bokemeyer C., Beyer J., Metzner В., et al. Phase II study of paclitaxel in patients with relapsed or cisplatin-refractory testicular cancer // Ann. Oncol. 1996. 7,(1): 31-34.

34. Sandler A.B., Cristou A. et al. A phase II trial of paclitaxel in refractory germ cell tumors // Cancer. 1998; 82:1381-6.

35. Motzer R.J., Sheinfeld J., Mazumdar M., et al. Paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell cancer // J. Clin. Oncol. 2000. 18, (12): 2413-2418.

36. Donadio A., Sheinfeld J., Bacik J., et al. Paclitaxel, ifosfamide and cisplatine (TIP): an effective second-line therapy for patients (pts) wiyh relapsed testicular germ cell tumors (GCT). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003, 1537 (abstr.).

37. Berrutil A., Sainil A., Gorzegnol G., et al. Durable complete remission after weekly docetaxel administration in a patient with mediastinal nonseminomatous germ-cell tumor refractory to cisplatin-based chemotherapy // Ann. Oncol. 1993. 10,: 420-424.

38. Amato R. J.', Prow D. M., et al. Paclitaxel-based chemotherapy for patients with refractory or relapsed nonseminomatous germ cell tumors // Urologic Oncology. 5 (2000) 134-138.

39. Bokemeyer C., Gerl A., Schoffski P., et al. Gemcitabine in patients with relapsed or cisplatin-refractory testicular cancer. J. Clin. Oncol., 1999, 17, (2):512.

40. Einhorn L.H., Michael J., Stender M.J.,Williams S.D. Phase II trial of gemcitabine in refractory germ cell tumors // J. Clin. Oncol. 1999. 17, (2): 509.

41. Hinton S., Catalano P., Einhorn L.H., et al. Phase II study of paclitaxel plus gemcitabine in refractory germ cell tumors (E9897): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group //J. Clin. Oncol. 2002. 1; 20(7): 1859-63.

42. Pizzocaro G., Nicolai N., Salvioni R., et al. Paclitaxel, cisplatin, gemcitabine (TGP) third line therapy in metastatic germ cell tumors (GST) of the testis. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2001, 773 (abstr).

43. Dunn T.A., Schmoll H.J., Grunwald V., et al. Comparative cytotoxicity of ox-aliplatin and cisplatin in non-seminomatous germ cell cancer cell lines. Invest. New Drugs. 1997;15(2):109-14.

44. Kollmannsberger C., Rick O., Derigs H.-G., et al. Activity of oxaliplatin in patients with relapsed or cisplatin-refractory germ cell cancer: a study of the German Testicular Cancer Study Group // J. Clin. Oncol. 2002. 20 (8): 2031-2037.

45. Soulie P, Garrino C, Bensmaine MA, et al. Antitumoral activity of ox-aliplatin/cisplatin-based combination therapy in cisplatin-refractory germ cell1 cancer patients//J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1999 Dec; 125(12):707-11.

46. Bokemeyer C., Beyer J., Metzner В., et al. Combination chemotherapy with gemcitabine/oxaliplatin in relapsed or cisplatin-refractory germ cell cancer (GCT). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003, 1561 (abstr.).

47. Pectasides M., Farmakis D., et al. Gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) in patients with cisplatin-refractory germ cell tumors: a phase II study D // Ann. of Oncol. 2004. 15: 493-497.

48. Giorgia U.D., Rosti G., Aieta M:, et al. Phase II study of oxaliplatin and gemcitabine salvage chemotherapy in patients with cisplatin-refractory nonseminoma-tous germ cell tumor // European urology, 50 (2006) 1032-1039.

49. De Giorgi U., Rosti. G., Papiani G., et al. Weekly gemcitabine, paclitaxel, oxaliplatin combination chemotherapy in patients with cisplatin-refractory germ cell tumor: preliminary experience // Am. J. Clin .Oncol. 2004. 27: 457-60.

50. Kollmannsberger C., Rick O., Klaproth H., et al. Irinotecan in patients with relapsed or cisplatin-refractory germ cell cancer: a phase II' study of the German Testicular Cancer Study Group //Br. J. Cancer. 2002. 23;87(7):729-32.

51. Miki Т., Mizutani Y., Nonomura N., et al. Irinotecan plus cisplatin has substantial'antitumor effect as salvage chemotherapy against germ cell tumors // Cancer. November 1, 2002. Volume 95. № 9.

52. Raymond E., Faivre S., Woynarowski J.M., et al. Oxaliplatin: mechanism of action and antineoplastic activity // Semin. Oncol. 1998; 25:4-12.

53. Wasserman E., Cuvier C., Lokiec F., et al. Combination of oxaliplatin plus iri-notecan in patients with gastrointestinal tumors: results of two independent phase I studies with pharmacokinetics // J. Clin. Oncol. 1999. 17:1751-9.

54. Lampe H., Dearnaley D.P., Price A., et al. High-dose carboplatin and etoposide for( salvage chemotherapy of germ cell tumors // Eur. J. Cancer., 1995. 31A(5):717-23.

55. Linkesch W., Greinix H.T., Hicker P., et al. Long-term follow up of phase I/II trial of ultrahigh carboplatin, VP 16, cyclophosphamide with ABMT in refractory or relapsed NSGCT. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1993. 12:232, (abstr 717).

56. Rick O., Beyer J., Kingreen D., et al. High-dose chemotherapy in germ cell tumors: a large single centre experience // Eur. J. Cancer. 1998. 34(12):1883-8.

57. Rodenhuis S., Wit R., Mulder P.H., et al. A multi-center prospective phase II study of high-dose chemotherapy in germ-cell cancer patients relapsing from complete remission//Ann. Oncol. 1999. 10 (12):1467-1473.

58. Motzer R.J., Mazumdar M., Sheinfeld J., et al. Sequential dose-intensive pacli-taxel, ifosfamide, carboplatin, and etoposide salvage therapy for germ cell tumor patients//J. Clin. Oncol. 2000. 18,(6): 1173-1180.

59. Bhatia S., et al., High-Dose chemotherapy as initial salvage chemotherapy in patients with relapsed testicular cancer // J. Clin. Oncol. 2000. 18:3346-3351.

60. De Giorgi U., Demirer Т., Wandt H., et al. Second-line high-dose chemotherapy in patients with mediastinal and retroperitoneal primary non-seminomatous germ cell tumors: the EBMT experience //Ann. Oncol. 2005. 16: 146-151.

61. McNeish I-.A., Kanfer E.J., Haynes R., et al. Paclitaxel-containing high-dose chemotherapy for relapsed or refractory testicular germ cell tumors // British Journal of Cancer. 2004. 90, 1169 1175.

62. Rosti G., Pico J.-L., Wandt H., et al. High-dose chemotherapy (HDC) in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumors (GCT); first results,of a prospective randomized trail of the

63. European group for blood and marrow transplantation (EBMT): IT-94 study. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2002: Abstr. 716.

64. Kondagunta G.V., Bacik J., Sheinfeld J. Paclitaxel plus ifosfamide followed by high-dose carboplatin plus etoposide in previously treated germ cell tumors // J. Clin. Oncol. 2007. 25:85-90.

65. Vaena D.A., Abonour R., Einhorn L. H. Long-term survival after high-dose salvage chemotherapy for germ celb malignancies with adverse prognostic variables//J. Clin. Oncol. 2003. 21:4100-4104.

66. McGlynn K.A., Devesa S.S., Graubard B.I., et al. Increasing incidence of testicular germ cell tumors among black men in the United States // J. Clin. Oncol. 2005.23:5757-61.

67. Ronnen E.A., Kondagunta G.V., Bacik J., et al. Incidence of late-relapse germ cell tumor and outcome to salvage chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2005; 23: 6999-7004.

68. Shahidi M., Norman A.R., Dearnaley D.P., et al. Late recurrence in 1263 men with testicular germ cell tumors, multivariate analysis of risk factors and implications for management// Cancer. 2002; 95:520-30.

69. Oldenburg J., Alfsen G.C., Waehre H., Fossa S.D. Late recurrences of germ cell malignancies: a population-based experience over three decades // British Journal of Cancer. 2006. 94, 820 827.

70. George D.W., Foster R.S., Hromas R.A., et al. Update on late relapse of germ cell tumor: a clinical and molecular analysis // J. Clin. Oncol. 2003. 21:113-122.

71. Geldart T.R., Gale J., McKendrick J. et al. Late relapse of metastatic testicular nonseminomatous germ cell cancer: surgery is needed for cure // British J. urology Int. 2006 Aug. 98(2):353-8.

72. Sharp D.S., Carver B.S., Eggener S.E., et al: Clinical outcome of patients managed for late relapse of germ cell tumor // J. Clin. Oncol. 2006. 24:229s (suppl; abstr 4550).

73. Carver B.S., Motzer R. J., Kondagunta G.V., et al. Late relapse of testicular germ cell tumors // Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2005.23, 441-446.

74. Gerl A., Clemm C., Schmeller N., et al. Late relapse of germ cell tumors after cisplatin-based chemotherapy // Ann. Oncol. 8: 41-47, 1997.

75. Papadimitris C., Papadimitriou C.S., Kokolakis N., et al. Late relapse of non-seminomatous germ cell tumor of the testis: successful treatment with salvage chemotherapy alone // Urology. 1997. 49: 469-470.

76. Rutherford E.E., Ferguson J.L., Geldart T.R., et al. Late relapse of metastatic non-seminomatous testicular germ cell tumors // Clinical Radiology. 2006. 61, 907-915.

77. Fossa S., Bokemeyer C., Gerl A. et al. Treatment outcome of patients with brain metastases from malignant germ cell tumors // Cancer. 1999. Vol.85(4). P.988-997.

78. Flechon A., Culine S., Theodore C., Droz J. Pattern of relapse after first line treatment of advanced stage germ cell tumors // J. Europ. Urology. 2005. Vol. 48. P. 957-964.2