Современные факторы прогноза при диссеминированных герминогенных опухолях у мужчин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Трякин, Алексей Александрович

• Трякин, Алексей Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Трякин, Алексей Александрович

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Клинические прогностические факторы исходной распространенности опухоли.

Глава 4. Особенности течения заболевания у больных несеминомными опухолями герминогенными опухолями с нормальными уровнями опухолевых маркеров а-фетопротеина и хорионического р-гонадотропина.

Глава 5. Особенности течения заболевания у больных с высокими уровнями опухолевых маркеров а-фетопротеина и хорионического Р-гонадотропина.

Глава 6. Особенности течения заболевания у больных с гистологическим заключением «семинома», имеющих повышенный уровень а-фетопротеина и высокий уровень хорионического р-гонадотропина.

Глава 7. Прогностическая значимость времени полужизни опухолевых маркеров а-фетопротеина и хорионического p-гонадотропина у больных распространенными герминогенными опухолями.

Глава 8. Клиническое значение антител к белкам эндогенных ретровирусов семейства HERV-K/HTDV.

Глава 9. Возможность прогнозирования живой опухоли и зрелой тератомы в остающихся после химиотерапии забрюшинных лимфоузлах.

Обсуждение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные факторы прогноза при диссеминированных герминогенных опухолях у мужчин»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Герминогенные опухоли (ГО) являются сравнительно редкой патологией -до 1-2% всех злокачественных опухолей у мужчин. В основном ГО развиваются в яичках, внегонадные локализации (забрюшинное пространство, переднее средостение) встречаются в 6 % случаев (1). В отличие от других солидных опухолей, пик заболеваемости раком яичка приходится на возраст 20 - 30 лет, являясь наиболее часто встречаемой злокачественной опухолью в этой возрастной группе. Заболеваемость колеблется в зависимости от расы (белокожие мужчины болеют в 4-8 раз чаще чернокожих) (2). В Европе заболеваемость минимальна в южных странах (в Испании 1,8 на 100 тыс. мужского населения в 1990г.) и нарастает при продвижении к северу, достигая максимума в Дании, Норвегии, Швеции (свыше 8 на 100 тыс. населения). В России в 1999г опухолями яичка заболело 1086 человек, а заболеваемость составила 1,6 на 100 тыс. мужчин. За последние три десятилетия в Европе и северной Америке отмечается рост заболеваемости раком яичка, составивший 10 - 30% (3).

Особенностью ГО является необычайно высокая их чувствительность к платино-содержащей химиотерапии, которая является обязательной в лечении больных уже начиная со II стадии заболевания и позволяет излечивать большинство (70 - 80%) больных с распространенным процессом. Тем не менее, оставшиеся 20 - 30% умирают от прогрессирования заболевания (4).

В свете вышеизложенного становится ясным актуальность выделения как группы больных, требующих интенсификации лечения в связи с их предполагаемым «плохим» прогнозом, так и другой, «благоприятной» группы, где можно «обойтись» менее токсичной терапией.

За последние 30 лет было выявлено множество факторов прогноза, которые легли в основу различных классификаций. Среди наиболее известных следует выделить классификации Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Indiana University, EORTC, Institute Gustave Roussy, Medical Research Council. В них в качестве основных прогностических факторов выступали в основном степень распространенности болезни (размер забрюшинных лимфоузлов, размер и число легочных метастазов, наличие внелегочных висцеральных метастазов). Позже появилось понимание важности опухолевых маркеров в определении прогноза больных - а-фетопротеина (АФП) и хорионического p-гонадотропина (ХГ), что нашло отражение в некоторых из этих классификаций (8,28,29,30).

Большим прорывом в стандартизации определения прогноза больных с дис-семинированными несеминомными опухолями явилось создание классификации IGCCCG, основанной на анализе данных свыше 5000 больных. В ней определяющими стали исходные уровни опухолевых маркеров АФП и ХГ, а также, впервые, фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Введение в практику этих новых критериев оценки позволило во многом унифицировать лечебную тактику и лучше сравнивать результаты разных исследований.

Однако, до 10% больных из группы «хорошего» и 40-50% из группы «плохого» прогноза не отвечают на химиотерапию и большинство из них умирает от прогрессирования заболевания. Возникла необходимость поиска признаков, позволяющих в начале химиотерапии оценить ее раннюю эффективность и выделить группу больных, плохо отвечающих на проводимое лечение. Для этого стала активно изучаться клиническая значимость времени полужизни опухолевых маркеров АФП и ХГ, измеренных на первом месяце лечения. Одни исследователи (Guy C.Toner, 1990; Arthur Gerl, 1998) обнаружили, что удлинение времени их полужизни свыше 7 дней для АФП и свыше 3,5 дней для ХГ ассоциируется с худшей выживаемостью, другие же (M.J. Stevens, 1995) не показали такой прогностической значимости.

Очевидно, что на сегодняшний день не существует надежных критериев, позволяющих с достаточной точностью прогнозировать течение заболевания у больного. Поэтому остается важным поиск новых маркеров для герминогенных опухолей.

В последние годы активно изучаются молекулярные факторы прогноза, в частности роль генов р53, bax, bcl2, Ki67, HER2«ew, EGFR и др. К сожалению, в отличие от других опухолей, при герминогенных опухолях яичка не удалось показать их прогностическую значимость. Одними из новых маркеров для герминогенных опухолей могут стать антитела к эндогенным ретровирусам человека (Яишап Endogenous Retroviruses - HERVs), которые являются потомками экзогенных ретровирусов, интегрировавшихся в геном зародышевой линии предков человек^ миллионы лет назад (Roelofs Н. et al, 1998). Провирусы из семейства HERV-K/HTDV (Human Teratocarcinoma Derived Viruses) обладают наибольшей биологической активностью среди HERVs (Lower R. et al, 1996). В последнее десятилетие появились данные об ассоциации экспрессии провиру-сов из семейства HERV-K/HTDV с герминогенными опухолями человека. Показано, что в опухолевой ткани и в клетках carcinoma in situ (CIS) синтезируется мРНК gag и env HERV-K/HTDV (Herbst H., 1996) и продуцируется белок Gag HERV-K/HTDV (Sauter M., 1995). В клеточных линиях, полученных из герминогенных опухолей, синтезируются вирусные белки, в том числе и cORF, обладающий трансформирующей активностью, и образуются вирусные частицы (Boiler К, 1993; Lower R., 1995). У больных герминогенными опухолями в большинстве случаев (до 70%) вырабатываются антитела к структурным белкам HERV-K/HTDV (Boiler К., 1997; Sauter М., 1996). Также было показано, что у большинства больных по окончанию химиотерапии титры антител снижаются (Boiler К., 1997; Sauter М., 1996; Tjulandin S„ 1998).

Все эти данные указывают на возможное участие провирусов HERV-K/HTDV в возникновении и развитии герминогенных опухолей, что позволяет использовать определяемые к ним антитела как новый маркер при данном заболевании.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение известных и новых факторов прогноза у больных с распространенными формами герминогенных опухолей с целью оптимизации и улучшения результатов их лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Проанализировать значение исходных показателей распространенности заболевания в определении прогноза больного.

2. Исследовать прогностическую значимость времени полужизни опухолевых маркеров (АФП и ХГ) у больных распространенными герминогенными опухолями.

3. Исследовать особенности течения заболевания у больных с гистологическим заключением «семинома» и повышенным уровнем АФП или высокими титрами ХГ.

4. Изучить прогноз заболевания у больных распространенными герминогенными опухолями с высокими уровнями АФП и ХГ.

5. Изучить особенности течения заболевания у больных распространенными герминогенными опухолями с нормальными уровнями АФП и ХГ.

6. Изучить клиническое значение антител к белкам эндогенных ретровирусов HERV К-10 GAG и ENV при герминогенных опухолях.

7. Изучить возможность прогнозирования «живой» опухоли и зрелой тератомы в остающихся после химиотерапии забрюшинных лимфоузлах.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В настоящей работе проанализированы клинические факторы прогноза, влияющие на выживаемость больных. Для больных семиномой создана прогностическая модель, существенно дополнившая существующую классификацию

IGCCCG. Показано отрицательное прогностическое значение пролонгации ВПЖ АФП и нормального ВПЖ ХГ. Рост уровня ХГ в течение первой недели химиотерапии свидетельствовал о большем шансе благоприятного исхода заболевания. Были изучены особенности течения и прогноз заболевания у больных семиномой с повышенным уровнем АФП и высоким уровнем ХГ, у больных несеминомой как с нормальными уровнями опухолевых маркеров, так и с очень высокими их уровнями.

Была показана ассоциация между герминогенными опухолями у мужчин и продукцией антител к белкам эндогенных ретровирусов Gag и Env семейства HERV-K/HTDV. При этом исходный уровень антител не был связан с распространенностью заболевания и не отражал прогноз. Динамика же уровня антител к белкам эндогенных ретровирусов Gag и Env говорит о наличии или отсутствии жизнеспособной опухоли после проведенной химиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Созданная модель точнее определяет прогноз больных семиномой, что создает дополнительные возможности для планирования лечебных мероприятий (прежде всего - для выбора режима химиотерапии). Показана большая прогностическая значимость исходных уровней опухолевых маркеров АФП и ХГ, однако даже при их высоких значениях терапия должная строиться на концептуальной задаче излечения этих больных, что достижимо почти в половине случаев. Рассмотренные особенности течения заболевания у больных семиномой с повышенным уровнем АФП указывают на необходимость лечения этих больных как несемичом. Аналогичный анализ группы пациентов с семиномой и имеющих высокие уровни ХГ, также свидетельствует о необходимости ведения этих больных как несеминомных, планируя выполнение циторедуктивных операций при больших оставшихся опухолевых массах.

Определяемые у 60-80 «/„ больных ГО антитела к белкам эндогенных ретро-вирусов Gag и Env позволяют в ряде случаев использовать их в качестве маркера. Особенно это кажется полезным для выявления рецидивов ееминомы, а также для предсказания присутствия жизнеспособной опухоли в постхимиоте-рапевтических опухолевых массах.

11

Заключение диссертации по теме «Онкология», Трякин, Алексей Александрович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.

1. Проведенный многофакторный анализ в качестве независимых отрицательных прогностических признаков для больных с несеминомными ГО выделил следующие: наличие висцеральных нелегочных метастазов, число пораженных органов и систем, локализация первичной опухоли в средостении, высокие уровни опухолевых маркеров АФП, ЛДГ, наличие элементов тератомы в первичной опухоли. Для больных семиномой независимыми отрицательными прогностическими признаками явились: наличие метастазов в легкие, повышенный 50 МЕ/л) уровень ХГ.

2. Составленная нами на основе многофакторного анализа модель выделила среди больных семиномой две прогностические группы, достоверно различающиеся между собой по риску смерти. Худшим прогнозом обладала пятая часть больных из хорошей прогностической группы IGCCCG.

3. Нормальные уровни опухолевых маркеров АФП и ХГ являются благоприятными прогностическими признаками: в рамках группы, обозначенной как хорошей по IGCCCG, у этих больных наблюдается тенденция к большей частоте полных ремиссий и улучшению общей выживаемости по сравнению с остальными пациентами этой группы с исходно повышенными маркерами.

4. Больные с высокими уровнями опухолевых маркеров АФП 20000 МЕ/л) и ХГ 100000 МЕ/л) имеют прогноз, схожий с остальными больными из группы плохого прогноза IGCCCG.

5. Больные семиномой с повышенным уровнем АФП по показателям распространенности заболевания, его течения и прогнозу не отличаются от больных с несеминомными ГО.

6. Для больных семиномой с высоким уровнем ХГ 300 МЕ/л) характерна худшая выживаемость и большая частота рецидивов, чем для остальных больных семиномой.

7. Пролонгация времени полужизки АФП > 7 дней ассоциирована с тенденцией к ухудшению выживаемости в группе больных, относящихся к плохой прогностической группе IGCCCG. В то же время рост уровня ХГ в течение первой недели химиотерапии ассоциирован с улучшением безрецидивной и общей выживаемости.

8. Динамика уровня антител к белкам Gag и Env в процессе химиотерапии имеет диагностическое и прогностическое значения:

А). Больные с сохраняющимися без динамики повышенными уровнями антител к Gag и Env в процессе химиотерапии имеют худший прогноз, чем те, у которых уровень антител снижался;

Б). Снижение до неопределяемых исходно повышенных уровней антител к Gag и Env по окончании химиотерапии свидетельствует об отсутствие жизнеспособной ГО, что позволяет применять антитела к Gag и Env для планирования дальнейших лечебных мероприятий.

9. Основанная на ряде клинических признаков модель позволяет с 80 % точностью предсказывать наличие некроза после химиотерапии в резиду-альной опухоли в забрюшинном пространстве, однако обладает низкой чувствительностью (55 %) для отличия жизнеспособной опухоли от тератомы.

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ С ГИСТОЛОГИЧЕСКИМ ЗАКЛЮЧЕНИЕМ «СЕМИНОМА», ИМЕЮЩИХ

ПОВЫШЕННЫЙ УРОВЕНЬ а -ФЕТОПРОТЕИНА И ВЫСОКИЙ УРОВЕНЬ ХОРИОНИЧЕСКОГО В -ГОНАДОТРОПИНА.

Из 600 больных ГО у 13 пациентов имелось гистологическое заключение «семинома» и при этом повышенный уровень АФП (группа «АФП+»), а у еще 7 больных - сочетание гистологически чистой семиномы с высокими титрами ХГ (^ 300 мЕ/л, группа «ХГ+»), что может косвенно свидетельствовать о метастатической хориокарциноме. Данный уровень ХГ лучше всего разделял больных по общей выживаемости. Характеристика больных представлена в таблице 22, где для сравнения приведены данные всех остальных пациентов с семиномой.

Из 13 больных с повышенным АФП у 11 (85 %) также имелось и содружественное повышение ХГ. Из-за малых выборок трудно делать групповые сравнения, однако определенные различия заметны. Больные из группы «АФП+» были моложе пациентов с семиномой: средний возраст -27,7 и 35,4 лет (t-тест, р = 0,0007), соответственно. Известно, что меньший средний возраст характерен именно для несемином. Для наших 469 пациентов он равнялся 28,4 года. Диссеминация процесса представлена, главным образом, пораженными забрюшинными лимфоузлами, которые встречались у достоверно большего числа больных в группе чистой семиномы, чем у «маркерных» пациентов - 96 % и 75 % (р = 0,007), соответственно. При этом в группе «АФП+» этот показатель был еще ниже (69 %). Частота же метастазирования в легкие в «АФП+» оказалась достоверно выше (23 %), чем у больных семиномой (3,6 %, р = 0,03). При наличии повышенного уровня АФП также достоверно чаще наблюдалось поражение двух и более анатомических областей (38 %), что для семиномы в целом является редкостью (13 %, р = 0,03). Исходно худшие биологические характеристики семиномы с АФП+, свидетельствует о ее несеминомной природе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Трякин, Алексей Александрович, 2003 год

1. International Germ Cell Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: A prognostic Factor-Based Staging System for Metastatic Germ Cell Cancers. J. Clin Oncol, 1997,15: pp 594-603.

2. Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, et al: Cancer Incidence in Five Continents Vol VII (IARC Scietific Publication no. 143). IARC: Lyon 1997.

3. Coleman MP, Esteve J, Damiecki P, et al: Trends in Cancer Incidence and Mortality (IARC Scietific Publication no. 121). IARC: Lyon 1993; Forman D, Moller H: Testicular cancer. Cancer Surveys 1994,19/20:323-341.

4. Bosl GJ, Motzer RJ. Medical progress: Testicular germ-cell cancer. N Engl J Med 1997; 337: 242-53.

5. Bobba XS, Mittal BB, Hoover SV, et al: Classical and anaplastic seminoma: Difference in survival. Radiol 1988,167:849-852.

6. Pendlebury S, Horwich A, Dearnaley DP, et al. Spermatocytic seminoma: A clinicopathological review of ten patients. Clin Oncol 1996, 8:316-318.

7. Birch R, Williams S, Cone A. et al. Prognostic Factors for Favorable Outcome in Disseminated Germ Cell Tumors. J. Clin Oncol, 1986,4;3: pp 400-407.

8. Mead GM, Stenning SP, Parkinson MC, et al: The second medical research council study of prognostic factors in nonseminomatous germ cell tumors. J. Clin Oncol, 1992,10: 85-94.

9. Bajorin D F, Mazumdar M, M eyers M e t a 1. Metastatic G erm С ell Tumors: Modeling for Response to Chemotherapy. J. Clin Oncol, 1998,16; 2: pp 707715.

10. Mencel PJ, Motzer RJ, Mazumdar M. Advanced seminoma: treatment results, survival, and prognostic factors in 142 patients. J Clin Oncol. 1994;12(1):120-6.

11. Bokemeyer C, Horwich A, Gerl A, et al. Extragonadal seminoma: an international multicenter analysis of prognostic factors and long term treatment outcome. Cancer. 2001 ;1;91(7): 1394-401.

12. Fossa SD, Oliver RTD, Stenning SP, et al. Prognostic factors for patients with advanced seminoma treated with platinum-based chemotherapy. Eur J. Cane 1997; 96: 1-8.

13. Yuasa T, Yoshiki T, Ogawa O., et al. Detection of alpha-fetoprotein mRNA in seminoma. J. Androl. 1999; 20 (3):336-340.

14. Kuber W, Kratzik C, Susani M. Klinische, endokrinologische und pathohis-tologische Aspecte zum beta-HCG-positiven Seminom. Wien. Klin. Wochenschr., 1984; 96: 662.

15. Norgaard-Pedersen B, Schultz H.P., Arends J. et al. Dateca Study Group: Tumor markers in testicular germ cell tumours. Five-year experience from the DATECA Study 1976-1980. Acta Radiol. Oncol., 1984; 23, 287.

16. Ruther U., Rassweiler J., Bauerle К et al. Beta-HCG Entscheidendes prog-nostisches Kriterium fur das reine Seminom? AIO-Symposium "Therapie von Hodentumoren", Hannover, Springer, Berlin 1988.

17. Mumperow E, Kressel K, Hartmann M. Beta-HCG positive seminoma-incidence with special reference to tumor marker concentration in testicular venous blood. Urol, 1991; 30(2): 114-6; discussion 117.

18. Weissbach L, Bussar-Maatz R, Lohrs U, et al. Prognostic factors in seminomas with special respect to HCG: results of a prospective multicenter study. Seminoma Study Group. Eur Urol. 1999;36(6):601-8.

19. Ruther U, Rothe B, Grunert К et al. Role of human chorionic gonadotropin in patients with pure seminoma. Eur Urol, 1994; 26 (2): 129-33.

20. Lange PH, Nochomovitz LE, Rosai J. et al. Serum alpha-fetoprotein and human chorionic gonadotropin in patients with seminoma. J. Urol, 1980; 124(4): 472-8.

21. De Broe ME; Pollet DE. Multicenter evaluation of human placental alkaline phosphatase as a possible tumor-associated antigen in serum. Clin Chem, 1988,34:10,1995-9.

22. Koshida К; Uchibayashi T; Yamamoto H. et al. Significance of placental alkaline phosphatase (PLAP) in the monitoring of patients with seminoma. Br J Urol, 1996,77:1,138-42.

23. Nielsen OS; Munro AJ; Duncan W, et al. Is placental alkaline phosphatase (PLAP) a useful marker for seminoma? Eur J Cancer, 1990,26:10,1049-54.

24. Ujie T, Monma N. An immunohistochemical study on neuron specific enolase in testicular germ cell tumors. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. 1991;82(2):297-304.

25. Kuzmits R, Schernthaner G, Krisch K. Serum neuron-specific enolase. A marker for responses to therapy in seminoma. Cancer. 1987; 1;60(5): 1017-21.

26. Fossa SD, Klepp O, Paus E. Neuron-specific enolase~a serum tumour marker in seminoma? Br J Cancer. 1992;65(2):297-9.

27. Gross AJ, Dieckmann KP. Neuron-specific enolase: a serum tumor marker in malignant germ-cell tumors? Eur Urol. 1993;24(2):277-8.

28. Bosl GJ, Geller NL, Cirrincione C, et al: Multivariate analysis of prognostic variables in patients with metastatic testicular cancer. Cane Res, 1983;43: 3403-3407.

29. Droz JP, Kramar A, Ghosn M, et al: Prognostic factors in advanced nonseminomatous testicular cancer. Cancer 1988; 62: 564-568.

30. Gerl A, Clemm C, Schmeller N, et al: Advances in the management of metastatic non-seminomatous germ cell tunours during cisplatin era: a single-institution experience. Br J. Cancer, 1996;74: 1280-1285.

31. Williams S D, В irch R, Einhorn LH, e t al: Treatment о f disseminated germ cell tumors with cisplatin, Bleomycin and either Vinblastine or Etoposide. N. Engl. J. Med., 1987; 316:1435-1440.

32. Debono DJ, Heilman DK, Einhorn LH, et al.: Decision for avoiding post-chemotherapy surgery in patients with disseminated nonseminomatous germ cell tumors. J. Clin Oncol 1997;15: 1455-64.

33. Bajorin D, Katz A, Chan E, et al. Comparison of criteria for assigning germ cell tumor patients to "good risk" and "poor risk" studies. J. Clin Oncol, 6: 1988:786-792.

34. Motzer RJ, Mazumdar M, Bajorin DF, et al. High-dose carboplatin, Etoposide, and Cyclophosphamide with autologous bone marrow transplantation in first-line therapy for patients with poor-risk germ cell tumors. J Clin Oncol 1997; 15: 2546-2552.

35. Bosl GJ, Geller N, Cirrincione C, et al. Serum tumor markers in patients with metastatic germ cell tumors of the testis: a ten years experience. Am J Med 1983; 75:29-35.

36. Lange PH, Vogelzang NJ, Goldman A, et al. Marker half-life analysis as a prognostic tool in testicular cancer. J Urol 1981; 128: 708-711.

37. Wehmann RE, Nisula ВС. Metabolic and renal clearance rates of purified human chorionic gonadotropin. J Clin Invest 1981; 68: 184-194.

38. Vogelzang NJ, Lange PH, Goldman A, et al. Acute Changes of a-fetoprotein and Human Chorionic Gonadotropin during Induction Chemotherapy of Germ Cell Tumors. Cane Res 1982;42:4855-4861.

39. De Wit R., Collette L., Sylvester R, et al. Serum alpha-fetoprotein surge after the initiation of chemotherapy for non-seminomatous testicular cancer has an adverse prognostic significance. Br J Cane 1998; 78 (10): pp 1350-1355.

40. Kohn J. The value of apparent half-life assay of alpha-1 fetoproteine in the management of testicular teratoma, in Lehmann FG : Carcinoembrionic Proteins. Amsterdam. The Netherlands Elsevier/North Holland Biomedical, pp 383-386,1979.

41. Toner GC, Geller NL, Tan C, et al. Serum Tumor Half-Life during Chemotherapy Allows Early Prediction of Complete Response and Survival in Non-seminomatous Germ Cell Tumors. Cane Res 1990;50: 5904-5910.

42. Gerl A, Clemm C, Lamerz R, et al. Prognostic implications of tumor marker analysis in non-seminomatous germ cell tumors with poor prognosis metastatic disease. Eur J Cane 1993; 29A: 961-965.

43. Stevens MJ, Norman AR, Dearnaley DP, et al. Prognostic Significance of Early Serum Tumor Marker Half-Life in Metastatic Testicular Teratoma. J Clin Oncol 1995; 13: 87-92.

44. Gerl A, Lamerz R, Clemm C, et al. Tumour marker half-life as a test of prognosis in metastatic n onseminomatous germ cell tumors: a critical appraisal. Germ Cell Tumours IV, eds, 1998: pp 99-104.

45. Mazumdar M, Bajorin DF, Bacik J, et al. Predicting Outcome to Chemotherapy in Patients With Germ Cell Tumors: The Value of the Rate of Decline of Human Chorionic Gonadotropin and Alpha-Fetoprotein During Therapy. J Clin Oncol 2001; 19;9: 2534-2541.

46. Atkin NB, Backer MC: Specific chromosome change, i(12p), in testicular tumors? Lancet 1982; 2: 1349.

47. Castedo SMMJ, de Jong B, Oosterhius W et al: Cytogenetic analysis of ten human seminomas. Cane Res 1989; 49: 439-443.

48. Rodriguez E, Matchew S, Reuter V et al. Cytogenetic analysis of 124 prospectively ascertained male germ cell tumors. Cancer Res 1992; 52: 2285-2291.

49. Rodriguez E, Houldworth J, Reuter V, et al: Molecular Cytogenetic analysis of il2p)-negative human male germ cell tumors. Genes Chromosome Cancer 1993; 8: 230-236.

50. Bosl GJ, Dmitrovsky E, Reuter VE, et al. Isochromosome of the short arm of chromosome 12: clinically useful markers for male germ cell tumors. J Natl Cancer Inst. 1989; 20;81(24): 1874-8.

51. Ye DW, Zheng J, Qian SX, et al. p53 gene mutations in Chinese human testicular seminoma. J Urol. 1993;150(3):884-6.

52. Fleischhacker M, Strohmeyer T, Imai Y et al. Mutations of the p53 gene are not detectable in human testicular tumors. Mod Pathol. 1994;7(4):435-9.

53. Schenkman NS, Sesterhenn IA, Washington L et al. Overexpress wild-type p53 in the germ-cell tumor. J Urol. 1995; 154(2 Pt 1):617-21.

54. Guillou L, Estreicher A, Chaubert P, et al. Germ cell tumors of the testis overexpress wild-type p53. Am J Pathol. 1996; 149(4): 1221-8.

55. Heidenreich A, Schenkman NS, Sesterhenn IA et al. Immunohistochemical and mutational analysis of the p53 tumour suppressor gene and the bcl-2 oncogene in primary testicular germ cell tumours. APMIS. 1998;106(l):90-9; discussion 99-100.

56. Moore BE, Banner BF, Gokden M, et al. p53: a good diagnostic marker for intratubular germ cell neoplasia, unclassified. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2001;9(3):203-6.

57. Zamble DB, Jacks T, Lippard SJ. p53-Dependent and -independent responses to cisplatin in mouse testicular teratocarcinoma cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;26;95(11):6163-8.

58. Burger H, Nooter K, Boersma AW, et al. Expression of p53, Bcl-2 and Bax in cisplatin-induced apoptosis in testicular germ cell tumour cell lines. Br J Cancer. 1998;77(10):1562-7.

59. Eid H, Geczi L, Magori A, et al. Drug resistance and sensitivity of germ cell testicular tumors: evaluation of clinical relevance of MDRl/Pgp, p53, and metallothionein (MT) proteins. Anticancer Res. 1998;18(4C):3059-64.

60. Baltaci S, Orhan D, Turkolmez K, et al. P53, bcl-2 and bax immunoreactivity as predictors of response and outcome after chemotherapy for metastatic germ cell testicular tumours. BJU Int. 2001;87(7):661-6.

61. Bosl GJ, Reuter V, Mazumdar M, et al. Significant differences in Ki67, p53 expression and apoptosis characterize germ cell tumor (CCT) differentiation and progresssion. Proc ASCO 2000. Ab. 2602.

62. Hohenadl C., Leib-Mosch C., Hehlmann R., Erfle V. Biological significance of human endogenous retroviral sequences AIDS and Human Retrovirology, 1996, v.13 (Suppl.), S 268-S273

63. Leib-Mosch C., Seifarth W. Evolution and biological significance of human retroelements. Virus Genes, 1996;ll;2-3: 133-145

64. Berg S. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature, 2001, p. 860-921.

65. Harris J.R. human endogenous retroviruses and embriogenesis. BioEssays, 1998; 20: 307-316.

66. Boiler K., Konig H, Sauter M., et al. Evidence that HERV-K is the endogenous retrovirus sequence that codes for the human teratocarcinoma-derived retrovirus HTDV. Virology, 1993;196: 349-353.

67. Lower R. The pathogenetic potential of endogenous retroviruses: facts and fantasies. Trends in Microbiology, 1999;7;9: 350- 355.

68. Hohenadl C., Germaier H., Hagenhofer M., et al. Activation of human endogenous retroviral sequences by UVB. Virology 1999; 3: 134-136.

69. Urnovitz H.B., Murphy H.W. Human endogenous retroviruses: nature, occurrence, and clinical implications in human disease Clin Microbiol Rev 1996;9:72-99.

70. Ono M., Kawakami M., Ushikubo H. Stimulation of expression of the human endogenous retrovirus genome by female steroid hormones in human breast cancer cell line T47D. J Virol 1987;61: 2059-2062.

71. Villareal L.P. On Viruses, sex, and motherhood. J Virol 71 ;2: 859-865.

72. Barbulescu M., Turner G., Seaman M.I., et al. Many human endogenous retrovirus К (HERV-K) proviruses are unique to humans. Curr Biol 1999;9:861-868.

73. Cianciolo G.J., Copeland T.D., Oroszlan S., Snyderman R. Inhibition of lymphocyte proliferation by a synthetic peptHe homologous to retroviral envelope proteins. Science 1985;230: 453-455.

74. Callahan R. Two families of human endogenous retroviral genome. Banbury report 1988; 30: 91-100.

75. Deen K.C., Sweet R.W. Murine mammary tumor virus pol-related sequences in human DNA: characterization and sequence comparison with the complete murine mammary tumor pol gene. J Virol 1986; 57: 422-432.

76. Medstrand P., Blomberg J. Characterization of novel reverse transcriptase encoding human endogenous retroviral sequences similar to type A and Type В retroviruses: differential transcription in normal human tissues. J Virol 1993;67: 6778-6787.

77. Meese E., Gottert E., Zang K.D., et al. Human endogenous retroviral element klO (HERV-K 10): chromosomal localization by somatic hybrid mapping and fluorescence in situ gibridization. Cytogenetic Cell Genet., 1998; 3: 230-234.

78. Ono M., Yasunaga Т., Miyata Т., Ushikubo H. Nucleotide sequence of human endogenous retrovirus genome related to the mouse mammary tumor virus genome J.Virol, 1986:60: 589-598.

79. Boiler K., Janssen O., Schuldes H., et al. Characterization of the antibody response specific for the human endogenous retrovirus HTDV/HERV-K. J Virol, 1997;71:4581-4588.

80. Lower R., Lower J., Kurth R. The viruses in all of us: characteristics and biological significance of human endogenous retrovirus sequences. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996;93: 5177-5184.

81. Lower R., LowerJ., Frank H., et al. Human teratocarcinoma cultured in vitro produce unique retrovirus-like viruses. J Gen Virology 1984;65: 887-898.

82. Sauter M., Schommer S., Kremmer E., et al. Human endogenous retrovirus К10: expression of Gag protein and detection of antibodies i npatients with seminomas. J.Virol, 1995;60:414-421.

83. Gotzinger N., Sauter M., Roemer K., Mueller-Lantzsch N. Regulation of human endogenous retrovirus-K Gag expression in teratocarcinoma cell lines and human tumours. J Gen Virol 1996;77: 1-8.

84. Bieda K., Hoffmann A., Boiler K. Phenotypic heterogeneity of human endogenous retrov ,us particles produced by teratocarcinoma cell lines. J Gen Virol 2001;82: 591-596.

85. Tonjes R.R., Lower R., Boiler K., et al. HERV-K: the biologically most active human endogenous retrovirus family. AIDS and Human Retrovirology 1996; 13 (Suppl.):261-267.

86. Herbst H., Sauter M., Muller-Lantzsch N. Expression of human endogenous retrovirus К element in germ cell and trophoblastic tumors Am J Path 1996; 149: 1727-1735.

87. Sauter M., Roemer K., Best В., et al. Specificity of antibodies directed against Env protein of human endogenous retroviruses in patients with germ cell tumors. Cane Res 1996; 56: 4362-4365.

88. Herbst H., Kuhler-Obbarius C., Lauke H., et al. Human endogenous retrovirus (HERV)-K transcripts in gonadoblastomas and gonadoblastoma-derived germ cell tumours. Virch Arch 1999;434,1:11-15.

89. Lower R., Boiler K., Hasenmaier В., et al. Identification of human endogenous retroviruses with complex mRNA expression and particle formation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993;90:4480-4484.

90. Boese A., Sauter M., Galli U., et al. Human endogenous retrovirus protein cORF supports cell transformation and associates with the promyelocytic leukemia zink finger protein. Oncogene, 2000;19:4328-4336.

91. Hawe N., Soares V., Niswander L., et al. Targeted disruption of the PLZF gene of acute promyelocytic leukemia results in phocomelia and altered spermatogenesis. Acute Leukemia Therapy 1, abs.l 151

92. Zhang Т., Xiong H., Kan L.-X., et al. Genomic sequence, structural organization, molecular evolution, and aberrant rearrangement of promyelocytic leukemia zink finger gene. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:11422-11427.

93. Shaknovich R., Yeyati P.L., Ivins S., et al. The promyelocytic leukemia zink finger protein affects myeloid cell growth differentiation and apoptosis. Mol. Cell. Biol 1998;18;9:5533-5545.

94. Yeyati P.L., Shaknovich R., Boterashvili S., et al. Leukemia translocation protein PLZF inhibits cell growth and expression of cyclin A. Oncogene, 1999;18:925-934.

95. Ravnik S.E., Wolgemuth D.J. Regulation of meiosis during mammalian spermatogenesis: the A-type cyclins and their associated cyclin-dependent kinases are differentially expressed in the germ cell lineage. Develop Biol 1998;207:408-418.

96. Altman D G. P ractical S tatistics f or M edical R esearch, 1991, С hapman a nd Hall.

97. Cox DR: Regression models and life tables (with discussion). J R Stat Soc Ser В 34: 187-220, 1987.

98. Kollmannsberger, Nichols C., Meisner C. et al. Identification of prognostic subgroups among p atients with metastatic 'IGCCCG poor-prognosis' germ cell cancer: An explorative analysis using cart modeling. Ann Oncol 2000;11:1115-1120.

99. Toner GC, Panicek DM, Heelan RT et al. Adjunctive surgery after chemotherapy for nonseminomatous germ cell tumors: recommendations for patient selection. J Clin Oncol 1990;8: 1683-1694.

100. Steyerberg EW, Keizer HJ, Stoter G, et al. Predictors of residual mass histology following chemotherapy for metastatic nonseminomatous testicular cancer: A quantitative overview of 996 resections. Eur J Cancer 1994; 30A: 1231-1239.

101. Kohn J. The value of apparent half-life assay of alpha-1 fetoprotein in the management of testicular teratoma, in Lehmann FG (ed): Carcinoembryonic Proteins. Amsterdam, The Netherlands Elsevier/North Holland Biomedical, 1979, pp 383-386.

102. Tjulandin S, Garin A, Stenina M, et al. Carboplatin (CBDCA), etoposide (VP-16), bleomycin (B) and GM-CSF in patients with poor-risk nonseminomatous germ cell tumors (NSGCT). Proc. ASCO 1993, ab. 776.

103. Houldsworth J., Reuter V., Bosl G. J., Chaganti R. S. K. Aberrant expression of cyclin D2 is an early event in human male germ cell tumorigenesis. Cell Growth Differ 1997;S: 293-299.

104. Weinberg R. A. The retinoblastoma protein and cell cycle control. Cell 1995; 81: 323-330.

105. Hartmann JT, Nichols CR, Droz JP, et al. Prognostic variables for response and outcome in patients with extragonadal germ-cell tumors. Ann Oncol 2002,13:1017-1028.

106. Kersemaekers A.-M. F, Mayer F, Molier M, et al. Role of P53 and MDM2 in Treatment Response of Human Germ Cell Tumors. J Clin Oncol 2002, 20, 6: 1551-1561.

107. Moroni M, Veronese S, Schiavo R, et al. Epidermal growth factor receptor expression and activation in nonseminomatous germ cell tumors. Clin Cancer Res. 2001;7(9):2770-5.

108. Soule S, Baldridge L, Kirkpatrick K, et al. HER-2/neu expression in germ cell tumours. J Clin Patho 2002;55:656-658.