Факторы патологического ангиогенеза в патогенезе ретинопатии недоношенных. Клинико-экспериментальное исследование. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Панова Анна Юрьевна

• Панова Анна Юрьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Панова Анна Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Обзор литературы

I. 1. 1. Факторы риска ретинопатии недоношенных

I. 1. 2. Классификация и клинические проявления ретинопатии

недоношенных

I. 1. 3. Скрининг ретинопатии недоношенных

I. 1. 4. Патогенез ретинопатии недоношенных

I. 1. 5. Роль иммунологических нарушений в патогенезе ретинопатии недоношенных

I. 1. 6 Роль биогенных аминов в ангиогенезе

I 1. 7. Роль биогенных аминов в патогенезе вазопролиферативных заболеваний сетчатки

ГЛАВА II. Материал и методы исследования

II. 1. Клиническая часть

II. 2. Экспериментальная часть

II. 3. Статистическая обработка

ГЛАВА III. Результаты собственных исследований.

АНАЛИЗ ЧАСТОТЫ И ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯ РЕТИНОПАТИИ НЕДОНОШЕННЫХ ПРИ СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ ВЫХАЖИВАНИЯ

Глава IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

IV.! Определение уровня катехоламинов в сетчатке крысят при

экспериментальной ретинопатии недоношенных

^.2 Определение уровня катехоламинов в плазме крысят при экспериментальной ретинопатии недоношенных

ГЛАВА V. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КАТЕХОЛАМИНОВ В ПЛАЗМЕ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

ГЛАВА VI. РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ РЕТИНОПАТИИ НЕДОНОШЕННЫХ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЗ - аваскулярная зона

БЛД - бронхо-легочная дисплазия

ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ВУИ - внутриутробная инфекция

ГРБ - гемато-ретинальный барьер

ДА - дофамин

ДАК - дофаминсинтезирующие амакриновые клетки

ЗАРН - задняя агрессивная форма ретинопатии недоношенных

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ЛК - лазеркоагуляция

НА - норадреналин

НЭК - некротизирующий энтероколит ПКВ - постконцептуальный возраст РН - ретинопатия недоношенных РПЭ - ретинальный пигментный эпителий

ЭМОЛТ - эритроцитарная масса, обогащенная лейкоцитами и тромбойитами

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела

ЭРН - экспериментальная ретинопатия недоношенных

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - нейротрофический фактор мозга

EGF (epidermal growth factor) - эпидермальный фактор роста

FGFp (fibroblast growth factor beta) - фактор роста фибробластов в

GM SCF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) - гранулоцитарно-

макрофагальный колониестимулирующий фактор

GRO-a (growth related oncogene-alpha) - cвязанный с ростом онкоген-а

HGF (Hepatocyte growth factor) - гепатоцитарный фактор роста

HIF1a (Hypoxia-inducible factor 1a) - фактор, индуцируемый гипоксией 1a

IFN (Interferon) - интерферон

IGF (Insulin-like Growth Factor) - инсулиноподобный фактор роста IL (Interleukin) - интерлейкин

IP-10 (IFN-y inducible protein 10) - интерферон-у-индуцированный белок 10 L-ДОФА - L-диоксифенилаланин

LIF (leukemia inhibitory factor) - ингибирующий фактор лейкемии MIP (Macrophage Inflammatory Protein) - макрофагальный белок воспаления MCP1 (Monocyte Chemotactic Protein 1) — Моноцитарный хемотаксический белок

NGFp (в-nerve growth factor) - фактор роста нервов в

PDGF BB (Platelet-derived growth factor BB) - тромбоцитарный фактор роста

PEDF (Pigment epithelium-derived factor) - фактор пигментного эпителия

PlGF (placental growth factor) - плацентарный фактор роста

SCF (stem cell factor) - фактор стволовых клеток

SDF1a (stromal cell-derived factor 1) - фактор стромальных клеток 1a

TGF-в (Transforming Growth Factor beta) - трансформирующий фактор роста-

в

TNF (Tumor Necrosis Factor) - фактор некроза опухоли

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) - фактор роста эндотелия сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы патологического ангиогенеза в патогенезе ретинопатии недоношенных. Клинико-экспериментальное исследование.»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Ретинопатия недоношенных (РН) остается одной из ведущих причин слепоты в детском возрасте, несмотря на разработку и активное применение современных стандартов диагностики и лечения данной патологии.

Частота развития РН в группе риска по данным разных авторов составляет 11,96-47% [25, 26, 101, 113, 169, 181].

Во многом проблема РН решена путем внедрения в широкую практику профилактических осмотров пациентов группы риска и проведения лазеркоагуляции (ЛК) аваскулярных зон сетчатки в пороговой стадии заболевания. Оптимизация профилактических осмотров является одним из актуальных вопросов в проблеме РН на сегодняшний день. Организация скрининга детей группы риска очень затратное и трудоемкое мероприятие, при том, что не более 10% пациентов достигают стадии заболевания, требующей лечения. В связи с этим крайне актуальным является поиск прогностических факторов течения заболевания, что позволит оптимизировать тактику наблюдения.

В зависимости от локализации и степени активности заболевания, эффективность ЛК составляет 65-98% [18,19]. РН I зоны и задняя агрессивная форма РН (ЗАРН), характерные для глубоконедоношенных детей, часто резистентны к традиционной ЛК, что также является одним из актуальных вопросов в проблеме РН.

Многие офтальмологи рассматривают анти-VEGF терапию как метод выбора при РН I зоны и ЗАРН [49, 143, 144, 183]. Однако блокирование только лишь VEGF не всегда полностью подавляет патологический ангиогенез, так как в процессе задействованы и другие факторы, о чем свидетельствуют рецидивы РН в отдаленном периоде.

Регуляция ангиогенеза осуществляется сложной системой взаимодействующих факторов роста, компонентов нейроэндокринной системы и цитокинов. Их изучение представляет собой перспективное

направление исследований, учитывая сложный плейотропный характер их свойств и зачастую противоречивость имеющихся на сегодняшний день данных. В частности, активно изучается роль нарушений иммунного статуса недоношенных детей в этиопатогенезе РН [5, 7, 8, 21, 202, 208, 210].

Сравнительно недавно предметом исследования стала роль моноаминов в регуляции ангиогенеза. Работы, посвященные изучению их участия в развитии вазопролиферативных заболеваний сетчатки, немногочисленны и в основном касаются изучения роли адренорецепторов и норадреналина [154, 200].

Таким образом, актуальным является дальнейшее изучение патогенеза РН с поиском новых и совершенствованием имеющихся методов своевременной диагностики и лечения заболевания.

Цель исследования: изучение роли моноаминов и комплекса цитокинов в патологической вазопролиферации при РН в эксперименте и клинике.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту развития и тяжесть ретинопатии недоношенных при современных условиях выхаживания и уточнить основные факторы риска развития заболевания у глубоко недоношенных детей.

2. Исследовать концентрацию биогенных аминов в сыворотке крови и сетчатке новорожденных крысят в норме и при развитии экспериментальной ретинопатии недоношенных (ЭРН).

3. Исследовать концентрацию биогенных аминов в плазме крови недоношенных детей группы риска развития РН и оценить их возможную роль в патогенезе РН.

4. Оценить взаимосвязь показателей концентрации цитокинов и ростовых факторов в плазме крови недоношенных детей с развитием и особенностями течения РН.

5. Проанализировать роль биогенных аминов и ростовых факторов в патогенезе РН с целью разработки новых патогенетически обоснованных

путей влияния на ее развитие и течение.

7

Научная новизна

1. На большом клиническом материале (678 недоношенных детей) выявлено, что при современных условиях выхаживания частота развития ретинопатии недоношенных составляет 28,5% среди детей группы риска, достигая 77% у глубоконедоношенных детей. Частота пороговых стадий составила 7,2% среди всех детей группы риска. Впервые установлено, что в группе глубоко недоношенных детей с массой тела при рождении до 1000 г не всегда присутствует четкая связь развития РН с изученными клиническими факторам риска, что может свидетельствовать о некоторых патогенетических особенностях РН в разных группах.

2. Впервые на модели ЭРН на крысятах выявлено снижение предшественника дофамина L-ДОФА в сетчатке и крови крысят и максимальное падение его концентрации на пике неоваскуляризации. При ЭРН уровень ретинального норадреналина значительно повышается, достигая максимальных значений при появлении начальной патологической вазопролиферации, что свидетельствует о важной роли L-ДОФА и норадреналина в ангиогенезе.

3. Впервые проведен анализ содержания моноаминов (дофамин, норадреналин, серотонин) в плазме крови детей группы риска по развитию РН. В группе детей с РН с постконцептуальным возрастом (ПКВ) до 35 нед. в плазме выявлен более низкий уровень серотонина по сравнению с детьми без РН, а также тенденция к повышению содержания норадреналина по мере прогрессирования РН.

4. Впервые изучен развернутый системный цитокиновый статус (47

показателей) недоношенных детей группы риска развития РН и проведен

сравнительный динамический анализ исследуемых показателей в различных

клинических группах. Установлено, что до манифестации заболевания (на

этапе выявления аваскулярных зон на глазном дне) у детей с развившейся

впоследствии РН определяется более высокий уровень МСР1 и более низкий

8

уровень TGFpl в крови, что позволяет рассматривать данные показатели как новые факторы риска развития РН. Обнаружено повышенное содержание VEGF-A, TGFp2, PDGF-BB в начальных стадиях РН у детей с развившейся впоследствии пороговой РН, что также может служить прогностическим признаком неблагоприятного течения заболевания.

Теоретическая и практическая значимость

1. Подтверждено, что основными факторами риска развития РН по-прежнему остаются низкие гестационный возраст и масса тела при рождении, длительная ИВЛ. У детей с более высокой массой тела при рождении (более 1000 г) частота развития тяжелых форм РН коррелирует с наличием некротизирующего энтероколита (НЭК) и внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК). У детей с ЭНМТ частота развития РН не имеет четкой зависимости от клинических факторов риска, что свидетельствует об особенностях течения заболевания в этой группе.

2. Доказано, что патологическая вазопролиферация при ЭРН сопровождается снижением концентрации L-ДОФА в крови и сетчатке, что говорит о важной роли L-ДОФА в регуляции ангиогенеза и ставит вопрос о разработке новых подходов к терапии РН.

3. В качестве прогностических критериев развития РН в клинике до манифестации заболевания могут быть использованы повышение уровня MCP1 (>95 пг/мл) и снижение TGFpl (< 18000 пг/мл) в плазме крови. На этапе Ш стадий РН в качестве предикторов дальнейшего неблагоприятного течения заболевания могут служить повышенный уровень VEGF-A (>108 пг/мл), TGFp2 (>100 пг/мл), PDGF-BB (>1800 пг/мл), нарастание уровня норадреналина, а также более низкий уровень серотонина (<17,0 пг/мл) в крови.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота развития РН при современных условиях выхаживания составляет 28,5% среди всех детей группы риска, достигая 77% у детей с

9

ЭНМТ. Прогрессирование РН до пороговых стадий происходит у 7,2% из всех детей группы риска и у 32% глубоконедоношенных детей. У детей с массой тела при рождении более 1000 г развитие и тяжесть РН коррелируют с длительностью ИВЛ, НЭК и ВЖК. У глубоко недоношенных детей частота развития РН в большей степени зависит от наличия БЛД, тогда как на тяжесть РН оказывают влияние длительность ИВЛ и наличие БЛД, что может объясняться патогенетическими особенностями ретинопатии при ранних сроках гестации.

2. Впервые в эксперименте установлено, что норадреналин, дофамин и его предшественник L-ДОФА на местном уровне принимают участие в регуляции патологического ангиогенеза при ЭРН. Развитие неоваскуляризации при ЭРН сопровождается снижением системного уровня L-DOPA.

3. Впервые установлено, что у детей с РН на сроке 32-35 нед ПКВ отмечается более низкий уровень серотонина в плазме, а при прогрессировании заболевания отмечается тенденция к нарастанию уровня норадреналина, что говорит об участии данных катехоламинов регуляции течения РН на системном уровне и может быть использовано для диагностических целей.

4. Высокая концентрация МСР1 и низкая концентрация TGFpl в крови у детей позволяют выявить группу высокого риска развития РН до появления первых признаков заболевания, что может быть использовано для дифференцированной тактики наблюдения. Повышенное содержание TGFp2, VEGF-A, PDGF-BB на этапе начальных стадий РН служит признаком неблагоприятного течения заболевания.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого сравнительного

нерандомизированного исследования с использованием экспериментальных, клинических, инструментальных и статистических методов.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Степень достоверности полученных результатов исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований, работа выполнена с использованием современных методов обследования. Методы статистической обработки результатов адекватны поставленным задачам. Положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, аргументированы и являются результатом многоуровневого анализа.

Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием: "XI Российский общенациональный офтальмологический форум", Москва, 2018 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 4 - в печатных изданиях, входящих в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованный ВАК РФ.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела патологии глаз у детей и детского консультативно-поликлинического отделений ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Содержит 14 таблиц, 40 рисунок. Список литературы включает 238 источников, в том числе 34 отечественных и 204 зарубежных авторов.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

1. 1. Факторы риска ретинопатии недоношенных

Ретинопатия недоношенных (РН) - тяжелое вазопролиферативное заболевание, в основе развития которого лежит незрелость сетчатки детей и незавершенность ее васкуляризации к моменту преждевременных родов. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике, мониторингу и лечению активной фазы РН, группу риска развития РН составляют все дети, рожденные при сроке беременности до 35 недель и/или массой тела менее 2000 г [32].

Частота РН, по данным разных авторов, сильно варьирует, что связано с различающимися условиями выхаживания в разных регионах и странах. Так, частота РН в развивающихся странах составляет от 25,36 до 63,6%, частота форм РН, требующих лечения, 9,95-28,8% [60, 112, 114, 169]. Общая частота РН в группе риска в развитых странах также сильно различается и составляет 9,3-43,1%, в 1,2-13,8% случаев требуется проведение лечения [100, 113, 181].

В России частота развития РН составляет от 15 до 41,5%, частота форм, требующих лечения, 6-13% [1, 2, 3, 4, 17, 20, 25, 28, 31]. За последние 10 лет общая частота РН существенно не изменилась, однако значительно уменьшилось число неблагоприятных исходов.

К основным факторам риска развития РН относят малый гестационный возраст и низкую массу тела при рождении [2,10,11,15 27, 99, 103, 171, 188, 209]. По мнению большинства исследователей в развитии РН также играют роль различные факторы, отягощающие общесоматический статус недоношенных детей (бронхолегочная дисплазия, некротизирующий энтероколит, внутрижелудочковые кровоизлияния, анемия, повторные гемотрансфузии, инфекция, применение глюкокортикостероидов и другие. [11, 51, 56, 70, 89, 94, 109, 118, 133, 139, 145, 182, 190]. Важными факторами

риска развития РН являются наличие сопутствующих гинекологических заболеваний у беременных женщин, применение ряда медикаметозных препаратов во время беременности (в-блокаторов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента), а также многоплодная беременность [11, 52, 102, 119, 138, 238]. Существенную роль на развитие и тяжесть РН оказывает уровень выхаживания недоношенного ребенка, применение неадекватных схем кислородотерапии, недоношенных детей стало одним из ключевых факторов риска развития тяжелых форм РН [22, 26, 33, 59, 81, 98, 104, 157, 163, 179].

1.2. Классификация и клинические проявления ретинопатии недоношенных.

Васкуляризация сетчатки завершается приблизительно к моменту рождения детей в норме, т.е. на сроке 38-40 нед. ПКВ. На глазном дне недоношенных детей всегда выявляются аваскулярные зоны на периферии сетчатки, что не является патологией для этой группы детей. Площадь аваскулярных зон зависит от гестационного возраста, т.е. их протяженность тем больше, чем меньше возраст ребенка на момент осмотра. Наличие аваскулярных зон на глазном дне предполагает наличие риска развития РН.

В течении РН различают две фазы: 1) активную и 2) регрессивную или рубцовую. Согласно международной классификации [40,188], активная РН подразделяется по стадиям процесса, его локализации и протяженности [32].

1 стадия - появление плоской демаркационной линии белого цвета на границе сосудистой и бессосудистой сетчатки, которая гистологически представляет собой скопление гиперплазированных веретенообразных клеток (рис. 1).

Рис. 1. 1-я стадия активной фазы

РН 2 стадия - наличие проминирующего вала (или гребня) на месте демаркационной линии. Сетчатка в этой зоне утолщается, проминирует в стекловидное тело, формируя вал сероватого или белого цвета. При плюс-болезни сосуды сетчатки перед валом расширены, извиты, беспорядочно делятся, и образуют артериовенозные шунты - симптом «щетки» на концах сосудов (рис. 2).

Рис. 2. 2-я стадия активной фазы РН

При развитии 3 стадии появляется экстраретинальная

фиброваскулярная ткань в зоне вала, в заднем полюсе и на периферии

усиливается сосудистая активность, появляется экссудация в стекловидное

тело, более мощными становятся артериовенозные шунты на периферии, формируя протяженные аркады и сплетения. Экстраретинальная ткань может иметь вид нежных волокон с сосудами или плотной ткани, расположенных за пределами сетчатки (рис. 3).

Рис. 3. 3-я стадия активной фазы РН.

При небольшой протяженности процесса (распространенность экстраретинальной ткани один-два часовых меридиана), также как и при первых двух стадиях, возможен самопроизвольный регресс, однако остаточные изменения при этом более выражены. Дальнейшее прогрессирование заболевание и продолженный рост экстраретинальной пролиферации ведет к необратимым изменениям на сетчатке.

4 стадия характеризуется частичной отслойкой сетчатки и подразделяется на 4а (без вовлечения в процесс макулы) и 4Ь (с отслойкой сетчатки в макуле). Отслойка сетчатки при активной ретинопатии носит экссудативно-тракционный характер (рис. 4).

Рис. 4. 4Ь стадия активной фазы РН

5 стадия - тотальная отслойка сетчатки. Поскольку новообразованная фиброваскулярная ткань, как правило, локализуется кпереди от экватора, а также из-за наличия выраженной деструкцией стекловидного тела, отслойка сетчатки чаще всего носит «воронкообразный» характер (рис.5).

Рис. 5. 5-я стадия активной фазы РН

Согласно дополнениям, принятым к международной классификации активной РН, «плюс»-болезнь - показатель активности процесса (прогрессирования РН) в I - III стадиях заболевания и характеризуется

расширением и извитостью центральных и концевых сосудов сетчатки в 2-х и более квадрантах глазного дна и тенденцией к прогрессированию заболевания.

Распространение патологического процесса на глазном дне оценивают по часовым меридианам (от 1 до 12 меридианов). По локализации РН выделяют три зоны. 1 зона - условный круг с центром в ДЗН и радиусом, равным удвоенному расстоянию диск-макула. 2 зона - кольцо периферичнее 1 зоны с наружной границей, проходящей по зубчатой линии в носовом сегменте. 3 зона - полумесяц на височной периферии, кнаружи от зоны 2.

Отдельно выделяется тяжелая, прогностически неблагоприятная форма течения РН, получившая название «Задняя агрессивная ретинопатия недоношенных (ЗАРН)», которая чаще всего развивается у глубоко недоношенных детей. Для неё характерны центральная локализация (задний полюс), раннее начало (32-34 нед. ПКВ) и быстрое прогрессирование процесса: отсутствие четкой стадийности (минуя I и II стадии), плоская неоваскуляризация и экстраретинальный рост фиброваскулярной пролиферативной ткани, не только на границе с аваскулярной сетчаткой, но и нетипичной локализации, более центральной (у ДЗН и по ходу сосудов) зоне. ЗАРН протекает с более выраженной сосудистой активностью, резким расширением сосудов сетчатки, их извитостью, образованием мощных сосудистых аркад, кровоизлияниями и экссудативными реакциями (рис. 6).

Рис. 6. ЗАРН

Быстрое течение заболевания, неэффективность традиционных методов лечения при ЗАРН часто ведут к развитию терминальных стадий заболевания.

В соответствии с дополнением к Международной классификации РН (2003 г.) для определения прогноза развития заболевания и планирования лечебных мероприятий выделяют:

• Тип I РН: Зона I: любая стадия РН с плюс -болезнью; Зона I: стадия 3 без плюс-болезни; Зона II: стадия 2 и 3 с плюс-болезнью.

• Тип II РН: - Зона I: стадия 1 или 2 без плюс-болезни; Зона II: стадия 3 без плюс-болезни.

Так, при типе 2 РН необходимо продолжить наблюдение за течением заболевания. Проведение лазерной и /или криокоагуляции сетчатки рекомендовано при пороговой стадии:

• Стадия III, «плюс» - болезнь в зоне 2 или 3 с распространением экстраретинальной пролиферации на 5 последовательных или 8 суммарных часовых меридианах.

• Тип I РН.

ЗАРН [32].

1.3. Скрининг ретинопатии недоношенных.

Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике, мониторингу и лечению активной фазы РН, все дети, рожденные при сроке беременности до 35 недель и/или массой тела менее 2000 г, составляют группу риска развития РН и должны в определенные сроки осматриваться офтальмологом [32].

Поскольку только небольшой процент из этой группы детей достигает пороговой стадии и требует лечения, перед офтальмологами повсеместно стоит задача оптимизации скрининга и сокращения числа осмотров за счет выделения детей высокого риска развития тяжелых форм РН.

Так, одним из возможных способов оптимизации профилактических осмотров является внедрение телемедицинских технологий с привлечением среднего медицинского персонала для получения изображения глазного дна. Последующий анализ полученных снимков может выполняться специально подготовленными специалистами (не офтальмологами), так и с привлечением квалифицированных офтальмологов в спорных диагностических случаях [30, 72, 86, 126, 216].

Кроме этого, достаточно давно предпринимаются попытки поиска значимых общесоматических и лабораторных факторов риска развития тяжелых форм РН. Так, в 2009 г. был разработан алгоритм WINROP, учитывающий такие показатели, как скорость прибавки массы тела, определяемая еженедельно, и уровень IGF I в крови, недостаток которого связан с задержкой нормальной васкуляризации сетчатки и более высоким риском развития РН [229]. На основе WINROP был разработан ряд других диагностических алгоритмов (CHOP-ROP, OMA-ROP, CO-ROP, DIGIROP-Birth), однако широкого внедрения они пока не получили, хотя и продемонстрировали высокую эффективность [64, 80, 111, 116, 230].

1.4 Патогенез ретинопатии недоношенных.

Процесс патологического развития сосудов сетчатки при РН условно делят на две фазы: фазу задержки роста сосудов сетчатки (фазу гипероксии) и фазу вазопролиферации (фазу гипоксии) [50, 92, 93, 209].

После преждевременных родов низкий уровень инсулино-подобного фактора роста-1 (IGF-1) и вызванная гипероксией супрессия фактора роста эндотелия сосудов А (VEGFA) приводят к подавлению нормальной васкуляризации сетчатки. Аваскулярная сетчатка, находящаяся в состоянии гипоксии, усиливает выработку VEGFA, что стимулирует пролиферацию сосудов. Стенки новообразованных сосудов неполноценны, что приводит к появлению геморрагий и экссудации, образующаяся фиброваскулярная ткань при прогрессирующем течении заболевания может вызвать тракцию сетчатки и ее отслойку [92, 209].

В процесс регуляции нормального и патологического ангиогенеза вовлечены множество соединений, однако ключевая роль в патогенезе РН отводится IGF-1 и VEGF-A [93, 156, 226, 233].

IGF-1 - гормон, играющий важную роль в процессе роста плода, включая протекание нормального ангиогенза сетчатки. Важно отметить, что плацента и амниотическая жидкость являются основными источниками IGF-1 в процессе внутриутробного развитии, а у недоношенных детей отмечается резкое снижение уровня IGF-1 [90, 125, 195]. Наличие воспаления также может привести в дальнейшем к снижению выработки IGF-1 [79]. Низкая концентрация IGF-1 в сыворотке крови - фактор риска развития РН, кроме того данный показатель служит биомаркером, который позволяет выделить группу риска развития РН среди новорожденных до проявления РН [80]. Низкие концентрации IGF—1 связаны с задержкой формирования сосудов сетчатки, что напрямую коррелирует с тяжестью РН. Интересно, что содержание IGF-1-связывающего белка также снижено у недоношенных

детей, то тоже может повлиять на нарушение развития ретинальных сосудов [79].

VEGF - это подсемейство факторов роста, вовлеченных в процесс васкуляризации сетчатки. Активная роль VEGF в патогенезе РН считается хорошо установленной и доказана в ходе клинических исследований и положительными результатами anti-VEGF препаратов в ходе неоваскулярной фазы РН [49, 65, 141, 143, 144, 183]. Если в первую (гипероксическую) фазу РН синтез VEGF подавлен, то повышение концентрации VEGF во 2-ю фазу приводит к нарушению нормальной васкуляризации. Синтез VEGF стимулируется индуцированными гипоксией факторами, такими как HIF-1 и 2а [97].

HIF-1 и 2а — факторы транскрипции, которые стимулируют высвобождение большого числа факторов роста, в том числе VEGF, ангиопоэтин и эритропоэтин. Альфа-подтип HIF-1 и 2 особенно интересны в отношении изучения патогенеза РН, так как их выработка подавляется в условиях гипероксии (фаза 1 РН) и активируется при тканевой гипоксии (фаза 2 РН) [96, 108]. У мышей торможение распада HIFl-a в первую гипероксическую фазу может предупредить задержку роста сосудов, связанную с гипероксическим состоянием [184]. В то же время медикаментозное снижение активности HIF-1 во время неоваскулярной фазы (фаза 2) способно привести к уменьшению роста патологических сосудов сетчатки [71].

Хотя роль VEGF в развитии и лечении РН считается установленной,

роль его рецепторов (VEGFR1 и 2) не достаточно ясна. Рецепторы VEGF

запускают дифференцировку эндотелиальных клеток, играют важную роль в

процессе ангиогенеза, их синтез усиливается под влиянием гипоксии и

потенциируется VEGF. В небольшом исследовании определялась

концетрация VEGF и его рецепторов 1 и 2 в плазме крови. Было показано

повышение только лишь VEGFR-2 в случае развития РН [234, 235, 236]. В

21

другом исследовании развитие РН было ассоциировано с увеличением концентрации VEGF и экспрессией VEGFR-2 и ростом кровеносных сосудов [122]. При кислород-индуцированной РН у крыс ингибитор VEGFR-2 приводил к снижению интравитреальной неоваскуляризации [186].

Активно изучается роль VEGF-A в качестве диагностического маркера риска развития и тяжелого течения РН, однако однозначных выводов о возможности его применения в диагностике все еще нет. Kandasamy и соавт. не выявили различий по содержанию VEGF-A в крови у детей с РН и без РН [218]. Кроме того, в одном из исследований сообщалось о повышении уровня VEGF-A на начальных стадиях РН и последующем снижении к моменту наступления пороговой стадии [206].

Возможно, уровень VEGF-A в плазме не всегда отражает его содержание в глазу. Так, в работе Zhou и соавт. было показано, что системный уровень VEGF-A был снижен только через сутки после интравитреального введения ранибизумаба, а через неделю и на более поздних сроках не отличался от исходного уровня [232]. Velez-Montoy исследовали уровень VEGFA во влаге передней камеры, в стекловидном теле, субретинальной жидкости и плазме детей с РН [131]. По сравнению с группой контроля (дети с врожденной катарактой), статистически достоверное повышение уровня VEGF-A было выявлено только во влаге ПК и СТ, тогда как в крови изменений выявлено не было. В исследовании Осиповой Н.А. [21] до клинической манифестации РН был выявлен более высокий уровень VEGF-A в сыворотке крови детей с тяжелой РН по сравнению с детьми с «благополучным» течением заболевания.

Исходя из вышесказанного, перспективно дальнейшее изучение как VEGF-A, так и других форм семейства VEGF в качестве предикторов течения РН.

Помимо УЕОБ-Л и ЮБ-1, активно изучается роль нарушений иммунологического статуса недоношенных детей в этиопатогенезе РН, включая анализ клеточного звена иммунной системы [5, 207], содержание ростовых факторов, про- и противовоспалительных цитокинов на разных стадиях РН.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Панова Анна Юрьевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ структуры заболеваемости недоношенных детей в Волгоградской области / Н. В. Малюжинская, О. В. Полякова, И. В. Петрова [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2014. - №. 3 (51).

2. Анализ факторов риска и частоты ретинопатии недоношенных в современном перинатальном центре / Е.Н. Байбарина [и др.] // Невские горизонты: материалы науч. конф. офтальмологов. - Санкт-Петербург, 2012. - С. 150-153.

3. Асташева, И. Б. Организация службы офтальмологической помощи недоношенным детям в г. Москве. История и перспективы / И. Б. Асташева // Российская детская офтальмология. - 2013. - №. 1. - С. 9-12.

4. Выхаживание новорожденных от сверхранних преждевременных родов в перинатальном центре Окружной клинической больницы: результаты и перспективы / Л. А. Алексеенко, И. В. Колмаков, Е. Н. Шинкаренко // Здравоохранение Югры: опыт и инновации. - 2017. - №. 3. - С. 4-9.

5. Значение иммунологических факторов в патогенезе ретинопатии недоношенных / Ю. Д. Кузнецова, Л. М. Балашова, С. Н. Быковская // Российская педиатрическая офтальмология. - 2018. - Т. 13, №2. - C. 81-86.

6. Катаргина, Л. А. Ангиогенные свойства катехоламинов в аспекте патогенеза ретинопатии недоношенных / Л. А. Катаргина, И. П. Хорошилова-Маслова, Н. С. Бондаренко [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2018. - Т. 11, № 4. - С. 49-54.

7. Катаргина, Л. А. Гуморальный иммунный ответ на S-антиген сетчатки у недоношенных детей и его роль в развитии и течении ретинопатии недоношенных / Катаргина, Л. А., О. С. Слепова, П. П. Скрипец [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2003. - Т. 119, № 1. - С. 20-22.

8. Катаргина, Л. А. Значение нарушений цитокинового статуса в патогенезе поздних витреоретинальных осложнений ретинопатии

недоношенных / Л. А. Катаргина, О. С. Слепова, М. В. Белова // Российская педиатрическая офтальмология. - 2012. - №. 2.

9. Катаргина, Л. А. Изучение патогенетического значения катехоламинов в развитии ретинопатии недоношенных на экспериментальной модели заболевания / Л. А. Катаргина, Н. А. Осипова, А. Ю. Панова [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2019. - Т. 12, №. 4. - С. 64-69.

10. Катаргина, Л. А. Рекомендации по организации раннего выявления и профилактического лечения активной ретинопатии недоношенных / Л. А. Катаргина, Л. В. Коголева // Российский офтальмологический журнал. -2008. - №3. - С. 43-47.

11. Катаргина, Л. А. Ретинопатия недоношенных / Л. А. Катаргина, Л. В. Коголева // Избранные лекции по детской офтальмологии. - Москва, 2009. -С. 27-61.

12. Катаргина, Л. А. Роль катехоламинов в развитии патологической неоваскуляризации сетчатки на экспериментальной модели ретинопатии недоношенных у крыс / Катаргина, Н. А. Осипова, А. Ю. Панова [и др.] //Доклады Академии наук. - Федеральное государственное бюджетное учреждение" Российская академия наук", 2019. - Т. 489, № 3. - С. 313-317.

13. Катаргина, Л. А. Частота и характер течения ретинопатии недоношенных при современных условиях выхаживания по данным Московского областного перинатального центра / Л. А. Катаргина, С. А. Трусова, О. А. Шеверная [и др.] //Российский офтальмологический журнал. -2020. - Т. 13. - №. 3. - С. 15-20.

14. Катаргина, Л. А. Экспериментальное исследование возможности применения мелатонина в лечении и профилактике ретинопатии недоношенных / Л. А. Катаргина, Н. Б. Чеснокова, О. В. Безнос, Н. А. Осипова // Вестник офтальмологии. - 2016. - Т. 132, № 6. - С. 59-63.

15. Коголева, Л. В. Активная ретинопатия недоношенных. Клинические особенности и исходы: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Коголева Людмила Викторовна; науч. рук. Л. А. Катаргина. - Москва, 2001. - 176 с.

16. Коголева, Л. В. Система профилактики и прогнозирования нарушений зрения при ретинопатии недоношенных: дис. ... доктора мед. наук: 14.01.07 / Коголева Людмила Викторовна; науч. конс. В. В. Нероев. - Москва, 2016. -292 с.

17. «Недоношенность» как медико-социальная проблема здравоохранения. Часть 3. Система последующего наблюдения за недоношенными детьми / Е. С. Сахарова, Е. С. Кешишян, Г. А. Алямовская // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Т. 62. - №. 5.

18. Нероев, В. В. Особенности течения и результаты лечения ретинопатии недоношенных первой зоны / В. В. Нероев, Л. А. Катаргина, Л. В. Коголева // Вестник офтальмологии. - 2013. - Т. 129, №. 3. - С. 24-27.

19. Нероев, В. В. Профилактика слепоты и слабовидения у детей с ретинопатией недоношенных / В. В. Нероев, Л. А. Катаргина, Л. В. Коголева // Вопросы современной педиатрии. - 2015. - Т. 14, № 2. - С. 265-270.

20. Организационные принципы выхаживания и катамнез детей, родившихся в сроках экстремально ранних преждевременных родов, в перинатальном центре / Н. В. Башмакова, А. М. Литвинова, Г. Б. Мальгина //Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. - 2015. - №. 1.

21. Осипова, Н.А. Клинико-экспериментальное изучение патогенеза ретинопатии недоношенных: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Осипова Наталья Анатольевна; науч. рук. Л. А. Катаргина - Москва, 2016. - 128 с.

22. Принципы профилактики, диагностики и лечения ретинопатии недоношенных детей / С. Э. Аветисов [и др.] // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. - 2003. - Т. 2, №4. - С. 43-48.

23. Роль дофамина в регуляции функций фоторецепторов сетчатки

позвоночных / М. Л. Фирсов, Л. А. Астахова // Российский физиологический

журнал им. ИМ Сеченова. - 2014. - Т. 100, №. 7. - С. 777-790.

100

24. Роль системного дисбаланса цитокинов в патогенезе ретинопатии недоношенных / Л. А. Катаргина [и др.] // Российская педиатрическая офтальмология. - 2015. - № 4. - С. 16-20.

25. Садовникова, Н. Н. Распространенность ретинопатии недоношенных в условиях перинатального центра детского многопрофильного стационара / Н. Н. Садовникова, Н. В. Присич, В. В. Бржеский // Российская педиатрическая офтальмология .— 2017 .— №2 .— С. 43-47.

26. Сайдашева, Э. И. Ретинопатия недоношенных у детей со сроком гестации менее 27 недель: особенности течения и результаты лазерного лечения / Э. И. Сайдашева, С. В. Буяновская, Ф. В. Ковшов // Российская педиатрическая офтальмология. - 2014. - Т.9, №4. - С. 48.

27. Сайдашева, Э. И. Факторы риска ретинопатии недоношенных в неонатальном периоде / Э. И. Сайдашева // Материалы I Международной научно-практической конференции «Пролиферативный синдром в офтальмологии». - Москва, 2000. - С. 29-30

28. Состояние здоровья недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении / Н. В. Руденко, С. Н. Бениова // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2012. - Т.49, № 3.

29. Степанова, Е. А. Межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием «Ретинопатия недоношенных. Пути взаимодействия». Екатеринбург, 23-24 июня 2016 года //Российская педиатрическая офтальмология. - 2016. - Т. 11, №. 4. - С. 221-223.

30. Телемедицина с применением современного программного обеспечения для диагностики ретинопатии недоношенных: перспективы применения / М. Т. Трезе, Е. В. Денисова, Л. А. Катаргина // Российская педиатрическая офтальмология. - 2014. - Т. 2. - С. 5-8.

31. Факторы риска рождения и структура заболеваемости детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела / Н. Н. Костина, З. А. Ветеркова, О. В. Решетникова, //Оренбургский медицинский вестник. - 2017. - Т.18, №. 2.

32. Федеральные клинические рекомендации по ретинопатии недоношенных. - Москва, 2017. - URL: https://www. avo-portal.rm...fkr...Retmopatiya_nedomshennyh.docx (дата обращения: 10.12.2019).

33. Хватова, А. В. Основные направления ликвидации устранимой детской слепоты / А. В. Хватова // Ликвидация устранимой слепоты: всемирная инициатива ВОЗ: материалы Российского симпозиума. - Уфа, 2003. - С. 5359.

34. Шабанов, П. Д. Структура и функций, рецепторов дофамина / П. Д. Шабанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2002. - Т. 1., №. 1.

35. A highly sensitive model for quantification of in vivo tumor angiogenesis induced by alginate-encapsulated tumor cells / J. Hoffmann, M. Schirner, A. Mem-ad [et al.] // Cancer Research. - 1997. - Vol. 57, №. 17. - P. 3847-3851.

36. Ablation of peripheral dopaminergic nerves stimulates malignant tumor growth by inducing vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor-mediated angiogenesis / S. Basu, C. Sarkar, D. Chakroborty [et al.] // Cancer research. - 2004. - Vol. 64, №. 16. - P. 5551-5555.

37. Abnormal complement activation and inflammation in the pathogenesis of retinopathy of prematurity / S. Rathi, S. Jalali, S. Patnaik // Frontiers in immunology. - 2017. - Vol. 8. - P. 1868.

38. Achieved oxygen saturations and retinopathy of prematurity in extreme preterms / M.G. Gantz [et al.] // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2020. - Vol. 105(2). - P. 138-144.

39. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation / C. Gabay, I. Kushner // New England journal of medicine. - 1999. - Vol. 340, №. 6. -P. 448-454.

40. An international committee for the classification of retinopathy of

prematurity. The international classification of ROP - Revisited // Arch.

Ophthalmol. - 2005. - Vol. 123. - P. 991-999.

102

41. An opsin 5-dopamine pathway mediates light-dependent vascular development in the eye / M. T. Nguyen, S. Vemaraju, G. Nayak [et al.] // Nature cell biology. - 2019. - Vol. 21, №. 4. - P. 420-429.

42. Angiogenesis: update 2005 / H. F. Dvorak // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2005. - Vol. 3, №. 8. - P. 1835-1842.

43. Angiogenic and antiangiogenic factors in proliferative diabetic retinopathy / R. Simo, E. Carrasco, M. Garcia-Ramirez // Current diabetes reviews. - 2006. -Vol. 2. - №. 1. - P. 71-98.

44. Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2, PDGFRp and FGFR1 / B. Lin, X. Song, D. Yang [et al.] // Gene. - 2018. - Vol. 654. - P. 77-86.

45. Antiangiogenic effect of a selective 5-HT4 receptor agonist / T. Nishikawa, N. H. Tsuno, Y. Shuno [et al.] // Journal of Surgical Research. - 2010. - Vol. 159, №. 2. - P. 696-704.

46. Anti-inflammatory cytokines / S. M. Opal, V. A. DePalo // Chest. - 2000. -Vol. 117, №. 4. - P. 1162-1172.

47. Anti-inflammatory cytokine and angiogenic factors levels in vitreous samples of diabetic retinopathy patients / T. Tsai, S. Kuehn, N. Tsiampalis [et al.] // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, № 3. - P. e0194603.

48. Anti-VEGF signalling mechanism in HUVECs by melatonin, serotonin, hydroxytyrosol and other bioactive compounds / A. B. Cerezo, M. Labrador, A. Gutiérrez, // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, №. 10. - P. 2421.

49. Anti- vascular endothelial growth factor (VEGF) drugs for treatment of retinopathy of prematurity / M. J. Sankar, J. Sankar, P. Chandra //Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2018. - №. 1.

50. Ashton, N. Effect of oxygen on developing retinal vessels with particular reference to the problem of retrolental fibroplasia / N. Ashton, B. Ward, G. Serpell // Br. J. Ophthalmol. - 1954. - Vol. 38. - 397-432.

51. Association of candidemia and retinopathy of prematurity in very low birth weight infants / D. E. Noyola [et al.] // Ophthalmology. - 2002. - Vol. 109. - P. 80-84.

52. Association of maternal age to development and progression of retinopathy of prematurity in infants of gestation age under 33 weeks / A. Uchida [et al.] // J. Ophthalmol. - 2014. - P. 187929.

53. Avastin use in high risk corneal transplantation / P. I. Vassileva, T. G. Hergeldzhieva // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. -2009. - Vol. 247, № 12. - P. 1701.

54. Balancing the activation state of the endothelium via two distinct TGF- p type I receptors / M. J. Goumans, G. Valdimarsdottir, S. Itoh, //The EMBO journal. - 2002. - Vol. 21, № 7. - P. 1743-1753.

55. Beta-blocker use is associated with improved relapse-free survival in patients with triple-negative breast cancer / A. Melhem-Bertrandt, M. Chavez-MacGregor, X. Lei [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2011. - Vol. 29, №. 19. - P. 2645.

56. Blood cytokines during the perinatal period in very preterm infants: relationship of inflammatory response and bronchopulmonary dysplasia / R. Paananen [et al.] // J. Pediatr. - 2009. - Vol. 154. - P. 39-43.

57. Bone marrow-derived monocyte lineage cells recruited by MIP-1 p promote physiological revascularization in mouse model of oxygen-induced retinopathy / K. Ishikawa, S. Yoshida, S. Nakao [et al.] // Laboratory investigation. - 2012. -Vol. 92, № 1. - P. 91-101.

58. Brain-derived neurotrophic factor in infants < 32 weeks gestational age: correlation with antenatal factors and postnatal outcomes / R. Rao, C. B. Mashburn, J. Mao [et al.] // Pediatric research. - 2009. - Vol. 65, №. 5. - P. 548552.

59. Campbell, K. Intensive oxygen therapy as a possible cause of retrolental fibroplasia. A clinical approach / K. Campbell // Med. J. Aust. - 1952. - Vol. 2. -P. 48-50.

60. Change in the incidence and severity of retinopathy of prematurity (ROP) in a neonatal intensive care unit in northern India after 20 years: comparison of two similar prospective cohort studies / D. Dhingra, D. Katoch, S. Dutta // Ophthalmic Epidemiology. - 2019. - Vol. 26, №. 3. - P. 169-174.

61. Choroidal involution is associated with a progressive degeneration of the outer retinal function in a model of retinopathy of prematurity: early role for IL-1p / T. E. Zhou, J. C. Rivera, V. K. Bhosle [et al.] // The American journal of pathology. - 2016. - T. 186. - №. 12. - C. 3100-3116.

62. Circulating endothelial progenitor cells are reduced in rat oxygen-induced retinopathy despite a retinal SDF-1/CXCR4 and VEGF proangiogenic response / A. Villalvilla, M. Moro, L. Arruza [et al.] // Life sciences. - 2012. - T. 91. - №. 7-8. - C. 264-270.

63. Circulating p chemokine and MMP 9 as markers of oxidative injury in extremely low birth weight infants / G. Natarajan, S. Shankaran, S. A. McDonald [et al.] //Pediatric research. - 2010. - Vol. 67, №. 1. - P. 77-82.

64. Colorado Retinopathy of Prematurity model: a multi-institutional validation study / J.H. Cao, B.D. Wagner, A. Cerda [et al.] // J AAPOS. - 2016. - Vol. 20(3). - P. 220-225.

65. Comparison of intravitreal injection of ranibizumab versus laser therapy for zone II treatment-requiring retinopathy of prematurity / G. Zhang, M. Yang, J. Zeng [et al.] // Retina (Philadelphia, Pa.). - 2017. - Vol. 37. - №. 4. - P. 710.

66. Comprehensive analysis of inflammatory immune mediators in vitreoretinal diseases / T. Yoshimura, K. H. Sonoda, M. Sugahara [et al.] // PloS one. - 2009. -Vol. 4, №. 12. - P. e8158.

67. Cutting edge: murine dendritic cells require IL-15Ra to prime NK cells / R. Koka, P. Burkett, M. Chien [et al.] // The Journal of Immunology. - 2004. - Vol. 173, № 6. - P. 3594-3598.

68. Cytokines and perinatal brain damage / O. Dammann, T. M. O'Shea // Clinics in perinatology. - 2008. - Vol. 35, №. 4. - P. 643-663.

69. Cytokine profiling reveals increased serum inflammatory cytokines in idiopathic choroidal neovascularization / S. Guo, H. Yin, M. Zheng [et al.] // BMC ophthalmology. - 2019. - Vol. 19, № 1. - P. 1-5.

70. Dammann, O. Inflammation, brain damage and visual dysfunction in preterm infants / O. Dammann, A. Leviton // Semin Fetal Neonatal Med. - 2006. -Vol. 11. - P. 363-368.

71. Deguelin inhibits retinal neovascularization by down- regulation of HIF- 1a in oxygen- induced retinopathy / J. H. Kim, Y. S Yu, J. Y. Shin [et al.] // Journal of cellular and molecular medicine. - 2008. - Vol. 12. - №. 6a. - P. 24072415.

72. Diagnostic Accuracy of Ophthalmoscopy vs Telemedicine in Examinations for Retinopathy of Prematurity / H. Biten, T.K. Redd, C. Moleta [et al.] // JAMA Ophthalmol. 2018. Vol. 136(5) P. 498-504.

73. Dopamine deficiency contributes to early visual dysfunction in a rodent model of type 1 diabetes / M. H. Aung, H. na Park, M. K. Han [et al.] // Journal of Neuroscience. - 2014. - Vol. 34, №. 3. - P. 726-736.

74. Dopamine in vivo inhibits VEGF-induced phosphorylation of VEGFR-2, MAPK, and focal adhesion kinase in endothelial cells / C. Sarkar, D. Chakroborty, R. B. Mitra [et al.] // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2004. - Vol. 287, №. 4. - P. H1554-H1560.

75. Dopamine regulates endothelial progenitor cell mobilization from mouse bone marrow in tumor vascularization / D. Chakroborty, U. R. Chowdhury, C. Sarkar [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2008. - Vol. 118, №. 4. -P. 1380-1389.

76. Dopamine-resistant hypotension and severe retinopathy of prematurity / M. Catenacci, S. Miyagi, A. C. Wickremasinghe // The Journal of pediatrics. - 2013. -Vol. 163, №. 2. - P. 400-405.

77. Dopamine stabilizes tumor blood vessels by up-regulating angiopoietin 1 expression in pericytes and Krüppel-like factor-2 expression in tumor endothelial

cells / D. Chakroborty, C. Sarkar, H. Yu [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2011. - Vol. 108, №. 51. - P. 20730-20735.

78. Dopamine use is an indicator for the development of threshold retinopathy of prematurity / M. B. Mizoguchi, T. G. Chu, F. M. Murphy [et al.] // British journal of ophthalmology. - 1999. - Vol. 83, №. 4. - P. 425-428.

79. Early postnatal IGF-1 and IGFBP-1 blood levels in extremely preterm infants: relationships with indicators of placental insufficiency and with systemic inflammation / A. Leviton, E. N. Allred, R. N. Fichorova [et al.] // American journal of perinatology. - 2019. - Vol. 36. - P. 1442-1452.

80. Early postnatal weight gain as a predictor for the development of retinopathy of prematurity. / M. Biniwale, A. Weiner, S. Sardesai // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2019. - Vol. 32(3). P. 429-433.

81. Effect of increased oxygen on the development of the retinal vessels / I. C. Michaelson I // Brit. J. Ophthal. - 1954. - Vol. 38. - P.577-587.

82. Effects of microRNA-29a on retinopathy of prematurity by targeting AGT in a mouse model / X. K. Chen, L. J. Ouyang, Z. Q. Yin [et al] //American Journal of Translational Research. - 2017. - T. 9. - №. 2. - C. 791.

83. Eotaxin: a potent eosinophil chemoattractant cytokine detected in a guinea pig model of allergic airways inflammation / P. J. Jose, D. A. Griffiths-Johnson, P. D. Collins [et al] // The Journal of experimental medicine. - 1994. - Vol. 179, №. 3. - P. 881-887.

84. Eotaxin (CCL11) induces in vivo angiogenic responses by human CCR3+ endothelial cells / R. Salcedo, H. A. Young, M. L. Ponce [et al] // The Journal of Immunology. - 2001. - Vol. 166, №. 12. - P. 7571-7578.

85. Evaluating the association of autonomic drug use to the development and severity of retinopathy of prematurity / M. A. Hussein, D. K. Coats, H. Khan // Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus. -2014. - Vol. 18, №. 4. - P. 332-337.

86. Evaluation of a Remote telemedicine screening system for severe retinopathy of prematurity / B. A. Begley, J. Martin, G. T. Tufty, D. W. Suh

107

//Journal of pediatric ophthalmology and strabismus. - 2019. - Vol. 56, №. 3. - P. 157-161.

87. Expression of the VEGF gene family during retinal vaso-obliteration and hypoxia / D. A. Simpson, G. M. Murphy, T. Bhaduri [et al] // Biochemical and biophysical research communications. - 1999. - Vol. 262. - №. 2. - P. 333-340.

88. Fetal inflammatory response and brain injury in the preterm newborn / S. Malaeb, O. Dammann //Journal of child neurology. - 2009. - Vol. 24, №. 9. - P. 1119-1126.

89. Fungal and bacterial sepsis and threshold ROP in preterm very low birth weight neonates / P. Manzoni [et al] // J. Perinatol. - 2006. - Vol. 26. - P. 23-30.

90. Gene expression patterns of insulin-like growth factor 1, 2 (IGF-1, IGF-2) and insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3) in human placenta from preterm deliveries: influence of additional factors / C. Demendi [et al] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2012. - Vol. 160. - P. 40-44.

91. Hartnett, M. E. Genetic variants associated with severe retinopathy of prematurity in extremely low birth weight infants / M. E. Hartnett, M. A. Morrison, S. Smith [et al.] //Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2014. - T. 55. - №. 10. - C. 6194-6203.

92. Hartnett, M. E. Mechanisms and Management of Retinopathy of Prematurity / M. E. Hartnett, J. S. Penn // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367, № 26. - P. 2515-2526.

93. Hartnett, M. E. Studies on the pathogenesis of avascular retina and neovascularization into the vitreous in peripheral severe retinopathy of prematurity (an american ophthalmological society thesis) / M. E. Hartnett // Trans Am Ophthalmol. - 2010. - 2010. - Vol. 108. - P. 96-119.

94. Harwani, S. K. Systemic fungal infection is associated with the development of retinopathy of prematurity in very low birth weight infants: a meta-review / S. K. Harwani, R. Dhanireddy // J Perinatol. - 2008. - Vol. 28. - P. 61-66.

95. Hepatocyte growth factor and the hepatocyte growth factor receptor signalling complex as targets in cancer therapies / W. G. Jiang // Current Oncology. - 2007. - Vol. 14. - №. 2. - P. 66.

96. HIF-lalpha and HIF-2alpha are differentially activated in distinct cell populations in retinal ischaemia / F. M. Mowat, U. F. Luhmann, A. J. Smith [et al.] //PloS one. - 2010. - Vol. 5. - №. 6. - P. ell 103.

97. HIF-la siRNA reduces retinal neovascularization in a mouse model of retinopathy of prematurity / H. Z. Xu, S. Z. Liu, S. Xiong [et al.] // Translational pediatrics. - 2013. - Vol. 2. - №. 1. - P. 14.

98. High or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: a meta-analysis / M. L. Chen [et al.] // Pediatrics. - 2010. - Vol. 125, № 6. - P. 1483-1492.

99. High risk factors for development of retinopathy of prematurity / J. Patil [et al.] // Indian Pediatr. - 1997. - Vol. 34. - P. 1024-1027.

100. Holmström, G. Five years of treatment for retinopathy of prematurity in Sweden: results from SWEDROP, a national quality register / G. Holmström, A. Hellström,, P. Jakobsson [et al.] // British Journal of Ophthalmology. - 2016. -Vol. 100, №12. - P. 1656-1661.

101. Holmström, G. Increased frequency of retinopathy of prematurity over the last decade and significant regional differences / G. Holmström, K. Tornqvist, A. Al- Hawasi, // Acta ophthalmologica. - 2018. - Vol. 96, №. 2. - P. 142-148.

102. Holmstrom, G. Maternal risk factors for retinopathy of prematurity-a population-based study / G. Holmstrom, P. Thomassen, U. Broberger // Acta Obstet Gynecol Scand. - 1996. - Vol. 75, № 7. - P. 628-635.

103. Holmstrom, G. Neonatal risk factors for retinopathy of prematurity - a population-based study / G. Holmstrom, U. Broberger, P. Thomassen // Acta Ophthalmol Scand. - 1998. - Vol. 76, №2. - P. 204-207.

104. Hypoxic Oxygen Fluctuations Produce Less Severe Retinopathy than Hyperoxic Fluctuation in a Rat Model of Retinopathy of Prematurity / J. R. Mccolm [et al.] // Pediatric Research. - 2004. - Vol.55. - P. 107-113.

109

105. Identification of chemokines and growth factors in proliferative diabetic retinopathy vitreous / Y. Dai, Z. Wu, F. Wang [et al.] // BioMed research international. - 2014. - Vol. 2014. - P. 84-92.

106. IL-15 regulates migration, invasion, angiogenesis and genes associated with lipid metabolism and inflammation in prostate cancer / K. Rohena-Rivera, M. M. Sánchez-Vázquez, D. A. Aponte-Colón [et al.] // PloS one. - 2017. - Vol. 12, №. 4. - P. e0172786.

107. IL-2 and IFN-gamma in the retina of diabetic rats / S. Johnsen-Soriano, M. Sancho-Tello, E. Arnal [et al.] // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2010. - Vol. 248, № 7. - P. 985-990.

108. Imidazole- based alkaloid derivative LCB 54- 0009 suppresses ocular angiogenesis and lymphangiogenesis in models of experimental retinopathy and corneal neovascularization / B. H. Kim, J. Lee, J. S. Choi [et al.] // British journal of pharmacology. - 2015. - Vol. 172. - №. 15. - P. 3875-3889.

109. Immaturity, perinatal inflammation, and retinopathy of prematurity: A multi-hit hypothesis / O. Dammann [et al.] // Early Hum Dev. - 2009. - Vol. 85. - P. 325-329.

110. Impact of stress on cancer metastasis / M. Moreno-Smith, S. K. Lutgendorf, A. K. Sood // Future oncology. - 2010. - Vol. 6, №. 12. - P. 1863-1881.

111. Implementation of a clinical prediction model using daily postnatal weight gain, birth weight, and gestational age to risk stratify ROP. / K. McCauley, A. Chundu, H. Song [et al.] // J Pediatr Ophthalmol Strabismus. - 2018. - Vol. 55(5). - P. 326-334.

112. Incidence and risk factors for retinopathy of prematurity in a Brazilian reference service / E. Gonfalves, L. S. Násser, D. R. Martelli [et al.] // Sao Paulo Medical Journal. - 2014. - Vol. 132, №. 2. - P. 85-91.

113. Incidence of retinopathy of prematurity (ROP) and ROP treatment in Switzerland 2006-2015: a population-based analysis / R. Gerull, V. Brauer, D. Bassler [et al.] // Archives of disease in childhood-fetal and neonatal edition. -2018. - Vol. 103, №. 4. - P. F337-F342.

114. Incidence, risk factors and severity of retinopathy of prematurity in Turkey (TR-ROP study): a prospective, multicentre study in 69 neonatal intensive care units / A. Y. Bas, N. Demirel, E. Koc [et al.] // British Journal of Ophthalmology. -2018. - Vol. 102, №. 12. - P. 1711-1716.

115. Increased expression of chemokine KC, an interleukin-8 homologue, in a model of oxygen-induced retinopathy / M. R. Powers, M. H. Davies, J. P. Eubanks // Current eye research. - 2005. - Vol. 30, №. 4. - P. 299-307.

116. Individual Risk Prediction for Sight-Threatening Retinopathy of Prematurity Using Birth Characteristics / A. Pivodic, A.L. Hárd, C. Löfqvist // JAMA Ophthalmol. - 2019. - Vol. 138(1). - P. 1-9.

117. Induction of IL-8, MCP-1, and bFGF by TNF-a in retinal glial cells: implications for retinal neovascularization during post-ischemic inflammation / S. Yoshida, A. Yoshida, T. Ishibashi // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2004. - Vol. 242, №. 5. - P. 409-413.

118. Inflammation and endothelial dysfunction are associated with retinopathy: the Hoorn Study / M. V. van Hecke [et al.] // Diabetologia. - 2005. - 48. - P. 1300-1306.

119. Influence of smoking and alcohol during pregnancy on outcome of VLBW infants / J. Spiegler [et al.] // Z Geburtshilfe Neonatal. - 2013. - Vol. 217, № 6. -P. 215-219.

120. Inhibition of choroidal neovascularization by lentivirus-mediated PEDF gene transfer in rats / Y. J. Yu, B. Mo, L. Liu [et al.] // International journal of ophthalmology. - 2016. - Vol. 9, № 8. - P. 1112.

121. Inhibition of macrophage inflammatory protein-1ß improves endothelial progenitor cell function and ischemia-induced angiogenesis in diabetes / T. T. Chang, L. Y. Lin, J. W. Chen // Angiogenesis. - 2019. - Vol. 22, № 1. - P. 53-65.

122. Inhibition of platelet-derived growth factor B signaling enhances the

efficacy of anti-vascular endothelial growth factor therapy in multiple models of

ocular neovascularization / N. Jo, C. Mailhos, M. Ju [et al.] // The American

journal of pathology. - 2006. - Vol. 168, № 6. - P. 2036-2053.

111

123. Inhibition of platelet-derived growth factor promotes pericyte loss and angiogenesis in ischemic retinopathy / J. Wilkinson-Berka, S. Babic, L.T. de Gooyer [et al.] // The American journal of pathology. - 2004. - Vol. 164. - №. 4. -P. 1263-1273.

124. Inhibition of VEGF-Induced VEGFR-2 activation and HUVEC migration by melatonin and other bioactive indolic compounds / A. B. Cerezo, R. Hornedo-Ortega, M. A. Alvarez-Fernandez [et al.] // Nutrients. - 2017. - Vol. 9, №. 3. - P. 249.

125. Insulin-like growth factors promote vasculogenesis in embryonic stem cells / S. M. Piecewicz, A. Pandey, B. Roy [et al.] // PloS one. - 2012. - Vol. 7. - №. 2.

- P. e32191.

126. Intereye Agreement of Retinopathy of Prematurity from Image Evaluation in the Telemedicine Approaches to Evaluating of Acute-Phase ROP (e-ROP) Study / G.S. Ying, W. Pan, G.E. Quinn [et al.] // Ophthalmol Retina. - 2017. Vol. 1(4). -P. 347-354.

127. Interleukin-10 high producer allele and ultrasound-defined periventricular white matter abnormalities in preterm infants: a preliminary study / M. Dördelmann, J. Kerk, F. Dressler [et al.] // Neuropediatrics. - 2006. - Vol. 37, №. 03. - P. 130-136.

128. Interleukin-10 inhibits endotoxin-induced pro-inflammatory cytokines in microglial cell cultures / S. G. Kremlev, C. Palmer // Journal of neuroimmunology.

- 2005. - Vol. 162, №. 1-2. - P. 71-80.

129. Interleukin-10 promotes pathological angiogenesis by regulating macrophage response to hypoxia during development / D. S. Dace, A. A. Khan, J. Kelly [et al.] //PloS one. - 2008. - Vol. 3, №. 10. - P. e3381.

130. Interleukin- 8, monocyte chemoattractant protein- 1 and IL- 10 in the vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy / C. Hernandez, R. M. Segura, A. Fonollosa [et al.] // Diabetic Medicine. - 2005. - Vol. 22, №. 6. -P. 719-722.

131. Intraocular and systemic levels of vascular endothelial growth factor in advanced cases of retinopathy of prematurity / R. Velez-Montoya, C. Clapp, J.C. Rivera [et al.] // Clin Ophthalmol. - 2010.- Vol. 4. P. 947-953.

132. L-DOPA is an endogenous ligand for OA1 / V. M. Lopez, C. L. Decatur, W. D. Stamer [et al.] // PLoS Biol. - 2008. - Vol. 6, № 9. - P. e236.

133. Late postnatal systemic steroinds predispose to retinopathy of prematurity in very-low-birth-weight infants: a comparative study / T. Smolkin [et al.] // Acta paediatr. - 2008. - Vol. 97. - № 3. - P. 322-326.

134. Leukemia inhibitory factor (LIF) inhibits angiogenesis in vitro / M. S. Pepper, N. Ferrara, L. Orci, R. Montesano //Journal of cell science. - 1995. - Vol. 108, № 1. - P. 73-83.

135. Leukemia inhibitory factor regulates microvessel density by modulating oxygen-dependent VEGF expression in mice / Y. Kubota, M. Hirashima, K. Kishi [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2008. - Vol. 118, № 7. - P. 23932403.

136. Loss of placental growth factor protects mice against vascular permeability in pathological conditions / A. Luttun, K. Brusselmans, H. Fukao [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2002. - Vol. 295. - №. 2. - P. 428-434.

137. LRG1 promotes angiogenesis by modulating endothelial TGF-ß signalling / X. Wang, S. Abraham, J. A. McKenzie [et al.] // Nature. - 2013. - Vol. 499, № 7458. - P. 306-311.

138. Maternal and neonatal factors associated with poor early weight gain and later retinopathy of prematurity / M. H. Wikstrand [et al.] // Acta Paediatr. - 2011. - Vol. 100, № 12. - P. 1528-1533.

139. Maternal infection-induced white matter injury is reduced by treatment with interleukin-10 / S. Rodts-Palenik, J. Wyatt-Ashmead, Y. Pang [et al.] //American journal of obstetrics and gynecology. - 2004. - Vol. 191, №. 4. - P. 1387-1392.

140. Matsusaka, S. 5-Hydroxytryptamine as a potent migration enhancer of human aortic endothelial cells / S. Matsusaka, I. Wakabayashi //FEBS letters. -2005. - T. 579. - №. 30. - C. 6721-6725.

141. Medical and developmental outcomes of bevacizumab versus laser for retinopathy of prematurity / K. A. Kennedy, H. A. Mintz-Hittner [et al.] //Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus. - 2018. -Vol. 22. - P. 61-65.

142. Melatonin attenuated retinal neovascularization and neuroglial dysfunction by inhibition of HIF- 1a- VEGF pathway in oxygen- induced retinopathy mice / Y. Xu, X. Lu, Y. Hu [et al.] // Journal of pineal research. - 2018. - Vol. 64, №. 4. -P. e12473.

143. Mintz-Hittner, H. A. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity / H. A. Mintz-Hittner, K. A. Kennedy, A. Z. Chuang [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 364. - №. 7. - P. 603-615.

144. Mintz-Hittner, H. A. Retinopathy of prematurity: intravitreal injections of bevacizumab: timing, technique, and outcomes / H. A. Mintz-Hittner // Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus {JAAPOS}. -2016. - Vol. 20, №. 6. - P. 478-480.

145. Mittal, M. Candida sepsis and association with retinopathy of prematurity / M. Mittal, R. Dhanireddy, R. D. Higgins // Pediatrics. - 1998. - Vol. 101. - P. 654-657.

146. Monocyte chemoattractant protein-1-induced angiogenesis is mediated by vascular endothelial growth factor-A / K. H. Hong, J. Ryu, K.H. Han // Blood. -2005. - Vol. 105. - P. 1405-1407.

147. Müller glia as an important source of cytokines and inflammatory factors present in the gliotic retina during proliferative vitreoretinopathy / K. Eastlake, P. J. Banerjee A. Angbohang [et al.] // Glia. - 2016. - Vol. 64, № 4. - P. 495-506.

148. Neonatal bacteremia and retinopathy of prematurity: the ELGAN study / K. W. Tolsma, E. N. Allred, M. L. Chen [et al.] // Archives of ophthalmology. - 2011. - Vol. 129, №. 12. - P. 1555-1563.

149. Neurotrophins and their receptors: roles in plasticity, neurodegeneration and neuroprotection / A. Hennigan, R. M. O'callaghan, A. M. Kelly // Biochemical Society Transactions. - 2007. - Vol. 35. - №. 2. - P. 424-427.

150. Nicotine increases the VEGF/PEDF ratio in retinal pigment epithelium: a possible mechanism for CNV in passive smokers with AMD / M. Pons, M. E. Marin-Castano // Investigative ophthalmology & visual science. - 2011. - Vol. 52, №. 6. - P. 3842-3853.

151. Norepinephrine-induced invasion by pancreatic cancer cells is inhibited by propranolol / K. Guo, Q. Ma, L. Wang [et al.] // Oncology reports. - 2009. - Vol. 22, №. 4. - P. 825-830.

152. Norepinephrine up-regulates the expression of vascular endothelial growth factor, matrix metalloproteinase (MMP)-2, and MMP-9 in nasopharyngeal carcinoma tumor cells / E. V. Yang, A. K. Sood, M. Chen [et al.] // Cancer research. - 2006. - Vol. 66, №. 21. - P. 10357-10364.

153. Norepinephrine upregulates VEGF, IL-8, and IL-6 expression in human melanoma tumor cell lines: implications for stress-related enhancement of tumor progression / E. V. Yang, S. J. Kim, E. L. Donovan [et al.] // Brain, behavior, and immunity. - 2009. - Vol. 23, №. 2. - P. 267-275.

154. Oral propranolol versus placebo for retinopathy of prematurity: a pilot, randomised, double-blind prospective study / I. R. Makhoul, O. Peleg, B. Miller [et al.] // Archives of disease in childhood. - 2013. - Vol. 98, №. 7. - P. 565-567.

155. Overexpression of pigment epithelium-derived factor inhibits retinal inflammation and neovascularization / K. Park, J. Jin, Y. Hu [et al.] // The American journal of pathology. - 2011. - Vol. 178, №. 2. - P. 688-698.

156. Oxygen-induced retinopathy in mice: amplification by neonatal IGF-I deficit and attenuation by IGF-I administration / S. Vanhaesebrouck, H. Daniels, L. Moons // Pediatr Res. - 2009. - Vol. 65(3). P. 307-10.

157. Patz, A. Oxygen studies in retrolental fibroplasia / A. Patz // Amer. J. Ophthalmol. - 1954. - Vol. 37, № 5. - P. 291.

158. PDGFRa plays a crucial role in connective tissue remodeling / S. Horikawa, Y. Ishii, T. Hamashima [et al.] // Scientific reports. - 2015. - Vol. 5. - P. 17948.

159. PEDF and VEGF-A output from human retinal pigment epithelial cells grown on novel microcarriers / T. Falk, N. R. Congrove, S. Zhang [et al.] // Journal of Biomedicine and Biotechnology. - 2012. - T. 2012.

160. PEDF mediates pathological neovascularization by regulating macrophage recruitment and polarization in the mouse model of oxygen-induced retinopathy / S. Gao, C. Li, Y. Zhu // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7. - P. 42846.

161. Perinatal infection, inflammation, and retinopathy of prematurity / J. Lee, O. Dammann // Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. - 2012. - Vol. 17, №. 1. -P. 26-29.

162. Perinatal Risk Factors for the Retinopathy of Prematurity in Postnatal Growth and Rop Study / G. S. Ying, E. F. Bell, P. Donohue, L.A. Tomlinson // Ophthalmic epidemiology. - 2019. - Vol. 26, №. 4. - P. 270-278.

163. Phelps, D. L. Oxygen concentration affects capillary growth in the vascularizing retina / D. L. Phelps // Pediatr. Res. - 1998. - Vol. 23. - P.295.

164. Photoreceptor-specific expression of platelet-derived growth factor-B results in traction retinal detachment / M. S. Seo, N. Okamoto, M. A. Vinores [et al.] // The American journal of pathology. - 2000. - Vol. 157, № 3. - P. 995-1005.

165. Pigment epithelium-derived factor (PEDF) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in aged human choroid and eyes with age-related macular degeneration / I. A. Bhutto, D. S. McLeod, T. Hasegawa [et al.] // Experimental eye research. - 2006. - Vol. 82, №. 1. - P. 99-110.

166. Placental growth factor and its receptor, vascular endothelial growth factor receptor- 1: novel targets for stimulation of ischemic tissue revascularization and inhibition of angiogenic and inflammatory disorders / M. Autiero, A. Luttun, M. Tjwa, // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2003. - Vol. 1. - №. 7. - P. 1356-1370.

167. Placental growth factor expression is reversed by antivascular endothelial growth factor therapy under hypoxic conditions / A. Y. Zhou, Y. J. Bai, M. Zhao [et al.] // World Journal of Pediatrics. - 2014. - Vol. 10. - №. 3. - P. 262-270.

168. Powerful anti-colon cancer effect of modified nanoparticle-mediated IL-15 immunogene therapy through activation of the host immune system / X. Liu, Y. Li, X. Sun [et al.] //Theranostics. - 2018. - Vol. 8, №. 13. - P. 3490.

169. Prevalence of retinopathy of prematurity in Iran: a systematic review and Meta-analysis / S. Maroufizadeh, A. Almasi-Hashiani, R. O. Samani, M. Sepidarkish / /International Journal of Ophthalmology. - 2017. - T. 10, № 8. - P. 1273.

170. Previously unsuspected widespread cellular and tissue distribution of P-adrenoceptors and its relevance to drug action / C. J. Daly, J. C. McGrath // Trends in pharmacological sciences. - 2011. - Vol. 32, №. 4. - P. 219-226.

171. Proceedings of the Third International Symposium on Retinopathy of Prematurity: an update on ROP from the lab to the nursery / G. A. Lutty [et al.] // Mol Vis. - 2006. - № 12. - P. 532-580.

172. Proliferative and inflammatory factors in the vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy / V. V. Chernykh, E. V. Varvarinsky, E. V. Smirnov // Indian journal of ophthalmology. - 2015. - Vol. 63, №. 1. - P. 33.

173. Proliferative retinopathy is associated with impaired increase in BDNF and RANTES expression levels after preterm birth / G. Hellgren, K. Willett, E. Engstrom [et al.] // Neonatology. - 2010. - Vol. 98, №. 4. - P. 409-418.

174. Propranolol 0.1% eye micro-drops in newborns with retinopathy of prematurity: a pilot clinical trial / L. Filippi, G. Cavallaro, P. Bagnoli [et al.] // Pediatric Research. - 2017. - Vol. 81, №. 2. - P. 307-314.

175. Propranolol potentiates the anti-angiogenic effects and anti-tumor efficacy of chemotherapy agents: implication in breast cancer treatment / E. Pasquier, J. Ciccolini, M. Carre [et al.] // Oncotarget. - 2011. - Vol. 2, №. 10. - P. 797.

176. Protective effects of leukemia inhibitory factor on retinal vasculature and cells in streptozotocin-induced diabetic mice / X. F. Yang, Y. X. Huang, M. Lan [et al.] // Chinese medical journal. - 2018. - Vol. 131, №. 1. - P. 75.

177. Protective effects of P1/2 adrenergic receptor deletion in a model of oxygen-induced retinopathy / M. Dal Monte, M. Cammalleri, E. Mattei [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. - 2015. - Vol. 56, №. 1. - P. 59-73.

178. Protective role of pigment epithelium- derived factor (PEDF) in early phase of experimental diabetic retinopathy / Y. Yoshida, S. I. Yamagishi, T. Matsui [et al.] // Diabetes/metabolism research and reviews. - 2009. - Vol. 25, № 7. - P. 678-686.

179. Pulse oximetry, severe retinopathy and outcome at one year in babies of less than 28 weeks gestation / W. Tin [et al.] // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed. -2001. - Vol. 184. - P. 106-110.

180. Qiu, X. Neonatal outcomes of small for gestational age preterm infants in Canada / X. Qiu, A. Lodha, P. S. Shah // American journal of perinatology. - 2012. - Vol. 29, №. 02. - P. 87-94.

181. Quinn, G. E. Incidence and early course of retinopathy of prematurity: secondary analysis of the postnatal growth and retinopathy of prematurity (G-ROP) study / G. E. Quinn, G. S. Ying, E. F. Bell [et al.] //Jama Ophthalmology. -2018. - Vol. 136, №. 12. - P. 1383-1389.

182. Ramanathan, R. Severe retinopathy of prematurity in extremely low birth weight infants after short-term dexamethasone therapy / R. Ramanathan, B. Siassi, R. A. de Lemos // J. Perinatol. - 1995. - Vol.15. - P. 178-182.

183. Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very low birthweight infants with retinopathy of prematurity (RAINBOW): an open-label randomised controlled trial / A. Stahl, D. Lepore, A. Fielder [et al.] // The Lancet. - 2019. -Vol. 394. - №. 10208. - P. 1551-1559.

184. Reduced retinal neovascularization, vascular permeability, and apoptosis in

ischemic retinopathy in the absence of prolyl hydroxylase-1 due to the prevention

of hyperoxia-induced vascular obliteration / H. Huang, S. Van de Veire, M. Dalal

118

//Investigative ophthalmology & visual science. - 2011. - Vol. 52. - №. 10. - P. 7565-7573.

185. Reduced tumor growth, experimental metastasis formation, and angiogenesis in rats with a hyperreactive dopaminergic system / M. A. Teunis, A. Kavelaars, E. Voest [et al.] // The FASEB Journal. - 2002. - Vol. 16, №. 11. - P. 1465-1467.

186. Reduction in endothelial tip cell filopodia corresponds to reduced intravitreous but not intraretinal vascularization in a model of ROP / S. Budd, G. Byfield, D. Martiniuk [et al.] // Experimental eye research. - 2009. - Vol. 89. - №. 5. - P. 718-727.

187. Retinal ganglion cell death is induced by microglia derived pro- inflammatory cytokines in the hypoxic neonatal retina / V. Sivakumar, W. S.Foulds, C. D. Luu [et al.] //The Journal of pathology. - 2011. - T. 224. - №. 2. -C. 245-260.

188. Retinopathy of prematurity: the life of a lifetime disease / W. Tasman [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 141, № 1. - P. 167-174.

189. Retracted: Norepinephrine induces VEGF expression and angiogenesis by a hypoxia- inducible factor- 1a protein- dependent mechanism / S. Y. Park, J. H. Kang, K. J. Jeong [et al.] // International journal of cancer. - 2011. - Vol. 128, №. 10. - P. 2306-2316.

190. Retrolental fibroplasia and blood transfusion in very low birth weight infants / L. M. Sacks [et al.] // Pediatrics. - 1981. - Vol. 68. - P. 770-774.

191. Reynaud, X. Extraretinal neovascularization induced by hypoxic episodes in the neonatal rat / X. Reynaud, C. K. Dorey // Investigative ophthalmology & visual science. - 1994. - Vol. 35, №. 8. - P. 3169-3177.

192. Risau, W. Vasculogenensis / W. Risau, I. Flamme // Annu Rev Cell Dev Biol. - 1995. - Vol.11. - P. 73-91.

193. Risk factors of retinopathy of prematurity in premature infants weighing less than 1600 g / P. M. Liu, P. C. Fang, C. B. Huang [et al.] // American journal of perinatology. - 2005. - Vol. 22, № 02. - P. 115-120.

194. Roberts, A.B. Handbook of Experimental Pharmacology. Peptide Growth Factors and Their Receptors / M. B. Sporn, Roberts A.B. - New York: SpringerVerlag, 1990/ - P. 419-472.

195. Role of growth factors on fetal growth and maturation / Y. Takeda, M. Iwashita //Annals of the Academy of Medicine, Singapore. - 1993. - Vol. 22. - P. 134-141.

196. Roles of IL-8 in ocular inflammations: a review / H. Ghasemi, T. Ghazanfari, R. Yaraee [et al.] // Ocular immunology and inflammation. - 2011. -Vol. 19, №. 6. - P. 401-412.

197. Role of MCP- 1 and MIP- 1a in retinal neovascularization during postischemic inflammation in a mouse model of retinal neovascularization / S. Yoshida, A. Yoshida, T. Ishibashi [et al.] // Journal of Leukocyte Biology. - 2003.

- Vol. 73, №. 1. - P. 137-144.

198. Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine / J. Andrae, R. Gallini, C. Betsholtz // Genes & development. - 2008. - Vol. 22, № 10.

- P. 1276-1312.

199. Role of secreted modular calcium-binding protein 1 (SMOC1) in transforming growth factor ß signalling and angiogenesis / K. Awwad, J. Hu, L. Shi [et al.] // Cardiovascular research. - 2015. - Vol. 106, № 2. - P. 284-294.

200. Role of the adrenergic system in a mouse model of oxygen-induced retinopathy: antiangiogenic effects of ß-adrenoreceptor blockade / C. Ristori, L. Filippi, M. Dal Monte [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. -2011. - Vol. 52, №. 1. - P. 155-170.

201. Role of TGF-Beta1/SMAD2/3 Pathway in Retinal Outer Deep Vascular Plexus and Photoreceptor Damage in Rat 50/10 Oxygen-Induced Retinopathy / H. Li, R. Zhu, R. Zhao [et al.] // BioMed research international. - 2019. - Vol. 2019.

202. Sato, T. Simultaneous analyses of vitreous levels of 27 cytokines in eyes with retinopathy of prematurity / T. Sato, S. Kusaka, H. Shimojo [et al.] //Ophthalmology. - 2009. - Vol. 116, №. 11. - P. 2165-2169.

203. SCF (stem cell factor) and cKIT modulate pathological ocular neovascularization / K. L. Kim, S. Seo, J. T. Kim [et al.] //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2019. - T. 39. - №. 10. - C. 2120-2131.

204. SDF-1/CXCR4 contributes to the activation of tip cells and microglia in retinal angiogenesis / N. Unoki, T. Murakami, K. Nishijima [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. - 2010. - Vol. 51, №. 7. - P. 3362-3371.

205. Serum concentrations of cytokines in infants with retinopathy of prematurity / H. Yu, L. Yuan, Y. Zou [et al.] // Apmis. - 2014. - Vol. 122, №. 9. - P. 818-823.

206. Serum concentrations of vascular endothelial growth factor in relation to retinopathy of prematurity / G. Hellgren, C. Lofqvist, A. L. Hard [et al.] //Pediatric research. - 2016. - T. 79. - №. 1-1. - C. 70-75.

207. Serum neutrophil-to-lymphocyte ratio in retinopathy of prematurity / B.E. Kurtul, E.U. Kabatas, A. Zenciroglu [et al.] // Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus. - 2015. - Vol. 19. - P. 327-331.

208. Silveira, R. C. Assessment of the contribution of cytokine plasma levels to detect retinopathy of prematurity in very low birth weight infants / R. C. Silveira, J. B. Fortes Filho, R. S. Procianoy // Investigative ophthalmology & visual science. - 2011. - Vol. 52, №. 3. - P. 1297-1301.

209. Smith, L. E. Pathogenesis of retinopathy of prematurity / L. E. Smith // Semin Neonatol. - 2003. - Vol. 8, № 6. - P. 469-473.

210. Sood, B. G. Perinatal systemic inflammatory response syndrome and retinopathy of prematurity / B. G. Sood, A. Madan, S. Saha // Pediatric research. -2010. - Vol. 67, №. 4. - C. 394-400.

211. Specific targeting of PDGFRp in the stroma inhibits growth and angiogenesis in tumors with high PDGF-BB expression / M. Tsioumpekou, S. I. Cunha, H. Ma [et al.] // Theranostics. - 2020. - Vol. 10, № 3. - P. 1122.

212. Sympathetic neurotransmitters and tumor angiogenesis—link between stress and cancer progression / J. Tilan, J. Kitlinska // Journal of oncology. - 2010. - Vol. 2010.

213. Synaptic organization of the amine-containing interplexiform cells of the goldfish and Cebus monkey retinas / J. E. Dowling, B. Ehinger //Science. - 1975. -Vol. 188, №. 4185. - P. 270-273.

214. Systemic inflammation in the extremely low gestational age newborn following maternal genitourinary infections / R. N. Fichorova, N. Beatty, R. R. Sassi // American Journal of Reproductive Immunology. - 2015. - Vol. 73, №. 2. -P. 162-174.

215. Systemic upregulation of PDGF-B in patients with neovascular AMD / C. Zehetner, R. Kirchmair, S. B. Neururer [et al.] // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2014. - Vol. 55, № 1. - P. 337-344.

216. Telemedicine detection of type 1 ROP in a distant neonatal intensive care unit / D.T. Weaver, T.J. Murdock // J AAPOS. - 2012. - Vol. 16(3). P. 229-33.

217. Saika, S. TGF p pathobiology in the eye / S. Saika // Laboratory investigation. - 2006. - Vol. 86, № 2. - P. 106-115.

218. The association between systemic vascular endothelial growth factor and retinopathy of prematurity in premature infants: a systematic review / Y. Kandasamy, L. Hartley, D. Rudd [et al.] // British Journal of Ophthalmology. -2017. - Vol. 101.- P. 21-24.

219. The Neurovascular Retina in Retinopathy of Prematurity / A. B. Fulton [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2009. - Vol. 28, № 6. - 452-482.

220. The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflammation / I. F. Charo, R. M. Ransohoff // New England Journal of Medicine. - 2006. - Vol. 354, №. 6. - P. 610-621.

221. The measurement of intraocular biomarkers in various stages of proliferative diabetic retinopathy using multiplex xMAP technology / S. Rusnak, J. Vrzalova, M. Sobotova [et al.] // Journal of Ophthalmology. - 2015. - Vol. 2015.

222. The neurotransmitter dopamine inhibits angiogenesis induced by vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor / S. Basu, J. A. Nagy, S. Pal [et al.] // Nature medicine. - 2001. - Vol. 7, №. 5. - P. 569-574.

223. The rat with oxygen-induced retinopathy is myopic with low retinal dopamine / N. Zhang, T. L. Favazza, A. M. Baglieri [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. - 2013. - Vol. 54, №. 13. - P. 8275-8284.

224. The relationship between cord blood cytokine levels and perinatal factors and retinopathy of prematurity: a gestational age-matched case-control study / S. J. Woo, K. H. Park, S. Y. Lee [et al.] // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2013. - Vol. 54, №. 5. - P. 3434-3439.

225. The relationship of novel plasma proteins in the early neonatal period with retinopathy of prematurity / A. M. Lynch, B. D. Wagner, N. Mandava [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. - 2016. - Vol. 57, №. 11. - P. 5076-5082.

226. The role of VEGF and IGF-1 in a hypercarbic oxygen-induced retinopathy rat model of ROP / D. A. Leske, J. Wu, M. P. Fautsch // Mol Vis. - 2004. - Vol. 10. - P. 43-50.

227. The vascular permeabilizing factors histamine and serotonin induce angiogenesis through TR3/Nur77 and subsequently truncate it through thrombospondin-1 / L. Qin, D. Zhao, J. Xu [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 121, №. 11. - P. 2154-2164.

228. Transforming growth factor- p induces expression of vascular endothelial growth factor in human retinal pigment epithelial cells: Involvement of mitogen- activated protein kinases / C. N. Nagineni, W. Samuel, S.Nagineni [et al.] //Journal of cellular physiology. - 2003. - Vol. 197, № 3. - P. 453-462.

229. Validation of a new retinopathy of prematurity screening method monitoring longitudinal postnatal weight and insulinlike growth factor I. / C. Lofqvist, I. Hansen-Pupp, E. Andersson // Arch Ophthalmol. - 2009. - Vol. 127(5). P. 622-7.

230. Validation of the Children's Hospital of Philadelphia Retinopathy of Prematurity (CHOP ROP) model / G. Binenbaum, G.S. Ying, L.A. Tomlinson // JAMA Ophthalmol. - 2017. - Vol. 135(8). P. 871-877.

231. Vascular endothelial growth factor and hepatocyte growth factor levels are differentially elevated in patients with advanced retinopathy of prematurity / K.

123

Lashkari, T. Hirose, J. Yazdany //The American journal of pathology. - 2000. -Vol. 156. - №. 4. - P. 1337-1344.

232. Vascular endothelial growth factor plasma levels before and after treatment of retinopathy of prematurity with ranibizumab / Y. Zhou, Y. Jiang, Y. Bai [et al.] // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2016. - Vol. 254. - P. 31-36.

233. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor expression in a mouse model of retinal neovascularization / E. A. Pierce [et al.] // Proc. Natl. Acad Sci. U S A. - 1995. - Vol. 92. - P. 905-909.

234. VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR-2 and Tie2 levels in plasma of premature infants: relationship to retinopathy of prematurity / C. Pieh, H. Agostini, C. Buschbeck // British journal of ophthalmology. - 2008. - Vol. 92. - №. 5. - P. 689-693.

235. VEGF- Trap is a potent modulator of vasoregenerative responses and protects dopaminergic amacrine network integrity in degenerative ischemic neovascular retinopathy / J. E. Rojo Arias, M. Economopoulou, D. A. Juárez López [et al.] // Journal of Neurochemistry. - 2020. - Vol. 153, №. 3. - P. 390412.

236. Vitreous Levels of Stromal Cell-Derived Factor 1 and Vascular Endothelial Growth Factor in Patients with Retinopathy of Prematurity / K. Sonmez, K. A. Drenser, A. Capone Jr [et al.] //Ophthalmology. - 2008. - Vol. 115, №. 6. - P. 1065-1070. e1.

237. Vulnerability of dopaminergic amacrine cells to chronic ischemia in a mouse model of oxygen-induced retinopathy / N. J. Spix, L. L. Liu, Z. Zhang [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. - 2016. - Vol. 57, №. 7. - P. 30473057.

238. Wu, W. C. Retinopathy of prematurity and maternal age / W. C. Wu, F. S. Ong, J. Z. Kuo // Retina. - 2010. - Vol. 30, № 2. - P. 327-331.